히스타민, 히스타민 중독, 히스타민 과민증에 관한 Review 논문

[장종원]

본 논문은 인체 내에서 히스타민의 작용, 발생, 분해와 히스타민 중독, 히스타민 과민증의 증상들과 진단, 치료에 대한 리뷰 논문이다.

1. 히스타민의 작용

 히스타민은 인체 내에서 많은 생리, 병리적 과정에 중요한 작용을 하고 있다.

 - 평활근 세포 수축(특히 기관지, 장)

 - 혈관 확장 및 혈관투과성 증가

 - 점막의 분비 증가

 - 빈맥, 부정맥 유발, 혈압에 영향

 - 소화액 분비 및 통각 신경 섬유 자극

 - 신경 전달, 면역조절(호산구, 호중구의 이동, 프로스타글란딘, 트롬복산 B의 생산, lymphokines의 억제 등에 관여), 혈액 생성, 상처 치유, 장허혈, 낮-밤 생체 리듬, 히스타민과 폴리아민으로 유도된 세포의 확산, 종양의 혈관신생 등의 역할

이렇게 다양한 히스타민의 작용들은 4종류의 히스타민 점막 수용체(H1, H2, H3, H4)에 의해 이루어진다.

2. 히스타민의 발생

 - 히스타민은 decarboxylation of amino acid histidine 물질이 L-histidine decarboxylase 효소에 의해 만들어진 것으로, 주로 인체 내에서 gastric enterochromaffin cells, histaminergic neurons, mast cells, basophils에 저장되어있다가 자극을 받으면 히스타민으로 방출된다. 

 - 극한 기온, 외부 충격, 진동 혹은 술이나 특정 음식이나 약으로 인해 히스타민 방출이 발생할 수 있다.

 - 또는, 인체 외부에서 고농도 히스타민이 함유된 음식(코코아, 시금치, 토마토, 발효된 음식, 맥주 와인, 치즈, 요거트 등)으로 들어오면 장내 미생물을 포함한 음식에 있던 세균(그람 양성, 그람 음성)에 의해 히스타민이 합성될 수 있다.

3. 히스타민의 분해

 - 히스타민의 억제 방법은 2가지다. DAO(diaminooxidase), HNMT(histamine N-methyltransferase)

 - DAO 활성을 돕기 위해 [비타민B6, 비타민C, 구리, 아연](세포외 히스타민 분해에 관여)가 필요하다.

 - DAO는 포유류의 소장, 상행결장, 태반, 신장에서 가장 높은 활성도를 보인다. DAO 활성도의 감소는 장 점막의 염증이나 악성 병태를 나타내거나, 화학치료를 받은 후에 나타날 수 있다.

 - HNMT는 세포 기질세포에 존재하여 세포내 히스타민 분해만 가능하다.

 - HNMT는 신장, 간, 비장, 전립선, 난소, 척수, 기관지, 기관 등 인체 내 많은 조직에 광범위하게 분포한다.

 - 장세포를 통해 혈류로의 흡수를 막는 주된 장벽은 DAO이며, HNMT는 이 과정에서는 보조적 역할만 할 뿐이다.

(A) 정상 상태

 - 히스타민이 혈류내로 흡수되지 못하도록 DAO가 내강으로 분비되어 히스타민과 결합한다.

 - 장 점막을 통과할때까지 결합되어 장 속의 히스타민을 제거한다.

(B) 히스타민 중독(Histamine intoxication)

 - 히스타민이 과량 함유된 음식이 발효되거나 부적절한 보관을 한 음식을 섭취했을 경우 발생함

 - Histamine intoxication은 히스타민 단독의 문제는 아니며, 부패한 음식 속에 있는 히스타민 조절을 억제하거나 방해하는 효소 또는 비만세포의 분해를 유발하는 물질이나 히스타민의 agonist의 존재, 그로 인해 발생하는 히스타민 과민증의 경우로 여겨진다.

 - 생선이 부패하는 과정에서 발생하는 cadaverin, putrescin은 DAO 활성을 억제하거나 히스타민 방출을 촉진한다.

 - 증상 : 발진, 홍반, 발한, 오심, 구역, 구토, 설사, 입이 타들어가는 느낌, 얼굴과 혀의 부종, 두통, 호흡곤란, 심계 및 저혈압 등. 주로 수시간 내에 사라지지만 드문 경우에 며칠 지속될 수도 있다.

 - 진단 : 환자 혹은 오염된 음식의 히스타민 혈장 농도를 측정하여 증가된 히스타민 농도로 확인되면 진단할 수 있다. 증상 발생 후 1~2시간 이내에 측정한 혈청 tryptase도 음식 알러지와의 감별진단에 도움이 될 수 있다.

 - 대개는 치료가 필요 없으나, 증상이 심한 경우 수액요법, 산소요법, 항히스타민제나 기관지확장제 경구 투여를 고려할 수 있다.

(C) 히스타민 과민증(Histamine intolerance)

 - 섭취된 히스타민을 분해하는 기능이 떨어진 상태(DAO, HNMT가 부족해지거나 억제된 상태)

 - 중년에서 많고, 인구의 약 1%정도가 히스타민 과민증을 갖고 있음. 다방면의 증상으로 나타나기 때문에 진단이 어렵다.

 - 히스타민 조절 효소가 제 기능을 하지 못해 적은 양의 히스타민에도 증상이 발현한다.

 - 유전적 소인 또는 염증성 장질환, 감염, 기생충, 미생물결핍, 대사성 영양흡수 불량 등의 환경적 요인, 술이나 다른 약에 의해 DAO가 억제될 때, DAO의 생산이 감소된다.

 - 만성 신부전, 바이러스성 간염, 간경변, 만성 두드러기 환자들에게서 DAO의 활성 감소가 나타난다.

 - DAO의 분해능 감소는 비타민B6, 비타민C, 구리의 부족에 의해 발생한다.

 - carnosine은 인체 내 스트레스 발생 시 가수분해되어 히스타민 방출에 관여한다.

 - 생리적 스트레스 발생 시 비만세포를 활성화시키고 장벽의 투과성을 증가시켜 히스타민 방출을 촉진한다.

 - 제1형 알레르기와 구분하기 어려우나, 적은 양의 항원으로도 발생하는 음식 알러지에 반해, HIT는 히스타민의 누적된 양이 핵심 역할이다.

- 히스타민 농도를 높일 수 있는 음식 : 토마토, 가지, 시금치, 생선, 닭고기 및 모든 저장육, 모든 발효음식(치즈, 소시지, 사워크라우트, 와인, 맥주, 샴페인 등), 파인애플, 바나나, 귤, 딸기, 견과류, 파파야, 감초, 향신료, 콩과 식물, 코코아, 술, 해산물, 돼지고기, 달걀 흰자, 빵 등

- 히스타민 농도를 높이거나 DAO 활성을 방해하는 약물 : 항부정맥제, 항생제, 진통제, 항우울제, 정신과 약물, 진토제, 항히스타민제(promethazine, cimetidine), 기관지확장제, 혈압약(dobutamine, verapamil, alprenolol) 등등

- 비타민 B6 활성을 방해하는 약물 : 혈압강하제(hydralazine), 항생제, 피임제

히스타민 과민증의 증상 (신경계, 소화계, 호흡계, 피부, 생식계)

히스타민 과민증의 진단

- 식이 일지를 작성하면서 동반되는 증상들에 대해 기록하여 증상을 일으키는 정확한 음식의 종류를 찾아낸다.

- 이중맹검을 통한 히스타민 음식 경구투여를 통해 증상에 대한 객관적인 평가를 한 실험에서, HIT 환자 중에서도 50% 정도만 경구 투여에 반응했다고 함

- 말초 혈액 내의 DAO, HNMT 측정도 혈중 히스타민 농도가 일정치 않고, HIT 환자 그룹의 절반 정도만 혈청 DAO 활성도가 떨어진 것으로 나타남

- Kofler et al.에서 제안한 Histamine 50 skin prick test에서는, 히스타민 발진을 유발시켰을 때 발진의 크기는 유의미한 차이가 없었으나, 정상군에 비해 HIT 환자군에서 직경 3mm 이상이 되는 시간이 유의미한 차이가 있었다.

히스타민 과민증의 치료

- HIT의 가장 효과적인 치료는 히스타민이 풍부한 음식을 제한하는 것이다. 또한 히스타민 방출을 자극하는 물질이나 DAO, HNMT를 억제시키는 물질의 섭취도 제한해야 한다.

- 히스타민 조절을 방해하는 약물도 중단해야하나, 약물이 필요한 경우 항히스타민제나 스테로이드제가 예방적으로 투여될 수 있다.

- 저 히스타민 식이요법 시행 시 대개 며칠내로 반응이 나타나나, 증상이 없어져도 1달 이상은 저히스타민 식이를 지속해야하며, 이후 음식들을 하나하나씩 점차적으로 재도입한다.

- DAO 보충제를 복용하거나, 아연, 구리, 비타민C, 비타민B6 보충제를 복용한다. 비타민C 정맥주사도 고려

- 증상이 심한 사람에게는 H1, H2 항히스타민제 혹은 크로몰린이 함유된 약물(비만세포 분해 억제) 투여가 권장된다.

[문형철]

보면 볼수록 정리를 잘했네 ㅎㅎㅎ