중추신경(선조체, 편도체, 후각피질, 시상하부) 뇌신경이 재생된다 2024년 NATURE

[문형철]

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• Published: 18 March 2024

The impact of adult neurogenesis on affective functions: of mice and men

• Mariana Alonso, 
• Anne-Cécile Petit & 
• Pierre-Marie Lledo 

Molecular Psychiatry volume 29, pages2527–2542 (2024)Cite this article

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In most mammals, new neurons are not only produced during embryogenesis but also after birth. Soon after adult neurogenesis was discovered, the influence of recruiting new neurons on cognitive functions, especially on memory, was documented. Likewise, the late process of neuronal production also contributes to affective functions, but this outcome was recognized with more difficulty. This review covers hypes and hopes of discovering the influence of newly-generated neurons on brain circuits devoted to affective functions. If the possibility of integrating new neurons into the adult brain is a commonly accepted faculty in the realm of mammals, the reluctance is strong when it comes to translating this concept to humans. Compiling data suggest now that new neurons are derived not only from stem cells, but also from a population of neuroblasts displaying a protracted maturation and ready to be engaged in adult brain circuits, under specific signals. Here, we discuss the significance of recruiting new neurons in the adult brain circuits, specifically in the context of affective outcomes. We also discuss the fact that adult neurogenesis could be the ultimate cellular process that integrates elements from both the internal and external environment to adjust brain functions. While we must be critical and beware of the unreal promises that Science could generate sometimes, it is important to continue exploring the potential of neural recruitment in adult primates. Reporting adult neurogenesis in humankind contributes to a new vision of humans as mammals whose brain continues to develop throughout life. This peculiar faculty could one day become the target of treatment for mental health, cognitive disorders, and elderly-associated diseases. The vision of an adult brain which never stops integrating new neurons is a real game changer for designing new therapeutic interventions to treat mental disorders associated with substantial morbidity, mortality, and social costs.

대부분의 포유류에서

새로운 뉴런은

배아 발생 중뿐만 아니라 출생 후에도 생성됩니다.

성체 신경 발생이 발견된 직후,

새로운 뉴런의 모집이 인지 기능, 특히 기억에 미치는 영향이 문서화되었습니다.

마찬가지로 신

경세포 생성의 후기 과정도 정서적 기능에 기여하지만,

이 결과는 더 어렵게 인식되었습니다.

이 리뷰에서는

새로 생성된 뉴런이 정서 기능을 담당하는

뇌 회로에 미치는 영향에 대한 가설과 희망을 다룹니다.

새로운 뉴런이 성인의 뇌에 통합될 가능성이

포유류의 영역에서 일반적으로 받아들여지는 교수진이라면,

이 개념을 인간에게 적용하는 데 있어서는 거부감이 강합니다.

이제 데이터를 종합해 보면

새로운 뉴런은 줄기세포뿐만 아니라

특정 신호에 따라 장기간 성숙하고

성인의 뇌 회로에 관여할 준비가 된 신경세포 집단에서도 파생된다는 사실이 밝혀졌습니다.

여기에서는 특히

정서적 결과의 맥락에서

성인의 뇌 회로에서

새로운 뉴런을 모집하는 것의 중요성에 대해 논의합니다.

또한

성인의 신경 발생이 뇌 기능을 조절하기 위해

내부 및 외부 환경의 요소를 통합하는 궁극적인 세포 과정일 수 있다는 사실에 대해서도 논의합니다.

과학이

때때로 만들어낼 수 있는

비현실적인 약속에 대해 비판적이고 경계해야 하지만,

성체 영장류의 신경 발생 가능성을 계속 탐구하는 것은 중요합니다.

인간의 성인 중추신경 발생에 대한 보고는

평생 동안 뇌가 계속 발달하는 포유류로서의 인간에 대한

새로운 시각에 기여합니다.

이 독특한 기능은

언젠가 정신 건강, 인지 장애 및 노인 관련 질환의 치료 대상이 될 수 있습니다.

새로운 뉴런의 통합을 멈추지 않는 성인 뇌의 비전은

상당한 이환율,

사망률 및 사회적 비용과 관련된 정신 장애를 치료하기 위한

새로운 치료적 개입을 설계하는 데 있어

진정한 게임 체인저가 될 수 있습니다.

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Introduction

The discovery that new neurons could be continually generated in the adult mammalian brain has broken a central dogma in Neuroscience and has generated enormous debates among theoreticians, evolutionists, neurobiologists, and clinicians, to name just a few of them [1]. Even though the functional impact of this postnatal neuronal production might vary consistently with species, the ability to continue producing neurons after birth seems to be conserved across evolutionary boundaries, from crustaceans to primates, including humans [2, 3]. However, the degree of this enduring neurogenesis varies according to animal species, a feature that might result from a trade-off between the benefits accrued from recruiting more neurons in a given brain circuit and the disadvantage they generate when integrating an already functioning circuit.

The first observation supporting the existence of adult mammalian neurogenesis came in 1962 when J. Altman discovered it in the cerebral cortex before he made a similar observation in the hippocampus [4]. However, the field of adult neurogenesis has been tugged throughout history by a conceptual resistance (i.e., how long-lasting memory traces could be maintained if the lifespan of neurons is short?) and the lack of appropriate tools to support this provocative concept (i.e., observations of cell divisions in the adult brain was seen initially as proof of gliogenesis rather than neurogenesis). Consequently, it was only in the 1980’s that adult neurogenesis was validated in adult rats by Bayer and colleagues [5, 6]. Together with the studies of Goldman and Nottebohm [7] that extended the same observations in adult brain birds, the scientific community started to renew interest in a phenomenon already known twenty years earlier. Since then, these initial observations have been expanded over time to most mammals including humans when Eriksson and colleagues, in ref. [8], were able to obtain postmortem brain tissue from patients who had been treated with BrdU (5-bromo-3′-deoxyuridine, a thymidine analogue that labels DNA) as a diagnostic biomarker. For the first time, they reported compelling evidence of BrdU labeling in neurons (i.e. NeuN+ cells) in the human dentate gyrus [8]. We know now that two brain regions—the olfactory bulb and the hippocampus—incorporate new neurons throughout life in most mammalian species [9]. In these regions, the cell-level renovation is not static or merely restorative, but it constitutes an adaptive response to challenges imposed by an animal’s environment and/or internal states. A huge amount of work has been performed to understand the cellular and molecular mechanisms controlling adult neurogenesis particularly in the rodent brain (for reviews see refs. [10, 11]). More recent studies have reported the presence of a constitutive adult neurogenesis in other brain regions including the striatum, amygdala, olfactory cortex [12], and the hypothalamus [13] (see Box 1). We focus the present review on the numerous evidence supporting adult-neurogenic potential of the mammalian brain and the links associating this process with psychiatric disorders.

소개

성체 포유류의 뇌에서

새로운 뉴런이 지속적으로 생성될 수 있다는 발견은

신경과학의 중심 도그마를 깨뜨리고

이론가, 진화론자, 신경생물학자, 임상의사 사이에서 엄청난 논쟁을 불러일으켰습니다 [1].

지난 100년 동안 신경과학 분야의 중심적인 가정은 성체 포유류의 뇌에는 새로운 뉴런이 추가되지 않는다는 것이었습니다. 이 관점에서는 이 도그마의 기원과 모순된 증거에 직면한 인내심, 그리고 최종적인 붕괴를 살펴봅니다. 성인 신경 발생의 수용은 성인 뇌의 가소성과 안정성에 대한 현대적 패러다임 전환의 일부일 수 있습니다.

이러한

출생 후 신경세포 생성의 기능적 영향은

종에 따라 일관되게 다를 수 있지만,

출생 후에도 신경세포를 계속 생성하는 능력은

갑각류에서 인간을 포함한 영장류에 이르기까지

진화의 경계를 넘어 보존되는 것으로 보입니다 [2, 3].

그러나

이러한 지속적인 신경 생성의 정도는 동물 종에 따라 다르며,

이는 특정 뇌 회로에서 더 많은 뉴런을 모집함으로써 발생하는 이점과

이미 작동 중인 회로를 통합할 때 발생하는 단점 간의

균형이 이루어졌기 때문일 수 있습니다.

성체 포유류 신경 발생의 존재를 뒷받침하는 최초의 관찰은

1962년 J. Altman이 대뇌 피질에서 신경 발생을 발견한 후

해마에서도 비슷한 관찰을 한 것입니다[4].

그러나

성체 중추신경 발생 분야는

개념적 저항(즉, 뉴런의 수명이 짧은데 기억의 흔적이 얼마나 오래 유지될 수 있을까?)과

이 도발적인 개념을 뒷받침할 적절한 도구의 부족

(즉, 성체 뇌의 세포 분열 관찰은 처음에는 신경 발생이 아니라 신경 교세포 발생의 증거로 간주됨)으로 인해

역사 전반에 걸쳐 어려움을 겪어왔습니다.

결과적으로

1980년대에 들어서야 Bayer와 동료들에 의해 성체 쥐에서 성체 신경 발생이 검증되었습니다[5, 6].

성체 뇌조류에서 동일한 관찰을 확장한 골드만과 노테보름의 연구[7]와 함께 과학계는 20년 전에 이미 알려진 현상에 대한 관심을 다시 불러일으키기 시작했습니다. 그 이후로 이러한 초기 관찰은 시간이 지남에 따라 인간을 포함한 대부분의 포유류로 확대되었고, 에릭슨과 동료들은 참조. [8], 진단 바이오마커로 BrdU(5-브로모-3′-데옥시우리딘, DNA를 표지하는 티미딘 유사체)로 치료받은 환자로부터 사후 뇌 조직을 얻을 수 있었습니다. 연구진은 처음으로 인간 상아교(上牙交)의 신경세포(즉, NeuN+ 세포)에서 BrdU 표지에 대한 강력한 증거를 보고했습니다[8].

이제 우리는

대부분의 포유류 종에서 후각 전구와 해마라는

두 개의 뇌 영역이 일생 동안 새로운 뉴런을 통합한다는 것을 알고 있습니다 [9].

이러한 영역에서 세

포 수준의 혁신은 정적이거나 단순한 회복이 아니라

동물의 환경 및/또는 내부 상태에 의해 부과된 도전에 대한 적응적 반응을 구성합니다.

특히 설치류의 뇌에서 성체 신경 생성을 제어하는 세포 및 분자 메커니즘을 이해하기 위해 방대한 양의 연구가 수행되었습니다(참고 문헌 [10, 11] 참조).

최근 연구에서는

선조체, 편도체, 후각 피질 [12], 시상하부 [13] 등 다른 뇌 영역에서도

구성적인 성체 신경 발생이 존재한다는 사실이 보고되었습니다(박스 1 참조).

본 리뷰에서는

포유류 뇌의 성인 신경 발생 가능성을 뒷받침하는 수많은 증거와

이 과정이 정신질환과 연관되어 있다는 점에 초점을 맞추고자 합니다.

Box 1 Adult neurogenesis comes in the plural

In rodents, adult neurogenesis has been extensively studied using the subventricular zone (SVZ) -olfactory bulb system. There, astrocytes located in the adult SVZ act as slow-dividing neural stem cells capable of generating a progeny of neuroblast precursors. These neuroblasts proceed towards the olfactory bulb along the rostral migratory stream. Once in the bulb, new cells mature principally into local inhibitory neurons, but few of them give rise to excitatory neurons [180]. The subgranular zone (SGZ) of the hippocampus is another neurogenic niche in the adult brain. It lines the hilar side of the granule cell layer of the dentate gyrus. There, astrocytes give rise to intermediate progenitors, producing about 9,000 new neurons per day in young adult rats [181]. These progenitors mature locally into granule neurons in the dentate gyrus, sending axonal projections into the CA3 and CA2 regions and dendritic arbors into the molecular layer [9]. Some evidence also suggests the presence of constitutive neurogenesis in other brain regions, including the hypothalamus where neurogenesis has the potential to affect metabolism, fat storage and sexual functions [182]. In contrast, the function of adult neurogenesis reported in the striatum, amygdala, substantia nigra, and cortex remain still unclear [183]. Searching for the source of new neurons in the adult brain, some evidence indicates that newly-generated neurons in the striatum or amygdala are derived from the SVZ, while in the hypothalamus, the proliferation of progenitor cells occurs in the ependymal cells lining the third ventricle. The degree of adult neurogenesis depends particularly on environmental exposures, as reported in the hippocampus, the olfactory bulb circuit [184], and in other brain regions [183]. The poor breeding and housing conditions commonly used in laboratories could be responsible for the low level of adult neurogenesis usually seen in captive animals. Raising animals in more natural environments in combination with next-generation sequencing technologies, are required to fully appreciate the precise level of adult neurogenesis and its functional impact.

박스 1 성체 신경 발생은 복수로 나타남

설치류에서 성체 신경 발생은 뇌실하 영역(SVZ)-후각 전구 시스템을 사용하여 광범위하게 연구되어 왔습니다. 성체 SVZ에 위치한 성상교세포는 신경세포 전구체의 자손을 생성할 수 있는 느리게 분열하는 신경 줄기세포 역할을 합니다. 이 신경아세포는 후골 이동로를 따라 후구 쪽으로 이동합니다. 일단 구근에 들어가면 새로운 세포는 주로 국소 억제 뉴런으로 성숙하지만 흥분성 뉴런을 생성하는 세포는 거의 없습니다 [180]. 해마의 소과립 영역(SGZ)은 성인 뇌의 또 다른 신경 발생 틈새입니다. 이 영역은 상아질의 과립 세포 층의 윗부분에 위치합니다. 그곳에서 성상세포는 중간 전구세포를 생성하여 젊은 성인 쥐에서 하루에 약 9,000개의 새로운 뉴런을 생성합니다[181]. 이 전구세포는 상아질에서 과립 뉴런으로 국소적으로 성숙하여 축삭 돌기를 CA3 및 CA2 영역으로, 수상 돌기를 분자 층으로 보냅니다 [9]. 일부 증거는 또한 신경 생성이 신진 대사, 지방 저장 및 성 기능에 영향을 미칠 가능성이있는 시상 하부를 포함한 다른 뇌 영역에 구성 신경 생성이 존재 함을 시사합니다 [182]를 포함하여 다른 뇌 영역에 구성 신경 생성이 존재 함을 시사합니다. 반면 선조체, 편도체, 흑질 및 피질에서 보고된 성인 신경 발생의 기능은 아직 불분명합니다[183]. 성인 뇌에서 새로운 뉴런의 원천을 찾기 위해 선조체 또는 편도체에서 새로 생성된 뉴런이 SVZ에서 파생되고 시상하부에서는 전구 세포의 증식이 제3뇌실을 감싸고 있는 후배엽 세포에서 발생한다는 증거가 일부 제시되고 있습니다. 해마, 후각 전구 회로 [184] 및 기타 뇌 영역 [183]에서 보고된 것처럼 성체 신경 발생의 정도는 특히 환경 노출에 따라 달라집니다. 실험실에서 일반적으로 사용되는 열악한 사육 및 사육 조건은 일반적으로 사육 동물에서 나타나는 낮은 수준의 성체 신경 발생의 원인이 될 수 있습니다. 차세대 시퀀싱 기술과 함께 보다 자연스러운 환경에서 동물을 키우려면 성체 신경 발생의 정확한 수준과 그 기능적 영향을 완전히 파악하는 것이 필요합니다.

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Adult neurogenesis in mammals

Although systematic studies of hippocampal adult neurogenesis across the whole mammalian phylogenetic scale have not been conducted so far, it is noteworthy that several studies described variations in the degree of adult neurogenesis between species. It is clear today that the maturation rate of new neurons differs across species (Fig. 1). For instance, Kohler and colleagues demonstrate important variations in the maturation rate between the monkeys and rodents [14]. The authors report a slower neural maturation rate in nonhuman primates than in rodents. This property has far-reaching consequences since only the maturing neurons carry unique features by displaying higher excitability and stronger synaptic plasticity [15]. In other words, because the temporal window, in which new neurons are particularly functional, is longer in nonhuman primates than in other species, the functional impact of hippocampal neurogenesis in primates has been so far undervalued. Kohler and colleagues concluded that this protracted period of neuronal maturation confers an important evolutionary advantage by permitting increased cognitive flexibility and discrimination in primates. Below, we review evidence supporting the existence of adult hippocampal neurogenesis in primates.

포유류의 성체 신경 발생

포유류 전체 계통학적 규모에 걸쳐

해마 성체 신경 발생에 대한 체계적인 연구는

지금까지 수행되지 않았지만,

여러 연구에서 종 간 성체 신경 발생 정도의 차이를 설명한 것은 주목할 만합니다.

오늘날

새로운 뉴런의 성숙 속도가

종에 따라 다르다는 것은 분명합니다(그림 1).

예를 들어, Kohler와 동료들은

원숭이와 설치류 사이의 성숙률에 중요한 차이가 있음을 보여줍니다 [14].

저자들은

설치류보다

비인간 영장류의 신경 성숙 속도가 더 느리다고

보고했습니다.

이러한 특성은

성숙된 뉴런만이 더 높은 흥분성과 더 강한 시냅스 가소성을 보여줌으로써

독특한 특징을 지니기 때문에 광범위한 결과를 가져옵니다 [15].

즉, 새로운 뉴런이

특히 기능을 발휘하는 시간적 창은

다른 종보다 비인간 영장류에서 더 길기 때문에

영장류에서 해마 신경 발생의 기능적 영향은 지금까지 저평가되어 왔습니다.

콜러와 동료들은

이러한 장기간의 신경세포 성숙 기간이

영장류의 인지적 유연성과 차별성을 증가시킴으로써

중요한 진화적 이점을 제공한다고 결론지었습니다.

아래에서는

영장류에서 성체 해마 신경 발생의 존재를 뒷받침하는 증거를 검토합니다.

Fig. 1: Schematic illustration of the degree of adult neurogenesis and the delay of maturation of new neurons from rodents to humans’ brains.

The circles refer to the presence of immature neurons (or de novo production) in the adult brain. The two gradients displayed at the bottom represent the mean strength of each parameter. RMS rostral migratory stream. Created with BioRender.com.

원은 성인 뇌에 미성숙 뉴런(또는 신생 뉴런)이 있음을 나타냅니다. 하단에 표시된 두 개의 그라데이션은 각 파라미터의 평균 강도를 나타냅니다. RMS 로스트럴 마이그레이션 스트림. BioRender.com으로 생성되었습니다.

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In the 1980’s, mounting evidence from rodents have quickly convinced the community that the adult brain could integrate new neurons. However, to which extent these findings apply to primates remains controversial. As a consequence, the transfer of results obtained from animal studies to the primates was slowed down. In 1985, using the 3H-thymidine labeling approach, Rakic initially reported a lack of adult neurogenesis in non-human primate brains [16] and so the general interest of such studies vanished. However, the possibility of using a non-radioactive cell division marker, BrdU, has provided a new momentum to the field. Combining BrdU with immunohistochemistry became so easy to be used that a new enthusiasm was reborn revealing persistent neurogenesis in adult marmosets [17] and macaques [18,19,20,21], though the degree of neurogenesis was found to be 10 times lower than in rodents. More recently, this striking difference in the degree of adult neurogenesis was interpreted as a consequence of a key developmental process. Sorrells and colleagues [22] demonstrated that in monkey, the proliferation of hippocampal neurons sharply decreases during juvenile development while postnatal neurogenesis in rodents remains stable. Thus, adult neurogenesis in the primate hippocampus is considered less robust after the juvenile stage compared to that in rodents and other mammals, because neuronal progenitors exhibit both longer cycles of turnover and slower maturation rates (Fig. 1). This particular kinetic led the authors to conclude that recruitment of young neurons to the primate hippocampus is reminiscent of a long-lasting developmental process that starts during embryogenesis and ends at early stages after birth.

The lack of consensus on adult neurogenesis in non-human primates has had tremendous consequences for neuroscientists since it was considered as a prerequisite to validate its presence in humans. In other words, absence of proof of adult neurogenesis in primates was considered from an evolutive point of view, to be inconsistent with the formation of new neurons in humans. The advent of new technologies, such as single-cell RNA sequencing (RNA-seq), has provided new insights to counteract this objection. Using RNA-seq analysis to reveal molecular diversity and cellular heterogeneity in hippocampus, across the lifespan of macaques, adult neurogenesis was unambiguously characterized [23], making estimable again its study.

Adult neurogenesis in humans: new evidence on an old debate

The first observations of new neurons generated in the adult human brain were reported in the late 1990s [8] when it became possible to apply a panel of cell division markers on postmortem brain tissue and visualize the results using confocal microscopy (Table 1; see also [3]).

1980년대에 설치류의 증거가 늘어나면서 성체의 뇌가 새로운 뉴런을 통합할 수 있다는 사실이 학계에 빠르게 설득력을 얻었습니다. 그러나 이러한 연구 결과가 영장류에 어느 정도까지 적용되는지는 여전히 논란의 여지가 있습니다. 그 결과 동물 연구에서 얻은 결과를 영장류로 옮기는 속도가 느려졌습니다. 1985년, 3H-티미딘 표지법을 사용하여 Rakic은 처음에 비인간 영장류의 뇌에서 성체 신경 발생이 부족하다고 보고했고[16], 이러한 연구에 대한 일반적인 관심은 사라졌습니다. 그러나 비방사성 세포 분열 마커인 BrdU의 사용 가능성은 이 분야에 새로운 모멘텀을 제공했습니다. BrdU를 면역조직화학과 결합하여 사용하기 쉬워지면서 새로운 열기가 다시 고조되어 성체 마모셋 [17] 및 원숭이 [18,19,20,21]에서 지속적인 신경 발생을 밝혀냈지만 신경 발생의 정도는 설치류보다 10배 낮은 것으로 밝혀졌습니다.

최근에는 이러한 성체 신경 발생 정도의 현저한 차이가 주요 발달 과정의 결과로 해석되었습니다. Sorrells와 동료들 [22] 원숭이에서 해마 뉴런의 증식은 청소년 발달 동안 급격히 감소하는 반면 설치류의 출생 후 신경 발생은 안정적으로 유지된다는 것을 보여주었습니다. 따라서 영장류 해마의 성체 신경 발생은 설치류와 다른 포유류에 비해 유년기 이후에는 신경 전구세포의 회전 주기가 길고 성숙 속도가 느리기 때문에 덜 견고한 것으로 간주됩니다(그림 1). 저자들은 이 특별한 운동학을 통해 영장류 해마에 어린 뉴런이 모집되는 것은 배아 발생 중에 시작되어 출생 후 초기 단계에서 끝나는 오래 지속되는 발달 과정을 연상시킨다는 결론을 내렸습니다.

인간 이외의 영장류에서 성체 신경 발생에 대한 합의가 이루어지지 않은 것은

신경 과학자들에게 엄청난 결과를 가져왔는데,

이는 인간에서 그 존재를 검증하기 위한 전제 조건으로 여겨졌기 때문입니다.

즉,

영장류에서 성체 신경 발생의 증거가 없다는 것은

진화론적 관점에서 볼 때

인간의 새로운 뉴런 형성과 일치하지 않는 것으로 간주되었습니다.

단일 세포 RNA 시퀀싱(RNA-seq)과 같은 새로운 기술의 출현은 이러한 반대에 대응할 수 있는 새로운 통찰력을 제공했습니다. RNA-seq 분석을 통해 해마의 분자 다양성과 세포 이질성을 밝혀낸 결과, 원숭이의 전 생애에 걸쳐 성체 신경 발생이 명확하게 특성화되어[23], 그 연구를 다시 추정할 수 있게 되었습니다.

인간의 성인 신경 발생: 오래된 논쟁에 대한 새로운 증거

성체 인간의 뇌에서 생성된 새로운 뉴런에 대한 최초의 관찰은 1990년대 후반에 보고되었는데[8] 사후 뇌 조직에 세포 분열 마커 패널을 적용하고 공초점 현미경을 사용하여 결과를 시각화할 수 있게 되었습니다(표 1; [3]도 참조).

Table 1 Principal studies on postnatal neurogenesis in humans.

Full size table

Since then, the idea of a neuronal formation was extended to the presence of proliferative stem cells in the SVZ [24, 25] even though various techniques failed detecting the presence of new neurons in the olfactory bulb [24, 26, 27]. Consistent with these results the existence of an actual rostral migratory stream in the adult human brain has not been established, or only a few rare dividing cells were found ([27] but see also [28, 29]). The age of the subject seems to matter since the presence of a migratory stream containing dynamic neuroblasts has been observed in children where they integrate the olfactory bulb and the prefrontal cortex, but not during adulthood [30].

Similar controversy occurred on human hippocampal neurogenesis. Although previous studies rule out the presence of new neurons in the hippocampus, using the 14C birth dating approach it was reported that humans exhibit similar degree of adult neurogenesis as compared to rodents [31, 32], with a poor decline during aging. Remarkably, this technique has also created a new interest to link neurological diseases with changes in the degree of adult neurogenesis in the case of Alzheimer disease [33], epilepsy [34] and Lewy bodies/Parkinson disease dementia patients [35] (see Table 1; and [3]). Likewise, hippocampal neurogenesis concerns mental health as describe in Table 1. Adult neurogenesis was reported in the striatum but tremendously altered in patients with Huntington’s disease [36, 37]. Importantly, adult-neurogenesis in non-canonical regions (see Box 1), including amygdala [38,39,40], hypothalamus [41] and temporal cortex [40] was also reported in the human brain.

Despite this new evidence, further inconsistencies still remain in the field. By analyzing proliferation markers typical of young neurons, some studies have ascertained that the degree of postnatal neurogenesis in the dentate gyrus drops sharply in childhood to become absent in adults ([22, 42] but see also [43]). Contrary, Boldrini et al. conclude that human hippocampal neurogenesis persists through life [44]. All these studies were conducted mostly using similar tools based on the detection of the two markers of neuroblasts and immatures neurons, respectively DCX and PSA-NCAM proteins. However, identifying the degree of adult neurogenesis using immunostaining presents numerous technical caveats when performed on postmortem material of human, which might have contributed to the discrepancies [45,46,47]. Furthermore, the time elapsed between the expression‎ of DCX and PSA-NCAM may vary between species according to the neuronal maturation rate. For instance, Terreros-Roncal et al. [48] demonstrated that PSA-NCAM expression‎ slightly precedes that of DCX in humans. So, the mere expression‎ of cell markers associated with maturating new neurons may be temporally decoupled, explaining why some investigations failed to report co-staining. Finally, the health history of the patients as well as the cause of death, extremely variable between studies (see Table 1), alter the degree of adult neurogenesis.

그 이후로 신경 세포 형성에 대한 아이디어는 SVZ에 증식 성 줄기 세포의 존재로 확장되었습니다 [24, 25] 다양한 기술이 후각 전구에서 새로운 뉴런의 존재를 감지하는 데 실패했지만 [24, 26, 27]. 이러한 결과와 일관되게 성인 인간의 뇌에서 실제 연골 이동 흐름의 존재는 확립되지 않았거나 몇 개의 희귀 분열 세포 만 발견되었습니다 ([27]하지만 [28, 29]도 참조). 후각 구근과 전전두엽 피질을 통합하는 어린이에서 동적 신경 아세포를 포함하는 이동류의 존재가 관찰되었지만 성인기에는 그렇지 않기 때문에 대상의 나이가 중요한 것 같습니다 [30].

인간의 해마 신경 발생에 대해서도 비슷한 논란이 있었습니다. 이전 연구에서는 해마에 새로운 뉴런의 존재를 배제했지만, 14C 생년 연대 측정 접근법을 사용하여 인간은 설치류와 비교하여 비슷한 수준의 성인 신경 발생을 보이며 노화 중에는 감소가 적다는 것이 보고되었습니다 [31, 32]. 놀랍게도 이 기술은 알츠하이머병 [33], 간질 [34], 루이체/파킨슨병 치매 환자 [35](표 1; 및 [3] 참조)의 경우 신경 질환과 성인 신경 발생 정도의 변화를 연결시키는 새로운 관심을 불러일으켰습니다. 마찬가지로 해마 신경 발생은 표 1 에 설명된 바와 같이 정신 건강과 관련이 있습니다.

성인 신경 발생은 선조체에서 보고되었지만

헌팅턴병 환자에서는 엄청나게 변화된 것으로 나타났습니다 [36, 37].

중요한 것은

편도체 [38,39,40], 시상하부 [41], 측두피질 [40] 등 비규범적 영역(상자 1 참조)에서도

성인 신경 발생이 인간의 뇌에서 보고되었다는 점입니다.

다시알릴화된 형태의 신경세포 접착 분자(PSA-NCAM)는 비인간 영장류를 포함한 성인 포유류의 편도체에서 미성숙 뉴런에 의해 발현됩니다. 최근 보고서에서 우리는 성인 인간의 편도체에 PSA-NCAM을 발현하는 세포가 존재한다고 설명했습니다. 이러한 세포 중 다수는 성숙한 신경세포로 분류되었지만, 일부는 성숙한 신경세포 마커가 없어 미성숙한 신경세포가 존재함을 시사합니다. 저희는 면역 조직 화학을 사용하여 사후 자료를 사용하여 이러한 미성숙 뉴런의 존재와 분포를 연구했습니다. 또한 증식하는 세포의 존재와 미성숙 뉴런과 특수 성상교세포 사이의 연관성을 분석했습니다. 이러한 매개변수는 고양이와 다람쥐 원숭이의 편도체에서 비교 목적으로도 연구되었습니다. 연구 결과, 더블코틴과 PSA-NCAM을 공동 발현하지만 신경세포 핵 항원 발현이 부족한 세포가 성체 인간의 편도체에 존재한다는 사실이 밝혀졌습니다. 이 세포들은 등쪽 해마의 백질과 기저측 편도체 핵 사이에 위치한 길쭉한 군집으로 조직되어 있었습니다. 이 클러스터는 성상교세포 특화 구조와 관련이 없었습니다. 편도체 실질에서는 증식 마커 Ki67을 발현하는 세포가 관찰되지 않았지만, 일부는 측뇌실 근처에서 발견되었습니다. 다람쥐 원숭이와 고양이의 편도체에도 미성숙 뉴런이 존재했습니다. 이 세포들은 인간만큼 조직적이지는 않지만 원숭이에서도 군집을 이루고 있는 것으로 나타났습니다. 고양이에서는 이러한 세포가 드물고 고립되어 있으며 대부분의 PSA-NCAM 발현 구조는 고피질층 II에서 비롯된 것으로 보이는 과정에 해당하는 것으로 나타났습니다.

이러한 새로운 증거에도 불구하고 이 분야에서는 여전히 불일치하는 부분이 남아 있습니다. 일부 연구에서는 어린 뉴런의 전형적인 증식 마커를 분석하여 치아 이랑의 출생 후 신경 발생 정도가 어린 시절에 급격히 감소하여 성인에서는 부재한다는 사실을 확인했습니다 ([22, 42]하지만 [43]도 참조).

이와는 반대로,

볼드리니 등은 인간의 해마 신경 발생이 평생 지속된다고 결론지었습니다 [44].

노화 설치류와 영장류에서 성체 해마 신경 발생이 감소합니다. 노화된 인간은 신경 생성과 운동으로 인한 혈관 생성이 감소하고 그 결과 신경성 해마 상아질(DG) 영역의 부피가 감소하는 것으로 생각되지만, 이러한 매개변수의 동시적인 변화는 잘 연구되지 않았습니다. 여기서는 14세에서 79세 사이의 건강한 사람의 해마 전체를 부검하여 평가했습니다. 그 결과, 해마에서 중간 신경 전구세포와 수천 개의 미성숙 뉴런, 비슷한 수의 신경아교세포와 성숙한 과립 뉴런, 그리고 연령에 따라 비슷한 수의 해마 부피가 발견되었습니다. 그럼에도 불구하고 고령자는 혈관 신생과 신경 가소성이 적고 전-중간 DG의 대기 전구세포 풀이 더 작으며, 후부 DG에는 변화가 없습니다. 따라서 인지 장애, 신경정신과 질환 또는 치료 경험이 없는 건강한 고령자는 신경 발생이 보존되어 있습니다. 지속적인 해마 신경 발생은 일생 동안 인간 고유의 인지 기능을 유지하며, 그 감소는 인지-정서적 회복력 저하와 관련이 있을 수 있습니다.

이러한 모든 연구는 대부분 신경세포와 미성숙 뉴런의 두 가지 마커, 각각 DCX와 PSA-NCAM 단백질의 검출을 기반으로 유사한 도구를 사용하여 수행되었습니다. 그러나 면역 염색을 사용하여 성체 신경 발생 정도를 확인하는 것은 인간의 사후 물질에 대해 수행 할 때 많은 기술적 주의 사항이 있으며, 이는 불일치의 원인이 될 수 있습니다 [45,46,47]. 또한, 신경세포 성숙률에 따라 DCX와 PSA-NCAM의 발현 사이에 경과된 시간이 종마다 다를 수 있습니다. 예를 들어, 테라로스-론칼 등[48]은 인간에서 PSA-NCAM 발현이 DCX보다 약간 앞선다는 것을 보여주었습니다. 따라서 성숙하는 새로운 뉴런과 관련된 세포 마커의 단순한 발현은 시간적으로 분리되어 일부 조사에서 공동 염색을 보고하지 못한 이유를 설명할 수 있습니다. 마지막으로, 환자의 병력과 사망 원인은 연구마다 매우 다양하며(표 1 참조), 성인 신경 발생의 정도에 영향을 미칩니다.

To clarify some of these issues, Moreno-Jimenez and colleagues have performed a new series of experiments and identified thousands of immature neurons in the hippocampus of healthy subjects, with various ages up to 90 years [49]. The same group then used a combination of antibodies to characterize the development of new neurons to report disrupted hippocampal neurogenesis in patients with Huntington’s disease, fronto-temporal dementia, Parkinson’s disease and amyotrophic lateral sclerosis [48]. These recent studies [44, 48, 50] included the analysis of numerous markers (DCX, PSA-NCAM, Calretinin, Calbindin, Tau, NeuN, Sox2, MAP2, Nestin, Vimentin, S100Beta, HuC, Prox1, etc). This array of proteins and transcription factors include not only markers of immature neurons but also of neural stem cells, progenitors and proliferative cells. Precisely, the same markers that have been used to demonstrate the occurrence of adult neurogenesis in the remaining mammalian species. Although the use of these markers presents several drawbacks, including the fact that commonly used antibodies do not always work on human tissue. Moreover, the group of Llorens-Martin reveals that post-mortem delay, fixation process and antigen retrieval‎ protocols strongly affect the detectability of adult-neurogenesis markers which require a strictly controlled methodology to reconstruct the entire process [3, 51]. The analysis of multiple markers, or of the whole genome, taking consideration of species differences are required to solve the ongoing debate. Whilst this controversy is not yet over [45, 52,53,54], it is more than likely that the human adult brain remains capable of producing new neurons throughout life.

Given the aforementioned limitations of working with postmortem human samples, the next-generation sequencing technologies emerge with promising potential for alternative eval‎uation of adult neurogenesis. Single-cell/single-nucleus RNA sequencing (sc/sn-RNA-seq) can be applied for eval‎uation of the expression‎ profile, cellular diversity, and heterogeneity of tissues at single-cell resolution. Thus, it is useful to characterize various cell types, from stem cells to fully mature neurons [55]. For instance, Zhou and colleagues [56] used sn-RNA-seq in combination with machine learning-based analytic approach to identify immature neurons and quantify their abundance in the human hippocampus. They report the presence of a substantial number of immature neurons in the adult human hippocampus via low frequency de novo generation and prolonged maturation, indicating a major difference compared to other mammalian species (Fig. 1). In the same line, a recent study provides better understanding of hippocampal adult neurogenesis in monkeys and humans by revealing novel markers for distinct cell types [23]. Finally, Franjic and colleagues performed sn-RNA-seq on cells from five subregions of the entorhinal-hippocampal complex from six human donors, as well as on samples from rhesus macaques and pigs [57]. They compared their data with published single-cell sequencing data from mice and observed a homologous trajectory from progenitors to granule cells in pigs and macaques, but not in humans. They found DCX expressed in both mature and immature granule cells, thus demonstrating this marker might not be used as a proxy for adult neurogenesis. In fact, most controversies in the field came from the validation of neurogenesis by means of immunostaining using rodent-derived marker genes. Since immunostaining studies present a significant challenge given the substantial differences between species, next-generation sequencing technologies have offered to the field a revival.

이러한 문제 중 일부를 명확히 하기 위해 모레노-히메네즈와 동료들은 새로운 일련의 실험을 수행하여 건강한 피험자의 해마에서 최대 90세까지 다양한 연령대의 수천 개의 미성숙 뉴런을 확인했습니다[49]. 그런 다음 같은 그룹은 항체의 조합을 사용하여 새로운 뉴런의 발달을 특성화하여 헌팅턴병, 전측두엽 치매, 파킨슨병 및 근위축성 측색 경화증 환자에서 해마 신경 발생이 중단되었다고 보고했습니다 [48].

이러한 최근 연구[44, 48, 50]에는 수많은 마커(DCX, PSA-NCAM, 칼레티닌, 칼빈딘, 타우, NeuN, Sox2, MAP2, 네스틴, 비멘틴, S100Beta, HuC, Prox1 등)의 분석이 포함되었습니다. 이 단백질과 전사 인자의 배열에는 미성숙 뉴런뿐만 아니라 신경 줄기 세포, 전구 세포 및 증식 세포의 마커도 포함됩니다. 정확히 말하면, 나머지 포유류 종에서 성체 신경 발생의 발생을 입증하는 데 사용된 것과 동일한 마커입니다. 이러한 마커의 사용은 일반적으로 사용되는 항체가 항상 인간 조직에서 작동하는 것은 아니라는 사실을 포함하여 몇 가지 단점을 제시하지만. 또한 Llorens-Martin 그룹은 사후 지연, 고정 과정 및 항원 검색 프로토콜이 전체 과정을 재구성하기 위해 엄격하게 제어 된 방법론이 필요한 성인 신경 발생 마커의 검출 가능성에 큰 영향을 미친다는 사실을 밝혀 냈습니다 [3, 51].

현재 진행 중인 논쟁을 해결하기 위해서는 종의 차이를 고려한 여러 마커 또는 전체 게놈의 분석이 필요합니다. 이 논쟁은 아직 끝나지 않았지만[45, 52,53,54], 인간의 성인 뇌는 평생 동안 새로운 뉴런을 생성할 수 있는 능력을 유지할 가능성이 높습니다.

앞서 언급한 사후 인간 샘플 작업의 한계를 고려할 때, 차세대 시퀀싱 기술은 성인 신경 발생의 대체 평가에 대한 유망한 잠재력을 가지고 있습니다. 단일 세포/단핵 RNA 시퀀싱(sc/sn-RNA-seq)은 단일 세포 해상도에서 조직의 발현 프로파일, 세포 다양성 및 이질성을 평가하는 데 적용할 수 있습니다. 따라서 줄기세포부터 완전히 성숙한 뉴런에 이르기까지 다양한 세포 유형을 특성화하는 데 유용합니다[55].

예를 들어, Zhou와 동료들[56]은 기계 학습 기반 분석 접근법과 함께 sn-RNA-seq을 사용하여 미성숙 뉴런을 식별하고 인간 해마에서 뉴런의 풍부함을 정량화했습니다. 그들은 낮은 빈도의 신규 생성 및 장기간의 성숙을 통해 성인 인간 해마에 상당한 수의 미성숙 뉴런이 존재한다고보고하여 다른 포유류 종과 비교하여 큰 차이를 나타냅니다 (그림 1). 같은 맥락에서, 최근 연구에서는 원숭이와 인간의 해마 성체 신경 발생에 대한 더 나은 이해를 제공하기 위해 서로 다른 세포 유형에 대한 새로운 마커를 밝혀냈습니다 [23].

마지막으로 Franjic과 동료들은 6명의 인간 기증자로부터 얻은 내후각-해마 복합체의 5개 하위 영역의 세포와 붉은털원숭이와 돼지의 샘플에 대해 sn-RNA-seq을 수행했습니다 [57]. 연구진은 그들의 데이터를 생쥐의 단일 세포 시퀀싱 데이터와 비교하여 돼지와 원숭이의 전구세포에서 과립세포까지 상동적인 궤적을 관찰했지만 인간에서는 그렇지 않았습니다. 연구팀은 성숙 과립 세포와 미성숙 과립 세포 모두에서 DCX가 발현되는 것을 발견하여 이 마커가 성인 신경 발생의 대리자로 사용될 수 없음을 보여주었습니다. 사실 이 분야의 대부분의 논란은 설치류 유래 마커 유전자를 사용한 면역 염색을 통해 신경 발생을 검증하는 과정에서 비롯되었습니다. 면역 염색 연구는 종 간의 상당한 차이를 고려할 때 상당한 어려움을 겪었기 때문에 차세대 시퀀싱 기술이 이 분야에 부흥을 가져왔습니다.

In sum, mounting anatomical, biochemical, and genomic evidence supports the presence of immature neurons in the hippocampus of healthy subjects throughout life. This observation is in sharp contrast with the olfactory bulb where adult neurogenesis seems to be absent, although a new examination taking advantage of more sensitive tools is still missing. How to understand the divergent patterns of adult neurogenesis, different maturation rates, in distinct regions of the mammalian brain from an evolutionary point of view? The well-documented decrease in olfactory abilities that has taken place during the course of evolution, associated with a decrease in the olfactory bulb volume across phylogenetic groups could have been important factors contributing to the extinction of the adult neurogenesis in the primate olfactory bulb [58]. In contrast, the striatum has enlarged in parallel with the cerebral cortex throughout evolution and it is particularly well-developed in higher mammals, including humans. The enlargement of the striatum implies a heavier reliance on movement coordination, cognition, and emotions, possibly requiring a new form of plasticity provided by adult neurogenesis. Raising this possibility is relevant to the “Baldwin effect” in which a culturally invented trait is transformed into an instinctive trait by the means of natural selection repeated throughout generations to increase individual fitness [59]. Debating on the functional relevance of adult neurogenesis seems to be far from over since some studies dismiss it as an evolutionary remnant, given its too low rates, especially in highly cognitively developed species [53].

요약하자면,

해부학적, 생화학적, 게놈적 증거는

건강한 피험자의 해마에 미성숙 뉴런이

일생 동안 존재한다는 사실을 뒷받침합니다.

이러한 관찰은

성인의 신경 발생이 없는 것으로 보이는 후각 전구와는 뚜렷한 대조를 이루지만,

더 민감한 도구를 활용한 새로운 검사는 아직 없습니다.

진화론적 관점에서

포유류 뇌의 각기 다른 영역에서 성체 신경 발생의 다양한 패턴과

성숙 속도를 어떻게 이해할 수 있을까요?

진화 과정에서

후각 능력의 감소가 계통 발생 그룹에 걸쳐 후각 구의 부피 감소와 관련하여

잘 문서화 된 것은 영장류 후각 구의 성인 신경 발생의 멸종에 기여하는 중요한 요인이었을 수 있습니다 [58].

반면

선조체는 진화 과정에서 대뇌 피질과 병행하여 비대해졌으며,

특히 인간을 포함한 고등 포유류에서 잘 발달되어 있습니다.

선조체의 확대는

운동 조정, 인지, 감정에 더 많이 의존한다는 것을 의미하며,

아마도 성인 신경 발생에 의해 제공되는 새로운 형태의 가소성을 필요로 할 수 있습니다.

이러한 가능성을 제기하는 것은

문화적으로 발명된 형질이 여러 세대에 걸쳐 반복되는 자연 선택의 수단에 의해

본능적 형질로 전환되어 개인의 체력을 증가시키는 “볼드윈 효과”[59]와 관련이 있습니다.

일부 연구에서는 특히 고도로 인지적으로 발달한 종에서 신경 발생률이 너무 낮다는 이유로 이를 진화론적 잔재라고 일축하기 때문에 성인 신경 발생의 기능적 관련성에 대한 논의는 아직 끝나지 않은 것으로 보입니다 [53].

Functional impacts of adult neurogenesis on hippocampal circuits

Like many brain regions of the limbic system, the hippocampus is involved in memory, learning, and emotion, in both animals models and humans [60, 61]. It therefore comes as no surprise that increasing the production of new neurons in the hippocampus enhances various cognitive functions, including learning and memory [62], object recognition [63], cognitive representations [64] and forgetting [65] (for review see ref. [66]). Moreover, hippocampal neurogenesis has also been implicated in mood regulation (reviewed in ref. [67]). For instance, studies have shown that reduced neurogenesis in the hippocampus is associated with depression-like behaviors [68], while increasing neurogenesis produces an antidepressant effect. Due to space constraint, this review focuses only on the relationship between adult-neurogenesis and affective disorders (see Box 2).

Overall, adult neurogenesis appears to be related both with cognitive and affective functions by plugging new neurons with unique functions into host mature circuits. Therefore, hippocampal circuitry is constantly remodeled by integrating maturing neurons, thereby altering the function of existing networks. Number of studies have revealed the functional uniqueness of this extreme form of cellular plasticity. Maturing adult-born granule cells receive first inhibitory inputs from local GABAergic interneurons and then form transient synapses onto pre-existing neighbor granule cells [69]. Once mature, the adult-formed granule cells enter into synaptic competition with the pre-existing ones, a competition that concerns both synaptic inputs from the entorhinal cortex and synaptic outputs to the CA3 and CA1 targeted regions [70, 71]. Because the newly-formed neurons are hyperexcitable, adult neurogenesis can lead to the formation of new and plastic synaptic connections, a feature that boosts cognitive functions such as pattern separation (the process by which overlapping or similar inputs are transformed into less similar outputs) and pattern completion (the reconstruction of complete stored representations from partial inputs) [72]. Adult-generated granule cells form connections with hippocampal interneurons that strongly inhibit neighboring pre-existing granule cells through a process called lateral inhibition. When new granule cells impinge onto interneurons located distantly in CA3 or CA1 regions, they provide feedforward inhibition [73]. Therefore, adding granule cells by the means of adult neurogenesis does not imply an overall excitation, on the contrary. Because new neurons provide both lateral and feedforward inhibition, adult neurogenesis contributes to the overall sparsification of population firing across the hippocampus [74]. Finally, in addition to the local action within the hippocampus, new neurons could be preferentially targeted by afferents originating from many brain regions. In that case, adult-born neurons appear as powerful hub capable of relaying the action of afferent pathways into the hippocampus [75].

해마 회로에 대한 성인 신경 발생의 기능적 영향

변연계의 많은 뇌 영역과 마찬가지로 해마는

동물 모델과 인간 모두에서 기억, 학습 및 감정에 관여합니다 [60, 61].

따라서

해마에서 새로운 뉴런의 생성을 증가시키면

학습과 기억 [62], 사물 인식 [63], 인지적 표상 [64], 망각 [65] 등

다양한 인지 기능이 향상된다는 것은 놀라운 일이 아닙니다(자세한 내용은 [66] 참조).

또한

해마 신경 생성은

기분 조절과도 관련이 있습니다(참조 [67]에서 검토 참조).

예를 들어, 연구에 따르면

해마의 신경 발생 감소는 우울증과 유사한 행동과 관련이 있으며[68],

신경 발생이 증가하면 항우울제 효과가 나타납니다.

지면 제약으로 인해 이 리뷰에서는

성인 신경 생성과 정서 장애 사이의 관계에만 초점을 맞춥니다(상자 2 참조).

전반적으로

성인 신경 발생은 고유한 기능을 가진 새로운 뉴런을

숙주의 성숙한 회로에 연결함으로써

인지 및 정서 기능과 모두 관련이 있는 것으로 보입니다.

따라서

해마 회로는 성숙한 뉴런을 통합하여

기존 네트워크의 기능을 변화시킴으로써 지속적으로 리모델링됩니다.

수많은 연구를 통해

이러한 극단적인 형태의 세포 가소성의 기능적 독특성이 밝혀졌습니다.

성숙한 성체 태생 과립 세포는

먼저 국소 GABAergic 신경세포로부터 억제 입력을 받은 다음

기존의 이웃 과립 세포에 일시적인 시냅스를 형성합니다 [69].

일단 성숙된 성체 과립 세포는 기존의 과립 세포와 시냅스 경쟁에 들어가며, 이 경쟁은 내후각 피질로부터의 시냅스 입력과 CA3 및 CA1 표적 영역으로의 시냅스 출력 모두와 관련됩니다 [70, 71]. 새로 형성된 뉴런은 과흥분성이 있기 때문에 성체 신경 발생은 패턴 분리(중복되거나 유사한 입력이 덜 유사한 출력으로 변환되는 과정) 및 패턴 완성(부분 입력에서 완전한 저장된 표현의 재구성)과 같은 인지 기능을 향상시키는 새롭고 가소성 있는 시냅스 연결의 형성으로 이어질 수 있습니다[72]는 특징이 있습니다. 성체에서 생성된 과립 세포는 측면 억제라는 과정을 통해 인접한 기존 과립 세포를 강력하게 억제하는 해마 뉴런과 연결을 형성합니다. 새로운 과립 세포가 CA3 또는 CA1 영역에서 멀리 떨어진 곳에 위치한 뉴런에 충돌하면 피드포워드 억제를 제공합니다 [73]. 따라서 성체 신경 발생을 통해 과립 세포를 추가한다고 해서 전체적인 흥분이 일어나는 것은 아닙니다. 새로운 뉴런은 측면 및 피드포워드 억제를 모두 제공하기 때문에 성체 신경 발생은 해마 전체에 걸친 집단 발화의 전반적인 희소화에 기여합니다 [74].

마지막으로,

해마 내의 국소적인 작용 외에도 새로운 뉴런은

여러 뇌 영역에서 유래한 구 심성에 의해 우선적으로 표적이 될 수 있습니다.

이 경우, 성인에서 태어난 뉴런은 구심성 경로의 작용을 해마로 전달할 수 있는 강력한 허브로 나타납니다 [75].

Box 2 What do we mean by affective disorders?

First coined by the French philosopher René Descartes (1596-1650), the term “affect” refers to the subjective experience of emotion or feeling. Its derivative “affective disorders” became rather ambiguous in the psychiatric field when it refers to disturbances of the emotional state seen across several pathologies. In its most common definition, affective disorders are superimposed on mood disorders (including major depressive disorder (MDD) and bipolar disorder (BD)). On the other hand, in a broader acceptance not retained here, affective disorders include mood disorders and anxiety disorders (generalized anxiety disorder, panic disorder, phobias), trauma and stress-related disorders (post-traumatic stress disorder, acute stress disorder) and obsessive-compulsive disorders.

박스 2 정동 장애란 무엇인가요?
프랑스 철학자 르네 데카르트(1596~1650)가 처음 사용한 '정동'이라는 용어는 감정이나 느낌의 주관적 경험을 의미합니다. 이 용어에서 파생된 '정동 장애'는 정신과 분야에서 여러 병리에 걸쳐 나타나는 감정 상태의 장애를 지칭할 때 다소 모호해졌습니다. 가장 일반적인 정의에서 정동 장애는 기분 장애(주요 우울 장애(MDD) 및 양극성 장애(BD) 포함)에 겹쳐집니다. 반면, 여기서 다루지 않는 더 넓은 의미에서 정동 장애에는 기분 장애와 불안 장애(범불안장애, 공황장애, 공포증), 외상 및 스트레스 관련 장애(외상 후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애), 강박 장애가 포함됩니다.

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Body-brain interactions, adult neurogenesis, and affective states

As it is often the case in living organisms, important functions are subjected to multiple controls exerted by numerous regulators. Adult neurogenesis is no exception to that rule since it is regulated by a panel of endogenous brain-derived factors such as neurotransmitters and trophic factors. Moreover, several exogenous factors to the brain also influence adult neurogenesis (Fig. 2). The first factor to be studied extensively was the effect of stress and glucocorticoids on hippocampal neurogenesis and affective states [76]. Number of studies reported that repeated stress situations (social defeat, exposure to predator odor, restraint, pain conditioning, unpredictable chronic moderate stress), sleep deprivation and viral infection reduces hippocampal neurogenesis in rodents while caloric restriction, antidepressants or physical exercise increase it [77, 78].

신체와 뇌의 상호작용, 성인 신경 발생 및 정서 상태

살아있는 유기체에서 흔히 그렇듯이,

중요한 기능은 수많은 조절 인자에 의해 여러 가지 통제를 받습니다.

신경전달물질 및 영양 인자와 같은

내인성 뇌 유래 인자 패널에 의해 조절되기 때문에

성인 신경 발생도 예외는 아닙니다.

또한 뇌의 여러 외인성 요인도

성인 신경 발생에 영향을 미칩니다(그림 2).

광범위하게 연구 된

첫 번째 요인은

스트레스와 글루코 코르티코이드가

해마 신경 발생과 정서 상태에 미치는 영향이었습니다 [76].

많은 연구에서

반복적 인 스트레스 상황

(사회적 패배, 포식자 냄새에 노출, 구속, 통증 조절, 예측할 수없는 만성 중등도 스트레스),

수면 부족 및 바이러스 감염이

설치류의 해마 신경 생성을 감소시키는

반면

칼로리 제한,

항우울제 또는

신체 운동은 증가한다고보고했습니다 [77, 78].

Fig. 2: Factors potentially influencing hippocampal neurogenesis in healthy and pathological conditions.

Numerous internal and external factors have been identified as potential regulators of hippocampal neurogenesis, either positively by stimulating neurogenesis (left side) or negatively by inhibiting it (right side). These factors may be present either in healthy conditions (upper part) or in pathological conditions (lower part). Created with BioRender.com.

해마 신경 발생을 긍정적으로 자극하거나(왼쪽) 부정적으로 억제하는(오른쪽) 수많은 내부 및 외부 요인이 해마 신경 발생을 조절하는 잠재적 요인으로 확인되었습니다. 이러한 인자들은 건강한 상태(위쪽) 또는 병적인 상태(아래쪽)에서 존재할 수 있습니다. 

BioRender.com으로 제작.

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More recently, the trillions of microorganisms which reside in our gastrointestinal tract have been also reported to profoundly influence adult neurogenesis. This has shed new light on the processes linking environmental factors, stress, adult neurogenesis, and affective states. Because the composition of the gut microbiome is influenced by several lifestyle factors such as birth mode (vaginal vs. cesarean section), diet composition, physical exercise, stress or aging [79], it is not clear whether lifestyle factors act directly on the process of hippocampal neurogenesis, or indirectly by changing the microbiome-derived neurogenic factors (Fig. 3), or both. In any case, mounting evidence through germ-free (GF) rodents [80], microbiota transplant studies [81, 82], and microbiota-targeted interventions such as those mediated by dietary supplementation or antibiotics treatment [83, 84] highlight the importance of the gut microbiota composition for adult hippocampal neurogenesis (reviewed in [85]). For instance, the mere transfer of the microbiota from stressed mice to naive mice is sufficient to transfer the hallmarks of depression, including decreased hippocampal neurogenesis, altered serum metabolite levels, and expression‎ of despair-like behaviors [86, 87].

최근에는 위장관에 서식하는

수조 개의 미생물이

성인의 신경 생성에도 큰 영향을 미치는 것으로 보고되고 있습니다.

이를 통해

환경 요인, 스트레스, 성인 신경 발생 및 정서 상태를 연결하는 과정에 대한

새로운 사실이 밝혀졌습니다.

장내 미생물 군집의 구성은

출산 방식(질식 대 제왕절개), 식단 구성, 운동, 스트레스 또는 노화와 같은

여러 생활 습관 요인에 영향을 받기 때문에[79],

생활 습관 요인이 해마 신경 생성 과정에 직접적으로 작용하는지,

아니면 미생물 군집 유래 신경 생성 인자를 변화시켜 간접적으로 작용하는지(그림 3)

또는 둘 다인지는 명확하지 않습니다.

어쨌든 무균(GF) 설치류[80], 미생물군집 이식 연구[81, 82], 식이 보충제 또는 항생제 치료[83, 84] 등을 통한 증거 증가는

성인 해마 신경 발생에 대한 장내 미생물 구성의 중요성을 강조합니다([85]에서 검토됨).

성인 해마에서 새로운 뉴런의 탄생, 성숙, 통합은 특정 학습 및 기억 과정, 스트레스에 대한 반응, 항우울제 치료 효능을 조절합니다. 이러한 성인 해마 신경 생성 과정은 특정 사이토카인, 호르몬 및 대사 산물의 말초 신호를 비롯한 환경 자극에 민감하게 반응하여 새로운 해마 신경세포의 생성과 생존을 촉진하거나 방해할 수 있습니다. 장내 미생물로 통칭되는 위장관에 서식하는 수조 개의 미생물도 성인 해마 신경 생성을 조절할 수 있는 능력을 보여줍니다. 이를 통해 미생물-장-뇌 축은 성인 해마 신경 발생에 의해 조절되는 뇌 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 해마와 달리 장내 미생물은 프리바이오틱스, 프로바이오틱스, 항생제와 같은 직접적인 개입에 대한 접근성이 높으며 식단을 포함한 라이프스타일 선택에 의해 조작될 수 있습니다. 따라서 장내 미생물이 해마 신경 생성을 형성하는 경로를 이해하면 해마 신경 생성의 변화와 관련된 장애를 치료하기 위한 비침습적 치료제의 새로운 표적을 발견할 수 있습니다. 이 리뷰에서는 먼저 장내 미생물 군집과 성인 해마 신경 발생에 영향을 미치는 요인을 개괄적으로 설명하며, 이러한 영향이 독립적으로 또는 미생물 군집에 의한 메커니즘으로 인해 발생할 수 있음을 인지하고 있습니다. 그런 다음 미생물군-장-뇌 축에 의한 성인 해마 신경 발생의 조절을 조사하기 위한 접근법을 강조합니다. 마지막으로 면역 경로, 미생물 대사산물, 내분비 신호 및 신경계를 통한 메커니즘을 포함하여 성인 해마 신경 발생에 영향을 미치는 장내 미생물의 능력을 입증하는 현재의 증거를 요약하고 질병 발병 및 치료에 이러한 영향에 대한 시사점을 가정합니다.

예를 들어,

스트레스를 받은 마우스에서 순진한 마우스로 미생물을 옮기는 것만으로도

해마 신경 생성 감소, 혈청 대사물질 수준 변화, 절망과 유사한 행동의 발현 등 우울증의 특징이 나타날 수 있습니다 [86, 87].

Fig. 3: Gut, brain and immune system interactions.

The environment, which encompasses all the external factors to which the individual is exposed (stress, diet, infection,…), can lead to a change in the intestinal microbiota. Stimulation of the immune system by post-biotics and cytokines produced by the intestinal immune system will send signals to the brain, by at least two routes: the bloodstream and the nervous route. The blood signals arriving at the brain’s barriers will cause activation of the barriers’ immune system that pass to the brain tissue, resulting in a neuroinflammatory state. The inflammatory signals are then relayed within the brain tissue by microglial cells (yellow). In hippocampus, inflammatory signals have an inhibitory effect on neurogenesis. In areas where the barriers are absent (e.g., in the circumventricular organs), the signals can be received directly in the brain and activate specific neuronal circuits. For example, an activation loop involves the nucleus tractus solitarii (NTS) and the hypothalamus, resulting in the secretion of stress hormones such as corticosterone [179] by hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis. Stress hormones have a deleterious effect on hippocampal neurogenesis. The direct nervous route involves the vagus nerve activity that transmits signals directly to the NTS. Created with BioRender.com.

개인이 노출되는 모든 외부 요인(스트레스, 식단, 감염 등)을 포함하는 환경은 장내 미생물의 변화를 초래할 수 있습니다. 장 면역계에서 생성되는 포스트 바이오틱스와 사이토카인에 의한 면역계의 자극은 혈류와 신경 경로의 두 가지 경로를 통해 뇌로 신호를 보냅니다. 뇌의 장벽에 도달한 혈액 신호는 장벽의 면역 체계를 활성화하여 뇌 조직으로 전달되어 신경 염증 상태를 유발합니다. 그런 다음 염증 신호는 미세아교세포(노란색)에 의해 뇌 조직 내에서 전달됩니다. 해마에서 염증 신호는 신경 생성을 억제하는 효과가 있습니다. 장벽이 없는 영역(예: 뇌실 기관)에서는 신호가 뇌에서 직접 수신되어 특정 신경 회로를 활성화할 수 있습니다. 예를 들어, 활성화 루프는 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축에 의한 코르티코스테론[179] 같은 스트레스 호르몬의 분비를 초래하는 시상하부핵(NTS)과 시상하부를 포함합니다. 스트레스 호르몬은 해마 신경 발생에 해로운 영향을 미칩니다. 직접적인 신경 경로는 미주 신경 활동을 통해 NTS에 직접 신호를 전달합니다. BioRender.com으로 제작.

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Patients suffering from MDD have been found to harbor unique signatures in their gut microbiomes. Both microbial diversity and microbial richness are significantly decreased (a process called dysbiosis) in depressed patients, and when this atypical microbiota signature is transferred to healthy, naive rats, the recipient rodents showed anxiety-like and anhedonia behaviors [88]. To achieve these effects, the gut microbiota requires either the bloodstream [86, 87] or a neural route through the vagus nerve [89] (Fig. 3). Remarkably, even the efficacy of an antidepressant such as fluoxetine, is sensitive to changes in gut microbiota composition. For instance, stress-induced changes in gut microbiota dampen fluoxetine efficacy via depletion of brain serotonin [87]. Hence, the anti-neurogenic microbiome exerts its inhibitory effect by switching tryptophan catabolism from serotonin synthesis to the kynurenine production.

Despite all the recently acquired knowledge, further investigations are needed to better understand how the gut microbiome could mechanistically impact the hippocampal neurogenesis before considering a potential microbiota-based treatment for affective disorders. Today, the clinical outcomes about the ability of the gut microbiota to boost human adult hippocampal neurogenesis are rather limited. The identification of clinical biomarkers of microbiota dysfunction associated with affective disorders is a key step to consider novel therapeutic options to treat mental disorders.

우울증을 앓고 있는 환자들은 장내 미생물군집에 독특한 특징이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 우울증 환자에서는 미생물 다양성과 미생물 풍부도가 모두 현저히 감소하며(이 과정을 불균형이라고 함), 이러한 비정형 미생물군 서명을 건강하고 순진한 쥐에게 이식했을 때 이식받은 쥐는 불안과 무감각증 행동을 보였습니다 [88]. 이러한 효과를 얻기 위해서는 장내 미생물이 혈류[86, 87] 또는 미주 신경을 통한 신경 경로[89](그림 3)가 필요합니다. 놀랍게도 플루옥세틴과 같은 항우울제의 효능도 장내 미생물 구성의 변화에 민감하게 반응합니다. 예를 들어, 스트레스로 인한 장내 미생물의 변화는 뇌 세로토닌의 고갈을 통해 플루옥세틴의 효능을 약화시킵니다 [87]. 따라서 항신경성 미생물은 트립토판 이화 작용을 세로토닌 합성에서 키누레닌 생산으로 전환하여 억제 효과를 발휘합니다.

최근에 얻은 모든 지식에도 불구하고 장내 미생물군이 해마 신경 발생에 기계적으로 어떤 영향을 미칠 수 있는지 더 잘 이해하기 위해서는 정서 장애에 대한 잠재적인 미생물군 기반 치료법을 고려하기 전에 추가 조사가 필요합니다. 오늘날 장내 미생물이 인간의 성인 해마 신경 생성을 촉진하는 능력에 대한 임상 결과는 다소 제한적입니다. 정서 장애와 관련된 미생물총 기능 장애의 임상 바이오마커를 확인하는 것은 정신 장애를 치료하기 위한 새로운 치료 옵션을 고려하기 위한 핵심 단계입니다.

Inflammation: the missing link between environment and adult neurogenesis?

One of the main candidates that strongly connects microbiota dysbiosis to the degree of adult neurogenesis are immune factors driving neuroinflammation (Fig. 3). We define here neuroinflammation as a set of cerebral nonspecific immune responses triggered by various disturbances to the homeostatic state of the organism. These responses are mainly coordinated by innate or adaptive immune factors that particularly target the nervous system. Under physiological conditions, brain immunocompetent cells such as microglia, or their derivate molecular signaling, can boost hippocampal neurogenesis [90]. In contrast, other immune challenges can reduce adult neurogenesis and induce depressive-like “sickness behavior” in both animals and humans [91]). For instance, mounting evidence shows that LPS (lipopolysaccharides), which elicits depressive-like behaviors as well as neuroinflammation, attenuates adult hippocampal neurogenesis in rodents [92] together with a decrease in (Brain-derived neurotrophic factor) expression‎ [93]. Chronic LPS reduces the dendritic length and postsynaptic cluster density of immature newborn granule cells in the hippocampus in mice [94]. These changes are also observed after IFN-α injection, which alters hippocampal cell proliferation, survival, and neuronal differentiation in both rats and mice (reviewed in ref. [95]).

In line with this, previous reports have described the existence of a strong association between depression and peripheral markers of inflammation, in both blood and cerebrospinal fluid [96]. These results were confirmed by more recent cumulative meta-analysis showing interleukin-6 and C-reactive protein (CRP) to be most strongly associated factors with depression [97]. These analyses also show that a significant number of cytokines (including IL1α, IL1β, TNFα, IL2, IL12, IL18) and receptors (sIL-1RA, sIL-6R) are abnormally high in patients suffering from depression [98] and that these disturbances are present in the acute and stability phases, in MDD and BD [99].

Pro-inflammatory cytokines are known to influence serotonin metabolism by promoting the functioning of the indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), thus diverting tryptophan metabolism towards the kynurenine pathway instead of the serotonin synthesis pathway. Activation of kynurenine pathway leads to the production of quinolinic acid which is an agonist of glutamatergic NMDA receptor. Thus the switch to kynurenine pathway may lead to excitotoxicity and HPA axis dysregulation, two conditions that alter hippocampal neurogenesis (reviewed in ref. [95]). Not surprisingly, the kynurenine/tryptophan ratio (an indicator of the activation of the first step of the kynurenine pathway) is increased in the plasma and CSF of patients having received IFN-α and correlated with depressive symptoms [100, 101]. An imbalance in favor of the kynurenine pathway associated with a decrease in serotonin, is also correlated with depression scores in patients with mastocytosis [102]. Thus, the initial serotonergic hypothesis of depression (reviewed in ref. [103]) is consistent with an involvement of serotonin-kynurenine-inflammatory pathway, and supports the more general concept of “inflammatory hypothesis” in the pathophysiology of depression [104]. Indeed, adult hippocampal neurogenesis might be one of the most important processes that bridges neuroinflammation to affective disorders, although it remains to be established whether neuroinflammation is a consequence or a key etiological factor causing depression.

Further support to the neuroinflammation theory of affective disorders involving changes in the adult neurogenesis, originate from studies of neuroglial cells. Microglial cells migrate and become activated during cytokine-induced neuroinflammation (see for instance [105]) and their activity has been associated with impaired hippocampal neurogenesis and depressive states [106]. Impairment of neurogenesis by microglial activation might be responsible for triggering, or potentiating, inflammatory-associated depressive symptoms, as found in animal models of depression (reviewed in ref. [107]). Manipulating the microglial phenotype is a potential strategy to treat affective disorders. Some translational data have shown that the action of antidepressant molecules such as ketamine may involve direct modulation of the activation state of microglial cells [108].

염증: 환경과 성인 신경 발생 사이의 연결고리?

미생물 군집 이상과 성인 신경 발생 정도를 강력하게 연결하는 주요 후보 중 하나는 신경 염증을 유발하는 면역 인자입니다(그림 3). 여기서 신경염증은 유기체의 항상성 상태에 대한 다양한 교란에 의해 촉발되는 일련의 대뇌 비특이적 면역 반응으로 정의합니다. 이러한 반응은 주로 신경계를 표적으로 하는 선천성 또는 적응성 면역 인자에 의해 조정됩니다. 생리적 조건에서 미세아교세포와 같은 뇌 면역 세포 또는 그 파생 분자 신호는 해마 신경 생성을 촉진할 수 있습니다[90]. 반대로, 다른 면역 문제는 성인의 신경 생성을 감소시키고 동물과 사람 모두에서 우울증과 같은 '질병 행동'을 유도할 수 있습니다[91]). 예를 들어, 신경염증뿐만 아니라 우울증과 유사한 행동을 유발하는 LPS(지질 다당류)가 설치류의 성체 해마 신경 생성을 약화시킨다는 증거가 늘어나고 있습니다 [92]와 함께 (뇌 유래 신경 영양 인자) 발현이 감소합니다 [93]. 만성 LPS는 생쥐의 해마에서 미성숙 신생 과립 세포의 수상돌기 길이와 시냅스 후 군집 밀도를 감소시킵니다 [94]. 이러한 변화는 쥐와 생쥐 모두에서 해마 세포 증식, 생존 및 신경 세포 분화를 변화시키는 IFN-α 주입 후에도 관찰됩니다 (참조 [95]에서 검토).

이에 따라 이전 보고서에서는 혈액과 뇌척수액 모두에서 우울증과 염증의 말초 마커 사이에 강력한 연관성이 존재한다고 설명했습니다 [96]. 이러한 결과는 최근의 누적 메타분석을 통해 인터루킨-6와 C반응성 단백질(CRP)이 우울증과 가장 강력한 연관성을 보이는 요인으로 확인되었습니다[97]. 이러한 분석은 또한 우울증을 앓고 있는 환자에서 상당수의 사이토카인(IL1α, IL1β, TNFα, IL2, IL12, IL18 포함)과 수용체(sIL-1RA, sIL-6R)가 비정상적으로 높으며[98] 이러한 장애는 급성기와 안정기, MDD와 BD에서 존재한다는 것을 보여줍니다[99].

전 염증성 사이토카인은 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO)의 기능을 촉진하여 세로토닌 대사에 영향을 미쳐 트립토판 대사를 세로토닌 합성 경로 대신 키누레닌 경로로 전환하는 것으로 알려져 있습니다. 키누레닌 경로의 활성화는 글루타민성 NMDA 수용체의 작용제인 퀴놀린산의 생성으로 이어집니다. 따라서 키누레닌 경로로의 전환은 해마 신경 생성을 변화시키는 두 가지 조건인 흥분 독성 및 HPA 축 조절 장애로 이어질 수 있습니다 (참조 [95]에서 검토). 당연히 키누레닌/트립토판 비율(키누레닌 경로의 첫 번째 단계 활성화를 나타내는 지표)은 IFN-α를 투여받은 환자의 혈장 및 CSF에서 증가하며 우울 증상과 상관관계가 있습니다 [100, 101]. 세로토닌 감소와 관련된 키누레닌 경로에 유리한 불균형은 비만 세포증 환자의 우울증 점수와도 상관 관계가 있습니다 [102]. 따라서 우울증의 초기 세로토닌 가설(참조 [103]에서 검토)은 세로토닌-키누레닌-염증 경로의 관여와 일치하며 우울증의 병태 생리학에서 “염증 가설”이라는 보다 일반적인 개념을 뒷받침합니다 [104]. 실제로 성인 해마 신경 발생은 신경염증이 우울증의 결과인지 아니면 우울증을 유발하는 주요 병인인지는 아직 밝혀지지 않았지만 신경염증과 정서 장애를 연결하는 가장 중요한 과정 중 하나일 수 있습니다.

성인 신경 발생의 변화와 관련된 정서 장애의 신경염증 이론에 대한 추가 지원은 신경아교세포 연구에서 비롯됩니다. 미세아교세포는 사이토카인에 의한 신경염증 동안 이동하고 활성화되며(예: [105]참조), 이들의 활동은 해마 신경발생 장애 및 우울 상태와 관련이 있습니다 [106]. 미세아교세포 활성화에 의한 신경 발생의 손상은 우울증 동물 모델에서 발견되는 것처럼 염증과 관련된 우울 증상을 유발하거나 강화하는 원인이 될 수 있습니다(참조 [107] 참조). 미세아교세포 표현형을 조작하는 것은 정서 장애를 치료할 수 있는 잠재적인 전략입니다. 일부 번역 데이터에 따르면 케타민과 같은 항우울제 분자의 작용은 미세아교세포의 활성화 상태를 직접적으로 조절할 수 있는 것으로 나타났습니다 [108].

It takes two to tango: Affective disorder treatments and adult neurogenesis

Data obtained in rodents have shown that conventional antidepressants classes, such as selective serotonin reuptake inhibitors, noradrenaline reuptake inhibitors, tricyclics or monoamine oxidase inhibitors, all increase hippocampal neurogenesis [109, 110], or prevent their reduction by chronic stress exposure [111,112,113]. The two to four weeks delay in action observed for these treatments agree with a neurogenesis-dependent mechanism. However, it is important to note that these conventional antidepressant drugs also exhibit other effects such as dendritic spine density regulation in animal models [114, 115]. Interestingly, it has recently been shown that fluoxetine can stimulate progenitor renewal in peripheral organs such as bone marrow [116], adding more complexity to the action of antidepressants on the brain and peripheral organs.

The latest treatments developed, or under development, in the field of depression, (i.e., ketamine, esketamine or psilocybin), have a clear effect on neuroplasticity, with a rapid effect on BDNF production and dendritic spine regrowth. This mode of action explains their rapid effectiveness although repeated administrations are required to produce long-lasting antidepressant effect (for ketamine see [117,118,119]; for psilocybin [120, 121]). Importantly, it has been shown that both ketamine and psilocybin also have effect on hippocampal neurogenesis [122, 123]. Finally, it has been shown that neuromodulation treatments (i.e., therapeutic methods that modulate neural circuitries activity by electromagnetic stimuli, electric current or ultrasound) have a clear effect in stimulating neurogenesis in rodents (see for review [124]). Robust data pointed out the effect of electroconvulsive therapy (ECT) on hippocampal neurogenesis [125, 126]. Other stimulation modalities such as repetitive transcranial magnetic stimulation [127], deep brain stimulation [128] and vagus nerve stimulation [129] also alter adult neurogenesis [124].

The link between treatments and neurogenesis is supported by post-mortem studies showing that patients exposed to antidepressant treatments exhibit increased hippocampal neurogenesis compared to untreated depressed patients [130,131,132] (see Table 1). Clinical studies have also shown that hippocampal volume decrease reported in MDD patients was counteracted by antidepressant drugs [133, 134]. In the same line, it was shown that hippocampal volume loss is a predictor of antidepressant response in patients [135, 136] or in patients treated with ECT [137].

Although low-grade inflammation has been evidenced in the depressed patient population and anti-inflammatory drugs showed encouraging results in pilot studies, anti-inflammatory drugs are not indicated as monotherapy or add-on treatment for depression yet (see for review [138]). However, in mice subjected to chronic stress, minocycline can counteract anxio-depressive-like phenotype and stress-induced microglial activation associated with decrease in hippocampal neurogenesis [139].

Concerning BD, the mood stabilizer lithium (Li) is the gold standard treatment, but other molecules such as antipsychotics (e.g., clozapine or haloperidol) and anticonvulsants (e.g., lamotrigine or valproic acid), could be used. In mice, several studies suggest that Li could be acting though regulation of neurogenesis, although clear direct evidence is still missing [140, 141]. Recent in vitro experiments showed that high doses of Li treatment in human hippocampal progenitors increase the generation of neuroblasts [142]. In humans, MRI data demonstrated that Li accumulates in the hippocampus of BD patients [143] and numerous studies have shown an increase in hippocampal volume after Li treatment (see for review [144]). Changes in hippocampal volume correlate with response to Li treatment and cognitive functioning improvement [145, 146].

Anticonvulsant mood stabilizers in particular valproic acid—which was widely used as a mood stabilizer before teratogenic effects and increased risk of neurodevelopmental disorders when prescribed to pregnant women were discovered - are common mood stabilizers [147, 148]. Valproic acid stimulates hippocampal neurogenesis and neuronal growth in rodent cortex [149]. In BD patients, valproic acid was not associated with modification in hippocampus volume contrary to Li treatment [145, 150]. Data are much more limited for lamotrigine, a treatment especially used for bipolar depression prophylaxis. Inconsistent results exist showing both increase [151] or reduction in neurogenesis rat hippocampus [152].

Finally, antipsychotic treatments can also be used as mood stabilizers. Antipsychotic drugs are divided into typical or first-generation antipsychotics (such as haloperidol and risperidone), characterized by dopamine D2 receptor antagonism and atypical (such as aripiprazole, olanzapine and clozapine) that share D2 receptor antagonism and additional pharmacological properties, including actions on serotonergic transmission. Chronic administration of atypical antipsychotics including olanzapine [153, 154], aripiprazole, and clozapine [154] were reported to increase hippocampal neurogenesis, whereas haloperidol has no effect [155,156,157] or a negative one [154]. Interestingly, some studies found a correlation between antipsychotics treatment and increase in neurogenesis in other brain areas including striatum, prefrontal cortex, and SVZ [155, 157]. The positive effect of atypical antipsychotics on neurogenesis may result from partial 5HT2A receptor antagonism and/or 5HT1A receptor agonism affecting the GSK3β/β-catenin pathway and BDNF production [158]. Therefore, the classification between typical and atypical antipsychotics could be based on their effect on neurogenesis rather than their pharmacological properties regarding neurotransmitter receptors affinity. Interestingly, these molecules are also used in the treatment of schizophrenia spectrum disorder patients, in which a decrease in hippocampal volume has also been demonstrated [159] and reversed by aripiprazole treatment [160].

Finally, other non-pharmacological interventions with a link to neurogenesis are discussed in the management of mood disorders, such as physical activity (see for review [161]). In mice, voluntary physical exercise is associated with an increase in hippocampal neurogenesis [162,163,164] and with enhancement of cognitive functions [165,166,167]. Physical exercise’s effect on adult neurogenesis relies on circulating blood factors. Thus, transfer of plasma from aged exercised mice to aged sedentary mice has a positive effect on neurogenesis and cognitive functioning [168].

To conclude, the mechanism of action of mood disorder therapeutic drugs, mostly defined by their receptor affinities, raises important issues. Bearing in mind the ensemble of studies, molecules and treatments used to handle affective disorders might be considered through the prism of adult neurogenesis.

탱고를 추려면 둘이 필요합니다: 정서 장애 치료와 성인 신경 생성

설치류에서 얻은 데이터에 따르면 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제, 삼환계 또는 모노아민 산화효소 억제제와 같은 기존의 항우울제 계열은 모두 해마 신경 생성을 증가시키거나[109, 110], 만성 스트레스 노출에 의한 감소[111,112,113]를 방지하는 것으로 나타났습니다. 이러한 치료법에서 관찰된 2~4주의 작용 지연은 신경 생성에 의존하는 메커니즘과 일치합니다. 그러나 이러한 기존 항우울제는 동물 모델에서 수상돌기 척추 밀도 조절과 같은 다른 효과도 나타낸다는 점에 유의하는 것이 중요합니다 [114, 115]. 흥미롭게도 최근에는 플루옥세틴이 골수와 같은 말초 기관의 전구세포 재생을 자극할 수 있다는 사실이 밝혀져[116], 항우울제가 뇌와 말초 기관에 미치는 작용이 더욱 복잡해졌습니다.

우울증 분야에서 개발되었거나 개발 중인 최신 치료법(예: 케타민, 에스케타민 또는 실로시빈)은 신경 가소성에 명확한 영향을 미치며, BDNF 생산과 수상돌기 척추 재성장에 빠른 영향을 미칩니다. 이러한 작용 방식은 장기간 지속되는 항우울 효과를 얻기 위해 반복 투여가 필요하지만 빠른 효과를 설명합니다(케타민의 경우 [117,118,119], 실로시빈의 경우 [120, 121] 참조). 중요한 것은 케타민과 실로시빈 모두 해마 신경 생성에도 영향을 미친다는 것입니다 [122, 123]. 마지막으로, 신경조절 치료(즉, 전자기 자극, 전류 또는 초음파로 신경 회로 활동을 조절하는 치료 방법)가 설치류의 신경 생성을 자극하는 데 명확한 효과가 있음이 밝혀졌습니다(검토 참조 [124]). 강력한 데이터는 전기 경련 요법(ECT)이 해마 신경 발생에 미치는 영향을 지적했습니다 [125, 126]. 반복적인 경두개 자기 자극 [127], 심부 뇌 자극 [128] 및 미주 신경 자극 [129] 같은 다른 자극 방식도 성인 신경 생성을 변화시킵니다 [124].

치료와 신경 발생 사이의 연관성은 항우울제 치료에 노출된 환자가 치료를 받지 않은 우울증 환자에 비해 해마 신경 발생이 증가한다는 사후 연구에 의해 뒷받침됩니다 [130,131,132] (표 1 참조 ). 임상 연구에서도 MDD 환자에서 보고된 해마 부피 감소가 항우울제에 의해 상쇄되는 것으로 나타났습니다 [133, 134]. 같은 맥락에서 해마 용적 손실은 환자 [135, 136] 또는 ECT로 치료받은 환자 [137]에서 항우울제 반응의 예측 인자라는 것이 밝혀졌습니다.

우울증 환자 집단에서 저급 염증이 입증되었고 항염증제가 파일럿 연구에서 고무적인 결과를 보였지만, 항염증제는 아직 우울증에 대한 단독 요법이나 추가 치료로 표시되지 않았습니다(검토 참조 [138]). 그러나 만성 스트레스에 노출된 마우스에서 미노사이클린은 해마 신경 발생 감소와 관련된 불안 우울 유사 표현형 및 스트레스 유발 미세아교세포 활성화에 대응할 수 있습니다 [139].

BD와 관련하여 기분 안정제 리튬(Li)이 표준 치료법이지만 항정신병약물(예: 클로자핀 또는 할로페리돌) 및 항경련제(예: 라모트리진 또는 발프로산)와 같은 다른 분자를 사용할 수 있습니다. 생쥐를 대상으로 한 여러 연구에서 리가 신경 발생 조절을 통해 작용할 수 있다고 제안하지만, 아직 명확한 직접적인 증거는 없습니다 [140, 141]. 최근 시험관 내 실험에서 인간 해마 전구세포에 고용량의 Li를 처리하면 신경세포의 생성이 증가한다는 사실이 밝혀졌습니다 [142]. 인간의 경우, MRI 데이터는 Li가 BD 환자의 해마에 축적되는 것을 보여주었으며[143], 수많은 연구에서 Li 치료 후 해마 부피가 증가하는 것으로 나타났습니다(리뷰 참조 [144]). 해마 부피의 변화는 Li 치료에 대한 반응 및 인지 기능 개선과 상관관계가 있습니다 [145, 146].

항경련제, 특히 발프로산은 기형 유발 효과와 임산부 처방 시 신경 발달 장애 위험 증가가 발견되기 전에 기분 안정제로 널리 사용되던 일반적인 기분 안정제입니다 [147, 148]. 발프로산은 설치류 피질에서 해마 신경 발생과 신경 세포 성장을 자극합니다 [149]. BD 환자에서 발프로산은 Li 치료와는 달리 해마 부피의 변화와 관련이 없었습니다 [145, 150]. 양극성 우울증 예방에 특히 사용되는 라모트리진에 대한 데이터는 훨씬 더 제한적입니다. 신경 생성 쥐 해마의 증가 [151] 또는 감소 [152]를 모두 보여주는 일관되지 않은 결과가 존재합니다.

마지막으로 항정신병 치료제는 기분 안정제로도 사용할 수 있습니다. 항정신병 약물은 도파민 D2 수용체 길항 작용을 특징으로 하는 전형적인 또는 1세대 항정신병 약물(할로페리돌, 리스페리돈 등)과 D2 수용체 길항 작용과 세로토닌 전달 작용을 포함한 추가적인 약리학적 특성을 공유하는 비정형(아리피프라졸, 올란자핀, 클로자핀 등)으로 나뉩니다. 올란자핀[153, 154], 아리피프라졸, 클로자핀[154] 등 비정형 항정신병 약물의 만성 투여는 해마 신경 생성을 증가시키는 것으로 보고된 반면 할로페리돌은 효과가 없거나[155,156,157] 또는 부정적인 영향을 미치는 것으로 보고되었습니다[154]. 흥미롭게도 일부 연구에서는 항정신병 약물 치료와 선조체, 전전두피질, SVZ를 포함한 다른 뇌 영역의 신경 발생 증가 사이에 상관관계가 있음을 발견했습니다 [155, 157]. 비정형 항정신병 약물이 신경 발생에 미치는 긍정적인 효과는 부분적인 5HT2A 수용체 길항 작용 및/또는 5HT1A 수용체 작용이 GSK3β/β-카테닌 경로와 BDNF 생성에 영향을 미치기 때문에 발생할 수 있습니다 [158]. 따라서 전형적인 항정신병 약물과 비정형 항정신병 약물의 분류는 신경전달물질 수용체 친화성에 관한 약리학적인 특성보다는 신경 발생에 미치는 영향에 근거할 수 있습니다. 흥미롭게도 이러한 분자는 조현병 스펙트럼 장애 환자의 치료에도 사용되며, 해마 부피의 감소도 입증되었으며[159], 아리피프라졸 치료로 역전되었습니다[160].

마지막으로,

신체 활동과 같은 기분 장애의 관리에서 신경 발생과 관련된

다른 비약물학적 개입이 논의됩니다(검토 참조 [161]).

생쥐에서 자발적인 신체 운동은

해마 신경 발생의 증가 [162,163,164] 및 인지 기능의 향상과 관련이 있습니다 [165,166,167].

신체 운동이 성인 신경 생성에 미치는 영향은 순

환하는 혈액 인자에 의존합니다.

따라서

운동을 한 노령 쥐에서 노령의 좌식 쥐로 혈장을 옮기면

신경 발생과 인지 기능에 긍정적인 영향을 미칩니다 [168].

결론적으로,

대부분 수용체 친화성에 의해 정의되는 기분 장애 치료제의 작용 메커니즘은

중요한 문제를 제기합니다.

정서 장애를 다루는 데 사용되는 연구, 분자 및 치료법의 앙상블을 염두에 두고 성인 신경 발생이라는 프리즘을 통해 고려할 수 있습니다.

Modeling affective disorders or modeling affective functions?

The current limitation of translational approach in affective disorders lies in the heterogeneity of these diseases based on the Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders (DSM, Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed., text rev),. American Psychiatric Association, 2022). The syndromic definition of diseases by a combination of symptoms that may vary from one patient to another, without associated pathophysiology or biomarkers, groups under the same entity diseases that are most likely different. This is a major obstacle to modeling. To solve this conundrum, these diagnoses should be dismantled into simpler, or even unsupervised entities, where specific symptoms will be associated with a known pathophysiology.

To enable this paradigm shift, it is essential to accurately describe the dimensions or functions affected in depression or mania. From this perspective, the approach based on the Research Domain Criteria framework was proposed to group clinical symptoms in six domains and facilitate research on mood disorders [169]. However, the major limitation in defining these domains is the absence of a link with a pathophysiological mechanism or biomarker. Thus, to define clusters of symptoms related to a given pathophysiology, it is necessary to return to specific symptoms or functions.

In patients, disturbances of several functions have been described: mood itself, cognitive functioning, memory, motivation, decision making, energy and activity, pleasure, emotional valence assignment, impulse control, appetite, and sleep. Most of these dimensions can be tested in animals with the batteries of behavioral tests available [170] (Fig. 4). Some dimensions, such as assessment of emotional valence shift by odor preference test, are newly proposed in the field [171]. It is important to note that some dimensions described by patients remain impossible to translate into animal models: mood itself with feelings of sadness, guilt, pessimism, or on the contrary euphoria or irritability; complex cognitive functions such as planning capabilities or suicidal ideation. Moreover, accessible behavioral tests should be considered with caution and need substantial refinements, because the readouts were obtained from short, highly controlled tests in impoverished environments and social contexts, quite distinct from the complexity of human behaviors [172].

정서 장애 모델링 또는 정서 기능 모델링?

현재 정서 장애에 대한 번역적 접근의 한계는 정신 장애 진단 및 통계 편람에 근거한 이러한 질환의 이질성에 있습니다(DSM, 정신 장애 진단 및 통계 편람(5판, 텍스트 개정판),. 미국 정신과 협회, 2022). 관련 병태생리나 바이오마커 없이 환자마다 다를 수 있는 증상의 조합에 의한 질병의 증후군적 정의는 동일한 실체 질병에 속하는 그룹을 서로 다를 가능성이 가장 높은 그룹으로 분류합니다. 이는 모델링의 주요 장애물입니다. 이 난제를 해결하려면 이러한 진단을 더 단순하거나 심지어는 특정 증상이 알려진 병리 생리와 연관되는 비지도된 개체로 분해해야 합니다.

이러한 패러다임의 전환을 위해서는 우울증이나 조증에서 영향을 받는 차원이나 기능을 정확하게 설명하는 것이 필수적입니다. 이러한 관점에서 임상 증상을 6개 영역으로 분류하고 기분 장애 연구를 용이하게 하기 위해 연구 영역 기준 프레임워크에 기반한 접근 방식이 제안되었습니다[169]. 그러나 이러한 영역을 정의할 때 가장 큰 한계는 병리 생리학적 메커니즘이나 바이오마커와의 연관성이 없다는 것입니다. 따라서 특정 병리 생리와 관련된 증상 클러스터를 정의하려면 특정 증상이나 기능으로 돌아가야 합니다.

환자의 경우 기분 자체, 인지 기능, 기억력, 동기 부여, 의사 결정, 에너지 및 활동, 즐거움, 정서적 원자가 할당, 충동 조절, 식욕, 수면 등 여러 기능의 장애가 설명되었습니다. 이러한 대부분의 차원은 사용 가능한 행동 테스트 배터리로 동물에서 테스트할 수 있습니다[170](그림 4). 냄새 선호도 테스트를 통한 정서적 원자가 이동 평가와 같은 일부 차원은 이 분야에서 새롭게 제안되었습니다 [171]. 슬픔, 죄책감, 비관론 또는 반대로 행복감이나 과민 반응과 같은 기분 자체, 계획 능력이나 자살 생각과 같은 복잡한 인지 기능 등 환자가 설명하는 일부 차원은 동물 모델로 번역하는 것이 여전히 불가능하다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 또한, 접근 가능한 행동 테스트는 인간 행동의 복잡성과는 상당히 다른 열악한 환경과 사회적 맥락에서 고도로 통제된 짧은 테스트에서 얻은 결과이기 때문에 신중하게 고려해야 하며 상당한 개선이 필요합니다[172].

Fig. 4: Assessment of affective functions linked to clinical symptoms of mania or depression.

Mood disorders, characterized by depressive state (blue) and maniac state (red), can be described by impairment of affective functions (center). These functions should be tested with specific behavioral analysis in animal models (yellow box). Created with BioRender.com.

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Currently, animal models of mood disorders are mainly based on environmental, pharmacological and genetic manipulations (for review see [170, 173]) and seek to reproduce the symptoms seen in humans. For BD, the cyclicity of the symptoms is not reproducible in rodents and separate models are used for depressive phases and manic phases. Some of these models are based on well-known risk factors for mood disorders, such as repeated stress situations or HPA axis dysfunction for depression [170]. However, caution must be taken regarding the possible extension of specific models. For example, a depressive state can be induced by early maternal separation in rodents, which is rather related to early childhood trauma and is a risk factor for BD or other psychiatric disorders. Some models are only developed in male mice while the depressed patient population is predominantly women (Box 3). Another source of confusion consists in mixing models of acute stress with models of chronic manipulations leading to long-lasting anxio-depressive-like phenotypes. For instance, acute immunological stress such as unique LPS administration induces behavioral disturbances - called sickness behavior - that are similar to those seen in depression, yet they are only transient [174]. Thus, caution must be taken regarding the possible extension of this model to the inflammatory disturbances seen in depression, which correspond to chronic low-grade inflammation. For instance, induction of sepsis, which corresponds to an extreme form of acute inflammatory stress with severe sickness behavior, induces long-term anxiety symptoms suggestive of post-traumatic stress disorder rather than depressive disorders [175].

After checking the translational validity of the selected model, the specific functions affected could be described. Hence, some models reproduce only one dimension of the pathology concerned and others could copy negative emotional bias or anhedonia, as a landmark of depressive states. This approach could be more of a strength than a limitation, allowing to link these functions, or clusters of functions, with pathophysiological mechanisms. It is also likely that animals subjected to different models of depression (chronic stress, chronic exposure to corticosterone, chronic exposure to an inflammatory stimulus…) present different anxiety-depressive patterns when assessed by the same battery of behavioral tests. Thus, the question to be addressed could no longer be whether an animal or a human is depressed, but rather in what way is this animal or human depressed?

현재 기분 장애의 동물 모델은 주로 환경, 약리학 및 유전적 조작을 기반으로 하며(검토는 [170, 173] 참조), 인간에게 나타나는 증상을 재현하려고 합니다. BD의 경우 설치류에서는 증상의 주기성을 재현할 수 없으며 우울기 및 조증기에 대해 별도의 모델을 사용합니다. 이러한 모델 중 일부는 반복적인 스트레스 상황이나 우울증에 대한 HPA 축 기능 장애와 같이 잘 알려진 기분 장애의 위험 요인을 기반으로 합니다 [170]. 그러나 특정 모델의 확장 가능성에 대해서는 주의를 기울여야 합니다. 예를 들어, 설치류에서 조기 모체 분리에 의해 우울 상태가 유발될 수 있는데, 이는 오히려 유아기 외상과 관련이 있으며 BD 또는 기타 정신 장애의 위험 요인입니다. 일부 모델은 수컷 쥐에서만 개발되었지만 우울증 환자 집단은 주로 여성입니다(박스 3). 또 다른 혼란의 원인은 급성 스트레스 모델과 만성 조작 모델을 혼합하여 장기간 지속되는 불안-우울증과 유사한 표현형을 유도하는 데 있습니다. 예를 들어, 독특한 LPS 투여와 같은 급성 면역학적 스트레스는 우울증에서 나타나는 것과 유사한 행동 장애(질병 행동)를 유발하지만 일시적일 뿐입니다[174]. 따라서 이 모델을 만성 저급 염증에 해당하는 우울증에서 나타나는 염증 장애로 확장할 수 있다는 점에 주의를 기울여야 합니다. 예를 들어, 심한 질병 행동을 동반하는 극단적인 형태의 급성 염증성 스트레스에 해당하는 패혈증의 유도는 우울 장애보다는 외상 후 스트레스 장애를 시사하는 장기적인 불안 증상을 유발합니다 [175].

선택한 모델의 번역 타당성을 확인한 후 영향을 받는 특정 기능을 설명할 수 있습니다. 따라서 일부 모델은 관련 병리의 한 차원만 재현하고 다른 모델은 우울 상태의 랜드마크인 부정적인 정서적 편향이나 무감동증을 모방할 수 있습니다. 이러한 접근 방식은 이러한 기능 또는 기능의 클러스터를 병리 생리학적 메커니즘과 연결할 수 있다는 점에서 한계보다는 강점이 될 수 있습니다. 또한 다양한 우울증 모델(만성 스트레스, 만성 코르티코스테론 노출, 염증 자극에 대한 만성 노출...)에 노출된 동물은 동일한 행동 테스트 배터리로 평가할 때 서로 다른 불안-우울 패턴을 나타낼 가능성이 있습니다. 따라서 해결해야 할 질문은 더 이상 동물이나 인간이 우울한지 여부가 아니라 어떤 방식으로 우울한지 여부가 될 수 있습니다.

Box 3 Does sex matter?

The systematic use of mice of both sexes to model mood disorders has been poorly addressed, although sex differences get more attention than in the past (for review see [185]). For instance, a large proportion of experiments have been carried out on male mice when two-thirds of patients are women [186]. The vulnerability of women to depression could be linked to a particular mechanism of regulation of neurogenesis. For instance, estrogen stimulates hippocampal neurogenesis (reviewed in [187]), by increasing the rate of proliferation [188] while male hormones increase the survival of new neurons but not cell proliferation [189].

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Concluding remarks

This review aims to synthesized current evidence of the production of new neurons in the adult brain, including humans, its regulation from both external and internal stimuli, and its relationship with affective disorders. While there are several studies showing that reduced hippocampal neurogenesis is associated with depression and anxiety, the causal link between the two is still a topic of intense research. Animal studies provide strong support for a causal link between decreased hippocampal neurogenesis and depression-like behaviors. For instance, disrupting hippocampal neurogenesis induces depression-like behaviors in rodents, while increasing neurogenesis has an antidepressant-like effect. Similarly, antidepressant drugs stimulate neurogenesis and alleviate depression-like behaviors. However, these findings have not been consistently replicated, and as described above some studies have failed to find a direct causal link between adult neurogenesis and affective disorders. Furthermore, it is not clear whether changes in adult neurogenesis are a cause or a consequence of affective disorders, or whether other factors such as chronic stress or inflammation may be involved. Therefore, while the evidence suggests that adult neurogenesis may play a role in affective disorders, more research is needed to fully understand the causal relationship between the two. Demonstrating the role of adult neurogenesis in human affective disorders is a challenging task because it is not possible to manipulate neurogenesis in the same way as in animal models. The study of adult neurogenesis is also puzzling and tedious because brain imaging techniques have limitations when it comes to resolving this process, although some tentative have been tried in the past [176]. There are several approaches we foresee to characterize the relationship between adult neurogenesis and affective disorders, in humans:

결론

이 리뷰는

인간을 포함한 성인 뇌의 새로운 뉴런 생성,

외부 및 내부 자극에 의한 조절,

정서 장애와의 관계에 대한 최신 증거를 종합하는 것을 목표로 합니다.

해마 신경 생성 감소가 우울증 및 불안과 관련이 있다는 여러 연구가 있지만,

이 둘 사이의 인과 관계는 여전히 집중적인 연구 주제입니다.

동물 연구에서는

해마 신경 생성 감소와 우울증과 유사한 행동 사이의 인과 관계를 강력하게 뒷받침하고 있습니다.

예를 들어, 해마 신경 생성을 방해하면 설치류에서 우울증과 유사한 행동을 유도하는 반면, 신경 생성을 증가시키면 항우울제와 유사한 효과가 있습니다. 마찬가지로 항우울제는 신경 생성을 자극하여 우울증과 유사한 행동을 완화합니다. 그러나 이러한 연구 결과는 일관되게 복제되지 않았으며, 위에서 설명한 것처럼 일부 연구에서는 성인 신경 발생과 정서 장애 사이의 직접적인 인과 관계를 찾지 못했습니다. 또한 성인 신경 발생의 변화가 정서 장애의 원인인지 결과인지, 아니면 만성 스트레스나 염증과 같은 다른 요인이 관여할 수 있는지 여부도 명확하지 않습니다. 따라서 성인 신경 발생이 정서 장애에 영향을 미칠 수 있다는 증거는 있지만, 둘 사이의 인과 관계를 완전히 이해하려면 더 많은 연구가 필요합니다. 인간의 정서 장애에서 성인 신경 발생의 역할을 입증하는 것은 동물 모델에서와 같은 방식으로 신경 발생을 조작할 수 없기 때문에 어려운 과제입니다. 과거에 몇 가지 잠정적인 시도가 있었지만 뇌 영상 기술은 이 과정을 해결하는 데 한계가 있기 때문에 성인 신경 발생에 대한 연구도 당혹스럽고 지루한 작업입니다 [176]. 인간의 성인 신경 발생과 정서 장애 사이의 관계를 규명하기 위해 몇 가지 접근 방식이 예상됩니다:

1. 1.
2. 2.
3. 3.
4. 4.
5. 5.
6. 6.

1. 신경 영상 연구: 기능적 자기공명영상(fMRI) 및 양전자 방출 단층촬영(PET)과 같은 생체 내 영상 접근법을 사용하여 우울증과 관련된 뇌세포 활동(뉴런뿐만 아니라 특정 추적자를 가진 미세아교세포) 및 신경화학의 변화를 측정할 수 있다고 믿습니다. 이러한 기술은 해마의 기능적 연결성 및 활동에 대한 정보를 제공하며 성인 신경 발생의 변화를 간접적으로 시사할 수 있습니다. SPECT(단일광자방출 컴퓨터 단층촬영)와 PET는 행동에서 발생하는 변화를 뇌 구조적/기능적 변화와 연결시키는 데 도움이 될 수 있습니다.
2. 2. 사후 연구: 우울증 병력이 있는 사망자의 뇌 조직을 분석하면 기분 장애 병력이 없는 사람과 비교하여 해마와 다른 뇌 영역에 구조적 차이가 있는지 확인하는 데 도움이 될 수 있습니다. 최근 밝혀진 성인 인간 신경 발생의 새로운 마커와 분자 시그니처는 이 연구에 도움이 될 것입니다.
3. 3. 약리학적인 치료: 환각제와 같은 새로운 약물은 인간의 성인 신경 발생에 대한 항우울제 치료의 새로운 작용을 밝혀내야 합니다.
4. 4.종단 연구: 기분 장애를 가진 개인의 시간에 따른 성인 신경 발생의 변화를 측정하는 연구는 이 분야를 강화해야 합니다. 치료에 반응하는 사람과 그렇지 않은 사람의 성인 신경 발생 변화를 비교함으로써 임상의는 정서 장애의 발달과 치료에서 성인 신경 발생의 역할에 대한 통찰력을 얻을 수 있습니다.
5. 5. 성인 신경 생성을 조절하는 메커니즘 이해. 이러한 유망한 새로운 방법론적 전략 외에도, 신경 발생과 정서 장애를 연결하는 근본적인 분자 및 세포 메커니즘을 조사하는 것이 유용할 수 있습니다. 이러한 맥락에서 장내 미생물, 스트레스, 염증, 신경 영양 신호 경로의 역할을 연구하는 것이 도움이 될 것입니다.
6. 6. 인간 체외 모델 사용: 성인 신경 발생의 시험관 모델은 뇌 질환에서 신경 발생이 어떻게 영향을 받는지 조사하는 데 사용할 수 있습니다 [177, 178]. 한 가지 일반적인 접근 방식은 원시 신경 세포를 배양하는 것입니다. 환자의 혈청을 처리하여 신경 줄기세포와 전구 세포의 증식, 분화, 성숙을 연구할 수 있습니다. 또한, 인간/환자 유도 만능 줄기세포(iPSC)를 사용하여 인간 신경세포를 생성할 수 있어 성체 신경 발생의 전 과정을 연구할 수 있는 플랫폼을 제공합니다. 마지막으로 3D 뇌 오가노이드는 뇌 발달의 특정 측면을 모방한 인간 뇌 세포의 3차원 배양체입니다. 오가노이드는 보다 복잡한 조직 구조 내에서 성인 신경 발생의 측면을 모델링하는 데 사용할 수 있습니다.

Overall, a multi-disciplinary approach that combines clinical, neuroimaging, molecular, and pharmacological methods will be necessary to fully elucidate the complex relationship between adult neurogenesis and affective disorders, and to develop effective treatments for these conditions. In the meantime, it is interesting to realize how much the existence of adult neurogenesis in humans is becoming a dogma after several decades of heated debate.

전반적으로 성인 신경 발생과 정서 장애 사이의 복잡한 관계를 완전히 규명하고 이러한 질환에 대한 효과적인 치료법을 개발하려면 임상, 신경 영상, 분자 및 약리학적인 방법을 결합한 다학제적 접근 방식이 필요할 것입니다. 

한편, 

수십 년간의 격렬한 논쟁 끝에 

인간의 성인 중추신경 재생이 안된다는 말이

얼마나 도그마(독단적 신념)가 되어가고 있는지 

깨닫는 것은 흥미롭습니다.

References

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[치토스]