Re: 혈액-뇌장벽 .파괴의 회복.. 장내유익균 .. 2022 NATURE

[문형철]

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The blood-brain barrier in aging and neurodegeneration

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• Published: 31 March 2022

The blood-brain barrier in aging and neurodegeneration

• Emily G. Knox, 
• Maria R. Aburto, 
• Gerard Clarke, 
• John F. Cryan & 
• Caitriona M. O’Driscoll 

Molecular Psychiatry volume 27, pages2659–2673 (2022)Cite this article

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Abstract

The blood-brain barrier (BBB) is vital for maintaining brain homeostasis by enabling an exquisite control of exchange of compounds between the blood and the brain parenchyma. Moreover, the BBB prevents unwanted toxins and pathogens from entering the brain. This barrier, however, breaks down with age and further disruption is a hallmark of many age-related disorders. Several drugs have been explored, thus far, to protect or restore BBB function. With the recent connection between the BBB and gut microbiota, microbial-derived metabolites have been explored for their capabilities to protect and restore BBB physiology. This review, will focus on the vital components that make up the BBB, dissect levels of disruption of the barrier, and discuss current drugs and therapeutics that maintain barrier integrity and the recent discoveries of effects microbial-derived metabolites have on BBB physiology.

Abstract

혈액-뇌 장벽(BBB)은 

혈액과 뇌 실질 사이의 화합물 교환을 정교하게 제어하여 

뇌 항상성을 유지하는 데 필수적인 역할을 합니다. 

또한 BBB는 원치 않는 독소나 병원균이 뇌로 유입되는 것을 방지합니다. 

그러나 

이 장벽은 나이가 들면서 무너져 

많은 노화 관련 장애의 특징이 됩니다. 

지금까지 BBB 기능을 보호하거나 회복하기 위해 여러 가지 약물이 연구되었습니다. 

최근 

BBB와 장내 미생물의 연관성이 밝혀지면서 

미생물 유래 대사산물이 

BBB 생리를 보호하고 회복하는 기능이 있는지에 대해 연구되고 있습니다. 

이 리뷰에서는 

BBB를 구성하는 중요한 구성 요소에 초점을 맞추고 

장벽의 파괴 수준을 분석하며 장벽 무결성을 유지하는

 현재 약물 및 치료법과 미생물 유래 대사산물이 BBB 생리학에 미치는 최근의 발견에 대해 논의합니다.

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The blood-brain barrier

The blood-brain barrier (BBB) is a highly selective interface between the blood and the brain that plays an essential role in maintaining an optimal environment for central nervous system (CNS) function and homeostasis. Without the BBB, the CNS is at risk of invasion of toxins, pathogens, immune cells, or ion dysregulation, which would lead to neuronal dysfunction and degeneration [1]. BBB function emerges from an association of brain cells, including brain endothelial cells, mural cells (pericytes and vascular smooth muscle cells), astrocytes, neurons, microglia, and a basement membrane, which is referred to as the neurovascular unit (NVU) [2]. A healthy, functional BBB implies all these components are interacting correctly. Complex tight junctions between the brain endothelial cells seal the paracellular space forming a continuous barrier, while the astrocytes, pericytes, and basement membrane surround the endothelial cells [3]. The endothelial cells are coated in glycocalyx on the luminal side and surrounded in the basement membrane on the abluminal side [4]. The basement membrane is composed of both an inner vascular basement membrane, which is secreted by endothelial cells and pericytes and an outer parenchymal basement membrane, which is secreted by astrocytes [1]. Moreover, specific transporter proteins located on the endothelial cells regulate molecules entering and exiting the brain.

An intact BBB has very low paracellular permeability and high trans-endothelial electrical resistance (TEER). Importantly, brain endothelial cells present very low rates of vesicle trafficking, limiting the transcytosis transport further contributing to a functional BBB [5].

Although not the focus of this review, it is noteworthy to mention the existence of other blood-brain/cerebrospinal fluid barriers that are essential for brain homeostasis. The meninges (dura mater, arachnoid mater, and pia mater) comprise the outermost protection of the brain. Moreover, the brain ventricles contain highly vascularized structures, the choroid plexus, composed of fenestrated blood vessels and epithelia sealed by tight junctions. This choroid plexus epithelium comprises the so-called blood-cerebrospinal fluid barrier, which establishes a barrier between the blood and the cerebrospinal fluid barrier. These barriers have been extensively reviewed elsewhere [6,7,8].

This review will focus on recent findings describing how different pathological states compromise BBB integrity, discuss current potential therapeutic approaches that have been explored for improving BBB integrity and slowing neurodegenerative disease pathologies, and the recent findings in microbial mediated modulation of the BBB. Firstly, it is important to introduce the structure of the BBB to understand how each aspect of normal function can be altered or manipulated, affecting the integrity of the entire system. By putting everything into context by describing the BBB structure, emphasizing how the barrier alters in age and disease, and the current drugs explored to slow the negative outcomes of age and disease through acting directly on the BBB, the goal is to exploit the easily accessible and manipulable microbiota as a potential target to modulate the BBB.

혈액-뇌 장벽

혈액-뇌 장벽(BBB)은 혈액과 뇌 사이의 고도로 선택적인 인터페이스로서

중추신경계(CNS) 기능과 항상성을 위한 최적의 환경을 유지하는 데

필수적인 역할을 합니다.

BBB가 없으면

CNS는 독소, 병원균, 면역 세포의 침입 또는 이온 조절 장애의 위험에 노출되어

신경 기능 장애와 퇴행으로 이어질 수 있습니다[1].

BBB 기능은

뇌내피세포,

벽세포(혈관주위세포 및 혈관평활근세포),

성상세포,

뉴런,

미세아교세포,

신경혈관 유닛(NVU)이라고 하는 기저막을 포함한

뇌세포의 연합에서 비롯됩니다[2].

건강하고 기능적인 BBB는 이러한 모든 구성 요소가 올바르게 상호 작용하고 있음을 의미합니다.

뇌 내피 세포 사이의 복잡하고 긴밀한 접합부는

세포 주변 공간을 밀봉하여 연속적인 장벽을 형성하고

성상 세포, 주변 세포 및 기저막은 내피 세포를 둘러싸고 있습니다 [3].

내피 세포는

내강 쪽의 글리코칼릭스로 코팅되어 있고

복강 쪽의 기저막으로 둘러싸여 있습니다 [4].

기저막은 내

피세포와 혈관주위세포가 분비하는 혈관 내 기저막과 성상세포가 분비하는

혈관 외 실질 기저막으로 구성됩니다 [1].

또한

내피 세포에 위치한 특정 수송체 단백질은

뇌로 들어오고 나가는 분자를 조절합니다.

온전한 BBB는

세포막 투과성이 매우 낮고

내피 세포 통과 전기 저항(TEER)이 높습니다.

중요한 것은

뇌 내피 세포는

소포 이동 속도가 매우 낮아 세포 이동을 제한하여

기능적인 BBB에 더욱 기여한다는 점입니다[5].

이 리뷰의 초점은 아니지만,

뇌 항상성에 필수적인 다른

혈액-뇌/뇌척수액 장벽의 존재를 언급하는 것도 주목할 만합니다.

뇌수막(경막, 거미막, 피아막)은

뇌의 가장 바깥쪽을 보호하는 역할을 합니다.

또한

뇌실에는

촘촘한 접합부로 밀봉된 혈관과 상피로 구성된 맥락막 신경총이라는

고도로 혈관화된 구조가 있습니다.

이 맥락막총 상피는

혈액과 뇌척수액 장벽 사이에 장벽을 형성하는 소위

혈액-뇌척수액 장벽을 구성합니다.

이러한 장벽은 다른 곳에서 광범위하게 검토되었습니다 [6,7,8].

이 리뷰에서는

다양한 병리학적 상태가 BBB 완전성을 어떻게 손상시키는지 설명하고,

BBB 완전성을 개선하고

신경 퇴행성 질환 병리를 늦추기 위해 연구되고 있는

현재의 잠재적 치료 접근법과 미생물 매개 BBB 조절에 대한 최근 발견에 대해 논의할 것입니다.

먼저,

정상 기능의 각 측면이 어떻게 변경되거나 조작되어

전체 시스템의 무결성에 영향을 미칠 수 있는지 이해하기 위해

BBB의 구조를 소개하는 것이 중요합니다.

BBB 구조를 설명하고,

나이와 질병에 따라 장벽이 어떻게 변화하는지, 그리고

BBB에 직접 작용하여 나이와 질병의 부정적인 결과를 늦추기 위해 현재 연구되고 있는 약물에 대해 강조함으로써

모든 것을 맥락에 맞게 설명함으로써 쉽

게 접근하고 조작할 수 있는 미생물군을 BBB를 조절할 잠재적 표적으로 활용하는 것이 목표입니다.

BBB structure

Brain endothelial cells and tight junctions

The permeability of the BBB is one of the leading metrics used to assess BBB integrity and, it is a measure of the degree of both paracellular and transcellular transport [9]. Tight junction proteins between brain endothelial cells greatly restrict paracellular transport. Therefore, the expression‎ and function of the tight junction proteins is often used as a metric of BBB integrity [10, 11]. Brain endothelial tight junction proteins include occludin, claudins (claudin-1, −3, −5, −12), and the membrane-associated guanylate kinase (MAGUK) protein family of zonula occludens (ZO1, ZO2, and ZO3) (Fig. 1) [12]. Another set of junction proteins, the adherens, are involved in the development, stabilization and organization of the intercellular junctions at the endothelium, and involve cadherins, catenins, PECAM-1, and the junctional adhesion molecules (JAMs) -A, -B, -C and endothelial cell-selective adhesion molecule (ESAM) [12, 13].

BBB 구조

뇌 내피 세포와 단단한 접합부

BBB의 투과성은

BBB 무결성을 평가하는 데 사용되는 주요 지표 중 하나이며,

세포 주변 및 세포 간 수송의 정도를 측정하는 척도입니다 [9].

뇌 내피 세포 사이의 단단한 접합 단백질은

세포 간 이동을 크게 제한합니다.

따라서,

타이트 접합 단백질의 발현과 기능은

종종 BBB 무결성의 지표로 사용됩니다 [10, 11].

뇌 내피 밀접 접합 단백질에는

오클루딘, 클라우딘(클라우딘-1, -3, -5, -12) 및

막 관련 구아닐레이트 키나아제(MAGUK) 단백질 계열의 조눌라 오클루덴(ZO1, ZO2, ZO3)이 포함됩니다(그림 1) [12].

또 다른 접합 단백질 세트인

adherens는 내피에서 세포 간 접합의 발달, 안정화 및 조직에 관여하며 카데린, 카테닌, PECAM-1 및 접합 접착 분자(JAM) -A, -B, -C 및 내피 세포 선택적 접착 분자(ESAM)를 포함합니다 [12, 13].

Fig. 1: Endothelial cell tight junctions and adherens junction proteins.

The tight junction proteins include claudin-5, occludin, and zonula occludins (ZO-1,2,3). Claudin-5 and occludin are both transmembreane proteins while the zonula occludens are intracellular proteins. The adherens junctions include transcellular components, JAMs, ESAM, PECAM-1, and Ve-cadeherin. The cytoplasmic catenins form a complex with Ve-cadeherin. Actin cytoskeleton helps to anchor the junctional proteins in endothelial cells.

타이트 접합 단백질에는 클라우딘-5, 오클루딘, 조눌라 오클루딘(ZO-1,2,3)이 있습니다. 클라우딘-5와 오클루딘은 모두 세포막을 통과하는 단백질이고, 조눌라 오클루덴은 세포 내 단백질입니다. 부착 접합부에는 세포 간 구성 요소, JAM, ESAM, PECAM-1 및 Ve-cadeherin이 포함됩니다. 세포질 카테닌은 Ve-카데헤린과 복합체를 형성합니다. 액틴 세포 골격은 내피 세포에서 접합 단백질을 고정하는 데 도움을 줍니다.

Full size image

The claudins, specifically claudin-5, are considered the primary sealing component of the tight junctions [10, 11]. Claudin-5 and occludin are both transmembrane proteins, while ZO-1 is a peripheral membrane protein. Claudin-5 contributes to the reduced paracellular ion movement and helps narrow the paracellular cleft [11, 14, 15]. The functionality of claudin-5 may also rely on Rho-associated protein kinase signaling and phosphorylation of the claudin-5 [16]. Occludin is also present in the filaments of tight junctions and helps regulate adhesion properties between cells as well as interacting with the inner cellular scaffolding proteins and the actin cytoskeleton [11]. ZOs are peripherally associated proteins that interact with claudins, occludins, and JAMs to anchor the membrane proteins, tethering them to the actin cytoskeleton [10, 16].

클라우딘, 특히 클라우딘-5는 단단한 접합부의 주요 밀봉 구성 요소로 간주됩니다 [10, 11]. 클라우딘-5와 오클루딘은 모두 막 통과 단백질인 반면, ZO-1은 말초 막 단백질입니다. 클라우딘-5는 세포막 이온 이동 감소에 기여하고 세포막 틈새를 좁히는 데 도움을 줍니다 [11, 14, 15]. 클라우딘-5의 기능은 또한 Rho 관련 단백질 키나제 신호와 클라우딘-5의 인산화에 의존할 수 있습니다 [16]. 오클루딘은 또한 단단한 접합부의 필라멘트에 존재하며 세포 내부의 스캐폴딩 단백질 및 액틴 세포 골격과 상호 작용할 뿐만 아니라 세포 간의 접착 특성을 조절하는 데 도움을 줍니다 [11]. ZO는 클라우딘, 오클루딘 및 JAM과 상호 작용하여 막 단백질을 고정하고 액틴 세포골격에 고정하는 말초 관련 단백질입니다 [10, 16].

BBB transporters

There are a limited number of solutes that can cross the BBB without the use of transporters. The only molecules that can passively diffuse across the BBB are gases such as oxygen and carbon dioxide, and small lipid-soluble molecules with a molecular weight under 400 Da or containing less than 8 hydrogen bonds (e.g., ethanol, antidepressants) [17]. Passive paracellular transport of water-soluble agents is very limited in the BBB due to the presence of the tight junctions. To accommodate all the other components necessary to keep brain homeostasis, the BBB is equipped with a range of different transporters to ensure that essential molecules can readily enter the brain. Beyond passive diffusion and transcellular transport, these transporters can be broken down into five additional categories: active efflux transport, carrier-mediated transport, receptor-mediated transport, absorptive-mediated transport, and ion transporters (Fig. 2).

BBB 수송체

수송체를 사용하지 않고

BBB를 통과할 수 있는 용질의 수는 제한되어 있습니다.

BBB를 수동적으로 확산할 수 있는 유일한 분자는

산소 및 이산화탄소와 같은 기체와

분자량이 400 Da 미만이거나 8개 미만의 수소 결합을 포함하는

작은 지용성 분자(예: 에탄올, 항우울제)입니다[17].

수용성 물질의 수동적인 세포소기관 수송은

단단한 접합부의 존재로 인해

BBB에서 매우 제한적입니다.

뇌 항상성을 유지하는 데 필요한 다른 모든 구성 요소를 수용하기 위해 BBB에는

필수 분자가 뇌로 쉽게 들어갈 수 있도록

다양한 수송체가 장착되어 있습니다.

이러한 수송체는

수동 확산 및 세포 간 수송 외에도 활성 유출 수송,

운반체 매개 수송,

수용체 매개 수송,

흡수 매개 수송,

이온 수송체 등 5가지로 분류할 수 있습니다(그림 2).

active efflux transport,

carrier-mediated transport,

receptor-mediated transport,

absorptive-mediated transport, and

ion transporters

Fig. 2: Transport mechanisms across the blood-brain barrier.

A Passive diffusion across endothelial cells by a limited number of small molecules (blue). B Paracellular transport of limited water-soluble agents (pink) between endothelial cells, through tight junction proteins. C Active efflux transporters (yellow) mostly eliminate drugs and substanes from the brain include many ATP binding cassette (ABC) transporters (purple) which are P-glycoprotein (Pgp), multidrug resistance proteins (MRPs), and breast cancer resistance protein (BCRP). D Carrier-mediated transport can be in either direction depending on the transporter and can be clatherin-dependent endocytosis. Major transporters include the glucose carrier (GLUT1), the L-type amino acid transporter 1 and 2 (LAT1/2), cationic amino acid transporter 1 and 3 (CAT1/3), the monocarboxylic acid carrier (MCT1/8), the organic anion transporting polypeptide 1c1 (OATP1C1), the fatty acid transport protein 1 and 4 (FATP1/4), the sodium-independent concentrative nucleoside transporter-2 (CNT2), the organic anion transporter 3 (OAT3), organic anion transporter poypeptide 1a4 and 2b1 (OATP1A4 and OATP2B1), and the organic cation transporter 2 (OCTN2). E Receptor-mediated transport relies on the interaction between ligands (green) and receptors to transport larger molecules through the cells. These receptors include the transferrin receptor (TfR), insulin receptor (IR), leptin receptor (LEP-R), lipoprotein receptor 1 and 2 (LRP1/2), and the receptor for advanced glycation end products (RAGE). F Absorptive-mediated transport is caveolin-mediated endocytosis and relies on the interaction between the ligand (orange) and the glycocalyx on the endothelial cells. G Ion transporters (turquoise) regulate the ions between the barrier and includes sodium pumps, calcium transporters, and potassium channels.

A 제한된 수의 저분자(파란색)에 의한 내피 세포를 통한 수동적 확산.

B 좁은 접합 단백질을 통해 내피 세포 사이에서 제한된 수용성 약제(분홍색)의 세포 주위 수송.

C 활성 유출 수송체(노란색)는 대부분 뇌에서 약물을 제거하고 하위 물질에는 P당단백질(Pgp), 다약제 내성 단백질(MRP), 유방암 내성 단백질(BCRP)인 많은 ATP 결합 카세트(ABC) 수송체(자주색)가 포함됩니다.

D. 운반체 매개 수송은 운반체에 따라 어느 방향이든 가능하며 클라테린 의존적 세포 내 이동이 될 수 있습니다. 주요 운반체로는 포도당 운반체(GLUT1), L형 아미노산 운반체 1 및 2(LAT1/2), 양이온성 아미노산 운반체 1 및 3(CAT1/3), 모노카복실산 운반체(MCT1/8), 유기 음이온 운반 폴리펩티드 1c1(OATP1C1)이 있습니다, 지방산 수송 단백질 1 및 4(FATP1/4), 나트륨 독립적 농축 뉴클레오사이드 수송체-2(CNT2), 유기 음이온 수송체 3(OAT3), 유기 음이온 수송체 포펩티드 1a4 및 2b1(OATP1A4 및 OATP2B1), 유기 양이온 수송체 2(OCTN2)가 있습니다. 수용체 매개 수송은 리간드(녹색)와 수용체 간의 상호 작용에 의존하여 세포를 통해 더 큰 분자를 수송합니다. 이러한 수용체에는 트랜스페린 수용체(TfR), 인슐린 수용체(IR), 렙틴 수용체(LEP-R), 지단백질 수용체 1 및 2(LRP1/2), 고급 당화 최종 산물 수용체(RAGE)가 포함됩니다.

F 흡수 매개 수송은 카베올린 매개 내피 세포증이며 내피 세포의 리간드(주황색)와 글리코칼릭스 간의 상호 작용에 의존합니다.

G 이온 수송체(청록색)는 장벽 사이의 이온을 조절하며 나트륨 펌프, 칼슘 수송체 및 칼륨 채널을 포함합니다.

Full size image

Active efflux transport (Fig. 2C) largely encompasses the ATP binding cassette (ABC) class of transporters. ABC transporters require energy in the form of ATP to transport molecules across the concentration gradient. These transporters largely prevent the accumulation of drugs, drug conjugates, nucleosides, and xenobiotics in the brain [12]. Examples of these transporters include P-glycoprotein (Pgp), multidrug resistant proteins (MRPs), and breast cancer resistant protein (BCRP). ABC transporters are largely known to actively prevent accumulation of drugs and other agents in the brain [12, 18, 19].

Carrier-mediated transporters (Fig. 2D) are highly selective and generally facilitates the transport of nutrients from the blood to the brain although they can be bi-directional depending on the concentration gradient [20, 21]. Many of these transporters also belong to the superfamily of solute carriers (SLC). Examples of some of the SLC transporters present on brain endothelial cells include organic anion transporting polypeptides (OATPS) and organic cation transporters (OCTS). Carrier-mediated transporters are responsible for transporting several molecules such as carbohydrates, amino acids, monocarboxylates, hormones, fatty acids, nucleotides, organic anions, and cations etc. Some examples of the carrier-mediated transporters include the glucose carrier 1 (GLUT1), the LAT1/2, cationic amino acid transporter 1 and 3 (CAT1/3), the monocarboxylic acid carrier 1 and 8 (MCT1/8), the fatty acid transport protein 1 and 4 (FATP1/4), the sodium-independent concentrative nucleoside transporter-2 (CNT2), the organic cation transporter 2 (OCTN2), the OAT3, and the organic anion transporting peptides (OATP1C1, OATP1A4, OATP2B1) [12].

Receptor-mediated transport (Fig. 2E) requires the binding of a ligand to a receptor on the plasma membrane and is responsible for the transport of proteins and peptides both into and out of the brain [22, 23]. Examples of some of the receptors involved in receptor-mediated transport include the transferrin receptor (TfR), insulin receptor (IR), leptin receptor (LEP-R), lipoprotein receptor 1 and 2 (LRP1/2), and the receptor for advanced glycation end products (RAGE). Both the TfR and IR have been widely utilized to transport CNS targeting drugs across the BBB via the trojan horse strategy [24]. Many of these receptors are clathrin-dependent endocytosed, one example being LRP1 which is responsible for the endocytosis of amyloid-beta and APOE 2 and 3 [12].

The other major form of endocytic pathway in brain endothelial cells is caveolae-dependent. In this case molecules are absorbed in the absence of receptors, but rather through charged interaction between the ligand and the glycocalyx of endothelial cells and can be referred to as absorptive-mediated transcytosis (Fig. 2F) [18]. Although controversial, albumin may transcytose through the BBB via caveolae-mediated vesicular trafficking, which although present, is greatly restricted in the BBB [18]. Another form of vesicular transport pinocytosis, which is responsible for the transport of fluids across cells, is largely lacking in the BBB [25]. Brain endothelium is also equipped with ion transporters (Fig. 2G) such as sodium pumps, calcium transporters, and potassium channels. These are critical to regulate the electrophysiological activity of neuronal cells, to maintain the sodium concentration gradient at the BBB that drives sodium-dependent transport processes, and to regulate the intracellular endothelial pH [12].

활성 유출 수송(그림 2C)은 주로 ATP 결합 카세트(ABC) 계열 수송체를 포함합니다. ABC 수송체는 농도 구배를 가로질러 분자를 수송하기 위해 ATP 형태의 에너지가 필요합니다. 이러한 수송체는 주로 뇌에 약물, 약물 접합체, 뉴클레오시드 및 이종 생물체의 축적을 방지합니다[12]. 이러한 수송체의 예로는 P-당단백질(Pgp), 다제내성 단백질(MRP), 유방암 내성 단백질(BCRP)이 있습니다. ABC 수송체는 주로 뇌에 약물 및 기타 물질의 축적을 적극적으로 방지하는 것으로 알려져 있습니다 [12, 18, 19].

운반체 매개 수송체 (그림 2D)는 매우 선택적이며 일반적으로 농도 구배에 따라 양방향이 될 수 있지만

혈액에서 뇌로 영양분을 운반하는 것을 촉진합니다 [20, 21].

이러한 수송체 중 다수는 또한 용질 운반체(SLC)의 슈퍼패밀리에 속합니다.

뇌 내피 세포에 존재하는 일부 SLC 수송체의 예로는 유기 음이온 수송 폴리펩타이드(OATPS)와 유기 양이온 수송체(OCTS)가 있습니다. 운반체 매개 수송체는 탄수화물, 아미노산, 모노카복실산염, 호르몬, 지방산, 뉴클레오티드, 유기 음이온, 양이온 등 여러 분자를 운반하는 역할을 담당합니다. 운반체 매개 수송체의 몇 가지 예로는 포도당 운반체 1(GLUT1), 양이온성 아미노산 운반체 1 및 3(LAT1/2), 양이온성 아미노산 운반체 1 및 3(CAT1/3), 모노카복실산 운반체 1 및 8(MCT1/8)이 있습니다, 지방산 수송 단백질 1 및 4(FATP1/4), 나트륨 독립적 농축 뉴클레오사이드 수송체-2(CNT2), 유기 양이온 수송체 2(OCTN2), OAT3 및 유기 음이온 수송 펩티드(OATP1C1, OATP1A4, OATP2B1) [12]를 포함합니다.

수용체 매개 수송 (그림 2E)은 리간드가 혈장막의 수용체에 결합해야 하며 단백질과 펩타이드의 뇌 안팎으로의 수송을 담당합니다 [22, 23]. 수용체 매개 수송에 관여하는 일부 수용체의 예로는 트랜스페린 수용체(TfR), 인슐린 수용체(IR), 렙틴 수용체(LEP-R), 지단백질 수용체 1 및 2(LRP1/2), 고급 당화 최종 산물 수용체(RAGE) 등이 있습니다. TfR과 IR은 트로이 목마 전략을 통해 BBB를 가로질러 CNS 표적 약물을 운반하는 데 널리 활용되어 왔습니다[24]. 이러한 수용체 중 다수는 클라트린 의존성 세포 내 수용체이며, 한 가지 예로 아밀로이드-베타 및 APOE 2와 3의 세포 내 수용을 담당하는 LRP1이 있습니다 [12].

뇌 내피 세포의 또 다른 주요한 형태의 내피 세포 경로로는 섬모 의존성 경로가 있습니다. 이 경우 분자는 수용체가 없는 상태에서 흡수되지만 리간드와 내피 세포의 글리코칼릭스 사이의 하전 상호 작용을 통해 흡수되며 흡수 매개성 세포 이동이라고 할 수 있습니다 (그림 2F) [18]. 논란의 여지가 있지만, 알부민은 비록 존재하기는 하지만 BBB에서 크게 제한되어 있는 섬모 매개 소포 수송을 통해 BBB를 통해 세포 이동을 할 수 있습니다 [18]. 세포 간 체액 수송을 담당하는 또 다른 형태의 소포 수송 피노세포증은 BBB에 크게 부족합니다 [25]. 뇌 내피에는 나트륨 펌프, 칼슘 수송체, 칼륨 채널과 같은 이온 수송체(그림 2G)도 있습니다. 이들은 신경 세포의 전기 생리학적 활동을 조절하고, 나트륨 의존적 수송 과정을 주도하는 BBB에서 나트륨 농도 구배를 유지하며, 세포 내피 pH를 조절하는 데 중요합니다 [12].

Pericytes

Pericytes are vascular mural cells that grow in close proximity to the brain endothelial cells, embedded in the basement membrane, covering ~90% of the capillary bed [26]. Vascular mural cells also include vascular smooth muscle cells (vSMC) which surround large vessels and both cell types support blood vessels. Importantly, pericytes constitute a heterogeneous cell population, and the role of each sub-class in NVU function is currently unknown. Distinguishing pericytes from vSMC is particularly challenging as they seem to have a shared, albeit heterogeneous origin [27], which leads to a continuous gradient of sub-types between canonical vSMC and canonical pericytes, with features of both cell types. Current identification and classification of different sub-types of mural cells is based on a combination of antigen markers, spatial distribution, and morphological features. For the latter, high resolution imaging techniques have allowed to identify three main pericyte morphologies: ensheathing pericytes (mostly associated to capillary and post-capillary venules), mesh pericytes (mostly associated arteriole-capillary junctions), and thin strand pericytes (mostly associated to the middle of capillaries) [28].

Both endothelial cells and pericytes contribute to generate components of the basement membrane, which is a vital component of the BBB, providing structural support, cell anchoring, regulate immune cells, and signaling transduction [1, 29, 30]. The four major proteins making up the basement membrane are collagen IV, laminin, nidogen, and perlecan [30]. Microvascular pericytes are particularly important as they contribute to maintenance of the BBB, regulate cerebral blood flow, play a key role in generation of new blood vessels, aid microvessel stability, and clear waste from the brain [31].

Endothelial cells directly communicate with pericytes by secreting platelet-derived growth factor B (PDGF-B) which binds to its receptor expressed by pericytes, PDGF receptor beta (PDGFRβ) [32]. This binding activates signal transduction pathways involved in regulating proliferation, migration, and recruitment of pericytes [33]. These signals are particularly important during angiogenesis when pericytes are recruited in response to the PDGF-BB secreted from endothelial cells [31]. The adhesion between endothelial cells and pericytes is mediated by transforming growth factor-β (TGF-β) which can be secreted by both cell types. Both cell types can also respond to TGF-β through TGF-β receptor. Pericyte TGF-B signaling supports the BBB integrity by promoting fibronectin expression‎, basal membrane synthesis, and stimulating tight junction protein expression‎ [34].

Pericytes themselves help maintain BBB integrity and decrease paracellular permeability of endothelial cells by enhancing the formation of tight junctions and maintaining low levels of transcytosis in the brain endothelium [35,36,37]. Pericytes also regulate the gene expression‎ patterns of BBB-specific patterns in endothelial cells and induce polarization of astrocyte end feet [38, 39]. Furthermore, in mouse models with defects in pericyte generation, there is a failure to downregulate genes associated with increased endothelial permeability such as angiopoietin (Angpt2) and plasmalemma vesicle-associated protein (Plvap) gene [35, 40].

The extravasation and trafficking of leukocytes in and out of the brain are also influenced by factors that can be released from pericytes and endothelial cells [31]. Pericytes also react to cytokines and triggers the release of proinflammatory molecules, which leads to BBB breakdown in vitro and induces activation of a proinflammatory state of astrocytes, endothelial cells, and microglia, the brains innate immune cell [31]. Importantly, pericytes play an important role in cerebrovascular malfunction in Alzheimer’s disease (AD) [41]. In this context, carriers of apolipoprotein 4 (APOE4) allele, a major risk factor for AD, present with pericyte degeneration and associated BBB breakdown [42], which has been recently associated with cognitive decline, independent of AD pathology [43].

Pericytes

혈관내피세포는 뇌 내피세포에 근접하여 성장하는 혈관 벽세포로,

모세혈관 기저부의 약 90%를 덮고 있는 기저막에 매립되어 있습니다[26].

혈관 벽 세포에는 큰 혈관을 둘러싸고 있는 혈관 평활근 세포(vSMC)도 포함되며, 두 세포 유형 모두 혈관을 지원합니다. 중요한 것은 혈관내피세포는 이질적인 세포 집단으로 구성되며, NVU 기능에서 각 하위 클래스의 역할은 현재 알려져 있지 않다는 점입니다. 이질적이지만 기원을 공유하는 것처럼 보이지만[27], 두 세포 유형의 특징을 가진 표준 vSMC와 표준 혈관내피세포 사이에 하위 유형의 연속적인 그라데이션이 발생하기 때문에 혈관내피세포와 vSMC를 구별하는 것은 특히 어렵습니다. 현재 다양한 하위 유형의 벽세포를 식별하고 분류하는 것은 항원 마커, 공간 분포 및 형태학적 특징의 조합을 기반으로 합니다. 후자의 경우 고해상도 이미징 기술을 통해 세 가지 주요 모세혈관내피세포 형태, 즉 피복 모세혈관내피세포(주로 모세혈관 및 모세혈관 후 정맥과 관련), 그물망 모세혈관내피세포(주로 동맥-모세혈관 접합부와 관련), 가는 가닥 모세혈관내피세포(주로 모세혈관 중간과 관련)를 식별할 수 있었습니다[28].

내피세포와 혈관내피세포 모두 BBB의 중요한 구성 요소인 기저막을 생성하는 데 기여하여 구조적 지지, 세포 고정, 면역 세포 조절 및 신호 전달을 제공합니다 [1, 29, 30]. 기저막을 구성하는 네 가지 주요 단백질은 콜라겐 IV, 라미닌, 니도젠, 펄레칸입니다 [30]. 특히 미세혈관내피세포는 BBB 유지에 기여하고, 뇌 혈류를 조절하며, 신생 혈관 생성에 핵심적인 역할을 하고, 미세혈관의 안정성을 돕고, 뇌의 노폐물을 제거하기 때문에 매우 중요합니다[31].

내피 세포는 혈소판 유래 성장 인자 B(PDGF-B)를 분비하여 혈관 내피 세포가 발현하는 수용체, PDGF 수용체 베타(PDGFRβ)와 결합함으로써 혈관 내피 세포와 직접 소통합니다[32]. 이 결합은 혈관내피세포의 증식, 이동 및 모집을 조절하는 데 관여하는 신호 전달 경로를 활성화합니다[33]. 이러한 신호는 혈관 내피 세포에서 분비되는 PDGF-BB에 반응하여 혈관 내피 세포가 모집되는 혈관 신생 과정에서 특히 중요합니다 [31]. 내피세포와 혈관주위세포 사이의 접착은 두 세포 유형 모두에서 분비될 수 있는 형질전환 성장인자-β(TGF-β)에 의해 매개됩니다. 두 세포 유형 모두 TGF-β 수용체를 통해 TGF-β에 반응할 수 있습니다. 페리세포 TGF-B 신호는 피브로넥틴 발현, 기저막 합성을 촉진하고 타이트 접합 단백질 발현을 자극하여 BBB 무결성을 지원합니다 [34].

혈관내피세포 자체는 단단한 접합부 형성을 강화하고 뇌 내피에서 낮은 수준의 세포 이동을 유지함으로써 BBB 완전성을 유지하고 내피 세포의 세포 주변 투과성을 감소시킵니다 [35,36,37]. 또한 페리세포는 내피 세포에서 BBB 특이적 패턴의 유전자 발현 패턴을 조절하고 성상세포 말단의 분극화를 유도합니다 [38, 39]. 또한, 미세아교세포 생성에 결함이 있는 마우스 모델에서는 안지오포이에틴(Angpt2) 및 혈장 소포 관련 단백질(Plvap) 유전자와 같은 내피 투과성 증가와 관련된 유전자를 하향 조절하지 못합니다[35, 40].

백혈구의 뇌 안팎으로의 혈관 외 유출과 이동은 또한 혈관주위세포와 내피세포에서 방출될 수 있는 인자에 의해 영향을 받습니다 [31]. 또한 주변 세포는 사이토카인에 반응하여 염증성 분자의 방출을 유발하여 시험관 내에서 BBB를 분해하고 성상 세포, 내피 세포 및 뇌 선천성 면역 세포인 미세 아교 세포의 염증 상태의 활성화를 유도합니다 [31]. 중요한 것은, 아교세포가 알츠하이머병(AD)의 뇌혈관 기능 장애에 중요한 역할을 한다는 점입니다[41]. 이러한 맥락에서 AD의 주요 위험 인자인 아포지단백질 4(APOE4) 대립유전자 보유자는 아교세포 변성 및 관련 BBB 파괴를 보이며[42], 이는 최근 AD 병리와는 무관하게 인지 저하와 연관되어 있습니다[43].

Astrocytes

Astrocytes, a type of glia cell, play a major role in maintaining the integrity of the BBB. This is exemplified in animal models which temporarily reduce astrocyte expression‎ and have decreased expression‎ of tight junction proteins, which is restored to normal levels when astrocytes are repopulated into the targeted region [44]. Astrocytes can affect the expression‎ and polarized localization of transporters including Pgp and GLUT1 [45]. Although the mechanisms through which astrocytes maintain BBB integrity are not fully understood, there are several proposed astrocytic-derived soluble factors that may induce vital aspects of the BBB including interleukin-6 (IL-6), glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), basic fibroblast growth factor (bFGF), fibroblast growth factor 2 (FGF-2), angiopoetin 1 (ANG1), and TGF β [45, 46]. Astrocytes may be involved in the maintenance of BBB integrity and help restore a vessel when leaky since implantation of cultured astrocytes into normally leaky vessels results in tightening of the endothelium [45]. Astrocytes also have a distinct role in contributing brain immunosurveillance, having the capability to present antigens and produce cytokines and may affect BBB permeability to allow entry of circulating T cells into the brain [47].

An important feature of astrocytic interaction with the BBB are the perivascular end feet which closely interact with the vascular walls and almost completely cover the entire cerebral vasculature [48]. These end feet have a high density of orthogonal arrays of particles which contain the water channel aquaporin 4 (AQP4) and the potassium channel, Kir4.1, which are involved in ion and water regulation [45]. Astrocytic end feet do not significantly contribute to the physical barrier in a direct way. However, they play a key role in the formation and maintenance of functional BBB properties [18]. Moreover, they also secrete extracellular matrix proteins, laminins, that are part of the unique basement membrane in the NVU and also contributes to the BBB [49]. Astrocytic endfeet appear swollen under certain pathological conditions such as ischemic stroke [50], which has been associated with changes in osmotic homeostasis in response to the release of factors such as L-glutamate of K+ from parenchymal brain cells.

성상교세포

신경교세포의 일종인 성상교세포는

BBB의 완전성을 유지하는 데 중요한 역할을 합니다.

이는 성상교세포 발현이 일시적으로 감소하고 타이트 접합 단백질의 발현이 감소한 동물 모델에서 예시되며, 성상교세포가 표적 영역에 다시 채워지면 정상 수준으로 회복됩니다 [44]. 성상세포는 Pgp 및 GLUT1을 포함한 수송체의 발현과 편광화된 국소화에 영향을 미칠 수 있습니다 [45]. 성상세포가 BBB 무결성을 유지하는 메커니즘은 완전히 이해되지 않았지만, 인터루킨-6(IL-6), 아교세포주 유래 신경 영양 인자(GDNF), 기저 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF-2), 안지오포에틴 1(ANG1), TGF β 등 BBB의 중요한 측면을 유도할 수 있는 여러 성상세포 유래 용해 인자들이 제안되었습니다[45, 46]. 배양된 성상세포를 정상적으로 누출된 혈관에 이식하면 내피가 조여지기 때문에 성상세포는 BBB 완전성 유지에 관여하고 누출된 혈관을 회복하는 데 도움이 될 수 있습니다 [45].

성상세포는 또한

항원을 제시하고 사이토카인을 생성할 수 있는 능력을 가지고 있어

뇌 면역감시에 기여하는 뚜렷한 역할을 하며,

순환 T 세포가 뇌로 진입할 수 있도록 BBB 투과성에 영향을 줄 수 있습니다 [47].

성상세포와 BBB의 상호작용의 중요한 특징은

혈관벽과 밀접하게 상호작용하고 전체 뇌혈관을 거의 완전히 덮고 있는 혈관 주위 말단 발입니다 [48].

이 말단 발은 이온 및 수분 조절에 관여하는 물 채널 아쿠아포린 4(AQP4)와 칼륨 채널 Kir4.1을 포함하는 입자의 고밀도 직교 배열을 가지고 있습니다 [45]. 성상세포 말단은 직접적인 방식으로 물리적 장벽에 크게 기여하지는 않습니다.

그러나

성상세포 말단은

기능적 BBB 특성을 형성하고 유지하는 데 중요한 역할을 합니다 [18].

또한, 성상세포 말단은 또한

NVU의 독특한 기저막의 일부인 세포 외 기질 단백질인 라미닌을 분비하며

BBB에도 기여합니다 [49].

성상세포 말단은

허혈성 뇌졸중과 같은 특정 병리학 적 조건에서 부어 오르는 것처럼 보입니다 [50],

이는

실질 뇌 세포에서 K +의 L- 글루타메이트와 같은 인자의 방출에 반응하여

삼투성 항상성의 변화와 관련이 있습니다.

BBB disruption in health and disease

Nearly all aspects of the BBB can be altered in BBB breakdown when compared to a healthy BBB (Fig. 3). The alterations and breakdown of functional components of the BBB can occur naturally with aging even in the absence of underlying conditions that cause cognitive decline and dementia [51]. The disruption that occurs in healthy aging may become more detrimental when exposed to a second hit, such as inflammation. Notably, the BBB may be disrupted in aged mice, but cognitive decline is not apparent until there is an inflammation challenge [52]. The morphological and molecular alterations of the BBB happen in the absence of disease pathologies. Healthy aging is defined as the accumulation of time dependent cellular damage which factors include oxidative stress, epigenetic changes, genomic instability, telomere attrition, and dysregulation of cell signaling and inflammatory responses, upon further hit, this natural disruption may become detrimental [53].

건강과 질병에서의 BBB 파괴

건강한 BBB와 비교했을 때

BBB의 거의 모든 측면이 BBB 파괴로 인해 변경될 수 있습니다(그림 3).

인지 기능 저하와 치매를 유발하는 기저 질환이 없는 경우에도

노화에 따라 BBB의 기능적 구성 요소의 변화와 파괴는

자연적으로 발생할 수 있습니다 [51].

건강한 노화에서 발생하는 장애는

염증과 같은 두 번째 충격에 노출되면 더 해로울 수 있습니다.

특히, 노화된 마우스에서는 BBB가 파괴될 수 있지만, 염증에 노출되기 전까지는 인지 기능 저하가 뚜렷하지 않습니다 [52].

BBB의 형태학적 및 분자적 변화는

질병 병리가 없을 때 발생합니다.

건강한 노화는

산화 스트레스, 후성유전학적 변화, 게놈 불안정성, 텔로미어 감소,

세포 신호 및 염증 반응의 조절 장애를 포함하는 시간에 따른 세포 손상의 축적으로 정의되며,

이러한 자연적 파괴가 더 심해지면 해로울 수 있습니다 [53].

Fig. 3: Schematic representation of the blood-brain barrier (BBB) in a healthy state and during BBB breakdown.

A Healthy, intact BBB structure and surrounding cells and key components. Endothelial cells form the main physical barrier lining the blood vessels in the brain with tight junction proteins between them. Leukocytes are in constant circulation. Endothelial cells are encompassed by the basement membrane which also encompasses pericytes which are in close contact to the endothelial cells. Astrocytic endfeet interact closely with the endothelial cells and pericytes and help maintain BBB integrity. Inactivated microglia and functional neurons are present in a healthy neurovascular unit. B During BBB breakdown its integrity can become compromised at various levels. Disruption characteristics of the BBB include endothelial cell alterations such as loss of tight junction proteins, endothelial cell shrinkage, changes in molecular transport at the paracellular level, and transcellular level in some cases, and increased leukocyte infiltration. In some disruption models pericyte dysfunction or loss is apparent as well as astrocyte changes such as swollen or detached endfeet. Microglia can also become activated and neurons may experience demyelination or become damaged.

A. 건강하고 온전한 BBB 구조와 주변 세포 및 주요 구성 요소.

내피 세포는 뇌의 혈관을 감싸고 있는 주요 물리적 장벽을 형성하며, 그

사이에는 단단한 접합 단백질이 있습니다.

백혈구는 지속적으로 순환합니다.

내피 세포는

내피 세포와 밀접하게 접촉하는 성상세포를 포함하는 기저막으로 둘러싸여 있습니다.

성상세포 말단은

내피 세포 및 주변 세포와 밀접하게 상호 작용하며

BBB 무결성을 유지하는 데 도움을 줍니다.

비활성화된 미세아교세포와 기능성 뉴런은

건강한 신경혈관 단위에서 존재합니다.

B BBB가 파괴되면 다양한 수준에서 무결성이 손상될 수 있습니다.

BBB의 파괴 특성에는

타이트 접합 단백질의 손실,

내피 세포 수축,

세포 주위 수준 및 일부 경우 세포 간 수준에서의 분자 수송의 변화,

백혈구 침윤 증가와 같은 내피 세포의 변화가 포함됩니다.

일부 장애 모델에서는

말단이 부어 오르거나 분리되는 등의 성상세포 변화뿐만 아니라

말단세포 기능 장애 또는 손실이 명백합니다.

또한

미세아교세포가 활성화되어

신경세포가 탈수초화되거나 손상될 수 있습니다.

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BBB breakdown often involves endothelial cell degradation or shrinkage [12, 46] and altered paracellular transport pathways via decreased expression‎ of tight junction proteins and/or tight junction translocation [51]. Furthermore, expression‎ or function of BBB-associated receptors and transport mechanisms can be affected leading to dysregulated molecular transport [12, 54]. Importantly, BBB breakdown can also involve different cellular elements beyond brain endothelial cells. These include pericyte degeneration or reduction in pericyte coverage [54, 55], basement membrane alterations [56], and astrocytic end-feet detachment from vascular basement membrane. These astrocytic end-feet may also present a swollen phenotype under certain pathological conditions [46, 57].

Although not considered a change in structure to the BBB per se, endothelial cells can increase leukocyte adhesion molecule expression‎ leading to increased leukocyte extravasation into the brain parenchyma under pathological conditions [58, 59]. Moreover, these leukocyte-endothelial cell interactions can also directly contribute to increase BBB permeability by releasing reactive oxygen species, cytokines, and other mediators of barrier disruption [60].

Importantly, BBB can be also endogenously repaired, but we have limited knowledge yet on what mechanisms and which cellular components of the NVU are involved in regulating BBB repair. In this context, astrocytes and microglia have been shown to play a role in repairing the BBB in response to injury [60]. Microglia seem to play an important and dynamic role in BBB integrity in response to different insults. Resident microglia are considered part of the NVU due to their capacity to modulate BBB function in response to changes associated with various conditions. Microglia interact directly with brain endothelial cells [61] and have been shown to play dual roles in BBB modulation upon different insults. Upon stroke, microglia initially respond by contributing to BBB disruption via secretion of proinflammatory cytokines, but at later stages microglia contribute to BBB repair [61]. Interestingly, systemic inflammation has a somewhat opposite effect on microglia-BBB interactions, as initially microglia respond to systemic inflammation by maintaining BBB integrity through direct interactions with endothelial cells. However, sustained inflammation promotes BBB disruption by inducing microglial-led phagocytosis of astrocytic end-feet [62].

BBB 분해는

종종 내피 세포의 분해 또는 수축을 수반하며[12, 46],

타이트 접합 단백질의 발현 감소 및/또는 타이트 접합 전위를 통한 세포 주변 수송 경로의 변화를 수반합니다[51].

또한, BBB 관련 수용체 및 수송 메커니즘의 발현 또는 기능이 영향을 받아 분자 수송이 조절되지 않을 수 있습니다 [12, 54].

중요한 것은 BBB 분해가 뇌 내피 세포 외에도 다른 세포 요소와 관련될 수 있다는 점입니다. 여기에는 주변 세포 변성 또는 주변 세포 범위 감소 [54, 55], 기저막 변화 [56], 혈관 기저막에서 성상 세포 말단 발 박리가 포함됩니다. 이러한 성상세포 말단은 특정 병리학적 조건에서 부종 표현형을 나타낼 수도 있습니다 [46, 57].

BBB 자체의 구조 변화로 간주되지는 않지만, 내피 세포는 백혈구 부착 분자 발현을 증가시켜 병리학적인 조건에서 뇌실질로의 백혈구 유출을 증가시킬 수 있습니다 [58, 59].

또한

이러한 백혈구-내피 세포 상호작용은

활성 산소 종, 사이토카인 및 기타 장벽 파괴 매개체를 방출하여

BBB 투과성을 증가시키는 데 직접적으로 기여할 수 있습니다 [60].

중요한 것은 BBB가 내인성적으로도 복구될 수 있다는 점이지만, 어떤 메커니즘과 NVU의 어떤 세포 구성 요소가 BBB 복구 조절에 관여하는지에 대한 지식은 아직 제한적입니다. 이러한 맥락에서 성상 세포와 미세 아교 세포는 부상에 대한 반응으로 BBB를 복구하는 역할을하는 것으로 나타났습니다 [60].

미세아교세포는

다양한 모욕에 대한 반응으로 BBB 무결성에서 중요하고 역동적인 역할을 하는 것으로 보입니다.

상주 미세아교세포는

다양한 조건과 관련된 변화에 대응하여

BBB 기능을 조절하는 능력으로 인해 NVU의 일부로 간주됩니다.

미세아교세포는

뇌 내피 세포와 직접 상호 작용하며[61],

다양한 자극에 따라 BBB 조절에서 이중 역할을 하는 것으로 나타났습니다.

뇌졸중이 발생하면

미세아교세포는 처음에는 염증성 사이토카인 분비를 통해 BBB 파괴에 기여함으로써 반응하지만,

이후 단계에서는 미세아교세포가

BBB 복구에 기여합니다 [61].

흥미롭게도

전신 염증은

미세아교세포-BBB 상호작용에 다소 반대되는 영향을 미치는데,

초기에는 미세아교세포가 내피 세포와의 직접적인 상호작용을 통해

BBB 무결성을 유지함으로써 전신 염증에 대응하기 때문입니다.

그러나

지속적인 염증은

성상세포 말단의 미세아교세포 주도의 식균 작용을 유도하여

BBB 파괴를 촉진합니다 [62].

Key driving factors of BBB disruption

Inflammation induces a series of changes in BBB function and physiology. Under inflammation, glia cells become activated, leukocytes are recruited across the BBB, and the BBB itself breaks down, with alterations in paracellular and transcellular transport and tight junction protein expression‎ [63,64,65,66,67]. Several models of inflammation are used to better understand these effects including viral RNA, systemic infection, non-infective systemic inflammation, inflammatory mediators, and cytokines, but the most widely accepted model is lipopolysaccharide (LPS) challenge. LPS is a bacterial endotoxin which promotes secretion of proinflammatory cytokines and activates the immune response [68,69,70]. In in vitro models, LPS disrupts the barrier with decreased TEER and increased permeability [67]. In agreement with the decrease in TEER and increase in BBB paracellular permeability, tight junction proteins and adherens junction protein, β-catenin, expression‎ and localization are also altered with LPS treatment [71]. Endothelial apoptosis, membrane abnormalities, and mitochondrial damage are all features of systemic inflammation induced by BBB disruption [67, 71]. Inflammation also alters transcellular transport mechanisms. Active efflux transporter, PgP, solute carrier transporters, OATs, and carrier-mediated transporters, MCT8 and LAT1, and the receptor-mediated transporter, LRP-1, decrease in activity, mRNA expression‎, or protein expression‎ are also reduced following LPS challenge [67, 72,73,74,75].

With systemic inflammation, both astrocyte and pericyte interactions with endothelial cells alter. There is a downregulation of proteins involved in pericyte-endothelial cell communication [76,77,78] and astrocytes, being a glia cell, become activated. In some cases, astrocytes experience structural changes such as swollen end feet. The consequences and cause of the swelling are or not fully understood yet, but some hypothesize a swollen end foot may help cuff a damaged vessel [79]. This is however controversial and astrocytic morphology changes are not always seen [67, 80].

Oxidative stress disrupts the integrity of the BBB through mechanisms that result from an excess of reactive oxygen species (ROS) accompanied by a compromised intrinsic antioxidant defense [81]. Oxidative stress occurs when the oxidant-antioxidant balance is disrupted that leads to excess oxidants [81]. Examples of ROS include superoxide, hydrogen peroxide, peroxynitrite, nitric oxide, and hydroxyl radicals. Nitric oxide is the primary oxidative species contributing to BBB damage. The high reactive oxygen consumption by the brain enhances the brain’s susceptibility to oxidative stress to which endothelial cells are more sensitive compared to pericytes, and pericytes are more sensitive than astrocytes [82]. Cell culture models of oxidative stress include glucose deprivation, hypoxia or hydrogen peroxide treatment [83, 84]. Animal models can include exogenous treatment with free radicals, stroke, or transgenic mouse models which uses normal metabolic processes to produce a pro-oxidative state [85]. The disruption mechanisms of oxidative stress include oxidative damage to cellular components (protein oxidation, lipid peroxidation, and DNA damage), activation of matrix metalloproteinases, cytoskeleton reorganization, modulation of tight junction proteins, and upregulation of inflammatory mediators [81, 86, 87]. The disruption compromises the structural integrity affecting the cells capacity for cell transport, energy production, and ion balance [87]. From within cells, ROS can disrupt pathways including the small GTPase RhoA, PI3, and protein kinase B (PKB/Akt) signaling pathways. This disruption leads to a rearrangement of actin cytoskeleton and altered localization of occludin and claudin-5 [88]. There is further evidence that hypoxic stress is correlated with ZO-1 localization and BBB permeability. Because occludin, ZO-1, ZO-2, and claudin-5 are phosphoproteins, any changes in phosphorylation may result in altered BBB permeability [88].

BBB disruption in healthy aging

The BBB undergoes a number of deleterious changes during normal aging. Some of these changes may be adaptive but probably also contribute to age-associated cognitive decline and diseases. This topic has been recently reviewed extensively elsewhere [53]. During healthy aging, there is an age-dependent loss of BBB integrity in the hippocampus of individuals who have no cognitive impairment as seen with magnetic resonance imaging (MRI) [89]. In clinical settings, MRIs are useful when determining BBB permeability through acquisition of images during the passage of a contrast agent. Aged mice also have hallmarks of BBB breakdown compared to young mice with increased leakage of IgG into the brain parenchyma, a reduction of the tight junction protein occludin, and a reduction in pericyte coverage and pericyte induced expression‎ of genes in the endothelium [54, 90, 91]. The uptake of glucose into the brain is also reduced in aged healthy individuals as well as aged rodents indicating there may be a change in expression‎ or function of the GLUT1 transporter with age [91,92,93,94]. Additionally, LRP-1 is decreased with age in mice [95] and Pgp function decreased with age in both humans and mouse models [91, 96,97,98]. Changes in BBB transport are also evident by a decrease in cerebralspinal fluid to serum ratio of insulin [91, 99]. There is an age-related shift in transport from receptor-mediated transport to caveolar transcytosis which may account for some of these changes mentioned, namely an increase in IgG antibody, but a decrease in plasma protein uptake [54]. Interestingly, systems regulating the circulation of brain extracellular fluid and cerebrospinal fluid, such as the glymphatic system, are also decreased with healthy aging [53, 100].

BBB disruption in age and neurodegenerative disorders

Disruption of the BBB coincides with healthy aging, but the characteristics of breakdown can become further exacerbated in neurodegenerative disorders (Table 1). BBB disruption is a hallmark associated with several pathologies including the neurodegenerative diseases and is often found to a greater extent in disease compared to healthy aging. BBB breakdown is well characterized in AD, Parkinson’s disease (PD), Amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Multiple Sclerosis (MS), and Huntington’s disease (HD).

Table 1 Diseases in which blood-brain barrier disruption is a hallmark of this disorder and the subsequent involvement of oxidative stress and inflammation.

Full size table

In many neurodegenerative diseases, the exact cause and pathology remains unknown, making it difficult to know whether the BBB dysfunction in the disease is a causative agent, a result of the disease, or somewhere in the middle. An increase in BBB permeability is commonly observed via enhanced accumulation of blood-derived proteins in the brains of post-mortem AD patients [101] and supported by the reduction of tight junction proteins [102]. Further changes in BBB integrity have been noted with changes in expression‎ and function of BBB transporters and receptors such as GLUT1, LRP, or Pgp [103,104,105,106,107,108,109,110,111]. In addition to alterations in the mechanistic functions of brain endothelial cells, BBB breakdown is evident by degeneration of both endothelial cells and pericytes [101]. Oxidative stress and inflammatory dysfunction of the BBB is evident by ROS activity and an increase in inflammatory mediators [112].

Restoration of BBB integrity

The disruption of the BBB in the neurodegenerative disorders makes it a clear target for therapeutics. If the BBB disruption could be restored, at least to some extent, it may be possible to slow the pathogenesis of the disease. Tightening the barrier could reduce the negative effects of the inflammation challenge or in the presence of any of the neurodegenerative diseases, controlling the integrity of the BBB could slow the progression of the disease and neurodegeneration. Before diving into the two distinct categories of therapeutic restoration of BBB integrity, drug therapy and microbial metabolites, it is first necessary to introduce the tools used for studying the BBB, to better understand how the therapeutics are screened for restoring barrier integrity.

BBB 완전성 회복
신경 퇴행성 질환에서 BBB의 파괴는 치료제의 명확한 표적이 됩니다. 

BBB 파괴를 어느 정도라도 회복할 수 있다면 질병의 발병을 늦출 수 있을 것입니다. 

장벽을 강화하면 염증 도전의 부정적인 영향을 줄일 수 있고, 

신경 퇴행성 질환이 있는 경우 BBB의 완전성을 제어하면 질환의 진행과 신경 퇴화를 늦출 수 있습니다. 

약물 요법과 미생물 대사산물이라는 두 가지 다른 범주의 BBB 완전성 회복 치료법에 대해 자세히 알아보기 전에, 

먼저 장벽 완전성 회복을 위해 치료제를 선별하는 방법을 더 잘 이해하기 위해 

BBB 연구에 사용되는 도구를 소개할 필요가 있습니다.

Tools to study BBB disruption and restoration: focus on in vitro models

The three major categories of BBB models include in vitro systems, in vivo models, and clinical models (Fig. 4). Clinical models are useful for understanding how the BBB is functioning and disrupted in patients with disease, however drugs and therapeutics are not screened in clinical models until there is some certainty using in vivo and models that the therapeutic is safe and effective. In vivo models are more accessible than clinical models and can be used to screen a few hit therapeutics to determine safety and efficacy in whole system living organisms. The most accessible models are models that can readily be used to screen several therapeutics at once before moving in to living organisms. A summary of the BBB models, disruption methods associated with each model and assay readouts are highlighted in Fig. 4. Since many of the proposed therapeutics are in early days of development there is a particular focus on the importance of in vitro systems in screening novel therapeutics.

Fig. 4: Models for studying the blood-brain barrier in health and disease with the respective disruption methods simulating disease and readouts.

In vitro, in vivo, and clinical models have all been used to study blood-brain barrier (BBB) integrity in both health and disease models. Depending on the model of interest, different methods are used to mimic BBB loss of integrity. The assays available to observe and quantify are also different depending on the model of interest. These models, disruption methods, and readouts are highlighted here.

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In vitro BBB models are widely used to study BBB physiology and the cellular mechanisms involved in this barrier as it can be readily manipulated. The simplest of these in vitro models is a monoculture of brain endothelial cells on transwell membrane inserts or standard flat tissue culture plates. Transwell inserts allow the endothelial cells to grow on a membrane that sits in a stagnant tissue culture plate and is useful to measure the barrier properties of the subsequent monolayer. Co-cultures of brain endothelial cells with astrocytes, pericytes, neurons, or microglia or some combinations have also been widely explored using transwell inserts. The co-cultures are useful as the presence of either astrocytes or pericytes or both cells together with brain endothelial cells improves the BBB characteristics [36, 38, 39, 113, 114]. Adding neurons to the culture makes the model more representative of the interaction in the NVU and increases the sensitivity of the BBB integrity to oxygen-glucose deprivation [115]. This also highlights the role of neurons in contributing to BBB maintenance and breakdown [115]. Other models use a co-culture of astrocytes, pericytes, neural stem cells and human induced pluripotent stem cell-derived BBB endothelial cells to improve BBB integrity [116].

In co-cultures, endothelial cells are grown on the basolateral side of the transwell inset on the membrane, while the other cell types are grown on the underside of the membrane or in the base of the cell culture dish. Because of the simplicity of traditional cell culture plates or transwell filters, they are useful for screening multiple compounds and looking at many mechanistic outputs, while the other models are often used for more specialized readouts. Other more complex models include dynamic BBB models and microfluidic models/3D chip-style models. The dynamic models are designed to incorporate the shear stress that a steady blood flow generates on endothelial cells in normal physiological conditions. The stress of the blood flow helps regulate tight junctions and transporter expression‎ [117]. Examples of these models are the cone-plate apparatus and the dynamic in vitro model. Microfluidic based models also are designed to include the stress of the blood flow in BBB physiology but also closer replicate BBB structure with thicker membranes [117]. These models allow for transmigration studies as well as more precise measurements of TEER making them very useful in permeability studies and reduces the number of cells needed for the model [117].

All the cell culture models can be used with a variety of cell types such as immortalized cell lines, primary cultured cells, and pluripotent stem cells. The simplest and most efficient of these to culture are the cell lines since they can be grown readily and frozen down to be kept and used in the lab for years. These cell lines can be from human, rat, bovine, and mouse origins with hCMEC/D3 and bEnd.3 cells being the most common brain endothelial cell lines [118]. The cell lines, however, lose their BBB characteristics the more they are passaged, decreasing tight junction and transporter expression‎. Primary cells are another option which have much higher TEER and lower permeability than the available cell lines, but they are more time consuming, expensive, and can be passaged a limited number of times. Stem-cell derived BBB models are the newest cell type model and have significantly higher expression‎ of tight junction protein and transporters as well as TEER compared to hCMEC/D3 cells [118, 119]. The use of stem-cells also offers the unique aspect of being patient specific which is extremely useful in understanding disease pathologies and developing novel therapeutics [117].

In vitro cell models of the BBB offer many advantages such as the ability to test the effects of molecules on specific cell types in a high throughput manner, and to investigate several cellular mechanisms simultaneously and repetitively [120]. Cultured cells offer a way to dive deeper into the mechanism of action behind single entities quicker and more controlled than would be possible in animal or clinical models.

Drug therapy

Some drugs have been explored for their therapeutic effect, tightening the BBB primarily in cases of ischemic stroke, but several therapeutics have also showed promise in the context of the neurodegenerative diseases MS, ALS, and AD.

There are two waves of BBB disruption in ischemic stroke. The first wave of disruption is caused by a sudden loss of blood flow to the brain which can quickly lead to metabolic disturbances, inflammation, oxidative stress, and neuronal death, while the second wave occurs at the reperfusion of oxygenated blood into the affected area, putting oxidative stress on the system. For these reasons, several drugs have been explored for their protective effects in oxidative stress in vitro models and ischemic stroke mouse models (middle cerebral artery occlusion/reperfusion). One drug, 10-O-(N, N-dimethylaminoethyl) ginkgolide B methanesulfonate (XQ-1H) has previously been explored for its involvement in pharmacological activities including antagonizing platelet activating factor, suppressing oxidative stress and neutrophil infiltration [121,122,123]. XQ-1H protects against oxygen and glucose deprivation/reoxygenation in vitro with increased TEER, increased cell viability, increased tight junction protein expression‎, and decreased permeability [122]. XQ-1H alleviates BBB leakage in ischemic stroke model mice increasing the expression‎ of claudin-5, occludin, ZO-1, and B-catenin [122]. XQ-1H also protects BBB integrity in rats and further protects against LPS induced inflammatory response in brain microvessel endothelial cells [121]. Anther drug, JLX001, the dihydrochloride of cyclovirobuxine D (CVB-D) also has protective effects over the BBB. In primary cultured microvascular endothelial cells and in rats, JLX001 protects against glucose deprivation and reoxygenation [124]. JLX001 increases the expression‎ of the tight junction proteins, claudin-5 and occludin, through activating Wnt/B-catenin signaling pathway [124]. Exosomes harvested from bone marrow stromal cells obtained from type 2 diabetic rats have also been explored as a potential therapy following stroke. These exosomes improve neurological function as well as decrease BBB leakage by decreasing leakage in hemorrhage and increasing tight junction protein ZO-1 expression‎ [125]. Another drug, activated protein C, reduces BBB breakdown and leakage in stroke model rodents and has anti-inflammatory effects, neuroprotective effects, and blocks hemorrhage after brain ischemia [126, 127]. Activated protein C which protects the BBB integrity also has therapeutic effects in MS, ALS, and AD [128,129,130]. This is a protease that has anticoagulant activity and inhibits BBB breakdown, neuronal damage, and inflammatory responses [131].

MS is an autoimmune and inflammatory neurological disease of the CNS that damages the myelin sheath surrounding and protecting nerve cells [132]. The mechanisms of the BBB help regulate the immune responses of the brain and controls the exchange of immune cells between the blood and the brain. Activated protein C however has not been explored for it’s protection over BBB integrity in the context of MS, but rather for it’s anti coagulation effects, reducing disease severity in MS models [128]. The aspect of BBB protection from this molecule warrants investigation in the context of MS as another pathway in slowing disease progression. Additionally, patients with MS show a selective downregulation of the protein annexin A1 in the plasma and cerebral microvessel endothelia and annexin A1 knockout mice have increased BBB permeability [133]. The anti-inflammatory protein, recombinant annexin A1, therefore makes for a great candidate therapeutic. This anti-inflammatory protein also decreases BBB permeability and restores integrity in endothelial cells through cytoskeleton interactions in cultured brain endothelial cells [133].

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a chronic neurodegenerative disorder effecting nerve cells in the brain and spinal cord causing loss of muscle control [134]. One of the genetic factors to have a link to ALS is sporadic mutations in the antioxidant enzyme Cu/Zn superoxidase dismutase 1 (SOD1) [135]. Activated protein C downregulates SOD1 in SOD1 mutant mice, reduces blood-spinal cord barrier permeability, and slows disease progression [130]. Another aspect of slowing disease progression of ALS could be through protection of the BBB, but this warrants further investigation.

AD is a neurodegenerative disorder with two main pathological hallmarks of amyloid-beta plaque buildup and formation of neurofibrillary tangles [102]. As summarized above, there is a breakdown of the BBB in AD along with an increase in oxidative stress and inflammatory disfunction [112]. Previous therapeutics that target the amyloid cascade pathway have failed to alleviate AD pathology and restore cognition and memory, therefor new approaches are needed to slow or prevent AD. Since BBB breakdown and vascular dysfunction are a hallmark of AD, therapeutics targeting the BBB are of great potential [136]. Similar to the protease discussed in the context of stroke, MS, and ALS, the cell-signaling analog of activate protein C, 3K3A-activated protein C, in addition to improving cerebrovascular integrity also diminished neuroinflammatory responses and slows the generation of amyloid-beta plaque buildup in AD model mice [129]. This emphasizes the diverse effect of activated protein C on slowing disease progression in neurodegenerative disorders and improving BBB integrity in several disease models. Other potential therapeutics include specific inhibitors and genetic manipulation of cyclophilin A (CypA) which can ameliorate the vascular and neuronal dysfunction found in AD model mice through inhibition of the CypA — nuclear factor kappa B (NF-κB) — matrix metalloproteinases-9 pathway [137, 138]. NF-κB is a family of transcription factors involved in regulation of the inflammation and matrix metalloproteinases are activated under oxidative stress. AD patients have increased glutamate and one of the ways the BBB is disrupted in AD patients is with reduced GLUT1 expression‎, but the GLUT1 stimulator ceftriaxone has been shown to improve hippocampal memory and synaptic plasticity impairment in AD model mice [138, 139]. Another potential therapeutic, Minocycline is a microglial inhibitor which reduces BBB dysfunction by preventing production of glutamate, matrix metalloproteinases, and the proinflammatory cytokine, IL-1β, and increasing the levels of cells responsible for the remyelination of neurons which would be relevant in treating AD [138, 140,141,142]. By reducing the production of these, glutamate levels lower, the consequences of oxidative stress are reduced, and pro inflammatory cytokines are reduced, reducing the effects of inflammation and oxidative stress in progressing the disease and disruption of the BBB. Another drug explored as an AD therapeutic is Axitinib, which is a small molecule tyrosine kinase inhibitor that targets vascular endothelial grown factor receptors and is used as an anticancer drug. Axitinib decreases the disruption of tight junction proteins and reduces permeability of the BBB in AD disease mice while also increasing spatial awareness, exploration, associative memory, working memory and lowered amyloid-beta, indicating the potential for this drug to slow disease pathology [136]. The drugs that act on BBB integrity in the context of neurodegenerative disease warrant further investigation to understand the impact of restoring BBB integrity and protecting against breakdown.

약물 치료

일부 약물은 주로 허혈성 뇌졸중의 경우 BBB를 강화하는 치료 효과를 위해 연구되어 왔지만, 신경 퇴행성 질환인 다발성 경화증, 루게릭병 및 AD의 맥락에서도 여러 치료법이 가능성을 보였습니다.

허혈성 뇌졸중에는 두 가지 파동의 BBB 파괴가 있습니다.

첫 번째 중단은

뇌로 가는 혈류의 갑작스러운 손실로 인해 발생하며

대사 장애, 염증, 산화 스트레스, 신경세포 사멸로 빠르게 이어질 수 있고,

두 번째 중단은 산

소가 공급된 혈액이 환부에 재관류될 때 발생하여

시스템에 산화 스트레스를 가하는 것입니다.

이러한 이유로 여러 약물이 산화 스트레스 시험관 모델과 허혈성 뇌졸중 마우스 모델(중대뇌동맥 폐색/재관류)에서 보호 효과가 있는지를 연구해 왔습니다.

한 가지 약물인

10-O-(N, N-디메틸아미노에틸) 은행잎 B 메탄설포네이트(XQ-1H)는

혈소판 활성화 인자 길항, 산화 스트레스 및 호중구 침윤 억제 등의 약리 작용에 관여하는 것으로 이전에 연구되었습니다[121,122,123].

XQ-1H는 시험관 내 산소 및 포도당 결핍/재산소화로부터 보호하여 TEER 증가, 세포 생존력 증가, 타이트 접합 단백질 발현 증가, 투과성 감소를 가져옵니다 [122]. XQ-1H는 허혈성 뇌졸중 모델 마우스에서 클라우딘-5, 오클루딘, ZO-1 및 B-카테닌의 발현을 증가시켜 BBB 누출을 완화합니다 [122]. 또한 XQ-1H는 쥐의 BBB 무결성을 보호하고 뇌 미세혈관 내피 세포에서 LPS에 의한 염증 반응으로부터 보호합니다 [121]. 사이클로비로부신 D(CVB-D)의 디하이드로염화물인 꽃밥 약물인 JLX001도 BBB에 대한 보호 효과가 있습니다. 일차 배양된 미세혈관 내피 세포와 쥐에서 JLX001은 포도당 결핍과 재산소화로부터 보호합니다[124]. JLX001은 Wnt/B-카테닌 신호 경로를 활성화하여 타이트 접합 단백질인 클라우딘-5와 오클루딘의 발현을 증가시킵니다 [124]. 제2형 당뇨병 쥐에서 얻은 골수 기질 세포에서 추출한 엑소좀도 뇌졸중 후 잠재적 치료제로 연구되고 있습니다. 이러한 엑소좀은 신경 기능을 개선할 뿐만 아니라 출혈 시 누출을 감소시키고 타이트 접합 단백질 ZO-1 발현을 증가시킴으로써 BBB 누출을 감소시킵니다 [125]. 또 다른 약물인 활성화 단백질 C는 뇌졸중 모델 설치류에서 BBB 분해 및 누출을 감소시키고 항염증 효과, 신경 보호 효과 및 뇌 허혈 후 출혈을 차단합니다 [126, 127]. BBB 무결성을 보호하는 활성화된 단백질 C는 다발성 경화증, 루게릭병, 알츠하이머병에도 치료 효과가 있습니다 [128,129,130]. 이것은 항응고 작용을 하는 프로테아제이며 BBB 분해, 신경 손상 및 염증 반응을 억제합니다 [131].

다발성 경화증은

신경 세포를 둘러싸고 보호하는 수초를 손상시키는

CNS의 자가 면역 및 염증성 신경 질환입니다 [132].

BBB의 메커니즘은

뇌의 면역 반응을 조절하고 혈액과 뇌 사이의 면역 세포 교환을 제어하는 데 도움이 됩니다.

그러나

활성화된 단백질 C는

다발성 경화증의 맥락에서 BBB 무결성을 보호하는 것이 아니라

항응고 효과로 다발성 경화증 모델에서 질병의 심각성을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다 [128].

이 분자의 BBB 보호 측면은 MS의 맥락에서 질병 진행을 늦추는 또 다른 경로로 조사할 필요가 있습니다. 또한, MS 환자는 혈장 및 뇌 미세혈관 내피에서 단백질 아넥신 A1의 선택적 하향 조절을 보이며, 아넥신 A1 녹아웃 마우스는 BBB 투과성이 증가했습니다 [133]. 따라서 항염증 단백질인 재조합 아넥신 A1은 훌륭한 치료 후보 물질이 될 수 있습니다. 이 항염증 단백질은 또한 배양된 뇌 내피 세포에서 세포 골격 상호작용을 통해 BBB 투과성을 감소시키고 내피 세포의 완전성을 회복시킵니다 [133].

근위축성 측삭 경화증(ALS)은

뇌와 척수의 신경 세포에 영향을 미치는 만성 신경 퇴행성 질환으로

근육 조절 능력을 상실하게 됩니다 [134].

루게릭병과 연관성이 있는 유전적 요인 중 하나는 항산화 효소인

Cu/Zn 슈퍼옥시다제 디스뮤타제 1(SOD1)의 산발적인 돌연변이입니다[135].

활성화된 단백질 C는 SOD1 돌연변이 마우스에서 SOD1을 하향 조절하고 혈액-척수 장벽 투과성을 감소시키며 질병 진행을 늦춥니다 [130]. 루게릭병의 질병 진행을 늦추는 또 다른 측면은 BBB의 보호를 통한 것일 수 있지만 이에 대해서는 추가적인 연구가 필요합니다.

루게릭병은 아밀로이드 베타 플라크 축적과 신경섬유 엉킴 형성이라는 두 가지 주요 병리학적 특징을 가진 신경 퇴행성 질환입니다 [102].

위에서 요약한 바와 같이,

알츠하이머병에서는

산화 스트레스 및 염증성 기능 장애의 증가와 함께 BBB가 파괴됩니다 [112].

아밀로이드 캐스케이드 경로를 표적으로 하는 이전의 치료법은

AD 병리를 완화하고 인지 및 기억력을 회복하는 데 실패했기 때문에

AD를 늦추거나 예방하기 위한 새로운 접근 방식이 필요합니다.

BBB 파괴와 혈관 기능 장애는

AD의 특징이기 때문에 BBB를 표적으로 하는 치료제는

큰 잠재력을 가지고 있습니다 [136].

뇌졸중, 다발성 경화증 및 루게릭병의 맥락에서 논의된 프로테아제와 유사하게,

활성화 단백질 C의 세포 신호 유사체인 3K3A 활성화 단백질 C는

뇌혈관 완전성을 개선할 뿐만 아니라

AD 모델 마우스에서 신경 염증 반응을 감소시키고

아밀로이드 베타 플라크의 생성을 늦췄습니다 [129].

이는 신경 퇴행성 질환에서 질병 진행을 늦추고

여러 질병 모델에서 BBB 완전성을 개선하는 데 있어

활성화된 단백질 C의 다양한 효과를 강조합니다.

다른 잠재적 치료제로는

사이클로필린 A(CypA)의 특정 억제제와 유전자 조작이 있는데,

이는 CypA - 핵 인자 카파 B(NF-κB) - 매트릭스 메탈로프로테아제-9 경로의 억제를 통해 AD 모델 마우스에서 발견되는 혈관 및 신경 기능 장애를 개선할 수 있습니다 [137, 138].

NF-κB는

염증 조절에 관여하는 전사인자 계열이며

산화 스트레스를 받으면 매트릭스 메탈로프로테아제가 활성화됩니다.

AD 환자는

글루타메이트가 증가하며,

AD 환자에서 BBB가 파괴되는 방식 중 하나는

GLUT1 발현이 감소하는 것이지만,

GLUT1 자극제 세프트리악손은 AD 모델 마우스에서

해마 기억과 시냅스 가소성 손상을 개선하는 것으로 나타났습니다 [138, 139].

또 다른 잠재적 치료제인 미노사이클린은 미세아교세포 억제제로서 글루타메이트, 기질 금속 단백질 분해효소 및 염증성 사이토카인인 IL-1β의 생성을 방지하고 AD 치료와 관련이 있는 신경세포의 재신경을 담당하는 세포의 수준을 증가시켜 BBB 기능 장애를 감소시킵니다 [138, 140,141,142].

글루타메이트의 생성을 줄이면

글루타메이트 수치가 낮아지고

산화 스트레스의 결과가 감소하며 염증성 사이토카인이 감소하여

질병 진행에 있어 염증 및 산화 스트레스의 영향과 BBB의 파괴를 줄일 수 있습니다.

AD 치료제로 연구되고 있는 또 다른 약물로는

혈관 내피 성장인자 수용체를 표적으로 하는

저분자 티로신 키나제 억제제이자 항암제로 사용되는 악시티닙(Axitinib)이 있습니다.

악시티닙은

알츠하이머병 마우스에서 타이트 접합 단백질의 파괴를 감소시키고

BBB의 투과성을 감소시키는 동시에

공간 인식, 탐색, 연상 기억, 작업 기억을 증가시키고

아밀로이드 베타를 감소시켜 이 약물이 질병 병리를 늦출 수 있는 가능성을 나타냅니다 [136].

신경 퇴행성 질환의 맥락에서

BBB 무결성에 작용하는 약물은 BBB 무결성 회복과 파괴로부터 보호하는 효과를 이해하기 위해

추가 조사가 필요합니다.

Microbial metabolites

In contrast to drug therapy, recently, gut-derived microbial metabolites have been explored for their potential in modulating the BBB. Interestingly, changes in the gut microbiota have been associated with changes in the brain and pathologies of conditions such as the neurodegenerative disorders [143]. This connection between the gut microbiota and the brain is referred to as the gut-brain axis, a field which has attracted increasing levels of interest over the past two decades. Some of the major influencers of the gut microbiota composition, and therefore brain and behavior, are diet, exercise, environment, age, drugs and medications, and infections [143]. Furthermore, components of the foods we ingest are metabolized by the microbes residing in our guts producing metabolites important for our health [144]. There are many categories of distinct microbial metabolites including short chain fatty acids (SCFAs), bile acids, neurotransmitters, and other bioactive molecules of microbial origin produced in the gut which influence brain signaling. Very few have been explored for direct interactions with the BBB thus many opportunities still exist to explore the physiological effects of these metabolites [145, 146].

SCFAs have previously been implicated in processes such as gastrointestinal function, blood-pressure regulation, circadian rhythm, and immune function, and more recently explored for the effects on BBB physiology [143]. Specifically, one SCFA, propionate, has protective effects on the integrity of the BBB and protection of tight junction proteins [146]. It is not yet fully understood the mechanisms underlying BBB protection, but studies indicate it may be through a CD14-depenent mechanism, suppressing expression‎ of LRP1, and protection from oxidative stress [146]. Earlier indications that the gut microbiota plays a role in affecting BBB integrity have been shown through the use of LPS from gram negative bacteria. The effects of LPS on BBB integrity have been largely covered in a previous section, since LPS is a major model of systemic inflammation.

The relationship between BBB integrity and the gut microbiota is evident in germ free mice models which lack a microbiota and have increased BBB permeability and altered tight junction protein expression‎ effects, which continue from in utero into adulthood [147]. Additionally, rhesus monkeys with altered microbiomes from oral treatment of the antibiotic, amoxicillin-clavulanic acid, have increased BBB permeability to albumin [148]. The antibiotic treatment decreased the relative abundance of Firmicutes, a SCFA producing phylum of bacteria in the gut, which correlates with a decrease in SCFA concentrations and an increase in BBB permeability [148]. Other research has also identified that abundance of Firmicutes plays a role in altering BBB function and found that the ratio of Firmicutes/Bacteroidetes increased in aging mice as well as the alpha diversity (the mean species diversity), while the BBB function became impaired [96]. The aged mice also had compromised learning and memory behaviors and increased anxiety, which suggests that the gut microbiome and the BBB are linked to the deleterious changes in aging brains [96]. In another study mice treated with low-dose penicillin in early life, however, have increased mRNA and protein expression‎ of tight junction proteins in the hippocampus [149]. Antibiotic treatment in mice (which reduced the abundance of Bacteroidetes) also reduced the expression‎ of tight junction protein mRNA expression‎ in the hippocampus, but increased expression‎ in the amygdala [150]. There is not yet a proposed mechanism for how antibiotic treatment affects tight junction expression‎ in specific regions of the brain in these studies, but it could be through changes in metabolite composition or cytokine involvement. It is important to note the regions of the brain that are more susceptible to the changes in BBB integrity as regions like the hippocampus and amygdala are heavily affected in neurodegenerative disease as they are vital for long-term memory and processing emotions and behavior. The differences in these studies may be explained by the different effects the antibiotics have on the gut microbiota composition, species of the models, and timing of the antibiotic treatments. These findings further highlight the modulating effects the gut microbiota composition and specific metabolites like SCFAs, have on the integrity of the BBB.

The SCFA, butyrate, has exhibited protective effects against both PD and stroke. In a mouse model of PD, sodium butyrate increased occludin and ZO-1 protein expression‎ as well as attenuated behavioral impairment and neuronal damage induced by the PD model [151]. Direct injection of sodium butyrate decreased BBB permeability in ischemic stroke model mice and reduced the loss of sensory motor function induced by stroke [152]. Another microbial-derived metabolite, Urolithin A, a coumarin, is found in plasma of healthy adults and derived from ellagitannins found in pomegranates, walnuts, and berries and has both protective effects on BBB integrity pre stroke and therapeutic effects post stroke [153]. Urolithin A treatment has increased hippocampus neurogenesis, decreased reactive gliosis, and reduced inflammation in the middle cerebral artery occlusion mouse model of stroke [153]. The metabolite has also been explored for treatments during healthy aging, AD, and MS [154].

Methylamines are another subset of microbial-derived metabolites that are produced by the microbial metabolism of choline and L-carnitine. Recently, methylamine trimethylamine N-oxide (TMAO) has been explored for its protective effects on BBB function both in vitro and in vivo [155]. The precursor to TMAO, trimethylamine, on the other hand impairs BBB function, emphasizing the need to better understand the relationships between microbial-derived metabolites, host processing of these metabolites and BBB physiology [155]. More recently, another microbial product, p-cresol, a glucuronide, has been found to decrease permeability of the BBB in vitro and has protective effects over LPS induced BBB disruption in mice [156]. The direct effects p-cresol has on BBB physiology may be through functional antagonism of the TLR4 complex, a receptor complex activated by LPS [156]. It is intriguing that SCFAs, coumarins, methylamines, and glucuronides have direct effects on BBB integrity. This emphasizes the profound role a diverse subset of microbial-dependent metabolites have on barrier function; therefore more metabolites must be explored for direct influence on BBB physiology.

Not all components of the gut microbiome, however, are protective over the BBB as seen with LPS and evident with deoxycholic or chenodeoxycholic acid. Deoxycholic or chenodeoxycholic acid are bile acids that can directly interact with the BBB, increasing the permeability and disrupting the tight junction proteins [157]. These bile acids are regulated by the microbiome and concentrations can alter with alteration in the gut microbiota composition. Chenodeoxycholic acid is a primary bile acid synthesized in the liver from cholesterol, which is then stored in the gallbladder before being excreted in the small intestine. Deoxycholic acid, on the other hand, is a secondary bile acid, which means it is formed when primary bile acids undergo microbial mediated transformations [158]. The balance between these beneficial and harmful metabolites depends heavily on the gut microbiota composition, and an altered composition compared to a healthy one can lead to more harm than good. Reducing the interactions between the harmful components of the microbiota and the BBB and increasing the interaction of the beneficial/protective components may help to alleviate some of the detrimental characteristics of a compromised BBB.

The interaction between the gut microbes and their metabolites is suggested to introduce a fourth facet of communication to the gut-brain axis [146]. The previously identified and accepted pathways of communication include the nervous system via the vagus nerve, the immune system, and enteroendocrine signaling pathways [159]. The additional pathway would be the direct modulatory effects microbes and metabolites have on the BBB itself, influencing the integrity of the brain’s primary defense mechanism and therefore impacting brain health. This interaction, however, may not be its own individual communication pathway, but rather the BBB is an interface of communication between the gut microbiota, blood, and the brain. The gut microbiota may be interacting with the other pathways such as inflammation, or endocrine which then interact with and affect the integrity of the BBB, but either way it is now apparent that the gut microbiota is a modulator of BBB integrity. In summary, there are several factors that can influence gut microbiota composition which impacts the microbial-derived metabolites that enter circulation, and these metabolites in circulation or lack of metabolites directly interact and influence BBB physiology (Fig. 5). Further understanding of the cellular mechanisms through which microbial metabolites affect BBB physiology would potentially allow microbial-derived metabolites to be exploited for therapeutic protection against BBB breakdown in the context of inflammation, oxidative stress, and age-related diseases.

미생물 대사산물

약물 치료와 달리 최근에는

장에서 유래한 미생물 대사산물이

BBB를 조절할 수 있는 잠재력이 있는지에 대해 연구되고 있습니다.

흥미롭게도

장내 미생물의 변화는

뇌의 변화 및 신경 퇴행성 장애와 같은 질환의 병리와 관련이 있습니다 [143].

장내 미생물과 뇌 사이의 이러한 연관성을

장-뇌 축이라고 하며,

지난 20년 동안 이 분야에 대한 관심이 높아지고 있습니다.

장내 미생물 구성과 뇌 및 행동에 영향을 미치는 주요 요인으로는

식단, 운동, 환경, 나이, 약물 및 약물 복용, 감염 등이 있습니다[143].

또한 우리가 섭취하는 음식의 성분은

장에 서식하는 미생물에 의해 대사되어 건강에 중요한 대사산물을 생성합니다[144].

장에서 생성되는

단쇄 지방산(SCFA),

담즙산,

신경 전달 물질 및 뇌 신호에 영향을 미치는 미생물 유래의 기타 생리 활성 분자를 포함한

다양한 종류의 미생물 대사 산물이 있습니다.

BBB와의 직접적인 상호 작용에 대한 연구는 거의 이루어지지 않았으므로

이러한 대사 산물의 생리적 효과를 탐구 할 수있는 많은 기회가 여전히 존재합니다 [145, 146].

SCFA는

이전에 위장 기능, 혈압 조절, 일주기 리듬 및 면역 기능과 같은 과정에 관여했으며,

최근에는 BBB 생리에 미치는 영향에 대해 탐구하고 있습니다 [143].

특히,

프로피온산이라는 한 가지 SCFA는

BBB의 무결성과 긴밀한 접합 단백질의 보호에 효과가 있습니다 [146].

배경 장내 미생물 구성과 기능은 숙주 건강과 공생 관계에 있으며 대사성, 염증성 및 신경 퇴행성 질환에서 변화합니다. 마이크로바이옴이 장-뇌 축에 영향을 미치는 메커니즘은 자율/감각 운동 연결의 변화, 면역 활성화, 신경내분비 경로 조절이라는 세 가지로 알려져 있습니다. 우리는 순환하는 장 유래 미생물 대사산물과 혈액-뇌 장벽(BBB) 사이의 상호작용이 장-뇌 축에 기여한다는 가설을 세웠습니다. 대장 박테리아에 의해 식이 기질에서 생성되는 프로피온산은 장내 포도당 생성을 자극하고 스트레스 행동 감소와 관련이 있지만 내분비적 역할 가능성에 대해서는 아직 밝혀지지 않았습니다. 결과 인간 뇌 내피에서 프로피오네이트 수용체 FFAR3의 발현을 입증한 후, 생리학적으로 관련된 프로피오네이트 농도(1 μM)가 시험관 내에서 BBB 특성에 미치는 영향을 조사했습니다. 프로피오네이트는 CD14 의존적 메커니즘을 통해 비특이적 미생물 감염과 관련된 경로를 억제하고 LRP-1의 발현을 억제하며 NRF2(NFE2L2) 신호를 통해 산화 스트레스로부터 BBB를 보호하는 것으로 나타났습니다. 결론 이러한 결과를 종합하면 장에서 유래한 미생물 대사산물이 BBB와 상호작용하며 장-뇌 축의 네 번째 측면을 대표하며 더 많은 관심이 필요하다는 것을 시사합니다.

BBB 보호의 근본적인 메커니즘은 아직 완전히 이해되지 않았지만, 연구에 따르면 CD14 의존적 메커니즘, LRP1 발현 억제, 산화 스트레스로부터의 보호 등을 통해 이루어질 수 있습니다 [146]. 장내 미생물이 BBB 무결성에 영향을 미치는 역할을 한다는 사실은 그람 음성 박테리아의 LPS 사용을 통해 일찍이 밝혀진 바 있습니다. LPS가 전신 염증의 주요 모델이기 때문에 BBB 완전성에 대한 LPS의 영향은 이전 섹션에서 주로 다루었습니다.

BBB 완전성과 장내 미생물총의 관계는 무균 마우스 모델에서 분명하게 드러나는데, 무균 마우스 모델에서는 미생물총이 부족하고 BBB 투과성이 증가하며 자궁에서 성인이 될 때까지 지속되는 타이트 접합 단백질 발현 효과가 변화합니다 [147].

또한 항생제인 아목시실린-클라불란산을 경구 투여하여

마이크로바이옴이 변화된 붉은털원숭이는

알부민에 대한 BBB 투과성이 증가했습니다 [148].

항생제 치료는

장내 SCFA 생산 박테리아 계통인 Firmicutes의 상대적 풍부도를 감소시켰으며,

이는 SCFA 농도 감소 및 BBB 투과성 증가와 상관관계가 있습니다 [148].

다른 연구에서도 Firmicutes의 풍부함이 BBB 기능을 변화시키는 역할을 하는 것으로 확인되었으며, 노화 마우스에서 알파 다양성(평균 종 다양성)뿐만 아니라 Firmicutes/박테로이데테스의 비율이 증가하면서 BBB 기능이 손상되는 것을 발견했습니다 [96]. 노화된 쥐는 또한 학습 및 기억 행동이 손상되고 불안이 증가했는데, 이는 장내 미생물 군집과 BBB가 노화 뇌의 해로운 변화와 관련이 있음을 시사합니다 [96]. 그러나 또 다른 연구에서는 생후 초기에 저용량 페니실린으로 치료한 생쥐는 해마에서 긴밀한 접합 단백질의 mRNA 및 단백질 발현이 증가했습니다 [149]. 생쥐에서 항생제 치료(박테로이데테스균의 수를 감소시킴)는 해마에서 긴밀한 접합 단백질의 mRNA 발현을 감소시켰지만 편도체에서는 발현을 증가시켰습니다 [150]. 이러한 연구에서 항생제 치료가 뇌의 특정 영역에서 긴밀한 접합 발현에 영향을 미치는 메커니즘은 아직 제안되지 않았지만 대사 산물 구성의 변화 또는 사이토카인 관여를 통한 것일 수 있습니다. 해마 및 편도체와 같은 영역은 장기 기억과 감정 및 행동 처리에 필수적이므로 신경 퇴행성 질환에서 크게 영향을 받기 때문에 BBB 완전성의 변화에 더 취약한 뇌 영역에 주목하는 것이 중요합니다. 이러한 연구의 차이는 항생제가 장내 미생물 구성, 모델의 종, 항생제 치료 시기에 미치는 다양한 효과로 설명할 수 있습니다. 이러한 연구 결과는 장내 미생물 구성과 SCFA와 같은 특정 대사 산물이 BBB의 완전성에 미치는 조절 효과를 더욱 강조합니다.

SCFA인 부티레이트는

PD와 뇌졸중 모두에 대해 보호 효과를 나타냈습니다.

PD 마우스 모델에서 부티레이트 나트륨은 오클루딘과 ZO-1 단백질 발현을 증가시켰을 뿐만 아니라 PD 모델에 의해 유발된 행동 장애와 신경 손상을 약화시켰습니다[151].

부티레이트 나트륨의 직접 주입은 허혈성 뇌졸중 모델 마우스에서 BBB 투과성을 감소시키고 뇌졸중으로 인한 감각 운동 기능의 손실을 감소시켰습니다 [152].

또 다른 미생물 유래 대사산물인 쿠마린인

우로리틴 A는

건강한 성인의 혈장에서 발견되며

석류, 호두, 베리류에서 발견되는 엘라기탄닌에서 추출되며

뇌졸중 전 BBB 완전성에 대한 보호 효과와 뇌졸중 후 치료 효과를 모두 가지고 있습니다 [153].

우루리틴 A 치료는

뇌졸중의 중대뇌동맥 폐색 마우스 모델에서 해마 신경 생성을 증가시키고,

반응성 신경교 교아 증을 감소시키며,

염증을 감소시켰습니다 [153].

이 대사산물은

건강한 노화, 알츠하이머병, 다발성 경화증의 치료제로도

연구되고 있습니다[154].

메틸아민은

콜린과 L-카르니틴의 미생물 대사에 의해 생성되는 미생물 유래 대사 산물의 또 다른 하위 집합입니다.

최근 메틸아민 트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO)는 시험관 내 및 생체 내 BBB 기능에 대한 보호 효과에 대해 연구되고 있습니다[155]. 반면에 TMAO의 전구체인 트리메틸아민은 BBB 기능을 손상시켜 미생물 유래 대사산물, 이러한 대사산물의 숙주 처리 및 BBB 생리학 간의 관계를 더 잘 이해할 필요성을 강조합니다 [155]. 최근에는 또 다른 미생물 제품인 글루쿠로니드인 p-cresol이 시험관 내에서 BBB의 투과성을 감소시키고 생쥐에서 LPS에 의한 BBB 파괴에 대해 보호 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다 [156]. p-cresol이 BBB 생리학에 미치는 직접적인 영향은 LPS에 의해 활성화되는 수용체 복합체인 TLR4 복합체의 기능적 길항작용을 통해 이루어질 수 있습니다 [156].

SCFA,

쿠마린,

메틸아민,

글루쿠로니드가

BBB 무결성에 직접적인 영향을 미친다는 사실은 흥미롭습니다.

이는 미생물 의존 대사산물의 다양한 하위 집합이 장벽 기능에 미치는 심오한 역할을 강조하며,

따라서 BBB 생리학에 직접적인 영향을 미치는 대사산물을 더 많이 연구해야 합니다.

그러나

장내 미생물 군집의 모든 구성 요소가 LPS와 데옥시콜산 또는 세노데옥시콜산에서 볼 수 있듯이

BBB를 보호하는 것은 아닙니다.

데옥시콜산 또는 세노데옥시콜산은

BBB와 직접 상호 작용하여 투과성을 높이고

타이트 접합 단백질을 방해할 수 있는 담즙산입니다[157].

이러한 담즙산은

마이크로바이옴에 의해 조절되며

장내 미생물 구성의 변화에 따라 농도가 달라질 수 있습니다.

체노데옥시콜산은 간에서 콜레스테롤로부터 합성된 1차 담즙산으로, 소장으로 배설되기 전에 담낭에 저장됩니다. 반면에 데옥시콜산은 이차 담즙산으로, 일차 담즙산이 미생물을 매개로 변형될 때 형성됩니다[158]. 이러한 유익한 대사 산물과 유해한 대사 산물의 균형은 장내 미생물 구성에 따라 크게 달라지며, 건강한 장내 미생물 구성에 비해 변형된 구성은 득보다 실이 많을 수 있습니다.

미생물총의 유해한 성분과 장내 세균총의 상호작용을 줄이고

유익한/보호적인 성분의 상호작용을 늘리면

손상된 장내 세균총의 일부 유해한 특성을 완화하는 데 도움이 될 수 있습니다.

장내 미생물과 그 대사산물 간의 상호 작용은

장-뇌 축에 네 번째 측면의 소통을 도입하는 것으로 제안됩니다 [146].

이전에 확인되고 받아들여진 통신 경로에는

미주 신경을 통한 신경계,

면역계 및 장내분비 신호 경로가 포함됩니다 [159]. 추

가적인 경로는

미생물과 대사산물이

BBB 자체에 미치는 직접적인 조절 효과로,

뇌의 주요 방어 메커니즘의 무결성에 영향을 미쳐 뇌 건강에 영향을 미치는 것입니다.

그러나 이러한 상호 작용은

그 자체의 개별적인 통신 경로가 아니라

장내 미생물, 혈액 및 뇌 사이의 통신 인터페이스인 BBB일 수 있습니다.

장내 미생물은

염증이나 내분비와 같은 다른 경로와 상호 작용하여

BBB의 완전성에 영향을 미칠 수 있지만,

어느 쪽이든 장내 미생물이 BBB 완전성의 조절자라는 것은 분명합니다.

요약하면,

장내 미생물 구성에 영향을 미칠 수 있는 몇 가지 요인이 있으며,

이는 순환하는 미생물 유래 대사산물에 영향을 미치고,

순환하는 대사산물 또는 대사산물 부족은 BBB 생리에 직접 상호 작용하여 영향을 미칩니다(그림 5).

미생물 대사산물이 BBB 생리에 영향을 미치는 세포 메커니즘을 더 많이 이해하면

염증, 산화 스트레스 및 노화 관련 질병의 맥락에서

미생물 유래 대사산물을 BBB 파괴에 대한 치료적 보호에 활용할 수 있을 것입니다.

Fig. 5: Proposed summary of the relationship between the gut microbiome and the blood-brain barrier.

A (i) Factors such as the environment, age, circadian rhythm, medication/drugs, exercise, infection, diet and stress can affect the composition and landscape of the gut microbiota. (ii) the gut microbiota and colonized bacteria produce metabolites. These metabolites produced alter with regards to relative concentrations and molecules with changes in microbiota. (iii) gut-derived microbial metabolites cross the gut lumen whether as direct molecules or in derived forms and enter circulation. (iv) once in circulation, the microbial-derived metabolites can interact with the BBB. B In the absence of a gut microbiota (germ-free animals) or where there are compositional alterations in the gut microbiota, microbial metabolites are not produced or are differentially produced that can enter systemic circulation and the lack or increase in microbial-derived metabolites is associated with BBB dysfunction.

A.

(i) 환경, 나이, 일주기 리듬, 약물/약물, 운동, 감염, 식단 및 스트레스와 같은 요인이 장내 미생물총의 구성과 환경에 영향을 미칠 수 있습니다.

(ii) 장내 미생물과 군집화된 박테리아는 대사산물을 생성합니다. 이러한 대사 산물은 미생물총의 변화에 따라 상대적인 농도와 분자가 달라집니다.

(iii) 장에서 유래한 미생물 대사산물이 직접 분자로든 유도된 형태로든 장 내강을 통과하여 순환에 들어갑니다.

(iv) 일단 순환에 들어가면 미생물 유래 대사산물이 BBB와 상호 작용할 수 있습니다.

B 장내 미생물이 없거나(무균 동물) 장내 미생물의 구성에 변화가 있는 경우,

미생물 대사산물이 생성되지 않거나 차별적으로 생성되어 전신 순환으로 들어갈 수 있으며,

미생물 유래 대사산물의 부족 또는 증가는 BBB 기능 장애와 관련이 있습니다.

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Concluding remarks and future perspectives

The BBB function and structure are vital to maintain brain heath and proper function. The disruption of any of the functions of the BBB potentially leads to BBB breakdown or loss of integrity putting brain homeostasis at risk. Deterioration of BBB form and function is a feature part of healthy aging, but it is worsened in many neurodegenerative disorders and is a hallmark of cognitive decline. As the aging population increases, it becomes even more vital to understand the potential mechanisms of future therapies for maintaining and increasing BBB integrity. Emerging research in the gut-brain axis and the protection or disruption by gut microbial-derived metabolites have on BBB integrity are only beginning to be explored. As we begin to better understand the role of the gut-derived metabolites on the system, it will be interesting to incorporate and exploit these interactions for the purpose of therapeutics to either restore or protect against BBB breakdown.

결론 및 향후 전망

BBB의 기능과 구조는 

뇌의 건강과 적절한 기능을 유지하는 데 필수적입니다. 

BBB의 기능 중 어느 하나라도 중단되면 

BBB가 파괴되거나 완전성이 상실되어 뇌 항상성이 위험에 처할 수 있습니다. 

BBB 형태와 기능의 저하는 건강한 노화의 일부이지만, 

많은 신경 퇴행성 질환에서 악화되며 

인지 기능 저하의 특징입니다. 

고령화 인구가 증가함에 따라 

BBB 무결성을 유지하고 증진하기 위한 미래 치료법의 잠재적 메커니즘을 이해하는 것이 

더욱 중요해지고 있습니다. 

장-뇌 축에 대한 새로운 연구와 장내 미생물 유래 대사산물이 

BBB 완전성에 미치는 보호 또는 파괴에 대한 연구는 

이제 막 탐색되기 시작했습니다. 

장에서 유래한 대사물질이 시스템에서 수행하는 역할을 더 잘 이해하기 시작함에 따라 

이러한 상호작용을 치료의 목적으로 통합하고 활용하여 

BBB 파괴를 회복하거나 보호하는 것이 흥미로울 것입니다.

References

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