재생불량성빈혈의 면역억제치료

재생불량성 빈혈의 면역억제치료 재생불량성 빈혈의 발병 기전으로 볼 때 이의 치료는 조혈모세포이식(골수이식)을 통해 병적인 골수를 제거하고 정상 골수로 대체하거나 면역억제 치료로써 발병에 관계되는 병적인 림프구의 역할을 억제하는데 목표를 둔다. 조직적합성 혈연간 골수이식이나 말초혈액 조혈모세포이식은 기존의 발병원인을 제거할 수 있는데 그 치료율은 일반적으로 70-80%로 알려져 있으며 일부에서는 90%까지 보고되고 있다. 최근 이식편대숙주반응의 예방 및 감염 방지에 대한 노력으로 이식 성공률이 나아지고 있지만 30% 가량에서만 이식이 가능한 상태이다. 혈연간 조직적합성 공여자가 없는 경우 고려될 수 있는 비혈연간 조혈모세포이식은 이식거부에 의한 조혈모세포의 정착 실패와 이식편대숙주반응, 면역체계의 늦은 회복으로 인한 기회 감염의 빈도가 높아 이식 성공률이 낮다. 면역억제요법은 조직적합성 공여자가 없거나 고령과 같은 이식을 할 수 없는 조건에서 고려될 수 있는 치료법이다. 주로 사용되는 약제는 항흉선 글로불린(antithymocyte globulin; 이하 ATG, 말 혈청을 이용), 항림프구성 글로불린(antilymphocyte globulin; 이하 ALG, 토끼 혈청을 이용)과 사이클로스포린(cyclosporin-A; 이하 CsA)이 있다. 치료 성적은 ATG나 ALG중 하나만을 사용하였을 때 혈액반응(적혈구나 혈소판을 더 이상 수혈 받지 않아도 되며 기회 감염에 노출될 가능성이 낮은 상태)이 보이는 경우가 40-50%에서 나타난다. 중증 재생불량성 빈혈에서는 ATG나 ALG 치료에 CsA를 병용하는 것이 치료 반응과 생존율에 도움이 된다. 이에 대한 반응은 70-80%에서 나타나며 반응이 있는 환자에서의 5년 생존율은 90% 정도이다. ATG와 CsA 병합요법은 특히 소아 영역과 호중구감소증 환자에서 효과가 좋다. 그러나 CsA 단독 치료는 ATG나 ALG 단독요법보다 결과가 좋지 않다. 호중구 수의 증가는 대개 치료 2개월 후부터 나타나며, 회복된 대다수 환자는 혈구수가 정상에 비하여 약간 적고 평균 적혈구용적은 높아지며 골수세포 충실도의 회복은 서서히 일어난다. 많은 수의 환자에서 4일간의 ATG 치료와 6-12개월간의 CsA 치료 후 성공적인 결과를 얻지 못한다. 대개 혈구수가 점차 감소하는 경우는 CsA의 용량을 올리거나 CsA를 대체할 새 치료법이 필요하다는 신호이다. 일부 환자에서는 CsA 치료에 대한 의존성을 나타내며 실제 낮은 용량에서 범혈구감소증이 다시 발생하여 ATG 치료를 다시 시도하기도 한다. 그러나 장기적인 예후에는 영향을 주지 않는 것으로 보인다. 면역억제요법에 반응을 보이는 환자에서도 혈구수가 일상생활에 지장을 주지 않는다 하더라도 계속 정상 수치보다 낮게 유지되는 경우가 종종 있는데 이는 혈액학적으로 회복된 골수 기능에 대한 면역계의 공격(발병원인)이 상존하고 있다는 증거일 것이다. 이로 인하여 불완전한 반응, 빈번한 재발과 CsA 의존성이 나타나게 된다. ATG나 ALG의 사용에 따른 대표적인 부작용으로는 아나필락시와 혈청병이 발생할 수 있는데 전자의 경우 이들 약제가 동물로부터 유래한 이종 단백이므로 몸 안에 투여되었을 때 과민반응이 일어날 수 있고 그중 심한 경우 증상이 악화되어 쇽 상태까지 이르러 사망할 수 있는 급성 합병증이다. 따라서 투여 전에는 반드시 피부반응검사를 하여야 하며 양성 반응이 나타난 경우에는 탈감작요법을 쓴다. 혈청병의 경우 투여된 약제(이종 단백)에 대한 항체가 만들어지며 일어나는 일련의 면역반응으로 치료 후 10여일 정도에 발생하여 수주까지 지속된다. CsA는 주로 신장 독성이 나타나므로 약 용량과 신기능에 대한 검사가 정기적으로 이루어져야 하고 고혈압, 잇몸 비대, 소화기계와 신경계 이상 등 증상도 유발하며 일부 감염(예로, 주폐포자충 폐렴, pneumocystis carinii pneumonia)의 위험성이 증가하기 때문에 예방적 처치를 받기도 한다. 만성적 합병증으로는 골수이형성증, 발작성야간혈뇨증, 급성 백혈병 등이 있는데 성공적인 면역억제요법이 시행된 지 수년 경과 후 발생할 수 있다. 과거 면역억제요법의 하나로 cyclophosphamide와 같은 항암제를 적은 수의 환자를 대상으로 사용하였는데 긍정적인 결과를 얻기는 하였으나 진균감염 및 치료에 연관된 사망율이 높은 과도한 부작용으로 연구가 중단되었다. 고용량의 cyclophosphamide의 경우 ATG보다 훨씬 강한 면역억제 치료로 골수 기능의 지속적인 억제 기능이 있으나 중성구 감소 기간이 수주동안 지속됨으로써 항생제의 지속적인 사용이나 백혈구 수혈까지 필요한 상황이 종종 발생하여 단기 예후에 불량한 영향을 미쳤다. ATG나 ALG는 림프구 수를 감소시키지만 항암제를 사용하는 경우에 비해 효과가 일시적이며 적당하다. 또 다른 장점으로는 약제에 대한 적응력이 좋다는 점인데 이는 ATG나 ALG가 병발에 관계되는 활성화된 림프구만을 감소시키기 때문이다. 불응성(약제에 내성이 있어 잘 치료되지 않는 경우) 재생불량성 빈혈의 치료에 대한 확실한 기준은 없는 상태이다. 과거 면역억제치료를 받았던 환자에게 과거 사용하지 않았던 ALG나 ATG 또는 말혈청이나 토끼 혈청으로부터 유래한 면역글로불린으로 바꾸어 치료하였을 때 혈액학적 반응이 보여 수혈의 요구량이 줄었다는 연구 결과가 있다. 안드로젠(androgen, 호르몬제)도 재생불량성 빈혈에서 여러 공식으로 사용되어 왔고 일부에서 효과가 있었는데 특히 조혈기능 저하가 심하지 않은 경우에 효과가 좋았다. 이들의 효과 기전에 대해서는 아직 확실히 밝혀지지 않았지만 면역조절기능에 의한 효과로 생각된다. 최근 CsA를 대체할 새로운 면역억제제가 다양하게 연구되고 있으며 대표적인 예로 mycophenolate mofetil, 단클론항체를 이용한 치료 약제인 daclizumab, rapamycin 등이 있으며 일부 보고에서 긍정적인 결과를 보이고 있다. 순천향 대학 부천병원 박성규 교수님(펌)