Re: 원심성 저항운동의 이해 '마이오신, 액틴, 티틴'

[문형철]

Biomed Rep

. 2023 Dec 1;20(1):14. doi: 10.3892/br.2023.1703

Re‑examining the mechanism of eccentric exercise‑induced skeletal muscle damage from the role of the third filament, titin (Review)

Zhao Qian 1,*, Liu Ping 1,*, Zhang Xuelin 1,✉

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PMCID: PMC10731162  PMID: 38124762

Abstract

Intense and unaccustomed eccentric exercise has been extensively studied for its ability to induce muscle damage. However, the underlying mechanism of this phenomenon still requires further clarification. This knowledge gap arises from the need for explanation of the eccentric contraction through the sliding filament theory. The two-filament sarcomere model, which is consisted of thin and thick filaments, forms the basis of the sliding filament theory. The mechanisms of concentric and isometric contractions at the cellular and molecular levels are effectively described by this model. However, when relying solely on the cross-bridge swing, the sliding filament theory fails to account for specific observations, such as the stability of the descending limb of the force-length relationship curve. Recent evidence indicated that titin and the extracellular matrix (ECM) may play a protective role by interacting with the thick and thin filaments. During an eccentric contraction, titin serves as a third filament in the sarcomere, which helps regulate changes in passive force.

The two-filament sarcomere model has limitations in explaining eccentric contraction, thus this compensates for those shortcomings. The present review explored the potential of replacing the two-filament sarcomere model with a three-filament sarcomere model, incorporating thin filaments, thick filaments and titin. This revised model offers a more comprehensive explanation of eccentric contraction phenomena. Furthermore, the sliding filament theory was investigated in the context of the three-filament sarcomere model. The double-layer protection mechanism, which involves increased titin stiffness and the ECM during eccentric contraction was explored. This mechanism may enhance lateral force transmission between muscle fibers and the ECM, resulting in sarcolemma and ECM shear deformation. These findings provided insight into the mechanism of eccentric exercise-induced skeletal muscle damage. Considering the three-filament sarcomere model and the double-layer protection mechanism, the present review offered a more logical and comprehensive understanding of the mechanism behind eccentric exercise-induced muscle damage.

요약

강렬하고 익숙하지 않은 편심 운동은 

근육 손상을 유발하는 능력에 대해 광범위하게 연구되어 왔습니다. 

그러나 이 현상의 근본적인 메커니즘에 대해서는

 아직 더 많은 설명이 필요합니다. 

이러한 지식 격차는 

슬라이딩 필라멘트 이론을 통해 편심 수축을 설명할 필요가 있기 때문에 발생합니다. 

얇은 필라멘트와 두꺼운 필라멘트로 구성된 두 필라멘트 근절 모델은 

슬라이딩 필라멘트 이론의 기초를 형성합니다. 

세포 및 분자 수준에서의 동심 및 등척성 수축 메커니즘은 

이 모델로 효과적으로 설명됩니다. 

그러나 

크로스 브리지 스윙에만 의존할 경우 

슬라이딩 필라멘트 이론은 

힘-길이 관계 곡선의 하강 사지의 안정성과 같은 특정 관찰을 설명하지 못합니다. 

최근의 증거에 따르면 

티틴과 세포외기질(ECM)이 

두껍고 얇은 필라멘트와 상호 작용하여 

보호 역할을 할 수 있는 것으로 나타났습니다. 

편심 수축 중에 티틴은

근절(sarcomere)에서 세 번째 필라멘트 역할을 하여

수동적인 힘의 변화를 조절하는 데 도움을 줍니다.

two-filament sarcomere model

두 개의 필라멘트 근절 모델은

편심 수축을 설명하는 데 한계가 있으므로

이 모델은 이러한 단점을 보완합니다.

본 리뷰에서는

얇은 필라멘트,

두꺼운 필라멘트 및 티틴을 통합한 3-필라멘트 근절 모델을

2-필라멘트 근절 모델로 대체할 수 있는 가능성을 살펴보았습니다.

이 개정된 모델은

편심 수축 현상에 대한 보다 포괄적인 설명을 제공합니다.

또한 슬라이딩 필라멘트 이론은

3 필라멘트 근절 모델의 맥락에서 조사되었습니다.

편심 수축 중

티틴 강성 증가와 ECM을 포함하는 이중층 보호 메커니즘을 탐구했습니다.

이 메커니즘은

근육 섬유와 ECM 사이의 횡력 전달 lateral force transmission 을 강화하여

근절과 ECM 전단 변형을 초래할 수 있습니다.

이러한 연구 결과는

편심 운동으로 인한 골격근 손상의 메커니즘에 대한 통찰력을 제공했습니다.

세 개의 필라멘트 근절 모델과 이중층 보호 메커니즘을 고려한 본 리뷰는

편심 운동으로 인한 근육 손상의 메커니즘에 대한

보다 논리적이고 포괄적인 이해를 제공했습니다.

Keywords: eccentric contraction, extracellular matrix, lateral force transmission, sliding filament theory, titin

1. Introduction

Skeletal muscle exhibits three distinct types of contraction based on its functional characteristics: i) Concentric contraction, also known as concentric exercise, involves the active shortening of muscle length, which results in the displacement of the limb; ii) isometric contraction (isometric exercise) occurs when the muscle length remains constant, preventing limb movement; and iii) eccentric contraction (eccentric exercise) involves the lengthening of the muscle as it resists external force or decelerates (1-3). Among the three types of contractions, eccentric contraction stands out by generating higher muscle force, albeit with the recruitment of a relatively minor number of motor units. Consequently, this type of contraction is associated with lower energy consumption and oxygen uptake (1). Due to its advantageous characteristics, eccentric contraction training has gained widespread recognition and utilization in various domains. One notable advantage is its remarkable ability to enhance muscle force while minimizing metabolite production. As a result, the eccentric contraction training mode has found extensive application in physical training and injury rehabilitation within competitive sports and in the realm of sports rehabilitation for metabolic and musculoskeletal disorders (1,4-6). However, eccentric contraction can lead to noteworthy ultrastructural changes in skeletal muscles, including Z-disk streaming, disruption and sarcomere destruction. Delayed skeletal muscle ultrastructural changes are remarkable for their delayed onset, with the peak occurring between 24-72 h (1,7). The scientific community widely acknowledges that skeletal muscle ultrastructural changes actively contribute to symptoms associated with delayed onset muscle soreness (DOMS). In addition to DOMS, these symptoms encompass reduced muscle strength and various indicators of skeletal muscle damage (1,7,8), resulting in changes in the activation sequence and recruitment patterns of muscle motor units.

1. 소개

골격근은 기능적 특성에 따라 세 가지 유형의 수축을 나타냅니다:

i) 동심성 운동이라고도 하는 동심성 수축은 근육 길이가 활발하게 짧아져 사지의 변위를 초래하고,

ii) 등척성 수축(등척성 운동)은 근육 길이가 일정하게 유지되어 사지 운동을 방해할 때 발생하며,

iii) 편심성 수축(편심성 운동)은 근육이 외력에 저항하거나 감속하면서 길이를 늘리는 것을 포함합니다(1-3).

세 가지 유형의 수축 중 편심 수축은

상대적으로 적은 수의 운동 단위가 동원되지만

더 큰 근육의 힘을 생성한다는 점에서 두드러집니다.

따라서

이러한 유형의 수축은

에너지 소비량과 산소 섭취량이 더 적습니다(1).

이러한 장점으로 인해

편심성 수축 훈련은 다양한 영역에서

널리 인정받고 활용되고 있습니다.

주목할 만한 장점 중 하나는

대사산물 생성을 최소화하면서

근력을 강화하는 놀라운 능력입니다.

그 결과, 편심 수축 훈련 모드는

경쟁 스포츠 내의 신체 훈련 및 부상 재활과 대사 및 근골격계 질환에 대한

스포츠 재활 영역에서 광범위하게 응용되고 있습니다(1,4-6).

그러나

편심 수축은 골격근의 Z-디스크 스트리밍, 파괴 및 근절 파괴와 같은

주목할 만한 초구조적 변화를 초래할 수 있습니다.

지연성 통증 골격근 초구조적 변화는

24-72시간 사이에 최고조에 달하는 지연된 발병으로 인해 주목할 만합니다(1,7).

과학계에서는

골격근 초구조적 변화가

지연성 근육통(DOMS)과 관련된 증상에 적극적으로 기여한다는 사실을 널리 인정하고 있습니다.

이러한 증상에는

근력 감소와 골격근 손상의 다양한 지표(1,7,8)가 포함되며,

그 결과 근육 운동 단위의 활성화 순서와 모집 패턴에 변화가 생깁니다.

This compensatory mechanism further induces the occurrence of skeletal muscle damage (7,9-11). However, the degree of ultrastructural changes in eccentric exercise-induced skeletal muscle does not match the degree of DOMS symptoms (7,12). Hence, it becomes imperative to investigate the mechanism underlying ultrastructural changes in skeletal muscle induced by eccentric exercise and elucidate its precise association with symptoms of DOMS. Such research endeavors offer practical insights for formulating evidence-based physical training or sports rehabilitation programs. Currently, the mechanism underlying eccentric exercise-induced skeletal muscle damage remains unknown, and the lack of understanding about eccentric contraction mechanisms is partly due to the limitations of the sliding filament theory (1,4,5). The mechanism of skeletal muscle contraction is derived from the sliding filament theory, first published in Nature in 1954 by Huxley and Niedergerke (13), and Huxley and Hanson (14). This theory utilizes a two-filament sarcomere model, consisting of thin filaments composed of actin and thick filaments composed of myosin, to elucidate the mechanism of muscle contraction through the sliding action of these filaments facilitated by cross-bridges. The two-filament sliding theory explains both concentric and isometric contraction mechanisms (4); however, based solely on the cross-bridge swing, the sliding filament theory fails to account for phenomena such as the stable descending limb observed in the force-length relationship curve during eccentric contraction (4,15,16).

It was found that lateral force transmission increased after acute eccentric contraction (17), and that collagen fiber deposition in the endomysium and perimysium maintained the morphological integrity of muscle fiber after chronic prolonged eccentric contraction (9,18). It is hypothesized that some factors must ensure the stability of the stable descending limb during an eccentric contraction while increasing lateral force transmission and protecting muscle fiber from damage. It is implied that exploring the mechanism of the stable descending limb is key to re-examining the mechanism of eccentric exercise-induced skeletal muscle damage.

이러한 보상 메커니즘은

골격근 손상의 발생을 더욱 유도합니다(7,9-11).

그러나

편심 운동으로 인한 골격근의 초구조적 변화의 정도는

DOMS 증상의 정도와 일치하지 않습니다(7,12).

따라서

편심 운동에 의해 유발되는

골격근의 초구조적 변화의 근본적인 메커니즘을 조사하고

DOMS 증상과의 정확한 연관성을 규명하는 것이 필수적입니다.

이러한 연구 노력은

증거 기반의 신체 훈련 또는 스포츠 재활 프로그램을 구성하는 데

실질적인 통찰력을 제공합니다.

현재

편심성 운동으로 인한 골격근 손상의 근본적인 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았으며,

편심성 수축 메커니즘에 대한 이해 부족은 부분적으로 슬라이딩 필라멘트 이론(1,4,5)의 한계로 인한 것입니다.

골격근 수축의 메커니즘은 1954년 헉슬리와 니더거케(13), 헉슬리와 핸슨(14)이 Nature에 처음 발표한 슬라이딩 필라멘트 이론에서 유래했습니다. 이 이론은 액틴으로 구성된 얇은 필라멘트와 미오신으로 구성된 두꺼운 필라멘트로 구성된 두 필라멘트 근절 모델을 활용하여 교차 교량에 의해 촉진되는 이러한 필라멘트의 슬라이딩 작용을 통해 근육 수축의 메커니즘을 설명합니다.

두 필라멘트 슬라이딩 이론은

동심 및 등척성 수축 메커니즘을 모두 설명하지만(4),

크로스 브리지 스윙에만 근거한 슬라이딩 필라멘트 이론은

편심 수축 시 힘-길이 관계 곡선에서 관찰되는 안정적인 하강 사지와 같은 현상을 설명하지 못합니다(4,15,16).

급성 편심 수축 후 측면 힘 전달이 증가하고 (17),

만성 연장 편심 수축 후

endomysium and perimysium 의 콜라겐 섬유 침착이

근육 섬유의 형태 학적 완전성을 유지한다는 것이 밝혀졌습니다 (9,18).

편심 수축 동안 안정된 하강 사지의 안정성을 보장하는 동시에

측면 힘 전달을 증가시키고

근육 섬유를 손상으로부터 보호해야하는 요인이 있다는 가설이 있습니다.

편심 운동으로 인한 골격근 손상의 메커니즘을 재검토하기 위해서는

안정 하강 사지의 메커니즘을 탐구하는 것이 중요하다는 것을 암시합니다.

In fact, Hanson and Huxley (19), in confirm‎ing the sliding filament theory of the two-filament sarcomere model, hypothesized the existence of a third filament between the Z-disks. Nevertheless, the lack of evidence and the challenge of integrating the third filament into the two-filament sliding theory resulted in the publication of the sliding filament theory based solely on the two-filament sarcomere model in Nature the following year. Consequently, from its inception, the sliding filament theory of the two-filament sarcomere model has yet to be completed due to the absence of the third filament. In the book ‘Reflections on Muscle’, Huxley AF (20), the pioneer of the cross-bridge theory highlighted the inadequacy of the sliding filament theory, which is based on cross-bridge swinging, in explaining the mechanism of eccentric contraction (20). Subsequent studies have provided compelling evidence supporting the inclusion of titin, a spring protein spanning half of the sarcomere, as the third filament in the sarcomere (21). By integrating the two-filament sarcomere model with titin, a more comprehensive understanding of the eccentric contraction mechanism has emerged (22). The three-filament sarcomere model, comprising the thin filament, thick filament and titin as the third filament, derived from the sliding filament theory, presents a novel framework for investigating the mechanisms underlying skeletal muscle damage induced by eccentric exercise (23), thereby providing a more insightful explanation of the eccentric contraction process.

실제로 핸슨과 헉슬리(19)는 두 필라멘트 육종 모델의 슬라이딩 필라멘트 이론을 확인하면서 Z-디스크 사이에 세 번째 필라멘트가 존재한다는 가설을 세웠습니다. 그러나 증거가 부족하고 제3의 필라멘트를 두 필라멘트 슬라이딩 이론에 통합하는 데 어려움이 있었기 때문에 이듬해에 두 필라멘트 근절 모델에만 근거한 슬라이딩 필라멘트 이론을 Nature에 발표하게 되었습니다.

결과적으로

두 필라멘트 근절 모델 슬라이딩 필라멘트 이론은

처음부터 세 번째 필라멘트의 부재로 인해 아직 완성되지 못했습니다.

교차교 이론의 선구자인 헉슬리 AF(20)는 저서 '근육에 대한 고찰'에서 편심 수축의 메커니즘을 설명하는 데 있어 교차교 스윙을 기반으로 하는 슬라이딩 필라멘트 이론의 부적절성을 강조했습니다(20).

후속 연구에서는

근절의 절반에 걸쳐 있는 스프링 단백질인 티틴이

근절의 세 번째 필라멘트로 포함된다는 강력한 증거를 제시했습니다(21).

두 개의 필라멘트 근절 모델을 타이틴과 통합함으로써

편심 수축 메커니즘에 대한 보다 포괄적인 이해가 가능해졌습니다(22).

슬라이딩 필라멘트 이론에서 파생된

얇은 필라멘트, 두꺼운 필라멘트, 세 번째 필라멘트로서의 타이틴으로 구성된

3 필라멘트 근절 모델은

편심 운동으로 유발되는 골격근 손상의 기저 메커니즘을 조사하는 새로운 틀을 제시하여(23) 편

심 수축 과정에 대한 보다 통찰력 있는 설명을 제공합니다.

2. Overview of the sliding filament theory

Until the 1950s (24), researchers widely considered that the force produced during muscle contraction was directly associated with shortening the length of the thick filament positioned at the center of the sarcomere. However, in 1953, using high-resolution electron microscopy imaging technology, Huxley HE (25) discovered that the thick filament did not undergo shortening during muscle contraction. Subsequently, in 1954, Huxley and Hanson (14), as well as Huxley and Niedergerke (13), published two research papers in Nature proposing the sliding filament theory. This theory presents a two-filament sarcomere model comprising a thick filament composed of myosin and a thin filament composed of actin. According to this theory, the thin filament slides toward the center of the thick filament through the swinging motion of the cross-bridge, while the lengths of the thick and thin filaments remain unchanged. The purpose of developing this model is to clarify how muscle contraction works. In 1957, Huxley AF (26) revealed the first molecular model of sarcomere structure and an energy calculation formula, providing a detailed explanation of the sliding filament theory. The model proposed that myosin pulls actin using the swinging motion of the cross-bridge, causing the thin filament to slide towards the M-band at the center of the sarcomere. The energy needed for the swinging movement of the cross-bridge comes directly from adenosine triphosphate. Huxley HE (27) proposed the theory of cross-bridge swinging rotation, which Huxley and Simmons (28) later revised to account for kinetic changes in the cross-bridge during abrupt muscle force or length alterations.

2. 슬라이딩 필라멘트 이론의 개요

1950년대까지만 해도(24), 연구자들은

근육 수축 시 발생하는 힘이

근절의 중심에 위치한 두꺼운 필라멘트의 길이를 단축하는 것과

직접적으로 관련이 있다고 널리 생각했습니다.

그러나

1953년 헉슬리 HE(25)는

고해상도 전자 현미경 이미징 기술을 사용하여

근육 수축 중에 굵은 필라멘트가 짧아지지 않는다는 사실을 발견했습니다.

그 후 1954년 헉슬리와 핸슨(14)과 헉슬리와 니더거케(13)는

슬라이딩 필라멘트 이론을 제안하는 두 편의 연구 논문을 Nature에 발표했습니다.

이 이론은

미오신으로 구성된 두꺼운 필라멘트와 액틴으로 구성된 얇은 필라멘트로 구성된

두 개의 필라멘트 근절모델을 제시합니다.

이 이론에 따르면,

두꺼운 필라멘트와 얇은 필라멘트의 길이는 변하지 않은 채로

크로스 브리지의 흔들림을 통해

얇은 필라멘트가 두꺼운 필라멘트의 중심을 향해 미끄러집니다.

이 모델을 개발한 목적은

근육 수축의 작동 원리를 명확히 밝히기 위해서입니다.

1957년 헉슬리 AF(26)는

근절 구조의 분자 모델과 에너지 계산 공식을 최초로 공개하여

슬라이딩 필라멘트 이론에 대한 자세한 설명을 제공했습니다.

이 모델은

미오신이 크로스 브리지의 스윙 운동을 사용하여

액틴을 당겨서 얇은 필라멘트가 근절의 중심에 있는

M-밴드를 향해 미끄러지도록 만든다고 제안했습니다.

크로스 브리지의 스윙 운동에 필요한 에너지는

아데노신 삼인산에서 직접 나옵니다.

헉슬리 HE(27)는 크로스 브리지 스윙 회전 이론을 제안했으며,

헉슬리와 시몬스(28)는 나중에 갑작스러운 근육의 힘이나 길이 변화 동안

크로스 브리지의 운동 변화를 설명하기 위해 이를 수정했습니다.

3. Deficiencies in the interpretation of eccentric contraction mechanism by the sliding filament theory of the two-filament sarcomere model

To date, the two-filament sliding theory has effectively elucidated the mechanisms underlying concentric and isometric contractions at the cellular and molecular levels (4). However, this theory must fully explain the mechanism behind eccentric contractions (4,15).

In the two-filament sarcomere model, the half-sarcomere and the sarcomere exhibit instability (16,29). The positioning of the thick filament within the sarcomere depends solely on the balancing force generated by the cross-bridge in conjunction with the thin filament. Maintaining a constant balance of forces acting on the cross-bridge is necessary. Otherwise, even a slight imbalance could cause the thick filament to be pulled towards the ‘stronger’ half-sarcomere, leading to a more pronounced imbalance and an unstable force within the half-sarcomere (30).

As a result, during eccentric exercise, weaker sarcomeres are prone to overstretching due to non-uniform passive elongation and the less favorable structural stability of sarcomeres on the descending limb of the force-length relationship curve (31,32). However, a number of studies have demonstrated that the active stretching of the myofibril leads to the formation of highly stable structures on the descending limb of the force-length relationship curve, despite the non-uniform characteristics of sarcomere length (33,34). Besides the myosin and actin filaments, the stability of the sarcomere force-length relationship curve on the descending limb is reliant on other components.

3. 두 필라멘트 육종 모델의 슬라이딩 필라멘트 이론에 의한 편심 수축 메커니즘 해석의 결함

현재까지 두 필라멘트 슬라이딩 이론은 세포 및 분자 수준에서 동심 및 등척성 수축의 기본 메커니즘을 효과적으로 해명했습니다(4). 그러나 이 이론은 편심 수축의 메커니즘을 완전히 설명해야 합니다(4,15).

두 개의 필라멘트 근절 모델에서

half sarcomere과 sarcomere은 불안정성을 나타냅니다(16,29).

근절 내에서 두

꺼운 필라멘트의 위치는

얇은 필라멘트와 함께 크로스 브리지에 의해 생성되는 균형력에 전적으로 의존합니다. 

크로스 브리지에 작용하는 힘의 균형을 일정하게 유지하는 것이 필요합니다.

그렇지 않으면

약간의 불균형이라도 두꺼운 필라멘트가 '더 강한'  half sarcomere쪽으로 당겨져

half sarcomere 내에서 더 뚜렷한 불균형과 불안정한 힘을 유발할 수 있습니다(30).

결과적으로 편심 운동 중에 약한 육모체는 불균일한 수동 신장과 힘-길이 관계 곡선의 하강 사지에 있는 육모체의 덜 유리한 구조적 안정성으로 인해 과도하게 늘어나는 경향이 있습니다(31,32).

그러나 많은 연구에서 근섬유가 능동적으로 늘어나면 근절 길이의 불균일 한 특성에도 불구하고

힘-길이 관계 곡선의 하강 사지에 매우 안정적인 구조가 형성된다는 것이 입증되었습니다 (33,34).

미오신과 액틴 필라멘트 외에도 하강 사지에서

의 힘-길이 관계 곡선의 안정성은 다른 구성 요소에 의존합니다.

4. Proposal of the three-filament sarcomere modelThe concept of the third filament and its role

Based on the aforementioned studies, it becomes evident that the sliding filament theory of the two-filament sarcomere model cannot adequately account for the mechanism of eccentric contraction. The eccentric contraction mechanism hypothesizes the involvement of an additional sarcomere component in collaboration with myosin and actin. In 1953, Hanson and Huxley (19) introduced the concept of the two-filament sarcomere model. It was hypothesized by the authors that the existence of a third filament, known as the S filament, exists as part of the thin filament between the Z-disks. Subsequently, in 1965, the PhD thesis of Dos Remedios at the University of Sydney rediscovered the presence of other filaments within the sarcomere, reigniting interest in studying the third filament (35). In 1976, Maruyama (36) directly detected the third filament using atomic force microscopy, and in 1979, it was subsequently named titin by Wang et al (37). However, it was not until 1988 that Fürst et al (38) utilized titin antibodies to provide the initial evidence that this elastic filament extends continuously from the Z-disk to the M-band, spanning half of the sarcomere. Subsequent research revealed that titin, with a molecular weight of ~3,000-4,000 kDa, is the most substantial protein constituent of the sarcomere. It primarily comprises the I-band region (which spans the titin region of the thin filament) and the A-band region (which lies within the thick filament). The I-band region of titin comprises tandem-immunoglobulin domain (Ig) regions, including the N2A element (consisting of multiple Ig domains inserted into a single sequence) and the proline-glutamate-valine-lysine (PEVK) element located between the differentially spliced and distal Ig domains (39). The PEVK element and the Ig domains collectively represent the most critical elastic region of titin. On the other hand, the A-band region of titin primarily consists of Ig domains and repetitive fibronectin sequences, lacking any stretching functionality.

4. 3 필라멘트 근절 모델 제안 세 번째 필라멘트의 개념과 그 역할

앞서 언급한 연구에 따르면, 두 필라멘트 근절 모델의 슬라이딩 필라멘트 이론은 편심 수축 메커니즘을 적절히 설명할 수 없다는 것이 분명해졌습니다.

편심 수축 메커니즘은 미오신 및 액틴과 협력하여

추가적인 근절 성분이 관여한다는 가설을 세웁니다.

1953년 핸슨과 헉슬리(19)는 두 개의 필라멘트 근절세포 모델이라는 개념을 도입했습니다. 저자들은 Z-디스크 사이의 얇은 필라멘트의 일부로 S 필라멘트라고 알려진 세 번째 필라멘트가 존재한다는 가설을 세웠습니다. 그 후 1965년 시드니 대학교의 도스 레메디오스 박사 학위 논문에서 근절 내에 다른 필라멘트의 존재가 재발견되면서 세 번째 필라멘트 연구에 대한 관심이 재점화되었습니다(35).

1976년 마루야마(36)는 원자력 현미경을 사용하여 세 번째 필라멘트를 직접 발견했고, 1979년 왕 등(37)에 의해 타이틴으로 명명되었습니다.

그러나 1988년에 이르러서야 Fürst 등(38)이 타이틴 항체를 사용하여

이 탄성 필라멘트가 Z-디스크에서 근절의 절반에 걸쳐

M-밴드까지 연속적으로 뻗어 있다는 최초의 증거를 제시했습니다.

후속 연구를 통해

분자량이 ~3,000~4,000kDa인 타이틴이

근절의 가장 중요한 단백질 구성 요소라는 사실이 밝혀졌습니다.

이는 주로 얇은 필라멘트의 타이틴 영역에 걸쳐 있는 I-밴드 영역과 두꺼운 필라멘트 내에 있는 A-밴드 영역으로 구성됩니다. 타이틴의 I-밴드 영역은 단일 서열에 삽입된 여러 Ig 도메인으로 구성된 N2A 요소와 차동 접합된 원위 Ig 도메인 사이에 위치한 프롤린-글루타메이트-발린-라이신(PEVK) 요소를 포함한 탠덤 면역글로불린 도메인(Ig) 영역으로 구성됩니다(39).

PEVK 요소와 Ig 도메인은

총체적으로 티틴의 가장 중요한

탄성 영역을 나타냅니다.

반면,

티틴의 A 밴드 영역은

주로 Ig 도메인과 반복적인 피브로넥틴 서열로 구성되어 있으며

신축 기능이 없습니다.

The influence factor of titin during eccentric exercise

During low-force stretching (eccentric contraction) of the sarcomere, the elongation of titin primarily occurs through the straightening of interdomain linkers in the Ig domains (39). However, during high-force stretching (eccentric contraction), the PEVK element assumes a central role in stretching, conferring spring-like properties to titin and enabling it to buffer external forces (Fig. 1). Furthermore, the spring stiffness of the PEVK element increases with higher concentrations of cytoplasmic Ca2+, acting as a regulator of sarcomere force (40). Researchers consider the underlying regulatory mechanism involves titin winding around the thin filament via cross-bridge rotation. This process leads to the shortening of the elastic region and consequently, to an increase in the spring stiffness of the PEVK element (41). However, a number of different studies have suggested that the increase in titin stiffness is not dependent on the winding of the thin filament but rather on the proximity of the distal domain of titin to the central M-band of the sarcomere (the precise mechanism remains unknown) (42). Notably, using a skinned fibers model (mice soleus), Labeit et al (43) investigated recombinant PEVK molecules containing 28-residue PEVK repeats and E-rich motifs, and they observed that Ca2+ could bind to the E-rich motif of the PEVK element at the distal end of titin, thereby increasing the stiffness of titin.

편심 운동 중 티틴의 영향 요인

근절의 low force 스트레칭(편심 수축) 동안,

티틴의 신장은 주로 Ig 도메인에서 도메인 간 링커의 직선화를 통해 발생합니다(39).

그러나

고강도 스트레칭(편심 수축) 중에는

PEVK 요소가 스트레칭의 중심 역할을 담당하여

티틴에 스프링과 같은 특성을 부여하고 외부 힘을 완충할 수 있도록 합니다(그림 1).

또한 PEVK 요소의 스프링 강성은

세포질 Ca2+의 농도가 높을수록 증가하여

근절의 힘을 조절하는 역할을 합니다(40).

연구자들은

근본적인 조절 메커니즘이 가교 회전을 통해

얇은 필라멘트 주위에 티틴이 감기는 것과 관련이 있다고 생각합니다.

이 과정은

탄성 영역의 단축으로 이어져

결과적으로 PEVK 요소의 스프링 강성을 증가시킵니다(41).

그러나

여러 다른 연구에 따르면

타이틴 강성의 증가는 얇은 필라멘트의 감김에 의존하는 것이 아니라

타이틴의 원위 영역이 육종의 중앙 M- 밴드에 근접하는 것에 의존한다고 제안했습니다(정확한 메커니즘은 아직 알려지지 않음)(42).

특히, 피부 섬유 모델(생쥐 족저근)을 사용하여 Labeit 등(43)은 28잔기 PEVK 반복과 E-풍부 모티프를 포함하는 재조합 PEVK 분자를 조사한 결과, Ca2+가 티틴의 원위 말단에 있는 PEVK 요소의 E-풍부 모티브에 결합하여 티틴의 강성을 증가시킬 수 있음을 관찰했습니다.

Figure 1.

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Illustration of the titin molecular structure and the lateral force transmission. Titin tightly attaches to myosin in the A band, moves freely across the I band and subsequently binds with actin in the Z-disk. The green arrow represents Longitudinal force transmission, signifying its propagation along the muscle fibers via the myotendinous junctions to the tendon. The red arrow indicates lateral force transmission, denoting its lateral transmission across one muscle fiber to the EMC and ultimately reaching the tendon. Ig, immunoglobin; Fn, fibronectin; PEVK, proline-glutamate-valine-lysine; TRP, transient receptor potential; PJP, perimysial junctional plates.

타이틴 분자 구조와 횡방향 힘 전달 그림.

타이틴은 A 밴드의 미오신에 단단히 부착되어 I 밴드를 가로질러 자유롭게 이동한 후 Z 디스크의 액틴과 결합합니다. 녹색 화살표는 세로 힘 전달을 나타내며, 근섬유를 따라 근건 접합부를 통해 힘줄로 전파되는 것을 나타냅니다. 빨간색 화살표는 횡방향 힘 전달을 나타내며, 하나의 근섬유를 가로질러 EMC로 전달되어 궁극적으로 힘줄에 도달하는 것을 나타냅니다. Ig, 면역글로빈; Fn, 피브로넥틴; PEVK, 프롤린-글루타메이트-발린-라이신; TRP, 일시적 수용체 전위; PJP, 근막 주위 접합판.

To summarize the aforementioned studies, the increase in titin stiffness, in the context of elevated cytoplasmic Ca2+ levels, does not result from binding to the thin filament. Instead, it is associated with Ca2+ binding to the PEVK element, preventing titin elongation and promoting the proximity of the distal end of titin to the central M-band of the sarcomere. Regardless of whether the mechanism underlying the increase in titin stiffness is fully understood or not, it is evident that titin, as the third filament, dynamically contributes to the regulation of passive force changes within the sarcomere by interacting with the thick and thin filaments (21,41,44). This role of titin complements the limitations of the two-filament sarcomere model (40), providing a more comprehensive explanation for the mechanism of an eccentric contraction.

앞서 언급한 연구 결과를 요약하면,

세포질 Ca2+ 수치 상승에 따른 티틴 강성의 증가는

얇은 필라멘트와의 결합으로 인한 것이 아닙니다.

대신, 이는 PEVK 요소에 대한 Ca2+ 결합과 관련이 있으며,

이는 티틴 신장을 방지하고 티틴의 원위 말단이 육종의 중앙 M-밴드에 근접하는 것을 촉진합니다.

티틴 강성 증가의 근본적인 메커니즘이 완전히 이해되었는지 여부에 관계없이, 세 번째 필라멘트인 티틴이 두껍고 얇은 필라멘트와 상호 작용하여 육종 내에서 수동적 힘 변화의 조절에 동적으로 기여한다는 것은 분명합니다 (21,41,44). 이러한 티틴의 역할은 두 개의 필라멘트 육종 모델(40)의 한계를 보완하여 편심 수축의 메커니즘에 대한 보다 포괄적인 설명을 제공합니다.

The three-filament sarcomere model in the interpretation of the eccentric contraction mechanism

According to several relevant studies (21,40,42,45,46), combined with the three-filament sarcomere model, the mechanism of eccentric contraction can be explained as follows (3,23,47) (Fig. 2): When the sarcomere undergoes active stretching, troponin actively binds to Ca2+, resulting in a conformational change in actin. In turn, it initiates the binding of myosin heads to actin, facilitating the formation of cross-bridges. Through the swinging motion of the cross-bridges, the thin filaments actively slide towards the center of the thick filaments, thereby completing the contraction process of the sarcomere. Simultaneously, during contraction, the sarcomere is stretched by an external force, resulting in the elongation of the proximal Ig domain and PEVK element in the I-band region of titin. This elongation increases the compliance of the sarcomere, acting as a buffer against the external force (Fig. 2A). Under high force, the N2A element attaches to actin, reducing the free length of titin.

편심 수축 메커니즘을 해석하는 3 필라멘트 육종 모델

여러 관련 연구(21,40,42,45,46)에 따르면, 3-필라멘트 근절 모델과 결합하여 편심 수축 메커니즘을 다음과 같이 설명할 수 있습니다(3,23,47)(그림 2):

근절이 활발하게 늘어나면

트로포닌이 Ca2+에 적극적으로 결합하여

액틴의 형태가 변화합니다.

그 결과 미오신 헤드와 액틴의 결합을 시작하여 크로스 브리지 형성을 촉진합니다.

크로스 브릿지의 흔들림을 통해 얇은 필라멘트가 굵은 필라멘트의 중심을 향해 활발하게 미끄러지면서 근절의 수축 과정이 완료됩니다. 동시에, 수축하는 동안 근절은 외력에 의해 늘어나면서 티틴의 I-밴드 영역에서 근위 Ig 도메인과 PEVK 요소가 신장됩니다. 이러한 신장은 근절의 순응도를 증가시켜 외력에 대한 완충 역할을 합니다(그림 2A). 강한 힘이 가해지면 N2A 요소가 액틴에 부착되어 티틴의 자유 길이가 감소합니다.

Figure 2.

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Illustration of the eccentric contraction mechanism. In the resting state of the sarcomere (left half-sarcomere), only one myosin head is activated to form the cross-bridge during isometric and concentric contractions. However, during an eccentric contraction, the increased strain on a single myosin head may activate the second head, forming additional cross-bridges and prolonged detachment time. During the low-force stretch state of eccentric contraction [right half-sarcomere in (A) and left half-sarcomere in (B)], the titin proximal Ig domain undergoes stretching, causing the PEVK region to act as a spring and increase in length. In the high-force stretch state of eccentric contraction [right half-sarcomere in (B)], the increased Ca2+ concentration results in the Ca2+-dependent binding of titin N2A to actin, reducing the titin-free length and increasing titin stiffness. Simultaneously, Ca2+ binds to PEVK, preventing over-stretching and increasing its stiffness, which plays a protective role in the sarcomere. Data from a prior research of the authors were used to create this visualization (23). Ig, immunoglobin; PEVK, proline-glutamate-valine-lysine.

On the other hand, binding the PEVK element to Ca2+ prevents excessive elongation of PEVK. Furthermore, the swing of the cross-bridge during its translation and rotation brings the A-band and distal titin domains in closer proximity to the central M-band of the sarcomere. This active process effectively restrains the excessive elongation of the PEVK element and enhances the stiffness of titin. Consequently, it prevents the sarcomere from becoming overly compliant and safeguards the thick and thin filaments against potential damage (Fig. 2B). Therefore, the sliding filament theory of the titin-based three-filament sarcomere model provides an improved understanding of the stability mechanism observed in the descending limb of the sarcomere force-length relationship curve during eccentric contraction. It indicates that the spring-like properties and stiffness of titin help to maintain the stability of the sarcomere during an eccentric contraction and the functional characteristics of titin elucidate the mechanism of eccentric exercise-induced skeletal muscle damage.

편심 수축 메커니즘의 그림. 육종의 휴식 상태(왼쪽 반육종)에서는 등척성 및 동심성 수축 중에 하나의 미오신 헤드만 활성화되어 크로스 브릿지를 형성합니다. 그러나 편심 수축 중에는 단일 미오신 헤드의 변형이 증가하면 두 번째 헤드가 활성화되어 추가적인 크로스 브리지가 형성되고 분리 시간이 연장될 수 있습니다. 편심 수축의 저강도 스트레치 상태[(A)의 오른쪽 반육종과 (B)의 왼쪽 반육종] 동안 티틴 근위 Ig 도메인은 스트레칭을 겪으며 PEVK 영역이 스프링 역할을 하고 길이가 증가합니다. 편심 수축의 고강도 스트레치 상태[(B)의 오른쪽 반육종]에서 Ca2+ 농도가 증가하면 타이틴 N2A가 액틴에 Ca2+ 의존적으로 결합하여 타이틴이 없는 길이가 감소하고 타이틴 강성이 증가합니다. 동시에 Ca2+는 PEVK에 결합하여 과도한 스트레칭을 방지하고 강성을 증가시켜 육종에서 보호 역할을 합니다. 이 시각화를 만드는 데는 저자의 이전 연구 데이터가 사용되었습니다(23). Ig, 면역글로빈; PEVK, 프롤린-글루타메이트-발린-라이신.

반면에 PEVK 원소를 Ca2+에 결합하면 PEVK의 과도한 신장을 방지할 수 있습니다. 또한, 이동 및 회전하는 동안 크로스 브리지의 흔들림은 A-밴드와 원위 티틴 도메인을 근절의 중앙 M-밴드에 더 가깝게 가져옵니다. 이 활성 과정은 PEVK 요소의 과도한 신장을 효과적으로 억제하고 티틴의 강성을 향상시킵니다.

결과적으로,

이는 근절이 지나치게 순응하는 것을 방지하고

두껍고 얇은 필라멘트를 잠재적 손상으로부터 보호합니다(그림 2B).

따라서

티틴 기반 3 필라멘트 근절 모델의 슬라이딩 필라멘트 이론은

편심 수축 동안 근절 힘-길이 관계 곡선의 하강 사지에서 관찰되는

안정성 메커니즘에 대한 이해를 향상시킵니다.

이는 타이틴의 스프링과 같은 특성과 강성이 편심 수축 동안

근절의 안정성을 유지하는 데 도움이 되며,

타이틴의 기능적 특성이 편심 운동으로 인한 골격근 손상의 메커니즘을 설명한다는 것을 나타냅니다.

5. Remaining problems in the mechanism of eccentric exercise-induced skeletal muscle damage

Compared with concentric and isometric exercises, eccentric exercise actively increases muscle force while consuming less energy, making it widely utilized in physical fitness training and sports rehabilitation. However, unaccustomed exercise, particularly eccentric exercise, can lead to skeletal muscle damage, with the primary symptom being ultrastructural changes in the muscle (mainly characterized by sarcomere structural changes, such as Z-disk streaming and myofibril disruption or popping), as well as symptoms of DOMS such as reduced muscle force, soreness, swelling and increased concentration of creatine kinase (CK) in the blood (1,7). Adverse effects such as pain, swelling and impaired movement induce compensatory mechanisms in the musculoskeletal system, further increasing the risk of sports injury and potentially leading to chronic injury and pain, thus exacerbating sports-related damage (7,9-11). Consequently, some scholars have cautioned against using eccentric exercise modes for chronic disease rehabilitation training (1,6). Therefore, understanding the mechanism of eccentric exercise-induced skeletal muscle damage has been a crucial and challenging area of research in sports medicine, aiming to address exercise practice issues. It has focused on investigating the causes of ultrastructural changes in skeletal muscle, which occur with a delay and parallel the symptoms of DOMS, peaking within 24-72 h after exercise (7). Ultrastructural changes in skeletal muscle can trigger an exercise-induced inflammatory response closely associated with muscle soreness and swelling. Therefore, the prevailing consensus attributes the symptoms of DOMS to the ultrastructural changes in skeletal muscle, indicating that eccentric exercise-induced muscle damage results from these alterations (4,7).

Most scholars support the popping sarcomere hypothesis as the mechanism of eccentric exercise-induced skeletal muscle damage. The main arguments derive from the sliding filament theory of the two-filament sarcomere model and the theory of non-uniform sarcomere length. These theories propose that during eccentric exercise, the passive elongation of the sarcomere is not uniform and the sarcomere structure is most unstable on the descending limb of the force-length relationship curve. Consequently, weaker sarcomeres are prone to be excessively stretched, leading to their disruption or destruction, often called ‘popping’. As the damage intensifies, the sarcolemma is breached, resulting in uncontrolled entry of extracellular calcium ions into the cytoplasm, activating the proteolytic enzyme calpains, ultimately causing muscle damage (4,7,12,48). However, a number of studies do not support the ‘popping’ theory, as the integrity of the sarcolemma remains unaffected (49,50), and the degree of ultrastructural changes in skeletal muscle does not align with the symptoms of DOMS (7). The causal relationship between the extent of ultrastructural changes in skeletal muscle and changes in CK concentration and muscle force is also a subject of debate and does not correspond to DOMS (4,7,12). These findings indicated that the idea of attributing eccentric exercise-induced skeletal muscle damage solely to sarcolemma damage remains a subject of controversy.

5. 편심 운동으로 인한 골격근 손상 메커니즘의 남은 문제점

편심 운동은

동심 운동 및 등척성 운동에 비해 에너지를 덜 소비하면서

근력을 적극적으로 증가시켜 체력 훈련 및 스포츠 재활에 널리 활용되고 있습니다.

그러나

익숙하지 않은 운동,

특히 편심 운동은 골격근 손상을 유발할 수 있으며,

주요 증상은 근육의 초구조적 변화

(주로 Z-디스크 스트리밍 및 근섬유 파괴 또는 파열과 같은 육종성 구조 변화가 특징)와

근력 감소, 통증, 부기 및 혈중 크레아틴 키나제(CK) 농도 증가 등의 DOMS 증상입니다(1,7).

통증, 부기 및 운동 장애와 같은 부작용은

근골격계에서 보상 메커니즘을 유도하여 스포츠 부상의 위험을 더욱 높이고

잠재적으로 만성 부상 및 통증으로 이어져 스포츠 관련 손상을 악화시킵니다(7,9-11).

따라서 일부 학자들은 만성 질환 재활 훈련에 편심 운동 모드를 사용하는 것에 대해 경고하고 있습니다(1,6). 따라서 편심 운동으로 인한 골격근 손상의 메커니즘을 이해하는 것은 운동 실천 문제를 해결하기 위해 스포츠 의학에서 중요하고 도전적인 연구 분야였습니다. 이 연구는 운동 후 24-72시간 이내에 최고조에 이르는 DOMS의 증상과 유사하게 지연되어 발생하는 골격근의 초구조적 변화의 원인을 규명하는 데 중점을 두었습니다(7). 골격근의 초구조적 변화는 근육통 및 부종과 밀접하게 관련된 운동 유발 염증 반응을 유발할 수 있습니다. 따라서 지배적 인 합의는 DOMS의 증상이 골격근의 초 구조적 변화에 기인하며, 이러한 변화로 인해 편심 운동 유발 근육 손상이 발생한다는 것을 나타냅니다 (4,7).

대부분의 학자들은 편심성 운동으로 인한 골격근 손상의 메커니즘으로 파열성 육종 가설을 지지합니다. 주요 주장은 두 필라멘트 육종 모델에 대한 슬라이딩 필라멘트 이론과 불균일 육종 길이 이론에서 비롯됩니다. 이 이론은 편심 운동 중에 육종의 수동 신장이 균일하지 않고 힘-길이 관계 곡선의 하강 사지에서 육종 구조가 가장 불안정하다고 제안합니다. 따라서 약한 육종은 과도하게 늘어나기 쉬우며, 종종 '터짐'이라고 불리는 파괴 또는 파괴로 이어집니다. 손상이 심해지면 육종막이 파괴되어 세포 외 칼슘 이온이 세포질로 통제되지 않게 유입되고 단백질 분해 효소 칼파인이 활성화되어 궁극적으로 근육 손상을 유발합니다(4,7,12,48). 그러나 많은 연구에서 육종의 완전성이 영향을받지 않고 (49,50) 골격근의 초 구조적 변화의 정도가 DOMS의 증상과 일치하지 않기 때문에 '팝핑'이론을 뒷받침하지 않습니다 (7). 골격근의 초구조적 변화 정도와 CK 농도 및 근력 변화 사이의 인과 관계도 논쟁의 대상이며 DOMS와 일치하지 않습니다 (4,7,12). 이러한 연구 결과는 편심 운동으로 인한 골격근 손상을 유육종 손상에만 기인한다는 생각이 여전히 논란의 여지가 있음을 나타냅니다.

6. The three-filament sarcomere model in the interpretation of the mechanism of eccentric exercise-induced skeletal muscle damageThe protective effect of titin stiffness causes shear stress on the sarcolemma and extracellular matrix (ECM)

Based on the mechanism of eccentric contraction elucidated by the three-filament sarcomere model and recent research, it is clear that the cause of skeletal muscle damage from eccentric exercise is not only due to the overstretching of weaker sarcomeres, which can lead to tearing of the sarcolemma. Instead, researchers presume that the increased protection is a consequence of the spring stiffness of the third filament titin (49,50).

Brynnel et al (45) conducted detailed studies using skinned myofibers (diaphragm muscle and extensor digitorum longus) to explore the protective effect of titin and the ECM on skeletal muscle during eccentric contraction. Their findings revealed that within the sarcomere's normal physiological working length range (2.45-2.75 µm), titin primarily contributed to the increase in passive component stiffness of skeletal muscle. However, beyond this range, titin cooperates with ECM to further increase the stiffness of the passive component. Furthermore, a previous study revealed that the effect of increasing stiffness in titin is not contingent upon the range of sarcomere length (51). This finding indicated that titin works with the ECM to protect the structural integrity of the sarcomere and sarcolemma during eccentric contraction.

Moreover, a number of studies have revealed that sarcomere contraction actively transmits force to the tendons through two pathways (Fig. 1): i) Longitudinal force transmission between the sarcomeres and ii) a lateral force transmission pathway. The latter pathway involves the transmission of force through costamere proteins (dystrophin and α7β1 integrin) located near the Z-disk of the sarcolemma, followed by lateral transmission to the endomysium, perimysium, epimysium (also known as ECM) (52) and eventually to the tendon (53,54).

After performing acute and chronic eccentric contractions, a significant increase in the lateral force transmission of skeletal muscle (17) and collagen fiber deposition in the endomysium and perimysium (18) was observed, respectively, suggesting a potential association between the protective mechanism of titin stiffness and the enhancement of lateral force transmission. Notably, the generation of shear stress on the endomysium shared by adjacent myofibers is directly related to the magnitude of lateral force transmission (17). During eccentric contractions, the sarcolemma and ECM work together to produce shear stress, which is essential in causing skeletal muscle damage.

6. 편심 운동으로 인한 골격근 손상 메커니즘을 해석하는 3 필라멘트 근절 모델티틴 강성의 보호 효과는 육종과 세포 외 기질 (ECM)에 전단 응력을 유발합니다.

3 필라멘트 근절 모델과 최근 연구에 의해 밝혀진 편심 수축 메커니즘에 따르면 편심 운동으로 인한 골격근 손상의 원인은 약한 근절의 과도한 스트레칭으로 인한 것만이 아니라 근절의 파열로 이어질 수 있음이 분명합니다. 대신, 연구자들은 보호력 증가가 세 번째 필라멘트 티틴의 스프링 강성의 결과라고 추정합니다 (49,50).

Brynnel 등(45)은 편심 수축 중 골격근에 대한 티틴과 ECM의 보호 효과를 알아보기 위해 피부 근섬유(횡격막 근육 및 장근 신근)를 사용하여 상세한 연구를 수행했습니다. 연구 결과, 평활근의 정상적인 생리적 작동 길이 범위(2.45~2.75 µm) 내에서 티틴은 주로 골격근의 수동적 구성 요소 강성을 증가시키는 데 기여하는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 이 범위를 넘어서면 티틴은 ECM과 협력하여 수동 구성 요소의 강성을 더욱 증가시킵니다. 또한, 이전 연구에 따르면 티틴의 강성 증가 효과는 근절 길이의 범위에 의존하지 않는 것으로 나타났습니다(51). 이 발견은 타이틴이 편심 수축 동안 유육종과 유육종의 구조적 무결성을 보호하기 위해 ECM과 함께 작용한다는 것을 나타냅니다.

또한, 많은 연구에 따르면 육종체 수축은 두 가지 경로(그림 1)를 통해 힘줄에 힘을 적극적으로 전달합니다: i) 육종체 사이의 종방향 힘 전달 경로와 ii) 횡방향 힘 전달 경로. 후자의 경로는 유육종의 Z- 디스크 근처에 위치한 코스타미어 단백질(디스트로핀 및 α7β1 인테그린)을 통해 힘이 전달된 다음 엔도미시움, 페리미시움, 에피미시움(ECM이라고도 함)으로 측면으로 전달되고(52), 결국 힘줄로 전달됩니다(53,54).

급성 및 만성 편심 수축을 수행한 후 골격근의 측면 힘 전달(17)과 엔도미시움 및 페리미시움의 콜라겐 섬유 침착(18)이 각각 유의하게 증가하는 것이 관찰되어 타이틴 강성의 보호 메커니즘과 측면 힘 전달의 향상 사이의 잠재적 연관성을 시사합니다. 특히, 인접한 근섬유가 공유하는 근내막의 전단 응력 발생은 횡력 전달의 크기와 직접적인 관련이 있습니다(17). 편심 수축 중에 육종과 ECM은 함께 작용하여 전단 응력을 생성하며, 이는 골격근 손상을 유발하는 데 필수적인 요소입니다.

The shear deformation induced by the shear stress of the sarcolemma and ECM leads to skeletal muscle damage

Hypothesis suggests that the endomysium experiences heightened shear stress during an eccentric contraction, facilitating enhanced lateral force transmission (17,18). Experts consider this phenomenon helps to protect and change the sarcolemma and ECM (17,18,23,45). This repeated stretching induces increased permeability of the sarcolemma and ECM damage, ultimately leading to skeletal muscle damage. Recent studies support the notion that the sarcolemma possesses structural characteristics capable of generating shear stress at the cellular and molecular levels, thereby supporting the plausibility of increased sarcolemma permeability due to shear stress. The lateral force transmission mechanism connects the sarcolemma with the ECM through costamere proteins, providing a structural basis for ECM shear stress damage (17). Studies have revealed the involvement of specific proteins in stabilizing the sarcolemma, such as dystrophin and caveolae, which play a role in mitigating mechanical stress and buffering the force on the sarcolemma during stretching (55,56). Furthermore, the expression‎ of the α7 integrin gene, a marker of mechanical stress, increases with eccentric exercise, further highlighting the involvement of the sarcolemma in shear stress (57). Additionally, experiments utilizing electrical stimulation and stretch-activated channel blockers have confirmed the increased permeability of the sarcolemma and its role in eccentric exercise-induced skeletal muscle damage (58).

In addition to sarcolemma damage, the shear deformation of the ECM due to the sarcomere's lateral force transmission also leads to ECM damage. Studies have revealed an accumulation of ECM damage, characterized by collagen fiber proliferation in the endomysium and perimysium, after eccentric training, suggesting the involvement of ECM in DOMS (18). This finding supports the view that DOMS originates from ECM damage, independent of ultrastructural changes in skeletal muscle (23,49,50). The understanding of these mechanisms has important practical implications. Firstly, incorporating eccentric training into rehabilitation programs enables the utilization of a non-destructive approach to target chronic diseases, minimizing harm to myofibers. Secondly, this approach aids in elucidating the contentious association between skeletal muscle ultrastructural changes and the manifestation of symptoms related to DOMS. These mechanisms can operate autonomously, with DOMS symptoms sharing a common mechanism involving ECM participation.

횡격막과 ECM의 전단 응력에 의해 유도된 전단 변형은 골격근 손상을 초래합니다.

가설에 따르면 엔도미시움은 편심 수축 중에 전단 응력이 증가하여 측면 힘 전달이 촉진된다고 합니다(17,18). 전문가들은 이 현상이 횡격막과 ECM을 보호하고 변화시키는 데 도움이 된다고 생각합니다(17,18,23,45). 이러한 반복적인 스트레칭은 횡격막의 투과성 증가와 ECM 손상을 유도하여 궁극적으로 골격근 손상으로 이어집니다. 최근의 연구는 육종이 세포 및 분자 수준에서 전단 응력을 생성할 수 있는 구조적 특성을 가지고 있다는 개념을 뒷받침하여 전단 응력으로 인한 육종 투과성 증가의 타당성을 뒷받침합니다. 횡력 전달 메커니즘은 코스타미어 단백질을 통해 유육종과 ECM을 연결하여 ECM 전단 응력 손상에 대한 구조적 기반을 제공합니다(17). 연구에 따르면, 디스트로핀과 미소체와 같은 특정 단백질이 스트레칭 중 기계적 스트레스를 완화하고 유육종에 가해지는 힘을 완충하는 역할을 하는 유육종 안정화에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다(55,56). 또한, 기계적 스트레스의 마커인 α7 인테그린 유전자의 발현은 편심 운동에 따라 증가하여 전단 응력에 대한 구상근의 관여를 더욱 강조합니다(57). 또한, 전기 자극과 스트레치 활성화 채널 차단제를 사용한 실험을 통해 구심근의 투과성 증가와 편심 운동으로 인한 골격근 손상에서 구심근의 역할이 확인되었습니다(58).

유육종 손상 외에도 유육종의 횡력 전달로 인한 ECM의 전단 변형도 ECM 손상을 유발합니다. 연구에 따르면 편심 훈련 후 엔도미시움 및 페리미시움에서 콜라겐 섬유 증식을 특징으로 하는 ECM 손상의 축적이 밝혀졌으며, 이는 DOMS에 ECM이 관여한다는 것을 시사합니다(18). 이 발견은 골격근의 초구조적 변화와는 무관하게 DOMS가 ECM 손상에서 비롯된다는 견해를 뒷받침합니다(23,49,50). 이러한 메커니즘에 대한 이해는 중요한 실용적 함의를 가지고 있습니다. 첫째, 재활 프로그램에 편심 훈련을 통합하면 만성 질환을 목표로 비파괴적 접근 방식을 활용하여 근섬유에 대한 손상을 최소화할 수 있습니다. 둘째, 이 접근법은 골격근 초구조적 변화와 DOMS와 관련된 증상의 발현 사이의 논쟁적인 연관성을 밝히는 데 도움이 됩니다. 이러한 메커니즘은 자율적으로 작동할 수 있으며, DOMS 증상은 ECM 참여와 관련된 공통 메커니즘을 공유합니다.

Mechanism of skeletal muscle damage: Shear deformation theory

To sum up the aforementioned statements, the mechanism of skeletal muscle damage is intricately linked to the shear deformation experienced by the sarcolemma and ECM as forces transmit laterally within the sarcomere. The authors refined and renamed this concept the ‘shear deformation theory’ based on the ‘popping sarcomere hypothesis (32,48)’. The critical argument posits that passive stretching leads to non-uniformity in length by the sliding filament theory of the three-filament sarcomere model and the theory of non-uniform sarcomere length. Moreover, the structural stability of the sarcomere is at its weakest on the descending limb of the force-length relationship curve during eccentric exercise. The stiffness of titin and ECM increases to safeguard the sarcomere and sarcolemma from damage.

Consequently, the lateral transmission of forces within the sarcomere triggers shear deformation of the sarcolemma and ECM. This shear deformation prompts heightened permeability of the sarcolemma, resulting in an uncontrolled influx of extracellular calcium ions into the cytoplasm. Subsequently, the activation of calpains ensues, leading to ultrastructural damage in skeletal muscle. Simultaneously, the shear deformation of the ECM induces shear damage, culminating in DOMS via an inflammatory response (Fig. 3): When the sarcomere length exceeds the physiological range of 2.45-2.75 µm, the increased stiffness of titin and ECM functions to safeguard the integrity of the sarcolemma. Simultaneously, the lateral force transmission causes shear deformation, resulting in heightened permeability of the sarcolemma and ECM, leading to shear damage. These processes induce skeletal muscle ultrastructural changes and contribute to DOMS.

골격근 손상의 메커니즘: 전단 변형 이론

앞서 언급한 내용을 요약하면, 골격근 손상의 메커니즘은 육종 내에서 횡방향으로 힘이 전달될 때 육종과 ECM이 경험하는 전단 변형과 복잡하게 연결되어 있습니다. 저자들은 이 개념을 '터지는 육종 가설(32,48)'에 근거하여 '전단 변형 이론'으로 구체화하고 이름을 변경했습니다. 이 비판적 주장은 3 필라멘트 육종 모델과 육종 길이 불균일 이론의 슬라이딩 필라멘트 이론에 의해 수동적 스트레칭이 길이의 불균일성을 초래한다고 가정합니다. 또한 편심 운동 중 힘-길이 관계 곡선의 하강 사지에서 육종의 구조적 안정성이 가장 약합니다. 육종과 유육종을 손상으로부터 보호하기 위해 티틴과 ECM의 강성이 증가합니다.

결과적으로, 육종 내에서 힘이 측면으로 전달되면 육종과 ECM의 전단 변형이 유발됩니다. 이러한 전단 변형은 육종의 투과성을 증가시켜 세포 외 칼슘 이온이 세포질로 통제되지 않은 유입을 초래합니다. 그 후 칼파인의 활성화가 이어져 골격근의 초구조적 손상을 초래합니다. 동시에 ECM의 전단 변형은 전단 손상을 유도하여 염증 반응을 통해 DOMS로 절정에 이릅니다(그림 3): 육종의 길이가 생리학적 범위인 2.45~2.75 µm를 초과하면 티틴과 ECM의 강성이 증가하여 육종의 무결성을 보호하는 기능을 합니다. 동시에 횡력 전달로 인해 전단 변형이 발생하여 육종과 ECM의 투과성이 높아져 전단 손상이 발생합니다. 이러한 과정은 골격근 초구조적 변화를 유도하고 DOMS를 유발합니다.

Figure 3.

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Illustration of the shear deformation theory of eccentric exercise-induced skeletal muscle damage mechanism. F' represents the external force acting on the sarcomere, Ftitin denotes longitudinal force transmission, FLat signifies lateral force transmission, and FECM represents the force generated by the ECM. Lat, lateral; ECM, extracellular matrix

7. Conclusions

The two-filament sarcomere model, which forms the basis of the sliding filament theory, needs to be adequately explained the mechanism of eccentric contraction. However, by incorporating the third filament, titin, into the sliding filament theory, the eccentric contraction mechanism through the three-filament sarcomere model can be further elucidated. Per the revised sliding filament theory based on the three-filament sarcomere model, skeletal muscle exhibited a dual-layer protection mechanism during an eccentric contraction involving increased titin and ECM stiffness. Subsequently, the shear stress generated by lateral force enhances the permeability of the sarcolemma and leads to ECM damage, ultimately resulting in skeletal muscle damage.

편심 운동에 의한 골격근 손상 메커니즘의 전단 변형 이론 그림. F'는 육종에 작용하는 외부 힘을 나타내고, Ftitin은 종방향 힘 전달을, FLat은 횡방향 힘 전달을, FECM은 ECM에서 발생하는 힘을 나타냅니다. 위도, 측면; ECM, 세포 외 기질

7. 결론
슬라이딩 필라멘트 이론의 기초를 이루는 두 필라멘트 육종 모델은 편심 수축의 메커니즘을 적절히 설명할 필요가 있습니다. 그러나 세 번째 필라멘트인 티틴을 슬라이딩 필라멘트 이론에 포함시킴으로써 3-필멘트 육종 모델을 통한 편심 수축 메커니즘을 더욱 명확히 설명할 수 있게 되었습니다. 세 필라멘트 육종 모델을 기반으로 수정된 슬라이딩 필라멘트 이론에 따르면, 골격근은 편심 수축 시 티틴과 ECM 강성이 증가하는 이중층 보호 메커니즘을 보였습니다. 결과적으로 횡력에 의해 생성된 전단 응력은 육종의 투과성을 향상시키고 ECM 손상을 유발하여 궁극적으로 골격근 손상을 초래합니다.

Acknowledgements

Not applicable.

Funding Statement

Funding: The present review was supported by the Natural Science Foundation of Shandong (grant no. ZR2020MC080).

Availability of data and materials

Not applicable.

Authors' contributions

ZX conceived and designed the review. ZQ and LP were major contributors to writing the manuscript. ZQ and LP wrote parts of the manuscript and ZQ prepared the figures. All authors read and approved the final version of the manuscript. Data authentication is not applicable.

Ethics approval and consent to participate

Not applicable.

Patient consent for publication

Not applicable.

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

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