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Mechanisms of microbe-immune system dialogue within the skin
Genes & Immunity volume 22, pages276–288 (2021)Cite this article
Abstract
The prevalence and severity of dermatological conditions such as atopic dermatitis have increased dramatically during recent decades. Many of the factors associated with an altered risk of developing inflammatory skin disorders have also been shown to alter the composition and diversity of non-pathogenic microbial communities that inhabit the human host. While the most densely microbial populated organ is the gut, culture and non-culture-based technologies have revealed a dynamic community of bacteria, fungi, viruses and mites that exist on healthy human skin, which change during disease. In this review, we highlight some of the recent findings on the mechanisms through which microbes interact with each other on the skin and the signalling systems that mediate communication between the immune system and skin-associated microbes. In addition, we summarize the ongoing clinical studies that are targeting the microbiome in patients with skin disorders. While significant efforts are still required to decipher the mechanisms underpinning host-microbe communication relevant to skin health, it is likely that disease-related microbial communities, or Dermatypes, will help identify personalized treatments and appropriate microbial reconstitution strategies.
아토피 피부염과 같은 피부 질환의 유병률과 중증도는
최근 수십 년 동안 급격히 증가했습니다.
염증성 피부 질환 발병 위험의 변화와 관련된 많은 요인들이
인간 숙주에 서식하는 비병원성 미생물 군집의 구성과
다양성을 변화시키는 것으로 밝혀졌습니다.
미생물이 가장 밀집된 기관은 장이지만,
배양 및 비배양 기반 기술을 통해
건 강한 사람의 피부에 존재하는 박테리아, 곰팡이, 바이러스, 진드기의 역동적인 커뮤니티가 밝혀졌으며,
이는 질병이 발생하는 동안 변화합니다.
이 리뷰에서는
피부에서
미생물이 서로 상호작용하는 메커니즘과
면역 체계와
피부 관련 미생물 간의 소통을 매개하는 신호 체계에 대한
최근 연구 결과를 중점적으로 살펴봅니다.
또한
피부 질환 환자의 마이크로바이옴을 대상으로
진행 중인 임상 연구를 요약합니다.
피부 건강과 관련된
숙주-미생물 간 소통을 뒷받침하는 메커니즘을 해독하려면
아직 상당한 노력이 필요하지만,
질병 관련 미생물 군집 또는
피부 유형이 개인 맞춤형 치료법과
적절한 미생물 재구성 전략을 식별하는 데 도움이 될 것으로 보입니다.
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Introduction
Recent decades have seen a rapid increase in chronic inflammatory disorders due to inappropriate or misdirected immune responses accompanied by insufficient development of immune regulatory networks. It is generally accepted that changes in environment, lifestyle and dietary factors may play a role in the miseducation or deficient training of the immune system [1, 2]. In particular, factors that negatively impact microbial diversity and metabolism are thought to dramatically influence mechanisms of immunological tolerance [3]. An enormous variety of microbes colonize body surfaces and these microbes are organized within complex community structures, utilizing nutrients from other microbes, host secretions and the diet. Modern lifestyles, medications and social interactions have fundamentally altered and disrupted the human microbiome metacommunity and, as a consequence, risk of immune-mediated diseases [4]. The mechanisms that contribute to the intimate and sophisticated inter-kingdom dialogue that maintains a stable environment with important beneficial physiological, metabolic, and immunological effects on the host are being intensely investigated by many research groups across the world. Although exposed to modification by the external environment, human skin actively regulates microbial colonization and microbial entry into dermis/subcutis. Microbes interact with each other and with host cells, including keratinocytes and immune cells, in turn influencing skin homoeostasis (Fig. 1). Some of the host immune functions that are influenced by the skin microbiome include promotion of host defence networks against pathogens, control of inflammation, and education of adaptive immune pathways [5, 6]. Commensal skin microbiota can directly inhibit colonization and invasion by pathogenic microbes or opportunistic microbes. For example, Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis is one of the most abundant commensal species in the skin) can stimulate keratinocyte antimicrobial peptides production, as well as inhibit inflammatory cytokine release and inflammation during wound healing [7]. In this review, we will summarize some of the key recent findings that identify novel mechanisms relevant to the unique features of host–microbe interactions in the skin and discuss the potential for novel preventative and therapeutic approaches using microbes or microbial metabolites for skin health.
최근 수십 년 동안
면역 조절 네트워크의 불충분한 발달과 함께
부적절하거나 잘못된 방향의 면역 반응으로 인해
만성 염증성 질환이 급격히 증가하고 있습니다.
일반적으로
환경, 생활 습관 및 식습관의 변화가
면역 체계의 잘못된 교육이나 훈련 부족에 영향을 미칠 수 있다고 알려져 있습니다[1, 2].
특히
미생물 다양성과
신진대사에 부정적인 영향을 미치는 요인은
면역학적 내성 메커니즘에 큰 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다[3].
엄청나게 다양한 미생물이
신체 표면에 서식하고 있으며
이러한 미생물은
다른 미생물,
숙주 분비물,
식단에서 얻은 영양분을 활용하여
복잡한 군집 구조로 구성되어 있습니다.
현대의 라이프스타일,
약물 및 사회적 상호 작용은
인간 미생물군집 메타커뮤니티를 근본적으로 변화시키고 파괴했으며,
그 결과 면역 매개 질환의 위험이 커졌습니다[4].
숙주에게 중요한 유익한 생리적, 대사적, 면역학적 영향을 미치며
안정적인 환경을 유지하는 친밀하고 정교한 왕국 간 대화에 기여하는 메커니즘은
전 세계의 많은 연구 그룹에서 집중적으로 연구하고 있습니다.
사람의 피부는 외부 환경의 변화에 노출되어 있지만
미생물 군집과
진피/피하염으로의
미생물 침입을 적극적으로 조절합니다.
미생물은
각질 세포 및
면역 세포를 포함한 숙주 세포와 상호 작용하여
피부 항상성에 영향을 미칩니다(그림 1).
피부 마이크로바이옴의 영향을 받는
숙주 면역 기능에는
병원균에 대한 숙주 방어 네트워크의 촉진,
염증 조절,
적응 면역 경로 교육 등이 있습니다[5, 6].
공생 피부 미생물은
병원성 미생물이나 기회성 미생물에 의한 군집화와
침입을 직접적으로 억제할 수 있습니다.
예를 들어,
포도상구균 표피상구균(피부에서 가장 풍부한 공생 종 중 하나)은
각질 세포 항균 펩타이드 생산을 자극하고
상처 치유 중
염증성 사이토카인 방출과 염증을 억제할 수 있습니다 [7].
이 리뷰에서는
피부에서
숙주-미생물 상호작용의 고유한 특징과 관련된 새로운 메커니즘을 규명하고
피부 건강을 위해 미생물 또는 미생물 대사산물을 사용하는
새로운 예방 및 치료 접근법의 잠재력에 대해 논의하는
최근 주요 연구 결과를 요약해 보겠습니다.
Fig. 1: Microbe–microbe and microbe–host interactions on the skin.
Diverse microbes on the skin surface and hair follicles interact with each other such that they limit the proliferation of pathogenic organisms. Microbes influence the growth of other microbes via secretion of bacteriocins, auto-induced peptides (AIPs), phenol soluble modulins (PSMs) and cyclic anti-microbial peptides (AMPs). Keratinocytes inhibit microbial growth by constitutively secreting antimicrobial peptides such as cathelicidin and human beta defensins (hβDs). Pattern recognition receptors (PRRs) recognize microbial structures to induce appropriate innate immune responses. Lipotechoic acid (LTA) from Staphylococcus (S.) epidermidis is recognized via toll-like receptor 2 (TLR-2). Mucosa-associated invariant T (MAIT) cells specifically respond to microbial-derived riboflavin metabolites. Innate cells such as Langerhans cells (LCs) and dendritic cells (DCs) sample microbial antigens within the hair follicle, while secretion of chemokines including chemokine (C-C motif) ligand 20 (CCL20) control the recruitment of lymphocyte subsets. Dysbiosis is associated with overgrowth of microbes such as S. aureus, which employs clumping factor B (ClfB), toxins, proteases and superantigens to colonize the skin and induce damaging inflammatory responses. Figure created with BioRender.com.
피부 표면과
모낭에 있는 다양한 미생물은
서로 상호작용하여 병원성 미생물의 증식을 제한합니다.
미생물은
박테리오신,
자동 유도 펩타이드(AIP),
페놀 수용성 모듈린(PSM),
순환 항균 펩타이드(AMP)를 분비하여
다른 미생물의 성장에 영향을 미칩니다.
각질 세포는
카테리시딘과
인간 베타 디펜신(hβD)과 같은 항균 펩타이드를 지속적으로 분비하여
미생물 성장을 억제합니다.
패턴 인식 수용체(PRR)는
미생물 구조를 인식하여
적절한 선천성 면역 반응을 유도합니다.
포도상구균(S.) 표피의
리포테코산 Lipotechoic acid(LTA)은
톨유사수용체 2(TLR-2)를 통해 인식됩니다.
점막 관련 불변 T Mucosa-associated invariant T (MAIT) 세포는
미생물 유래 리보플라빈 대사산물 microbial-derived riboflavin metabolites 에 특이적으로 반응합니다.
랑게르한스 세포(LC)와
수지상 세포(DC)와 같은 선천 세포는
모낭 내에서 미생물 항원을 샘플링하고
케모카인(C-C 모티브) 리간드 20(CCL20)을 포함한 케모카인의 분비는
림프구 하위 집합의 모집을 제어합니다.
dysbiosis은
응집 인자 B(ClfB), 독소, 프로테아제 및 슈퍼항원을 사용하여
피부에 서식하고 손상된 염증 반응을 유도하는
황색포도상구균과 같은 미생물의 과증식과 관련이 있습니다.
BioRender.com으로 만든 그림.
The importance of the skin habitat
The composition and function of human skin is such that it does not only form a barrier to the external environment but serves as dynamic ecosystem consisting of living and non-living components that dictate the local environmental and nutrient conditions of the skin surface. Components of this ecosystem are highly interactive and function together as a sophisticated system. Different methodologies (culture and non-culture based) have provided precision and resolution in surveying skin microbial communities, confirming the presence of the bacterial, fungal, viral and mite communities in the skin. The emerging picture indicates that the skin harbours a diverse population of microbes whose composition is largely determined by site-specific physiological factors, such as moisture and sebum content [8, 9].
At the forefront is the highly keratinized epidermis, the result of a specialized differentiation process of keratinocytes (the main cell type in the epidermal barrier). The uppermost layer of the epidermis, the stratum corneum, harbours a rich diversity of microbes, contributing to the barrier properties of the skin [10]. Current detection techniques have shown that microbes reside not only on the external interfollicular epithelial surface but also on the entire skin appendage surface and even below the basement membrane, extending to the dermis and dermal adipose tissue [11]. Appendage structures including sebaceous glands, hair follicles, eccrine ducts, and apocrine ducts maximize epithelial surfaces for microbial attachment and colonization, suggesting that the epithelial surfaces of skin appendages are relevant interfaces for cross-talk between microbes and the host [12].
Sebum, a lipid-rich substance secreted by the sebaceous glands lubricates the hair and skin. The hydrolysis of sebum by commensal microbes generates free fatty acids such as sapienic acid, which work to control microbial colonization along with sebocyte-derived anti-microbial peptides (AMPs) such as cathelicidin, β-defensins and antimicrobial histones [13]. Eccrine sweat (water, salt and electrolytes) secreted directly onto the skin surface, contributes to the acid mantle of the skin, creating an environment that limits the composition of microbes that can survive and proliferate. The density of eccrine sweat glands impacts the microbial colonization of the skin [14]. Cutibacterium acnes is lipophilic and found in abundance in sebaceous skin sites. C. acnes is also responsible for acne vulgaris, producing various adhesions, toxins and inflammatory mediators. Staphylococcal species are found in moist skin niches, and are halotolerant organisms that have evolved to use urea found in sweat as a nitrogen source. Certain Staphylococcus species, such as pathogenic S. aureus strains, employ multiple mechanisms in order to colonize the skin. They are able to (i) produce adhesins such as clumping factor B that promote bacterial adherence to corneocytes, (ii) disrupt the epidermal barrier due to α-toxin and various extracellular proteases and (iii) activate inflammatory responses by staphylococcal superantigens [15, 16].
Human skin has approximately 2 million hair follicles. This dermal appendage is home to a unique and complex microbiota including bacteria, fungi, viruses (including bacteriophage) and mites. The follicles form tissue columns within human skin that directly link the skin environment and its surface microbiome with all cutaneous layers, thereby making the skin the largest epithelial surface in the human body for efficient microbe–host immune interactions and an ideal habitat that favours microbial survival. This is kept in check by an inhibitory environment in the hair follicle whereby bacterial metabolites induce AMPs such as cathelicidin LL-37, psoriasin, RNAse 7 and dermcidin. Within the hair follicle, both Langerhans cells and CD11b+ type 2 conventional dendritic cells (cDC2s) acquire and present topical antigen to T cells, and the IRF-4-dependent cDC2s are required for T cell priming and LAP+ regulatory T cell (Treg) expansion [17]. Young mice have reduced Treg cells in the absence of hair follicles. The niche provided by hair follicles accommodates coagulase-negative Staphylococci (CoNS) species such that these microbes appear to stimulate hair follicle production of chemokine (C-C motif) ligand 20 (CCL20), which is chemotactic for Treg migration into skin [18]. These resident microbes appear to be necessary for differentiation of skin stem cells and establishment of immune tolerance to commensal microbes. The outer root sheath keratinocytes are able to mobilize inflammatory cells in the event of microbial dysbiosis [19].
The dermis was previously thought to be devoid of a microbial community in the absence of barrier defects. However, this concept has been challenged. DNA from Proteobacteria, including Burkholderiales and Pseudomonadales, as well as Actinobacteria, have been detected in the subepidermal compartments [20]. Notably, dermal bacterial sequences were dissimilar to those detected on the skin surface and there was no evidence to support the translocation of bacteria via phagocytic cells into the subdermal compartment. The viability of the dermal-associated microbes is yet to be confirmed, but microorganisms need not be alive to exert effects on the host immune system, as discussed in more detail below.
사람의 피부 구성과 기능은
외부 환경에 대한 장벽을 형성할 뿐만 아니라
피부 표면의 국소 환경과 영양 상태를 결정하는
생물 및 비생물 구성 요소로 구성된 역동적인 생태계 역할을 합니다.
이 생태계의 구성 요소는
상호 작용이 활발하며
정교한 시스템으로 함께 작동합니다.
다양한 방법론(배양 및 비배양 기반)을 통해
피부 미생물 군집을 조사하여
박테리아, 곰팡이, 바이러스 및 진드기 군집의 존재를 확인함으로써
정밀도와 해상도를 높였습니다.
새로운 그림은
피부에는
수분 및 피지 함량과 같은
부위별 생리적 요인에 의해
구성이 크게 결정되는 다양한 미생물 군집이 존재한다는 것을 나타냅니다[8, 9].
최전방에는
각질 세포(표피 장벽의 주요 세포 유형)의 특수 분화 과정의 결과인
고도로 각질화된 표피가 있습니다.
표피의 최상층인 각질층에는
다양한 미생물이 서식하며
피부의 장벽 특성에 기여합니다[10].
현재의 검출 기술에 따르면
미생물은
외부 모낭 간 상피 표면뿐만 아니라
전체 피부 부속기 표면과 심지어
진피와 피부 지방 조직까지 확장된
기저막 아래에도 존재하는 것으로 나타났습니다 [11].
피지선,
모낭,
에크린관,
아포크린관을 포함한 부속기 구조는
미생물 부착 및 군집화를 위한 상피 표면을 극대화하며,
이는 피부 부속기의 상피 표면이 미생물과 숙주 간의 상호 작용을 위한
관련 인터페이스임을 시사합니다[12].
피지선에서
분비되는 지질이 풍부한 물질인 피지는
모발과 피부에 윤활유를 공급합니다.
공생 미생물에 의한 피지의 가수분해 hydrolysis of sebum 는
사피엔산 sapienic acid 과 같은 유리 지방산을 생성하며,
이는 카테리시딘, β-데펜신, 항균 히스톤과 같은
피지 세포 유래 항균 펩타이드(AMP)와 함께
미생물 군집을 제어하는 역할을 합니다 [13].
피부 표면에 직접 분비되는
에크린 땀(수분, 염분, 전해질)은
피부의 산성 맨틀에 기여하여
생존 및 증식할 수 있는 미생물의 구성을 제한하는 환경을 조성합니다.
에크린 땀샘의 밀도는
피부의 미생물 군집에 영향을 미칩니다[14].
큐티박테리움 아크네스 Cutibacterium acnes 는
친유성이며
피지성 피부 부위에서 풍부하게 발견됩니다.
C. acnes는 또한
다양한 유착, 독소 및 염증 매개체를 생성하는
여드름의 원인이기도 합니다.
포도상구균 종 Staphylococcal species 은
습한 피부 틈새에서 발견되며,
땀에서 발견되는 요소를
질소 공급원으로 사용하도록 진화한 halotolerant organisms 입니다.
병원성 황색 포도상 구균과 같은
특정 황색 포도상 구균 종은
피부에 서식하기 위해 여러 가지 메커니즘을 사용합니다.
Certain Staphylococcus species, such as pathogenic S. aureus strains, employ multiple mechanisms in order to colonize the skin. They are able to (i) produce adhesins such as clumping factor B that promote bacterial adherence to corneocytes, (ii) disrupt the epidermal barrier due to α-toxin and various extracellular proteases and (iii) activate inflammatory responses by staphylococcal superantigens [15, 16].
이들은
(i) 각질 세포에 박테리아 부착을 촉진하는 응집 인자 B와 같은 접착제를 생성하고
(ii) α-독소 및 다양한 세포 외 프로테아제로 인해 표피 장벽을 파괴하며
(iii) 포도상구균 슈퍼항원에 의한 염증 반응을 활성화할 수 있습니다 [15, 16].
사람의 피부에는
약 200만 개의 모낭이 있습니다.
이 피부 부속물에는
박테리아, 곰팡이, 바이러스(박테리오파지 포함), 진드기 등
독특하고 복잡한 미생물이 서식하고 있습니다.
모낭은
피부 환경과 표면 미생물군을
모든 피부층과 직접 연결하는 피부 내 조직 기둥을 형성하여
인체에서 가장 큰 상피 표면으로
미생물과 숙주의 효율적인 면역 상호 작용과
미생물 생존에 유리한 이상적인 서식처가 됩니다.
이는
박테리아 대사 산물이
카탈리시딘 LL-37,
소리아신,
RNAse 7 및 더르시딘과 같은 AMP를 유도하는
모낭의 억제 환경에 의해 억제됩니다.
Human skin has approximately 2 million hair follicles. This dermal appendage is home to a unique and complex microbiota including bacteria, fungi, viruses (including bacteriophage) and mites. The follicles form tissue columns within human skin that directly link the skin environment and its surface microbiome with all cutaneous layers, thereby making the skin the largest epithelial surface in the human body for efficient microbe–host immune interactions and an ideal habitat that favours microbial survival. This is kept in check by an inhibitory environment in the hair follicle whereby bacterial metabolites induce AMPs such as cathelicidin LL-37, psoriasin, RNAse 7 and dermcidin. Within the hair follicle, both Langerhans cells and CD11b+ type 2 conventional dendritic cells (cDC2s) acquire and present topical antigen to T cells, and the IRF-4-dependent cDC2s are required for T cell priming and LAP+ regulatory T cell (Treg) expansion
모낭 내에서
랑게르한스 세포와
CD11b+ 2형 재래식 수지상 세포(cDC2)는
모두 T 세포에 국소 항원을 획득하여 제시하며,
IRF-4 의존성 cDC2는 T 세포 프라이밍과
LAP+ 조절 T 세포(Treg) 확장에 필요합니다 [17].
어린 마우스는 모낭이 없을 때 Treg 세포가 감소합니다. 모낭이 제공하는 틈새에는 응고효소 음성 포도상구균(CoNS) 종을 수용하여 이러한 미생물이 모낭의 케모카인(C-C 모티브) 리간드 20(CCL20)의 생산을 자극하는 것으로 보이며, 이는 피부로의 Treg 이동에 화학적 자극을 주는 것으로 보입니다 [18]. 이러한 상주 미생물은 피부 줄기세포의 분화와 공생 미생물에 대한 면역 내성 확립에 필요한 것으로 보입니다. 외근피 각질세포는 미생물 이상증식 발생 시 염증 세포를 동원할 수 있습니다 [19].
이전에는
진피에는 장벽 결함이 없는 경우
미생물 군집이 없는 것으로 여겨졌습니다.
그러나 이 개념은 도전받고 있습니다.
표피하 구획에서
부크홀데리알레스와 슈도모나달레스를 포함한
프로테오박테리아와 방선균의 DNA가 검출되었습니다 [20].
특히,
피부 박테리아 서열은
피부 표면에서 검출된 것과는 달랐으며
식세포를 통해 박테리아가 피하 구획으로 이동한다는 증거는 발견되지 않았습니다.
피부 관련 미생물의 생존력은
아직 확인되지 않았지만,
아래에서 자세히 설명하는 것처럼 미생물이 숙주 면역 체계에 영향을 미치기 위해 살아 있을 필요는 없습니다.
Microbe–microbe interactions on the skin
Bacterial species colonizing the same ecological niche interact extensively with each other as they compete for nutritional resources. Bacteria may sequester or consume nutrients in a niche preventing their competitors from accessing them, produce antimicrobials that synergise with host-derived AMPs to inhibit the growth of their competitors, or produce factors that interfere with the virulence signalling pathways of their competitors [21,22,23]. These competitive interactions are important in shaping the composition and diversity of microbial communities and ecosystems, which have important consequences to skin health.
S. aureus overabundance, accompanied by a concomitant decline in microbial richness and diversity (especially protective staphylococci) is associated with atopic dermatitis (AD) pathogenesis [24, 25]. Intraspecies competition among Staphylococci can inhibit pathogenic strains such as S. aureus, by production of (i) bacteriocins, and (ii) autoinducing peptides, which inhibit accessory gene regulator (agr) quorum sensing systems that controls production of virulence factors [26]. The peptides phenol soluble modulin (PSM) γ and PSMδ, produced by S epidermidis, limit survival of S. aureus on the skin surface. These PSMs cause membrane leakage and membrane perturbation in bacteria, suggesting that these peptides function by a mechanism similar to that of human AMPs. S epidermidis strains are also capable of producing specific serine proteases that interfere with S. aureus biofilm formation. Staphylococcus hominis strains can produce Sh-lantibiotics α/β- a class of cyclic AMP that contain lanthionine and methyllanthionine. Staphylococcus lugdunensis also produces the cyclic peptide lugdunin that inhibits S. aureus [26,27,28,29]. An unidentified antimicrobial factor from Corynebacterium pseudodiphteriticum can inhibit S. aureus growth and colonization as well as biofilm formation on anterior nares [22, 30].
In addition to antimicrobial factors, signalling inhibitory molecules produced by skin commensal microbes and nasal microbiota can inhibit functioning of the S. aureus agr quorum-sensing system in a process called quorum quenching [31,32,33]. Quorum quenching is associated with reduced S. aureus virulence, including inhibition of biofilm formation, haemolytic toxin production and enhanced host immune responses against S. aureus in murine skin infection models. In an inflammatory skin disease murine model, treatment with Solonamide B reduced S. aureus RNAIII and delta-PSM expression, which was associated with reduced mast cell degranulation and proinflammatory cytokine production [34].
Using S. aureus as a model pathogenic microbe, these findings highlight the importance of commensal bacterial species in the prevention of S. aureus colonization and pathogenic outcomes during S. aureus infections or flare-ups. Skin and nasal commensal microbes produce antimicrobials that limit S. aureus growth and colonization, but the relative abundance of these commensals and the potency of their antimicrobial activity against S. aureus are often reduced in AD. However, it is too simplistic to suggest that S. aureus is the only skin microbe that might negatively influence the skin in patients with AD. Even selected bacterial strains from presumptive commensal species can have detrimental effects. Specific S. epidermidis strains can be deleterious to the skin barrier through protease activity that is similar to S. aureus [35]. Proteolytic activity was mediated by secretion of an extracellular cysteine protease A (EcpA) controlled by the agr quorum sensing system.
In summary, complex niche-specific ecological networks govern the relative abundance and activity of skin-associated microbes, which have important consequences for skin homoeostasis and health. In addition to S. aureus, other potentially damaging microbes such as C. acnes are now being shown to be controlled by non-pathogenic microbes [36]. Intervention strategies designed to modify entire communities within a given niche, rather than simply targeting a specific individual microbe, will likely be more effective in the long term.
같은 생태적 틈새에 서식하는 박테리아 종은
영양 자원을 놓고 경쟁하면서
서로 광범위하게 상호작용합니다.
박테리아는
경쟁자가 접근하지 못하도록
틈새에서 영양분을 격리하거나 소비하고,
숙주 유래 AMP와 시너지 효과를 내는 항균제를 생산하여
경쟁자의 성장을 억제하거나,
경쟁자의 독성 신호 경로를 방해하는 인자를 생산할 수 있습니다[21,22,23].
이러한
경쟁적 상호 작용은
미생물 군집과 생태계의 구성과 다양성을 형성하는 데 중요하며,
이는 피부 건강에 중요한 영향을 미칩니다.
미생물 풍부도와 다양성(특히 보호 포도상구균)의 감소를 동반하는
황색포도상구균 과잉은
아토피 피부염(AD) 발병과 관련이 있습니다[24, 25].
포도상구균 간의 종내 경쟁은
(i) 박테리오신과
(ii) 자가 유도 펩타이드를 생성하여
독성 인자의 생산을 조절하는 보조 유전자 조절기(agr) 쿼럼 감지 시스템을 억제함으로써
황색포도상구균과 같은 병원성 균주를 억제할 수 있습니다[26].
표피에서 생성되는
펩타이드 페놀 수용성 모둘린(PSM) γ와 PSMδ는
피부 표면에서 황색포도상구균의 생존을 제한합니다.
이러한 PSM은
박테리아의 막 누출과 막 교란을 유발하여
이러한 펩타이드가 인간 AMP와 유사한 메커니즘으로 기능한다는 것을 시사합니다.
S 표피 균주는
또한 황색포도상구균 바이오필름 형성을 방해하는
특정 세린 프로테아제를 생산할 수 있습니다.
스타필로코커스 호미니스 균주는
란티오닌과 메틸란티오닌을 함유하는 고리형 AMP의 일종인
Sh-란티바이오틱스 α/β를 생산할 수 있습니다.
황색포도상구균 루그두넨시스도 황색포도상구균을 억제하는 순환 펩타이드 루그두닌을 생산합니다[26,27,28,29]. 코리네박테리움 슈도디프테리움의 미확인 항균 인자는 황색포도상구균의 성장과 군집화, 전비강에서의 생물막 형성을 억제할 수 있습니다[22, 30].
항균 인자 외에도 피부 공생 미생물과 비강 미생물에 의해 생성되는 신호 억제 분자는 쿼럼 쿼칭이라고 하는 과정에서 황색포도상구균 쿼럼 감지 시스템의 기능을 억제할 수 있습니다 [31,32,33]. 쿼럼 냉각은 생체막 형성 억제, 용혈성 독소 생성 및 쥐 피부 감염 모델에서 황색포도상구균에 대한 숙주 면역 반응 강화 등 황색포도상구균 독성 감소와 관련이 있습니다. 염증성 피부 질환 쥐 모델에서 솔로나미드 B로 치료한 결과 황색포도상구균 RNAIII 및 델타-PSM 발현이 감소했으며, 이는 비만세포 탈과립화 및 염증성 사이토카인 생산 감소와 관련이 있었습니다[34].
황색포도상구균을 모델 병원성 미생물로 사용한 이러한 연구 결과는 황색포도상구균 감염 또는 재발을 예방하는 데 공생 세균 종의 중요성과 황색포도상구균 감염 또는 재발 시 병원성 결과를 강조합니다.
피부 및 비강 공생 미생물은
황색포도상구균의 성장과 군집을 제한하는 항균 물질을 생산하지만,
이러한 공생 미생물의 상대적 풍부함과
황색포도상구균에 대한 항균 활성의 효능은
AD에서 종종 감소합니다.
그러나
황색포도상구균이
AD 환자의 피부에 부정적인 영향을 미칠 수 있는
유일한 피부 미생물이라고 제안하는 것은 너무 단순합니다.
공생종으로 추정되는
일부 박테리아 균주조차도
해로운 영향을 미칠 수 있습니다.
특정 S. 에피더미디스 균주는
황색포도상구균과 유사한 프로테아제 활성을 통해
피부 장벽에 해로울 수 있습니다 [35].
단백질 분해 활성은
농업 쿼럼 감지 시스템에 의해 제어되는 세포 외 시스테인 프로테아제 A(EcpA)의 분비에 의해 매개되었습니다.
요약하면,
복잡한 틈새별 생태 네트워크가
피부 관련 미생물의 상대적 풍부함과 활동을 지배하며,
이는 피부 항상성과 건강에 중요한 영향을 미칩니다.
황색포도상구균 외에도
C. 아크네스와 같은 잠재적으로 피해를 줄 수 있는 다른 미생물도
비병원성 미생물에 의해
제어되는 것으로 밝혀지고 있습니다[36].
단순히 특정 개별 미생물을 표적으로 삼기보다는 특정 틈새 시장 내의 전체 커뮤니티를 수정하도록 고안된 개입 전략이 장기적으로 더 효과적일 수 있습니다.
Microbe-immune system interactions on the skin
Skin microbiota composition changes during development and is age dependent. In addition, microbial composition is related to changes in host physiology and the influence of external environmental factors. It is also evident that the skin microbiota adapts to prevailing physiological and immunological environment of the sites they inhabit and in turn has unique functional influences on immune maturation and activity in the ecological niches they occupy [37]. While significant skin site specificity is evident, the microbiome usually remains stable at each site over many years.
Neonatal skin is structurally similar to adult skin reaching adult-like maturity at 34 weeks gestation but with very different physiological and immune activity. The skin surface is extensively colonized immediately postpartum with maternally and environment-acquired bacterial strains. This composition is displaced by successful acquisition of further environmental microbes during skin maturation. Early life skin microbial acquisition events and encounters may have long-term health implications through modulation of host immunity and microbe–microbe interactions. In particular, the post-natal period is very important for the development of immune tolerance. Levels of FoxP3+ Treg cells coincide with S. epidermidis colonization. Continued exposure to commensal microbes modulates host immune and epithelial cell production of AMPs, cytokines and can inhibit proinflammatory immune activation [38, 39]. Adaptive immune responses in human skin develop during early childhood, however, the neonatal skin is skewed towards anti-inflammatory responses as it’s abundantly populated by Treg cells. Similarly, mice colonized with benign microbial strains in the neonatal period preferentially induce tolerogenic immune responses in skin and gut, while reduced Treg cell numbers have been observed in the skin of young mice raised under germ-free conditions [40, 41].
The early life human skin microbiome stabilizes at about 3 years of age, but then goes through marked changes at the onset of puberty due to hormonal influences on skin physiology, notably sebum production that supports a lipophilic microbiota. Skin physiology in the elderly is altered by several host factors such as hormones and diminished cellular metabolism including immunosenescence. This leads to shifts in microbial composition of the skin. A decline in Propionibacteria correlates with a decline in sebum production. In contrast, Archaea relative abundance increases with lower sebum levels. Commensal fungi such as Malassezzia seem to remain stable with advancing age.
The beneficial effects on host immune maturation mediated by diverse environmentally acquired microbial exposures have been suggested by several studies. It has been shown that human skin shares numerous common bacterial taxonomies with soil microbes [42]. Recently, environmental biodiversity was deliberately manipulated to examine its effects on commensal skin microbiome and the immune system in young children. The intervention entailed enrichment of urban daycare centre yards for 28 days with segments of forest floor, sod, planters for growing annuals, and peat blocks for climbing and digging. Increased microbial biodiversity was associated with changes in the skin and gut microbiota of children, which, in turn, were related to changes in plasma cytokine levels and regulatory T-cell frequencies [43]. Specifically, the intervention was associated with a shift toward a higher ratio between plasma Interleukin-10 (IL-10) and IL-17A cytokine levels and a positive association between Gammaproteobacterial skin diversity and regulatory T cell frequencies in blood, suggesting that the intervention may have stimulated immunoregulatory pathways. After the trial, children in the intervention daycare centre had more diverse skin Proteobacterial and Gammaproteobacterial communities than children in standard daycare settings. These results demonstrate how environmental biodiversity can promote or prevent the loss of skin bacterial species.
In addition to the epidermis providing a formidable physical barrier and a mutually beneficial habitat for selected microbes, it also supports well-choreographed immune functions. AMP secretion and expression of Pattern Recognition Receptors (PRRs) by keratinocytes regulate microbial density and community composition. Microbes interact with keratinocytes to limit the potential overgrowth of pathobionts. Keratinocytes express several PRRs that are able to distinguish a wide variety of microbial components, including Toll-like receptors (TLRs) bacterial peptidoglycan sensing Nod-like receptors (NLRs), and NLR pyrin domain-containing proteins that sense viral, fungal and self-proteins [44]. Keratinocyte expression of RIG-I-like receptors (RLRs) enable detection of viral RNA, whereas antifungal immunity is tailored by non-TLR signalling such as dectin-1 [45]. RNAse 7 is constitutively released by keratinocytes and has potent antimicrobial activity on a broad spectrum of microorganisms. Damage-associated molecular patterns such as the S100 proteins on keratinocytes can inhibit microbes, with S100A7 also exhibiting a chemotactic function [46]. In addition to the direct microbe–microbe interactions described above, commensal organisms can also augment host defenses. For example, PSMγ and δ from S. epidermidis, which have direct antimicrobial effects on S. aureus, also activate TLR-2 and enhances tight junction barrier function, induces keratinocyte-derived AMP, induces IL-17 production while inhibiting inflammatory cytokines such as IL-6 and TNF-alpha [47]. Another S. epidermidis-derived TLR-2 ligand, lipotechoic acid, inhibits proinflammatory signals following epithelial injury and enhances CD8+ skin-resident T cell functions. These S. epidermidis specific CD8+ T cells express immunoregulatory and tissue repair gene signatures [5]. Tissue resident memory T cells (TRM) have been identified in human skin in areas of the previous infection. CD8+ TRM cells locate themselves in the epidermis and CD4+ TRM cells in the dermis, which corresponds with similar TRM migration patterns observed in mouse studies of HSV-1 infection [48]. The extent to which specific commensal microbes influence TRM cells has yet to be determined.
Microbes have direct and indirect effects on the skin barrier. Filaggrin, a key skin barrier protein with an important role in AD pathogenesis, and epidermal lipids influence microbial growth. Overgrowth of certain pathogens stimulate cytokine and chemokine secretion by keratinocytes that then direct respective innate effector cell and adaptive immune cellular function. Damaging the skin barrier can lead to epicutaneous senitization via the TSLP-basophil-IL-4 axis [49]. The skin microbiome negatively or positively influences the skin epithelial barrier [50]. A characteristic microbiome signature has often been described for AD and this pattern was recently shown to associate with the expression of type 2 inflammation pathway genes such as IL-4R, C-C motif chemokine receptor type 4 (CCR4), and C- C motif chemokine 22 (CCL22) in lesional compared with non-lesional skin [51]. Biological processes related to keratinization were the key host response pathways identified in the dry/lipid-poor microenvironments such as the upper leg. S. aureus abundance was associated with enrichment for genes important for extracellular matrix organization and leucocyte migration to the skin. In contrast, S. epidermidis was associated with enrichment for genes related to epidermis development.
Specialized antigen-presenting cells such as epidermal dendritic cells known as Langerhans cells are located above the basal keratinocyte layer. Their dendrites are able to project towards the horny layer in order to sample microbial components. It has been shown that they efficiently prime immune responses to C. albicans and S. aureus thereby inducing requisite effector T-cell responses. Langerhans cells are able to sample bacterial toxins, and favour specific humoral immune responses whilst ensuring that the epithelial barrier remains intact. CD1c+ dendritic cells (DCs), CD14+ dendritic cells (DCs of monocyte origin), and CD141+ DCs have a role in antiviral immunity and present antigen for CD8+ T-cell responses. Following pathogen detection, activated skin macrophages rapidly produce chemoattractants, cytokines, prostaglandins, leukotrienes and platelet activating factor [52].
Mast cells (MCs) are located in the upper dermis and contribute to maintaining microbiome-tissue homoeostasis [53]. They are able to produce AMPs such as cathelicidin and have direct bactericidal activity. MCs can recognize microbes through different mechanisms including direct binding of pathogens or their components to TLRs, NLRs, RLRs, and activation of complement receptors. Once microbes activate these receptors, inflammatory mediators are released. These mediators contribute to effective antimicrobial immune responses. In AD, S. aureus peptidoglycans recruit MCs and S. aureus delta toxins induce MC degranulation, which damage the epithelial barrier and further promote innate and adaptive inflammatory responses [54]. S. aureus α-toxins can also induce IL-1β production from skin monocytes, which may further promote effector T cell responses.
Commensal microbes control mucosal-associated invariant T (MAIT) cells. These are an evolutionarily conserved T-cell subset, which represents the most abundant T-cell subset recognizing bacterial compounds [55, 56]. They react to many bacterial species through T-cell receptor (TCR)-mediated recognition of metabolites derived from the vitamin B2 biosynthetic pathway. MAIT cells reside in peripheral tissues during homeostatic conditions with the microbiota seemingly a strong determinant of MAIT cell numbers. The MAIT17 subset, compared to MAIT1 cells, home preferentially to barrier tissues such as the skin, lung and gut. MAIT cells are important for the clearance of bacterial infections [57]. Their role in defence against viral infection has also been noted. In addition to anti-microbial activity, MAIT cells improve wound healing in the skin and are also thought to regulate lung and intestinal epithelial integrity, suggesting a role in epithelium homoeostasis through bi-directional interactions with the local microbiota. In keeping with these observations, blood MAIT cell frequency is modified in inflammatory disease where microbial dysbiosis is a pathogenic feature [58]. As MAIT cell development in mice is restricted to early life, it is possible that dysregulated immune–microbe cross-talk during childhood may negatively affect MAIT cell function throughout life.
Human clinical trials investigating microbial treatments for skin conditions
Over the past decade, a number of clinical trials evaluating the efficacy of probiotic and prebiotic interventions in dermatologic diseases have been published with mixed results (summarized in Table 1).
피부 미생물 구성은
발달 과정에서 변화하며
연령에 따라 달라집니다.
또한 미생물 구성은 숙주 생리의 변화 및 외부 환경 요인의 영향과 관련이 있습니다. 또한 피부 미생물은 그들이 서식하는 부위의 일반적인 생리적 및 면역학적 환경에 적응하며, 결과적으로 그들이 차지하는 생태적 틈새에서 면역 성숙과 활동에 독특한 기능적 영향을 미친다는 것이 분명합니다 [37].
피부 부위별 특이성은 분명하지만,
마이크로바이옴은 일반적으로
수년에 걸쳐 각 부위에서 안정적으로 유지됩니다.
신생아 피부는
임신 34주에 성인과 같은 성숙에 도달하는 성인 피부와 구조적으로 유사하지만
생리적 및 면역 활동은 매우 다릅니다.
피부 표면은
산후 직후 산모와 환경에서 획득한
박테리아 균주로 광범위하게 집락화됩니다.
이 구성은 피부가 성숙하는 동안 추가적인 환경 미생물을 성공적으로 획득함으로써 대체됩니다. 생애 초기의 피부 미생물 획득 사건과 만남은 숙주 면역과 미생물-미생물 상호작용의 조절을 통해 장기적으로 건강에 영향을 미칠 수 있습니다.
특히
출생 후 시기는
면역 내성 발달에 매우 중요한 시기입니다.
FoxP3+ Treg 세포의 수준은
S. epidermidis 군집과 일치합니다.
공생 미생물에 지속적으로 노출되면
숙주 면역 및 상피 세포의 AMP,
사이토카인 생성을 조절하고
염증성 면역 활성화를 억제할 수 있습니다[38, 39].
인간 피부의 적응 면역 반응은
유아기에 발달하지만,
신생아 피부는 Treg 세포가 풍부하게 존재하기 때문에
항염증 반응에 치우쳐 있습니다.
마찬가지로,
신생아기에 양성 미생물 균주가 집락화된 마우스는
피부와 장에서 우선적으로 관용성 면역 반응을 유도하는 반면,
무균 상태에서 자란 어린 마우스의 피부에서는 Treg 세포 수가 감소하는 것이 관찰되었습니다 [40, 41].
인간의 초기 피부 마이크로바이옴은
약 3세에 안정화되지만
사춘기가 시작되면
피부 생리에 대한 호르몬의 영향,
특히 친유성 미생물을 지원하는 피지 생성으로 인해
현저한 변화를 겪게 됩니다.
노인의 피부 생리학은
호르몬과 면역 노화를 포함한 세포 대사 감소 등
여러 숙주 요인에 의해 변화합니다.
이는 피부 미생물 구성의 변화로 이어집니다.
프로피오니박테리아의 감소는
피지 생성의 감소와 관련이 있습니다.
반대로
고세균은
피지 수치가 낮을수록 상대적으로 풍부해집니다.
말라세지아와 같은 공생 진균은
나이가 들어도
안정적으로 유지되는 것으로 보입니다.
다양한 환경적 미생물 노출이
숙주 면역 성숙에 미치는 유익한 영향은
여러 연구에서 제시되었습니다.
인간의 피부는
토양 미생물과 수많은 공통 세균 분류군을 공유하는 것으로 나타났습니다 [42].
최근에는
환경 생물 다양성을 의도적으로 조작하여
어린 아이들의 피부 미생물 군집과
면역 체계에 미치는 영향을 조사했습니다.
이 개입에는
28일 동안 도시 어린이집 마당에
숲 바닥, 잔디, 일년생 식물 재배용 화분, 등반 및 파기용 이탄 블록을 설치하는 것이 포함되었습니다.
미생물 다양성의 증가는
어린이의 피부 및 장내 미생물총의 변화와 관련이 있으며,
이는 다시 혈장 사이토카인 수치 및
조절 T세포 빈도의 변화와 관련이 있습니다[43].
특히, 이 개입은
혈장 인터루킨-10(IL-10)과
IL-17A 사이토카인 수치 사이의 높은 비율로의 변화와
감마프로테오박테리아 피부 다양성과
혈액 내 조절 T 세포 빈도 사이의 긍정적인 연관성과 관련이 있었으며,
이는 개입이 면역 조절 경로를 자극했을 수 있음을 시사합니다.
실험 후, 개입 어린이집의 아이들은
일반 어린이집의 아이들보다
피부 프로테오박테리아 및 감마프로테오박테리아 커뮤니티가 더 다양했습니다.
이러한 결과는
환경적 생물 다양성이
어떻게 피부 박테리아 종의 손실을 촉진하거나
예방할 수 있는지를 보여줍니다.
표피는
강력한 물리적 장벽과
특정 미생물에게 상호 유익한 서식지를 제공할 뿐만 아니라
잘 짜여진 면역 기능도 지원합니다.
각질 세포에 의한 AMP 분비와
패턴 인식 수용체(PRR)의 발현은
미생물 밀도와 군집 구성을 조절합니다.
미생물은
각질 세포와 상호 작용하여
병원성 미생물의 잠재적인 과잉 성장을 제한합니다.
각질 세포는
톨 유사 수용체(TLR) 박테리아 펩티도글리칸 감지 놋 유사 수용체(NLR),
바이러스, 곰팡이 및 자기 단백질을 감지하는
NLR 피린 도메인 함유 단백질 등
다양한 미생물 성분을 구별할 수 있는
여러 PRR을 발현합니다 [44].
각질 세포의 RIG-I 유사 수용체(RLR)의 발현은
바이러스 RNA의 검출을 가능하게 하는 반면,
항진균 면역은 덱틴-1과 같은 비-TLR 신호에 의해 맞춤화됩니다[45].
RNAse 7은
각질 세포에서 구성적으로 방출되며
광범위한 미생물에 대해 강력한 항균 활성을 가지고 있습니다.
각질 세포의 S100 단백질과 같은
손상 관련 분자 패턴은 미생물을 억제할 수 있으며,
S100A7은 화학 접촉 기능도 나타냅니다[46].
위에서 설명한 미생물과 미생물의 직접적인 상호 작용 외에도 공생 유기체는 숙주의 방어를 강화할 수 있습니다. 예를 들어, 황색포도상구균에 직접적인 항균 효과가 있는 표피상피세포의 PSMγ와 δ는 TLR-2를 활성화하고 타이트 접합 장벽 기능을 강화하며 각질세포 유래 AMP를 유도하고 IL-17 생산을 유도하는 동시에 IL-6 및 TNF-알파와 같은 염증성 사이토카인을 억제합니다 [47]. 또 다른 S. 표피 유래 TLR-2 리간드인 리포테코익산은 상피 손상 후 전 염증 신호를 억제하고 CD8+ 피부 상주 T 세포 기능을 향상시킵니다. 이러한 S. 표피 특이적 CD8+ T 세포는 면역 조절 및 조직 복구 유전자 시그니처를 발현합니다[5]. 조직 상주 기억 T 세포(TRM)는 이전에 감염된 부위의 인간 피부에서 확인되었습니다. CD8+ TRM 세포는 표피에, CD4+ TRM 세포는 진피에 위치하며, 이는 HSV-1 감염 마우스 연구에서 관찰된 유사한 TRM 이동 패턴과 일치합니다 [48]. 특정 공생 미생물이 TRM 세포에 어느 정도 영향을 미치는지는 아직 밝혀지지 않았습니다.
미생물은
피부 장벽에 직간접적인 영향을 미칩니다.
필라그린은
아토피 피부염 발병에 중요한 역할을 하는 주요 피부 장벽 단백질이며
표피 지질은 미생물 성장에 영향을 미칩니다.
특정 병원균의 과도한 증식은
각질 세포의 사이토카인과 케모카인 분비를 자극하여
각각의 선천성 이펙터 세포와 적응 면역 세포 기능을 지시합니다.
피부 장벽이 손상되면
TSLP-호염기구-IL-4 축을 통해
표피 노화로 이어질 수 있습니다[49].
피부 마이크로바이옴은
피부 상피 장벽에 부정적 또는 긍정적 영향을 미칩니다 [50].
특징적인 마이크로바이옴 시그니처는 종종 AD에 대해 설명되어 왔으며, 이러한 패턴은 최근 병변이 없는 피부에 비해 병변이 있는 피부에서 IL-4R, C-C 모티브 케모카인 수용체 4형(CCR4), C-C 모티브 케모카인 22(CCL22) 같은 제2형 염증 경로 유전자의 발현과 연관성이 있는 것으로 나타났습니다 [51].
각질화와 관련된 생물학적 과정은
상지와 같은 건조/지질이 부족한 미세 환경에서 확인된
주요 숙주 반응 경로였습니다.
황색포도상구균의 풍부함은
세포 외 기질 조직 및 백혈구 피부로의 이동에 중요한 유전자의 농축과 관련이 있었습니다.
대조적으로, S. 표피는 표피 발달과 관련된 유전자의 농축과 관련이 있었습니다.
랑게르한스 세포로 알려진
표피 수지상 세포와 같은
특수 항원 제시 세포는
기저 각질 세포층 위에 위치합니다.
수상 돌기는 미생물 성분을 샘플링하기 위해 각질층을 향해 돌출할 수 있습니다. 이들은 C. 알비칸스와 황색포도상구균에 대한 면역 반응을 효율적으로 프라이밍하여 필수 이펙터 T세포 반응을 유도하는 것으로 나타났습니다.
랑게르한스 세포는
박테리아 독소를 샘플링할 수 있으며
상피 장벽을 손상시키지 않으면서
특정 체액성 면역 반응을 선호합니다.
CD1c+ 수지상 세포(DC),
CD14+ 수지상 세포(단핵구 유래의 DC),
CD141+ DC는
항바이러스 면역에 관여하며
CD8+ T세포 반응을 위한 항원을 제시합니다.
병원체 검출 후 활성화된 피부 대식세포는
화학 유인 물질, 사이토카인, 프로스타글란딘, 류코트리엔 및 혈소판 활성화 인자를 빠르게 생성합니다[52].
비만세포(MC)는
상부 진피에 위치하며
마이크로바이옴-조직 항상성 유지에 기여합니다[53].
이들은
카테리시딘과 같은 AMP를 생산할 수 있으며
직접적인 살균 활성을 가지고 있습니다.
MC는
병원균 또는 병원균의 성분을
TLR, NLR, RLR에 직접 결합하거나
보체 수용체를 활성화하는 등
다양한 메커니즘을 통해 미생물을 인식할 수 있습니다.
미생물이 이러한 수용체를 활성화하면
염증 매개체가 방출됩니다.
이러한 매개체는
효과적인 항균 면역 반응에 기여합니다.
AD에서
황색포도상구균 펩티도글리칸은
MC를 모집하고
황색포도상구균 델타 독소는
MC 탈과립화를 유도하여 상피 장벽을 손상시키고
선천적 및 적응성 염증 반응을 더욱 촉진합니다 [54].
황색포도상구균 α 독소는
또한 피부 단핵구에서 IL-1β 생성을 유도하여
이펙터 T 세포 반응을 더욱 촉진할 수 있습니다.
공생 미생물은
점막 관련 불변 T(MAIT) 세포를 제어합니다.
이는 진화적으로 보존된 T세포 하위 집합으로,
박테리아 화합물을 인식하는 가장 풍부한 T세포 하위 집합을 나타냅니다[55, 56].
이들은 비타민 B2 생합성 경로에서 파생된 대사산물을
T세포 수용체(TCR)를 매개로 인식하여
많은 박테리아 종에 반응합니다.
MAIT 세포는
항상성 조건에서 말초 조직에 존재하며,
미생물군이 MAIT 세포 수의 강력한 결정 요인으로 보입니다.
MAIT17 하위 집합은
MAIT1 세포에 비해 피부, 폐, 장과 같은 장벽 조직에 우선적으로 서식합니다.
MAIT 세포는
박테리아 감염을 제거하는 데 중요합니다[57].
바이러스 감염에 대한 방어 역할도 주목받고 있습니다. 항미생물 활성 외에도 MAIT 세포는 피부의 상처 치유를 개선하고 폐 및 장 상피의 완전성을 조절하는 것으로 생각되며, 이는 국소 미생물군과의 양방향 상호작용을 통해 상피 항상성에 대한 역할을 시사합니다. 이러한 관찰에 따라 미생물 이상균총이 병원성 특징인 염증성 질환에서 혈중 MAIT 세포 빈도가 변형됩니다[58]. 생쥐의 MAIT 세포 발달은 초기 생애로 제한되기 때문에, 어린 시절에 조절되지 않은 면역-미생물 상호 작용이 평생 동안 MAIT 세포 기능에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다.
피부 질환에 대한 미생물 치료법을 연구하는 인간 임상 시험
지난 10년 동안 피부 질환에 대한 프로바이오틱스 및 프리바이오틱스 개입의 효능을 평가한 수많은 임상시험이 발표되었으며, 그 결과는 엇갈렸습니다(표 1에 요약되어 있습니다).
Table 1 Human clinical trials investigating microbial treatments for skin conditions.
The potential for probiotics to treat paediatric AD has been a focal point of research. A number of randomized controlled trials (RCTs) have reported a reduction in disease severity and inflammatory markers following administration of oral probiotics to children with AD [59,60,61,62,63,64,65,66,67]. Certain large studies have observed significant preventative effects of oral probiotic supplementations for paediatric AD, when given both pre- and postnatally to mothers and their infants [68,69,70]. Conversely, other trials have noted no differences between oral probiotics and placebo in preventing or improving the clinical presentation or inflammatory markers seen in children with AD [71,72,73,74,75]. Several studies have assessed the combination of probiotics and prebiotics (synbiotics) in this AD population and reported decreases in disease severity [76,77,78]. Interestingly, studies using prebiotics alone had some activity against AD [76, 79]. However, other trials have reported the significant lack of synbiotic activity in this population [80, 81].
The use of oral probiotic interventions in adult acne has similarly gained significant attention. Trials have demonstrated clinical improvement using probiotics alone and in combination with standard treatment [82,83,84]. Nevertheless, one trial reported that probiotics alone provided little benefit, yet reported significant clinical improvement when combined with the potential prebiotic lactoferrin [85, 86]. Other recent studies have shown potentially beneficial effects of oral probiotics in plaque psoriasis [87, 88], adult AD [89], hand dermatitis [90], papulopustular rosacea, seborrhoeic dermatitis [86] and dandruff [91].
Although a number of studies have investigated the potential of oral probiotics, trials assessing the effect of topical probiotic and prebiotic interventions in skin disease are limited. Reduced AD disease severity in both adults and children treated with topical probiotics has been reported [92,93,94]. Further, interventional studies have observed reduced S. aureus colonization and one study even reported decreased S. aureus burden in patients after just a single application of a lotion containing antimicrobials isolated from human skin commensals [95]. In adult acne, a phase 2 clinical trial reported a significant reduction of acne severity and inflammatory lesions with the use of a topical probiotic spray, although this study seems yet to be published in full [96]. Individuals treated with a bacterial strain in an oil-in-water formulation displayed reductions in erythema and acne lesion size, along with reparation of the skin barrier [97]; another study reported improvement in skin health associated with a topical probiotic spray used in acne patients [98]. In addition, one RCT demonstrated that a single strain probiotic cream significantly reduced skin sensitivity and increased resistance to chemical and physical injury in females with reactive skin [99].
While some evidence exists to support the use of certain probiotic and/or prebiotic therapies in skin disease, the heterogeneity of outcomes between studies is a major limitation. This may be due to variations in treatment regimens, participant demographics, inclusion and exclusion criterion and the use of single versus multi-strain preparations, among others. Indeed, one study demonstrated the importance of strain choice on affecting the prevalence of AD [66]. Moreover, many studies are underpowered and limited by their small sample sizes and short follow-up. The transient nature of many skin diseases may necessitate longer studies to see true results. Only a few studies reported the ethnic background or skin type of participants, and even fewer commented on diet, even though host microbiome diversity associated with cultural and genetic factors is well appreciated [100]. Currently active and recruiting trials include investigations of oral probiotic supplementations in paediatric and adult AD, acne, as well as topical probiotics in paediatric AD [101]. These studies and others will hopefully help to further clarify the usefulness of these interventions in skin disease, where microbial dysbiosis is a well-established pathogenic feature.
프로바이오틱스가
소아 AD를 치료할 수 있는 가능성은
연구의 초점이 되어 왔습니다.
다수의 무작위 대조 시험(RCT)에서
소아 AD 환자에게 경구용 프로바이오틱스를 투여한 후
질병의 중증도와 염증 표지자가 감소했다고 보고했습니다[59,60,61,62,63,64,65,66,67].
일부 대규모 연구에서는
산모와 영아에게 출산 전후에 경구용 프로바이오틱스 보충제를 투여했을 때
소아 AD에 대한 유의미한 예방 효과가 관찰되었습니다[68,69,70].
반대로, 다른 연구에서는 경구용 프로바이오틱스와 위약이 AD 소아에서 나타나는 임상 증상이나 염증 표지자를 예방하거나 개선하는 데 차이가 없다고 보고했습니다[71,72,73,74,75]. 여러 연구에서 이 AD 집단에서 프로바이오틱스와 프리바이오틱스(신바이오틱스)의 조합을 평가한 결과, 질병 중증도가 감소한 것으로 보고되었습니다[76,77,78].
흥미롭게도
프리바이오틱스만 사용한 연구에서도
AD에 대해 어느 정도 효과가 있었습니다[76, 79].
그러나 다른 연구에서는 이 집단에서 신바이오틱스 활동이 현저히 부족하다고 보고했습니다 [80, 81].
성인 여드름에 대한
경구용 프로바이오틱스 중재의 사용도
마찬가지로 큰 주목을 받고 있습니다.
프로바이오틱스를 단독으로 사용하거나 표준 치료와 병용하여 임상적 개선을 입증한 시험이 있습니다 [82,83,84]. 그럼에도 불구하고 한 임상시험에서는 프로바이오틱스만으로는 효과가 거의 없었지만, 프리바이오틱스 락토페린과 병용했을 때 상당한 임상적 개선 효과가 있었다고 보고했습니다 [85, 86]. 다른 최근 연구에서도 판상 건선 [87, 88], 성인 AD [89], 손 피부염 [90], 구진성 주사, 지루성 피부염 [86], 비듬 [91]에 경구용 프로바이오틱스가 잠재적으로 유익한 효과가 있는 것으로 나타났습니다.
많은 연구에서 경구용 프로바이오틱스의 잠재력을 조사했지만, 피부 질환에 대한 국소 프로바이오틱스 및 프리바이오틱스 개입의 효과를 평가한 임상시험은 제한적입니다. 국소 프로바이오틱스로 치료받은 성인과 어린이 모두에서 아토피 피부염의 중증도가 감소한 것으로 보고되었습니다[92,93,94]. 또한, 중재 연구에서 황색포도상구균 군집 감소가 관찰되었으며, 한 연구에서는 인간 피부 상재균에서 분리한 항균제를 함유한 로션을 단 한 번만 바른 후 환자의 황색포도상구균 부담이 감소했다고 보고하기도 했습니다[95]. 성인 여드름의 경우, 2상 임상 시험에서 국소 프로바이오틱스 스프레이를 사용한 결과 여드름의 중증도와 염증성 병변이 현저히 감소한 것으로 보고되었지만, 이 연구는 아직 전체 내용이 발표되지는 않은 것으로 보입니다 [96]. 오일 인 워터 제형의 박테리아 균주로 치료받은 사람들은 홍반과 여드름 병변의 크기가 감소하고 피부 장벽이 회복된 것으로 나타났습니다 [97]; 또 다른 연구에서는 여드름 환자에게 국소 프로바이오틱스 스프레이를 사용한 후 피부 건강이 개선되었다고 보고했습니다 [98]. 또한 한 RCT에서는 단일 균주 프로바이오틱스 크림이 피부 민감성을 현저히 감소시키고 반응성 피부를 가진 여성의 화학적 및 물리적 손상에 대한 저항력을 증가시킨다는 사실이 입증되었습니다[99].
피부 질환에 특정 프로바이오틱스 및/또는 프리바이오틱스 요법의 사용을 뒷받침하는 증거가 일부 존재하지만, 연구 간 결과의 이질성은 주요한 한계입니다. 이는 치료 요법, 참여자 인구 통계, 포함 및 제외 기준, 단일 균주 대 다중 균주 제제의 사용 등에 차이가 있기 때문일 수 있습니다. 실제로 한 연구에서는 균주 선택이 AD 유병률에 미치는 영향에 대한 중요성을 입증했습니다[66]. 게다가 많은 연구가 표본 규모가 작고 추적 관찰 기간이 짧다는 한계가 있습니다. 많은 피부 질환의 일시적인 특성으로 인해 실제 결과를 확인하려면 더 긴 연구가 필요할 수 있습니다. 문화적, 유전적 요인과 관련된 숙주 마이크로바이옴의 다양성이 잘 알려져 있음에도 불구하고 참가자의 인종적 배경이나 피부 타입을 보고한 연구는 소수에 불과하며, 식단에 대해 언급한 연구는 더욱 적습니다[100]. 현재 진행 중이거나 모집 중인 임상시험에는 소아 및 성인 AD, 여드름에 대한 경구용 프로바이오틱스 보충제와 소아 AD에 대한 국소 프로바이오틱스에 대한 연구가 포함됩니다 [101]. 이러한 연구와 다른 연구들은 미생물 이상균총이 병원성 특징으로 잘 알려진 피부 질환에서 이러한 개입의 유용성을 더욱 명확히 하는 데 도움이 될 것으로 기대됩니다.
Conclusions
Significant advances have been made during recent years in describing the composition of the microbiome on the skin and the changes in bacterial communities that associate with, or sometimes precede, skin inflammatory disorders such as AD. However, substantial gaps in our knowledge on the microbiome still exist. In particular, the functional basis for microbe-host communication within the skin is still poorly described. In addition, novel probiotics and not just the traditional probiotic strains need to be clinically tested. Furthermore, microbial components or their metabolites should also be examined, in particular the application of these novel microbial drugs to the diseased site must be better explored.
최근 몇 년 동안
피부의 마이크로바이옴 구성과
아토피피부염과 같은 피부 염증성 질환과 연관되거나
때로는 선행하는 박테리아 군집의 변화를 설명하는 데
상당한 진전이 이루어졌습니다.
그러나
마이크로바이옴에 대한 지식에는
여전히 상당한 격차가 존재합니다.
특히
피부 내 미생물과 숙주 간의 소통에 대한 기능적 근거는
아직 제대로 설명되지 않고 있습니다.
또한 기존의 프로바이오틱스 균주뿐만 아니라
새로운 프로바이오틱스도 임상 테스트를 거쳐야 합니다.
또한 미생물 성분이나
그 대사산물도 조사해야 하며,
특히 이러한 새로운 미생물 약물을 질병 부위에 적용하는 것이 더 잘 연구되어야 합니다.
References