pain of molecular biology와 통증의 간접경로에 관한 논문들

[문형철]

통증의 간접경로를 찾아서 공부해야겠다.

만성통증의 전달경로와 조절경로에 대한 세밀한 작업

특히 통각의 간접경로와 descending inhibitory system에 대한 이야기

옛척수시상로, 척수그물로(spinoreticular tract), 척수중뇌로, 척수고유다연접상행계 등

이러한 통증이 시작되는 곳은 동일하고

양측성전달체계, 통증에 대한 정서반응, 자율신경반응, 내분비 반응, reflex반응 등을 설명하는..

찾았다.. 논문

state-dependent opioid CONTROL OF PAIN.pdf

The psychophisiology of pain and review 2008.pdf

Afferent pain pathways review 2004.pdf

Abstract
Painful experience is a complex entity made up of sensory, affective, motivational and cognitive dimensions. The neural mechanisms involved in pain perception acts in a serial and a parallel way, discriminating and locating the original stimulus and also integrating the affective feeling, involved in a special situation, with previous memories. This review examines the concepts of nociception, acute and chronic pain, and also describes the afferent pathways involved in reception, segmental processing and encephalic projection of pain stimulus. The interaction model of the cerebral cortex areas and their functional characteristics are also discussed.

panic bird.

연세대 의학신경해부학

뇌간에서 척수시상로는 연수와 교뇌의 그물형성체(reticular formation), 그리고 중뇌의 중뇌수도관주위회색질(periaqueductal gray, 중심회색질 central gray)에 곁가지를 보낸다고 알려져 있다. 척수에서 척수시상로와 거의 같은 위치에서 상행하여 뇌간의 그물형성체로 들어가는 섬유를 척수그물로(spinoreticular tract)라고 한다. 이 신경로는 척수시상로의 일부분으로 다루어지기도 하며, 척수시상로와 독립된 다른 신경로로 다루어지기도 한다. 이 역시 통각을 전도하는 임상적으로 매우 중요한 전도로이다. 수용기와 일차신경원은 척수시상로와 같으나 척수 후각의 렉시드 제VII, VIII층판에서 주로 기원되며 동측으로 주행하는 섬유가 많다. 뇌간의 그물형성체 내측핵군에 주로 종지한다.

척수그물로는 어류를 비롯한 모든 척추동물에서 발견되는 계통발생학적으로 오래된 신경로로서, 계통발생학적으로 비교적 새로운 신경로인 척수시상로에 대해 구척수시상로(palaeospinothalamic tract)라고도 불리운다. 이 경우 직접 시상으로 이어지는 척수시상로는 신척수시상로(neospino-thalamic tract)라고 한다. 척수그물로는 그물형성체에서 시냅스한 후 역시 시상으로 연결되기 때문에 척수그물시상로(spinoreticulothalamic tract)라고 하기도 한다

 Pain of molecular biology

Ⅰ. 소개  

  통증은 병적 상태에서 가장 일찍 나타나는 징후이며, 많은 사람들이 자신들에게 병이 있다고 판단하는 모든 감각 경험 중에서 가장 현저한 경험이다(Adams등, 1998).  실제로 통증은 조직손상에 대한 경고성 감각이므로 일종의 정상적인 생리 반응이다(서대원 등, 1997).  즉, 수술, 외상, 급성기 질병과 관련된 가역적인 화학적, 열적 혹은 기계적 자극에 대해 예측할 수 있는 정상적인 생리 반응이다(Carr & Goudas, 1999).  염증이 있을 경우에는 거의 대부분 통증이 동반되며, 류마티스성관절염(rheumatic arthritis)이나 골관절염(osteoarthritis)과 같이 흔히 일어나는 염증성 질환에서는 만성 통증이 오랫동안 계속된다(이원택등, 1999). 말초신경의 경우는 부분적인 손상이 발생할 경우 작열통(causalgia)이라고 부르는 만성적인 신경병증성 통증(neuropathic pain)이 유발된다(Mitchell, 1872).  이 통증의 특징적인 증상에는 특별한 자극이 주어지지 않았음에도 지속적이고 비정상적인 찌르는 듯한 통증(자발통; spontaneous burning pain), 정상상태에서 통증을 유발할 수 없는 정도의 약한 자극에 의해 유발되는 통증(이질통; allodynia), 그리고 통각 자극에 대하여 유발되는 과도한 통증(통각과민; hyperalgesia) 등이 포함된다(이윤주, 1999).

  최근에 다양한 수용체의 cloning으로 인해 통증의 생리학적 연구에 분자적, 유전적 접근이 발달되었다(Besson, 1999).  대표적인 것으로 c-fos, protein kinase c(PKC), nitric oxide(NO), sodium channel등이 있다.  따라서 본 연구에서는 통증에 관한 전반적인 이해와 분자적, 유전적에 접근과의 관련에 대해 고찰하고자 한다.

Ⅱ. 통증의 해부생리

 1. 통증의 해부학

  통각은 신체에 가해진 유해자극에 대해 말초 유해감수기(nociceptor), 척수내 중간신경세포(interneuron) 및 상행경로(ascending pathways), 대뇌, 시상신경세포(thalamic neuron) 및 피질신경세포(cortical neuron) 등 일련의 신경회로망이 활성화되어 느끼게 되는 바 이 자체를 통각계라고 하고 포괄적으로는 대뇌 및 뇌간으로부터의 하행억제계(descending inhibitory system)도 포함된다(서대원 등, 1997).  

통각은 크게 두 가지 측면으로 자극의 질, 자극강도, 자극위치를 알려주는 감각-분별(sensory discriminative component)와 통증에 대한 감정적, 행동적, 자동적 반응을 나타내는 각성-정서(arousal-affective component)로 구성된다.  전자를 조절하는 경로는 신척수시상로(neospinothalamic pathway)로 direct pathway라 하고, 후자를 조절하는 경로는 고척수시상로(paleospinothalamic), 척수망상로(spinoreticular), spinomesencephalic tract로 indirect pathway라 한다(Westmoreland 등, 1994).

  1)유해감수기(nociceptor)

   유해감수기는 신체에 손상을 주거나 줄 수 있는 자극에 대해서만 반응하는 감수기이다.  우리

가 통증을 느끼는 경우는 말초에 가해진 유해자극 때문에 유해감수기가 활동할 때와 유해자극이

없더라도 유해자극을 전달하는 신경경로 상에서 자발적 활동이 발생한 경우이다(김전, 2000).  유

해감수기는 신경내 미세자극(intraneural microstimulation)법을 사용하여 단일 신경섬유의 활동을

기록한 후 이 섬유에 활동전압을 유발하였을 때의 주관적 느낌을 관찰함으로써 사람에게 유해감

수기의 흥분과 통각 사이의 관계가 확인되었다(Collins등 1960; Bessou & Perl 1969).

피부의 유해감수기는 구심신경의 전도속도와 유해자극의 종류에 따라 크게 두 가지로 나눌 수 있

다(Willis & Coggeshall, 1991).  Aδ-기계적 유해감수기 (Aδ-mechanonociceptor)는 유해한 기

계적 자극에 대해서 반응하며 전도속도가 30m/sec 이하인 Aδ-구심신경에 연결되어 중추로 통각

정보를 전달한다.  이때의 통각은 경계가 분명하고 날카롭다(sharp, pricking pain).  여기에는 유

해열감수기(heat nociceptor)와 유해 한랭감수기(cold nociceptor)가 있다.  최근 연구에 의하면 정

상적인 상태에서는 활동을 하지 않지만 특히 염증이 있을 때 활동을 시작하여 통증을 유발하는

휴면유해감수기(silent nociceptor)가 있다(Handwerker & Kobal, 1993).  C-다류 유해감수기

(C-polymodal nociceptor)는 기계적 자극뿐 아니라 유해한 열자극과 화학자극에도 반응하며 연결

된 구심신경의 전도속도는 2.5m/sec 이하인 C-섬유 즉, 무수 구심신경이다.  이때의 통각은 경계

가 불분명하며 타는 듯하고 때로는 욱신거린다(burning, dull or aching pain).  Aδ-기계적 감수

기는 초기통증을 전달하고 C-다류성 유해감수기는 지연통증을 전달한다고 생각된다(Willis,

1985).  C-구심신경 말단은 조직이 손상되면 substance P, CGRP 등을 유리하고 C-유해감수기는

이러한 각종 물질들에 반응하여 이들이 이루는 세포외 국소환경의 변화를 감시한다.  또 염증을

손상에 대한 회복과정이라고 볼 때 C-유해감수기는 염증물질에 예민하게 반응함으로써 염증의

진행 곧 손상으로부터의 회복과정을 지속적으로 감지해야할 필요가 있으며 염증이 있는 동안에

통증을 유발하여 손상부위를 움직이지 않도록 하는 역할을 한다(Kress & Reeh, 1996)

Westmoreland 등(1994)은 그들의 저서에서 유해감수기를 고역치 기계적 감수기와 다류 감수기로

나누었다(표1).

<표1>

	High-threshold mechanoreceptive type	Polymodal nociceptive type
Axon	Small myelinated	Unmyelinated
Stimulus	Noxious pressure	Noxious pressure, pinch
		Noxious thermal
		Chemicals (potassium ions, histamine)
Neurotransmitter	L-Glutamate	Substance P
		Calcitonin gene-related peptide
Sensation	First, or fast, pain	Second, or slow, pain
	Well-localized  Sharp  Prickling	Diffuse Dull Aching Burning

Aδ 및 C 혹은 비유해성의 일차수입섬유에 의해 분비되는 주요 흥분성 신경전달물질은 글루타메

이트(glutamate)와 substance P이다.  등쪽뿔(dorsal horn)에서 글루타메이트는 AMPA 수용체에

작용함으로써 fast synaptic potential을 일으키고 substance P는 slow excitatory postsynaptic

potential을 일으킨다(조희중, 2000).  이때 유해자극의 강도에 비례하여 척수 유해감수 신경세포의

활동도 커진다(Doubell 등, 1999).  오래 지속되는 동통의 경우 펩타이드의 분비가 매우 증가되며

이것은 등쪽뿔신경세포의 흥분성을 증가시킴과 동시에 병소부위보다 더 광범위한 부위에서 동통

을 느끼게 한다.  최근 C섬유를 신경화학적으로 2가지로 크게 나누는데 a)substance P나

calcitonin gene-related peptide(CGRP)를 함유하며 발생학적으로 NGF에 의존적인 섬유와

b)lectin의 일종인 IB-4를 함유하면서 ATP수용체를 가지고 glial cell derived nerve growth

fator(GDNF)에 의존적인 섬유이다(조희중, 2000).

  2)Dorsal root ganglion neurons (first-order nociceptive neurons)

  유해감수기의 세포체는 척수후근 신경절(dorsal root ganglion, DRG)에 있다.  DRG 세포를 크

기에 따라 큰 세포, 중간세포 및 작은 세포로 나눌 때 Aδ-섬유의 세포체는 중간 정도의 크기이

며 C-섬유의 세포체는 작은 세포들이다(서대원, 1997).  DRG 신경세포의 2/3는 크기가 작은 신경

세포들이다(김전, 2000).  DRG의 작은 세포들은 자극부위에서 말초가지쪽으로 신경펩티드를 역행

성 유리를 한다.  이것은 축삭반사(axon reflex)라 부른다.  유해감수기 축삭반사는 neurogenic

inflammation 혹은 flare에 대한 근원이다.  염증동안 유리된 기계적 손상 혹은 국소적 물질에 의

한 유해감수기 종말의 자극은 통증을 생성할 뿐아니라 substance P의 역행성(antidromic) 유리를

하여 혈관을 수축시키고 손상부위의 혈관 투과성을 중가시킨다(Westmoreland등, 1994).

 3)Dorsal horn neurons (second-order nociceptive neurons)

  등쪽뿔(dorsal horn)은 복합적인 기전을 통해 들어오는 신호를 통합하고 그 신호에 빨리 적응하

는 곳이다(Besson, 1999).  유해감각을 전달하는 일차 구심신경의 말단은 척수 후각의 층판 Ⅰ과

Ⅱ, 보다 깊은 Ⅴ에 끝난다(Cervero & Iggo, 1980).  피부로부터 오는 C섬유는 층판 Ⅱ의 바깥층

(Ⅱ0)에 고밀도로, 그리고 이보다 저밀도로 층판 Ⅰ에 투사한다.  Aδ섬유는 주로 층판 Ⅰ 및 Ⅳ/

Ⅴ로 투사한다(조희중, 2000).  

  척수에서 유해자극에 반응하는 신경세포는 크게 두 종류로 나뉜다(Willis, 1991).  하나는 유해

감수 신경세포(nociceptive-specific neuron, NS) 또는 고역치 신경세포(high threshold, HT) 신경

세포라고 하는데 이 세포들은 강도가 큰 자극에 대해서만 반응하므로 자극에 대한 역치가 높다.  

다른 하나는 광역반응(wide dynamic range, WDR) 세포로 역치가 높은 자극 뿐아니라 역치가 낮

은 촉자극이나 압자극에 대해서도 반응한다.  광역반응 세포는 기능적으로 매우 중요하다

(Westmoreland등, 1994).  왜냐하면 대부분 이 세포의 축삭이 척수시상로(spinothalamic system)

을 이루기 때문이다.  그리고 유해성 정보와 비유해성정보를 모두 전달한다.  Rexed가 분류한 척

수후각의 각 층별로 보면 제1층 (lamina Ⅰ; marginal zone)에는 HT세포가 많고, 제4층(lamina

Ⅳ)에서 제6층(lamina Ⅵ)으로 깊이 들어갈수록 WDR 세포가 많다.  특히 제4층은 촉각, 압각 등

기계적자극과 통증자극이 폭주하는 세포가 많고, 제6층에는 통증자극과 관절자극이 폭주한다(서

대원, 1997).

 2. 통증의 생리

  1)말초감작(sensitization)

   생체에 유해한 자극을 반복적으로 가하면 동일한 크기의 유해자극에 대한 유해감수기의 반응

이 점점 커진다.  이를 유해감수기의 감작이라 한다(김전, 2000).  정상환경에서는 유해감수기가

여러 조직에 불활성화로 있다가 조직 손상으로 인해 조직으로 유리되는 화학적 중재제

(mediators)가 말초 유해감수기의 감작을 촉진시킨다(Schmidt, 1996).  이 중재제에는 bradykinin,

serotonin, histamine, potassium, adenosine, protons, prostaglandins, leukotriences, cytokines 등

이 있다(Dray, 1995).  이들의 효과는 ⒜특정한 수용체와 결합(binding), ⒝탈분극을 위해 이온채

널을 활성화, ⒞세포내 전달 시스템(intra-cellular messenger system)의 활성화, ⒟많은 범위의

신경펩티드를 유리하여 신경유전성(neurogenic) 염증을 촉진, ⒠유전자 전사를 조절함으로써 신경

원의 성질을 변화시킨다(Dray, 1995; Bevan, 1996).  유해감수기의 감작중 가장 근본적인 것 중

하나가 조직을 둘러싸는 pH의 영향이다.  국소적으로 높은 농도의 proton은 많은 염증상태를 초

래하고 결과적으로 pH의 감소는 다류성 유해감수기의 감작의 원인일 것이다(Reech & Steen,

1996).  말초 유해감수기의 국소적인 화학상태의 pH변화는 기계적 감작과 허혈성 통증을 유발하

는데 특히 중요한 요소이다(Steen, 1992; Dray, 1995).

  감작은 여러 가지 다양한 기전으로 이루어진다.  중재제의 직접적인 영향으로 protons과

serotonin, 막이온채널, 특히 sodium 채널의 결과로 막투과성 증가와 세포의 흥분성을 증가시킨다

(Dray, 1995).  많은 중재제는 간접적으로 G proteins을 경유하고 다양한 2차전령을 경유하여 세

포내 칼슘의 유리를 초래하고, 막이온채널의 변화를 촉발하기도 한다.  Adenosine, bradykinin,

serotonin, prostaglandins은 potassium 이온막투과성의 변화에 관계하는 수용체를 활성화시킨다.  

세포내 칼슘이온 농도의 증가는 substance P, arachidonic acid 같은 신경펩타이드를 유리시킨다.

다른 기전의 하나로 protein kinase A(PKA)를 통한 경로가 있다(Taiwo등, 1989).  염증시 유리된

중재제들이 adenylyl cyclase를 활성화시키고 cAMP가 증가하여 PKA를 활성화시키면 이 효소에

의하여 여러 이온통로 특히 Na+ 통로가 인산화되어 역치가 낮아진다.

  2)중추감작

  Mendell(1966)은 전기적 자극을 받은 구심성 섬유가 두가지의 상행성 섬유를 활성화켜, 척수에

서 기록되는 다량의 자극(impulses)이 반복적인 자극으로 증가하는 것이 'windup'이라하여 처음

으로 감작을 설명하였다.  그 후 Woolf(1983)는 열적 손상후 감작을 설명하였다.

  중추감작은 세포 수준에서 일어나는 변화로 유해감수기의 활성으로 인해 supraspinal centres와

척수에서의 유해감수기 신경원에서 일어나는 신경원 가소성(neuronal plasticity)과정을 말한다

(Woolf, 1994).  여기에는 WDR 세포의 흥분이 증가, 수용야(receptor field) 크기 증가 등이 포함

된다(Wright, 1999).  말초 유해감수기 활성으로 이 과정이 시작되고 특히 무수구심성 신경원

(unmyelinated afferent neurons)과 연관된 활성이지만, 말초 유해수용기의 입력(input)이 없을시

에도 이 과정은 지속될 수 있다(Coderre & Melazck, 1987).

  흥분성 아미노산(Excitatory amino acid, EAA) 수용체, 특히 NMDA subtype은 중추성 감작에

강력하게 포함되어있다(Dickenson, 1995).  글루타메이트 같은 EAAs 유리와 substance P와

neurokinin A 같은 신경펩티드가 유해감수기 구심성의 시냅스전 종말(presynaptic terminals)에서

동시에 유리가 일어나는 것은 시냅스후 척수신경원에서의 cascade 변화를 시작하게 한다(Wilcox,

1991).  이 변화는 NMDA 수용체를 상향조절(upregulate)하고, 연속적인 EAA유리에 대해 신경원

의 역할을 강화시킨다.  NMDA 상향조절의 결과는 세포내로 Ca++유입이 증가하는 것이다.  Ca++

의 증가는 transmembrane potential을 감소시키고, NMDA 수용체 이온채널을 활성화시켜 세포가

더 흥분할 수 있게한다(Woolf, 1994).  다시말해서, NMDA 수용체는 안정막전위때 닫혀있다.  

Mg+ 이온이 채널구멍(pore)을 차단하고 있기 때문이다.  그러나 탈분극을 하게되면 Mg+ 차단이

풀려 채널이 열리게 되므로 흥분성이 증가하게 된다(Woolf & Mannion, 1999).  

  감작과 관련된 가장 흔한 임상증상은 통각과민(hyperalgesia)와 이질통(allodynia)이다(Harman,

2000). 통각과민은 통증성 자극에 대한 민감도의 증가(Harman, 2000) 즉, 유해자극에 의해 나타나

는 과도한 통증반응이다(Basbaum, 1999).  이질통은 비유해자극에 의한 통증을 말한다.  이들은

dorsal horn neurons의 중추감작이 2차적으로 NMDA 수용체를 활성화시키기 때문이다(Woolf,

1994).  통각과민은 조직손상 후와 염증 후에 나타나고 손상부위(primary hyperalgesia) 뿐아니라

손상받지 않은 주변부위(secondary hyperalgesia)에서 일어날 수 있다(Allen 등, 1999).  이들은

과민감각의 퍼짐(spread)이 척수 신경원의 반응을 강화시킬 뿐아니라 손상이전에는 흥분되지 않

은 신경원에서 온 활동을 recruitment한다고 했다.  새롭게 recurit된 신경원들은 SP/NKA 유리의

증가 혹은 SPR(substance P receptor)의 상향조절(upregulation) 때문에 감작되고 이것이 과민감

각의 원인이라고 결론지었다.  신경펩티드 SP(substance p)와 NKA(neurodinin A)는 20-30%의

DRG 뉴런에 포함되고, DRG에서 합성된다.  이들은 일차 구심섬유에서 척수까지 유해성 정보 전

달에 포함되는 것이다(Allen 등, 1999).  염증 혹은 신경손상 후 등쪽뿔에서 SPRs 밀도와

SP/NKA 유리의 패턴이 변하는 것이 감작의 원인이다(Abbadie 등, 1996).  다양한 행동적 연구와

신경생리학적 연구에서 SP/NKA가 통각과민 발생에 포함됨을 보였다(Fleetwood-Walker 등,

1990; Murase & Randic, 1984; Seybold 등, 1982).

  많은 연구가들은 통증과 교감신경계 기능변화 간의 연관관계를 설명하였다(Roberts 1986;  

Devor 1995).  정상적인 생리적 상황에서는 synaptic postganglionic neurons과 afferent neurons

간의 소통은 없는 것 같다(Janig & Kottzenbur, 1992).  즉, afferent neurons는 sympathetic

efferents 활성 혹은 noradrenaline의 유리에 의해 흥분되거나 민감하게 되지 않는다(Shea & Perl,

1985).  병리적 상황에서는 손상받은 유해감수기의 α-adrenergic sensitivity 증가가 실험적으로

나타났다(Devor, 1995).  조직 손상으로 조직내의 교감신경 분지가 통각과민과 염증반응의 매개체

역할을 하며, 손상된 말초신경이 재생되면서 norepinephrine이 α-adrenoreceptors와 PGI 2를 통

해 유해감수기 구심성신경을 감작시키고 중추신경계 내에서도 후근신경절이 감작되어 교감신경

유지형 동통이 발생한다(Janig 등, 1996). Roberts(1986)는 중추감작이 기계적수용체

(mechanoreceptors) 활성이 진행됨으로써 유지된다고 제안했다.  기계적수용체는 교감신경 원심

섬유에 의해 흥분된다.  말초감작의 과정은 조직 손상 혹은 염증의 경우 noradrenergic

sensitivity 발현에 필수적이다.  통각과민의 간접적인 형태로 교감신경계 postganglionic

noradrenergic neurons으로 조절되는 것이 제안되었고, noradrenaline은 prostaglandin 유리를 자

극하도록 활성화되고, 이로써 유해감수기의 감작을 유발시킨다.  동통의 정도는 교감신경의 흥분

에 따라 심해지거나 변하고, 교감신경을 절제하면 동통이 완화되는 것으로 보아 교감신경계가 신

경병변성 동통과 연관되는 것을 알 수 있다(이상헌, 1999, Roberts, 1986).

 3. 통증과 분자생물학

  1)C-fos

   체성감각정보(somatosensory information)는 척수의 후각(dorsal horn)에 있는 구심성신경세포

(afferent neuron)를 경유하여 중추신경계통으로 전달된다.  척수 후각의 구심성 신경세포를 흥분

시키면 c-fos나 c-myc와 같은 초기발현유전자의 발현이 증가한다고 알려져 있다(박경아, 1997;

Hunt등, 1987).  Proto-oncogenes인 c-fos와 c-myc는 유전적 일련(events)의 조절에 참여하여 신

경원의 기능적 변화를 지연시킨다.  C-fos는 peptides, growth factors와 같은 외부신호에 반응하

여 세포내 2차 전령 diacylglycerol(DAG), cAMP, Ca++에 의해 촉발되는 것으로 알려졌고,

mitogenesis와 분화(differentiation) 모두를 조절하는 것으로 생각된다(Hunt 등, 1987).  그리고 특

정 유전자의 발현의 변화로 연결시켜 장기적인 세포반응을 일으키는 핵 내 매개체인 3차 전령의

역할을 하는 것으로 알려져 있다(Goelet 등, 1986).  C-fos는 신경세포의 활성도와 관계깊은 유전

자로 통증자극 후 척수 등쪽뿔의 신경원에서 발현되는 유전자이기도 하다(Mungliani & Hunt,

1995).

  Hunt등(1987)의 보고 이후로 여러 연구들이 다양한 종류의 유해자극 (열, 기계적 화학적 자극

포함)이 뇌와 척수에 c-fos발현을 촉발하는 것을 보였다(Harris, 1998).  Formalin, carigeenan 등

의 화학물질로 인한 유해자극 및 관절염 등 지속적인 통증자극이 유발되었을 때 척수 등쪽뿔에서

c-fos의 발현이 일어남을 보고하였다(Williams 등, 1990; Abbadie & Besson, 1993).  말초신경 손

상의 신경병증 모델에서도 손상 초기에 척수 등쪽뿔의 천층에서 c-fos의 활성도가 높아졌다고 하

였다(이원택 등, 1997).  유해자극후 척수 신경원에서 c-fos발현의 놀라운 일관성이 보여진다

(Harris, 1998).  전형적으로, 이러한 신경원들은 등쪽뿔의 laminae Ⅰ, Ⅱ0, Ⅴ, Ⅵ에 위치하고, 이

는 전기생리학적 기록으로 규명된 유해감수기 반응(nociresponsive) 신경원의 지배부분

(distribution)과 일치한다.  만성신경병증의 경우는 laminae Ⅲ과 Ⅳ에서 c-fos발현의 증가를 보였

다.  Laminae Ⅲ-Ⅳ는 large diameter non-nociceptive myelinated afferents (Aβ)의 종지부위로,

보통은 c-fos를 발현하지 않는다(Hunt 등, 1987).  그러나 좌골신경 손상후, 저강도 Aβ 입력

(input)은 c-fos발현을 유발해(Molander 등, 1992), 임상적으로나 통증모델에서 보이는 이질통을

설명하는데 도움을 준다(Woolf & Doubell, 1994).  유해자극 후 발현되는 fos는 jun과 함께 AP-1

복합체(complex)를 형성하기 위해 dimerize하고, 그다음 DNA의 AP1 binding site에 연속적으로

결합하고 다른 유전자의 전사를 조절한다(Muller & Wagner, 1984).  AP1 binding site는

preprodynorphin, preproenkephalin과 같은 opioid family 유전자에서 발견된다(Naranjo, 1991).  

관절염 모델과 신경손상 모델 모두 등쪽뿔에서 fos의 증가는 dynorphin (κreceptor)증가와 동반

된다(Dubner & Ruda, 1992; Noguchi 등, 1991).  Dynorphin은 고농도가 척수에 직접 주입될 때

통각과민을 일으키고, 이것은 통증에서 보이는 통각과민이 dynorphin 발현때문임을 나타냈다

(Dubner & Ruda, 1992).  Preprodynorphin gene이 몇몇 AP1-like binding sites를 가지고 fos와

우세하게 결합하기 때문에, fos가 직접적으로 dynorphine 발현을 초래한다고 추측할 수 있다

(Hunt & Munglani, 1995).

   유해자극후 c-fos발현은 morphine같은 마취약(Gogas등, 1991)이나 척수 레벨에서 유해성 정보

의 진행을 방해하는 약물인 노아드레날린(Jones, 1992), NMDA 수용체 길항제(Chapman, 1995)

등에 의해 억제되므로 척수에서의 유해자극과 c-fos발현 간의 관계를 확고히 한다.

  2)Nitric Oxide

   NO는 신경계통에서 신경전달물질, 신경조절물질 또는 2차 전령분자물질로 작용하는 것으로

알려져 있고(Bredt & Snyder, 1992), L-arginine에서 생성된다(Levitan & Kaczmarek, 1997).  최

근에는 NO가 통각에 관여할 수 있음에 보고되었다(Holthusen & Arndt, 1994; Thomas 등, 1996;

Chen, 1999).  염증반응은 염증유도물질을 유리시키고 nitric oxide synthase(NOS)를 촉진시켜

NO의 생성을 증가시킴으로써 통각유발에 관여한다(Synder SH, 1992). 따라서 NOS 길항제를 투

여하여 NO생성을 억제시킬 경우 염증정도가 감소하고 염증에 의해 유도된 신경활동 역시 감소함

이 관찰되었다(Haley 등, 1992; Roche등, 1996).  즉, 여러 가지 통증모델에서 보여지는 통각과민

(hyperalgesia)을 NOS 억제제가 차단시킨다(Thomas 등, 1996; Aley등, 1998).  체내에서 생성된

NO는 혈관확장, 신경전달체계 및 염증세포 기능 등에서 여러 가지 생리현상에 관여하는데 특히

혈관확장에 관여하는 NO의 역할로써 cyclooxygenase 체계의 활성화와 이에 따른

prostaglanding(PG)의 생성을 제안하는 실험결과가 제시되었다(Watkinss 등, 1997).  황 등(2000)

은 염증성 통증 모델 쥐의 뒤뿌리신경절내 신경세포는 통증에 의해  NO를 증가시키고 L-NAME

의 후처치로 통증 경감과 함께 NO가 감소되어 통증전달 및 감지에 중요한 역할을 하는 것으로

생각되며 뒤뿌리신경절 수준의 NOS함유신경세포는 염증성 통증에 대응하여 효소 활성을 변화시

킴으로써 말초통증전달 기전에 관여한다고 보고했다.  신경병성 통증 모델을 이용한 연구에서 척

수 내에서 생성된 NO가 척수뒤뿌리의 통각수용세포의 민감성을 증가시킴으로써 통증유발에 기여

하고 (Steel등, 1994), 이때 NO는 통각세포의 흥분성아미노산 수용체의 활성화에 의하여 생성되

며, 생성된 NO는 guanylyl cyclase 효소를 활성화시킴으로써 통각수용체의 민감성을 증가시킬 것

이라고 제안했다(Meller & Gebhart, 1993).

  3)Protein Kinase C

   PKC는 다양한 경로의 신호전달에서 중요한 역할을 하는 효소로 홀몬, 성장인자, 신경전달물질

등의 외부자극에 의해 활성화되어 수용체, 다른 효소, 이온채널 등을 인산화시킴으로 해서 다양한

세포현상을 일으키는 것으로 알려져있다(Nishizuka, 1986).  PKC의 활성화는 phospholipase(PLC)

에 의한 inositol phospholipid의 가수분해와 phospholipase D(PLD)에 의한 phosphatidylcholine의

가수분해에 의해 일어나며, phospholipase A2 (PLA2)도 일부 관여하는 것으로 알려져 있다

(Dennis, 1991).  외부자극이 세포막의 수용체에 작용하거나 칼슘채널을 통한 칼슘의 세포내 유입

으로 활성화된 PLC이 활성화됨으로써 세포막의 구성성분 중 phosphatidylinositol 4,

5-bisphosphate이 가수분해되어 diacylglycerol(DAG)가 생성되어 PKC가 활성화된다(Nishizuka,

1992).  DAG의 증가는 PKC활성화와 더불어 Na+채널을 열게하여 내향성전류를 생성한다.  따라

서 뉴런은 탈분극하게 된다(Burgess등, 1989).   PKC가 다류수용기(polymodal nociceptors) 흥분

에 중요한 역할을 한다는 보고가 있다(Rang & Mitchie, 1988).  PKC활성이 쥐의 미주신경의 C섬

유의 탈분극을 초래한다는 것이다.  또한 PKCγ isoform이 결핍된 쥐의 신경병증 통증모델에서

열에 대한 이질통과 신경병증 통증을 감소시킨 것이 보고되었다(Malmberg등, 1997).  

Coderre(1992)는 포르말린으로 유발된 틍증은 PKC 억제제에 의해 감소되고, PKC 강화제에 의해

증가된다는 것으로 통증의 전달체계에 PKC의 활성이 중요한 역할을 수행하는 것으로 보았다.

  4)Sodium channel

   Voltage-gated sodium channels은 포유동물의 신경계내 재생성 활동전위 생성에 필요한 내향

성 전류를 만든다.  또한 소디움채널은 일차감각뉴런에서 발현되고 통증의 분자생물학적 병태생

리 연구와 새로운 통증치료제 연구에 중요한 요소로 등장하였다(Waxman등, 1999).  앞서 설명했

듯이 손상으로 인해 DRG 세포의 흥분성이 변하고, 이는 소디움 채널의 밀도의 증가와 관련있다

(Zhang, 1997).  소디움 채널은 성질에 따라 최소한 6가지의 아형이 있다(표2).  Waxman등(1994)

은 axotomy후 DRG에서 αⅢ 소디움채널 유전자의 상향조절(upregulation)이 유의하게 나타남을

보고하였고, Dib-Hajj등(1996)은 SNS/PN3, NaN (Dib-Hijj, 1998) 유전자 발현의 하향조절

(downregulation)을 보고하였다. 즉, axotomy후 DRG 신경원의 TTX-resistant sodium currents

는 감소된다.  만약, DRG 세포체에 신경성장인자(NGF)를 외부적(exogenous)으로 적용시, αⅢ

mRNA의 하향조절과 SNS/PN3 mRNA와 TTX-resistant sodium current의 상향조절을 나타낸다

(Dib-Hajj, 1998).  이것은 DRG에서 일어나는 변화의 일부가 신경영양인자(neurotrophic factor)의

소실과 관련있음을 의미한다.  한편 염증성 모델에서는 DRG 신경원에서 SNSS/PN3 mRNA이 유

의하게 증가하였고, TTX-resistant sodium current의 진폭이 대조군에 비해 유의하게 높았다

(Waxman, 1999).  손상으로 인해 특정 소디움 채널 유전자의 상반효과를 자극하여 결과를 추측

하기는 어려우나, 분명한 것은 손상후 DRG뉴런에서의 소디움 채널이 유의하게 변화하여 실제적

으로 DRG세포의 흥분성을 변화시킨다는 것이다.

<표2> Sodium channel

α-Ⅰ	TTX-sensitive sodium currents
Na6	TTX-sensitive sodium currents
PN1/hNE	TTX-sensitive sodium currents
SNS/PN3	TTX-resistent sodium current
NaN	TTX-resistent sodium current
NaG	TTX-resistent sodium current

Ⅲ. 결론

  통증은 정상적인 생리 반응으로 작게는 일시적으로 느끼는 불쾌한 감각에서 크게는 환자들의

일상생활에 장애를 줄 정도의 고통으로 생각된다.  그동안 통증에 관한 많은 연구들이 있었지만

해부학적 소견에 그치는 경향이 많았다.  최근에는 유전자 기술의 발달과 분자생물학의 발달로

통증을 정량화할 수 있게 되었다.  통증에 관한 기전을 그에 근거하여 새롭게 인식한다면 치료적

으로 접근하는데 도움이 될 것으로 사료된다.

Ⅳ. 참고문헌

김전; 통증의 신경생리.  대한신경과학회지 18(suppl); 5-9; 2000.

박경아, 이종은, 박승화, 장상호, 이원택; 흰쥐 뇌에서 초기발현유전자 c-fos와 c-jun 유전자의 발  

  현에 미치는 capsaicin의 영향.  대한해부학회지 30; 351-360; 1997.

서대원, 홍승봉, 이광호, 정승준, 김전, 성호경; 말초신경 유해자극으로 유발한 고양이 척수후각 신  

   경세포의 활동에 미치는 소마토스타틴과 모르핀의 영향.  대한신경과학회지 15; 1102-1116;    

   1997.

이상헌, 양정훈, 송은범, 강윤규, 김세주, 나흥식, 홍승길; 실험적으로 유발된 흰쥐의 신경병변성   

  동통에 대한 운동치료의 효과.  대한재활의학회지 23; 224-232; 1999.

이원택, 손민균, 정경승, 이홍석, 박경아; 말초신경 손상이 실험적으로 유발된 흰쥐의 척수신경절  

 및 척수 등쪽뿔 내 신경세포의 형태학적 변화에 관한 연구.  대한해부학회지 30; 495-510; 1997.

이원택, 이주강, 강은정, 이종은, 박경아; 흰쥐의 실험적 관절염 모델에서 Capsaicin이 척수의      

  c-fos 단백질 및 척수신경절의 substance P, CGRP에 미치는 영향.  대한해부학회지 32;        

  761-773; 1999.

이윤주, 이충휘, 조상현, 임중우, 남택상; 흰쥐의 신경병증성 통증에 대한 경피신경전기자극과 미  

  세전류신경근자극.  대한재활의학회지 23; 455-463; 1999.

조희중; 동통전달 및 조정 신경회로.  대한신경과학회지 18(suppl); 1-4; 2000.

황승준, 이종환, 정태진, 홍혜남, 임중우, 황재현, 최윤; Feund's complete adjuvant로 유도된 염증  

  성 통증 모델 쥐 뒤뿌리신경절에서 nitric oxide의 변화.  대한해부학회지 33; 135-142; 2000.

Abbadie C, Besson JM ; c-fos expression‎ in rat lumbar spinal cord following peripheral       

  stimulation in adjuvant-induced arthritic and normal rats.  Brain Res 607; 195-204; 1993.

Abbadie C, Brown JL, Mantyh PW, Basbaum AI; Spinal cord substance P receptor            

  immunoactivity increases in both inflammatory and nerve injury models of persistent pain.   

  Neuroscience 70; 201-209; 1996.

Adams RD, Victor M, Ropper AH; Principles of neurology.  아담스신경과학 편찬위원회 편, 정  

  담.  pp121-133; 1998.

Aley KO, McCarter G, Levine JD; Nitric oxide signaling in pain and nociceptor sensitization   

  in the rat.  j Neurosci 18; 7008-7014; 1998.

Allen BJ, Li J, Menning PM, Rogers SD et al; Primary afferent fibers that contribute to       

  increased substance p receptor internalization in the spinal cord after injury.  J Neurophysiol  

  81; 1379-1390; 1999.

Basbaum AI; Distinct neurochemical features of acute and persistent pain.  Proc. Natl. Acad.  

  Sci 96; 7739-7743; 1999.

Besson JM; The neurobiology of pain.  Lancet 353; 1610-1615; 1999.

Bessou P, Perl ER; Response of cutaneous sensory units with unmyelinated fibers to noxious  

  stimuli.  J Neurophysiol; 32; 1052-1043; 1969.

Bevan S; Signal transduction in nociceptive afferent neurons in inflammatory conitions.        

  Brain Rea 113; 201-213; 1996.

Bredt DS & Snyder SH;  Nitric oxide, a novel neuronal messenger.  Neuron 8; 3-11; 1992.

Burgess GM, Mullaney I, Mcneill M, Dunn PM, Rang HP; Secondmessengers involved in the  

  mechanism of action of bradykinin in sensory neurons in culture. J Neurosci 9;             

  3314-3325; 1989.

Carr DB, Goudas LC; Acute pain.  Lancet 353; 2051-2058; 1999.

Cervero F, Iggo A; The sustantia gelatinosa of the spinal cord.  A critical review.  Brain     

  103; 717-727; 1980.

Chapman V, Honore P, Buritova J, Besson JM: The contribution of NMDA receptor activation  

  to spinal c-fos expression‎ in a model of inflammatory pain.  Br J Pharmacol 116;           

  1628-1634; 1995.

Chen X, Levine JD; NOS inhibitor antagonism of PGE2-induced mechanical sensitization of    

  cutaneous c-fiber nociceptors in the rat.  J Neurophy 81; 963-966; 1999.

Coderre TJ; Contribution of protein kinase C to persistent nociception following tissue injury  

  in rats.  Neurosci Lett 140; 181-184; 1992.

Coderre TJ, Melazck R; Cutaneous hyperalgesia; contributions of the peripheral and central    

  nervous systems to the increase in pain sensitivity after injury.  Brain Resea 404;          

  95-106; 1987.

Collins WF, Nulsen FE, Randt CT; Relation of peripheral nerve fiber size and sensation in    

  man.  Arch Neurol; 3; 381-385; 1960.

Dennis EA, Rhee SG, Billah MM, Hannun UA; Role of phospholipase in generating lipid       

  second messengers in signal transduction.  FASEB 5; 2068-2072; 1991.

Devor M; Peripheral and central mechanims of sympathetic related pain.  The Pain Clinic     

  8; 5-14; 1995.

Dib-Hajj S, Black JA, Felts P, Waxman SG; Down-regulation of transcripts for Na channel   

  α-SNS in spinal sensory neurons following axotomy.  Proc Natl Acad Sci 93; 14950-14954;  

   1996.

Dib-Hajj S, Tyrrell L, Black JA, Waxman SG; Proc Natl Acad Sci 95; 8963-8969; 1998.

Dib-Hajj S, Black JA, Cummins TR, Kenney AM, Kocsis JD, Waxman SG; J Neurophysiol    

 79; 2668-2678; 1998.

Dickenson AH; Central acute pain mechanisms.  Annals of Med 27; 223-227; 1995.

Doubell TP, Mannion RJ, Woolf CJ; The dorsal horn; state-dependent sensory processing,     

  plasticity and the generation of pain.  In; Wall PD, Melzack R, Textbook of pain 4th ed.,    

  edinburgh, Churchill Livingston, pp165-181; 1999.

Dray A; Inflammatory mediators of pain.  Brit J of Anaesthesia 75; 125-131; 1995.

Dubner R, Ruda MA; Activity dependent neuronal plasticity following tissue injury and        

  inflammation.  Trends in Neurosce 15; 96-103; 1992.

Fleetwood-walker SM, Mitchell R, Hope PJ, EL-Yassir N, Molony V, Bladon CM; The        

  involvement of neurokinin receptor subtypes in somatosensory processing in the superficial  

  dorsal horn of the cat.  Brain Res 519; 169-182; 1990.

Goelet P, Castelluchi VF, Schacher S, Kandel, ER; The long and the short of long-term       

  memory-a molecular framework.  Nature 322; 419-422; 1986.

Gogas KR, Presley RW, Levine JD, Basbaum AI; The antinociceptive action of supraspinal    

  opioids results from an increase in descending inhibitory control; Correlation of nociceptive   

  behavior and c-fos expression‎.  Neuroscience 42; 617-628; 1991.

Haley JE, Dickenson AH, Schachter M; Electrophysiological evidence for a role of nitric oxide  

  in prolonged chemical nociception in the rat.  Neuropharmacology 31; 251-258; 1992.

Handwerker HO, Kobal G; Psychophysiology of experimentally induced pain.  Physiol Rev     

  73; 639-671; 1993.

Harman K; Neuroplasticity and the development of persistent pain.  Physiotherapy Can        

  64-71; 2000.

Harris JA: Using c-fos as a Neural marker of pain.  Brain Rea Bull 45; 1-8; 1998.

Holthusen H, Arndt JO; Nitric oxide evokes pain in humans on intracutaneous injection.       

  Neurosci Lett 165; 71-74; 1994.

Hunt SP, Pini A, Evan G; Induction of c-fos-like protein in spinal cord neurons following     

  sensory stimulation.  Nature 328; 632-634; 1987.

Hunt SP, Mulglani R; Molecular biology of pain.  Brit J Anaest 75; 186-192; 1995.

Janig W, Koltzenburg M; Possible ways of sympathetic-afferent interactions.  In; Janig W,    

  Schmidt RF(eds) Pathological mechanisms of reflex sympathetic dystrophy.  VCH,          

  Weinheim, pp213-243, 1992.

Janig W, Levine JD, Michaelis M; Interactions of sympathetic and primary afferent neurons   

  following nerve injury and tissue trauma.  Prog Brain Res 113; 161-184; 1996.

Jones SL; Noradrenergic modulation of noxious heat-evoked Fos-like immunoreactivity in the  

   dorsal horn of the rat spinal cord.  J Comp Neurol 325; 435-445; 1992.

Kress M, Reeh PW; Chemical excitation and sensitization in nociceptors.  In; Belmonte C,     

  Cervero F, Neurobiology of nociceptors.  1st ed. Oxford University press,  258-297; 1996.

Levitan IB, Kaczmarek LK; The neuron: cell and molecular biology.  Oxford university press,  

  277; 1997.

Malmberg AB, Chen C, Tonegawa S, Basbaum AI; Preserved acute pain and reduced         

  neuropathic pain in mice lacking PKC gamma.  Nature 278; 279-283; 1997.

Mitchell SW; Injuries of nerves and their consequences.  Philadelphia; Lippincott, 1872, pp252.

Meller ST, Gebhart GR; Nitic oxide and nociceptive processing in the spinal cord.  Pain       

  52; 127-136; 1993.

Mendell LM; Physiological properties of unmyelinated fibre profection to the spinal cord.  Exp  

  Neurol 16; 316-332; 1966.

Molander C, Hongpaisan J, Grant G; Changing pattern of c-fos expression‎ in spinal cord      

  neuron after electrical stimulation of the chronically injured sciatic nerve in the rat.         

  Neuroscience 50; 223-236; 1992.

Muller R, Wagner EF; Differentiation of Fg terato carcinoma stem cells after transfer of c-fos  

  protooncogenes.  Nature 311; 438-442; 1984.

Munglani R, Hunt SP; Proto-oncogenes; basic concepts and stimulation induced changes in    

  the spinal cord.  Progr Brain Res 104; 283-298; 1995.

Murase K, Randic M; Actions of substance P on rat spinal dorsal horn neurons.  J Physiol    

  (Lond) 346; 203-217; 1984.

Naranjo JR, Mellstrom B, Achaval M, Sassone-Corsi P; Molecular pathways of pain;          

  Fos/Jun-mediated activation of the prodynorpin gene through a non-canonical AP-a site.    

  Neuron 6; 607-617; 1991.

Nishizuka Y; Studies and perspectives of protein kinase C.  Science 233; 305-312; 1986.

Nishizuka Y; Intracellular signaling by hydrolysis of phospholipids and activation of protein    

  kinase C.  Science 258; 607-614; 1992.

Noguchi K, Kowalski K, Traub R, Solodkin A, Iadarola MJ, Ruda MA; Dynorphin depression  

  and fos-like immunoreactivity following inflammation induced hyperalgesia are colocalize in  

  spinal cord neurons.  Molec Brain Rese 10; 229-234; 1991.

Rang HP, Mitchie M; Depolarization of nonmyelinated fibers of the rat vagus nerve produced  

  by activation of protein kinase C.  J Neurosci 8; 2606-2617; 1988.

Reeh PW, Steen KH; Tissue acidosis in nociception and pain.  Brain Rea 113; 143-151; 1996.

Roberts WJ; A hypothesis on the physiological basis for causalgia and related pains.  Pain    

  24; 297-311; 1986.

Roche AK, Cook M, Wilcox GL, Kajander KC; A nitric oxide synthesis inhibitor(L-NAME)    

  reduces licking behavior and fos-labeling in the spinal cord of rats during formalin-induced  

  inflammation.  Pain 66; 331-341; 1996.

Schmidt RF; The artivular polymodal nociceptor in health and disease.  Brain Reas 113;       

  53-81; 1996.

Seybold VS, Hylden JL, Wilcox GL; Intrathecal substance P and somatostatin in  rats;        

  behaviors indicative of sensation.  Peptides 3; 49-54; 1982.

Shea V, Perl ER; Failure of sympathetic stimulation to affect responsiveness of rabbit         

  polymodal nociceptors.  J Neurophysio 5; 513-519; 1985.

Snyder SH; Nitric oxide: First in a new class of neurotransmitters?  Science 257;             

  494-496; 1992.

Steel JH, Terenghi G, Chung JM, Na HS, Carlton SM, Polak JM; Increased nitric oxide       

  synthase immunoreactivity in rat dorsal root ganglia in a neuropathic pain model.  Neurosci  

  Lett 169; 81-84; 1994.

Steen KH, Reeh PW, Anton F, Handwerker HO; Protons selective induce lasting excitation    

  and sensitization to mechanical stimuli of nociceptors in rat skin, in vitro.  J of Neurosci    

  12; 86-95; 1992.

Taiwo WO, Bjerknes LK, Goetzl EJ, Levine JD;  Mediation of primary afferent peripheral     

  hyperalgesia by the cAMP second messenger system.  Neurosci 32; 577-580; 1989.

Thomas DA, Ren K, Besse D, Ruda MA, Dubner R; Application of nitric oxide synthase      

  inhibitor, N-nitro-L-arginine methyl ester, on injured nerve attenuates neuropathy-induced   

  thermal hyperalgesia in rats.  Neurosci Lett 210; 124-126; 1996.

Watkins DN, Garlepp MJ, Thompson PJ; Regulation of the inducible cyclo-oxygenase pathway  

  in human cultured airway epithelial (A549) cells by nitric oxide.  Brit J pharma 121;        

  1482-1488; 1997.

Waxman SG, Dib-Hajj S, Cummins TR, Black JA; Sodium channels and pain.  Proc Natl     

  Acad Sci 96; 7635-7639; 1999.

Waxman SG, Kocsis JK, Black JA; J Neurophysiol 72; 466-471; 1994.

Westmoreland BF, Benarroch EE, Daube JR, Reagan TJ, Sandok BA; Medical Neurosciences;  

  An approach to anatomy, pathology, and physiology by systems and levels.  3rd ed. Little   

  Brown and Company Inc.  pp146-154; 1994.

Wilcox GL; Excitatory neurotransmitters and pain.  In; Bond MR, Charlton JE, Woolf CJ(eds)  

  Pain Research and clinical management; Proceedings of the VIth world congress on pain.    

  pp97-117; 1991.

Williams S, Evan G, Hunt SP; Spinal c-fos induction by sensory stimulation in neonatal rats.  

  Neurosci Lett 109; 309-314; 1990.

Willis WD; The pain system the neural basis of nociceptive transmission in the mammalian   

  nervous system.  Karger, 78-212; 1985.

Willis WD, Coggeshall RE; Sensory mechanisms of the spinal cord.  2nd ed.  New York;     

  Plenum Press, 1991.

Woolf CJ; Evidence for a central component of post-injury pain hypersensitivity.  Nature      

  306; 686-688; 1983.

Woolf CJ; A new stratefy for the treatment inflammatory pain; prevention or elimination of    

  central sensitisation.  Drugs 47; 1-9; 1994.

Woolf CJ, Doubell TP; The pathophysiology of chronic pain-increased sensitivity to low       

  threshold Ab-fibre inputs.  Current Opinion in Neurobiology 4; 525-534; 1994.

Woolf CJ, Mannion RJ; Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mehanisms, and management.  

  Lancet 353; 1959-1964; 1999.

Wright A; Recent concepts in the neurophysiology of pain; Review article.  Manual therapy   

  4; 196-202; 1999.

Zhang JM, Donnelly DF, Song XJ, LaMotte RH;  J Neurophysilo 78; 2790-2794; 1997.