뇌의 면역학... Skull bone marrow channels 탐구!!

[문형철]

Nat Neurosci

. Author manuscript; available in PMC: 2024 Jun 1.

Published in final edited form as: Nat Neurosci. 2023 Nov 23;26(12):2052–2062. doi: 10.1038/s41593-023-01487-1

Skull bone marrow channels as immune gateways to the central nervous system

Jose Mazzitelli Perez 1,2,3,4,†, Fadi E Pulous 5,6,†, Leon Smyth 1,2, Zeynep Kaya 5,6, Justin Rustenhoven 7, Michael A Moskowitz 5,6,8, Jonathan Kipnis 1,2,3,4,*, Matthias Nahrendorf 5,6,9,10,*

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PMCID: PMC10894464  NIHMSID: NIHMS1966082  PMID: 37996526

The publisher's version of this article is available at Nat Neurosci

Abstract

Decades of research have characterized diverse immune cells surveilling the central nervous system (CNS). More recently, the discovery of osseous channels (so-called “skull channels”) connecting the meninges with the skull and vertebral bone marrow has revealed a new layer of complexity in our understanding of neuroimmune interactions. Here we discuss our current understanding of skull and vertebral bone marrow anatomy, its contribution of leukocytes to the meninges, and its surveillance of the CNS. We explore the role of this hematopoietic output on CNS health, focusing on the supply of immune cells during health and disease.

수십 년에 걸친 연구로 

중추신경계를 감시하는 

다양한 면역세포가 밝혀졌습니다. 

최근에는 뇌막과 두개골, 

척추 골수를 연결하는 골수관(소위 '두개골관')이 발견되면서 

신경-면역 상호작용에 대한 이해가 한층 더 복잡해졌습니다. 

connecting the meninges with the skull and vertebral bone marrow

수막 – 중추신경계(CNS)를 감싸고 있는 막 구조인 수막은 중추신경계의 면역 감시를 매개하는 다양한 면역 세포를 보유하고 있습니다. 여기서, 우리는 수막에 혈액에서 공급되는 것이 아니라 인접한 두개골과 척추 골수에서 공급되는 단핵구와 호중구 풀이 포함되어 있다고 보고합니다. 척수 손상 및 신경염을 포함한 병리학적 조건 하에서, 중추신경계에 침투하는 골수성 세포는 뇌 경계에서 유래할 수 있으며 혈액에서 유래한 것과는 다른 전사적 특징을 나타낼 수 있습니다. 따라서, 중추신경계 경계에는 인접한 골수 틈새에서 유래된 골수성 세포가 채워져 있으며, 이들은 항상성 및 병리학적 조건 하에서 선천성 면역 세포를 공급하기 위해 전략적으로 배치되어 있습니다. 이러한 발견은 손상 및 자가면역 동안 중추신경계로의 면역세포 침윤을 재해석할 것을 요구하며, 수막 면역세포를 활용하는 새로운 치료 접근법의 개발로 이어질 수 있습니다.

여기서는 

두개골과 척추 골수의 해부학적 구조, 

백혈구가 뇌막에 미치는 영향, 

그리고 중추신경계에 대한 감시 기능에 대한 현재의 이해를 살펴봅니다. 

건강과 질병 동안 면역 세포의 공급에 초점을 맞추어, 

이 조혈 산물이 중추신경계 건강에 미치는 영향을 탐구합니다.

Introduction

The central nervous system (CNS) was long thought to be isolated from the immune system, and the systems were believed to interact only in pathological conditions. Research over the past decades has challenged this model, revealing profound interactions between the immune system and CNS. Specifically, the CNS is not as isolated as once believed: leukocyte trafficking data dispute the concept of an impermeable CNS vasculature1,2, the brain’s meningeal layers and choroid plexus have a robust immune presence3–8, meningeal lymphatic vessels offer an exit for immune cells and molecules from the CNS9–11, and various meningeal compartments present brain autoantigens12–16. This collective evidence illustrates that CNS immune surveillance is concentrated at its borders (Fig. 1).

소개

중추신경계(CNS)는

오랫동안 면역계와 분리되어 있다고 여겨졌으며,

두 시스템은 병리학적 조건에서만 상호 작용하는 것으로 여겨졌습니다.

지난 수십 년 동안의 연구는

이 모델에 의문을 제기하면서

면역계와 중추신경계 사이의 심오한 상호 작용을 밝혀냈습니다.

특히,

한때 믿어졌던 것처럼

중추신경계가 고립되어 있는 것은 아닙니다:

백혈구 이동 데이터는 불침투성 중추신경계 혈관1,2,

뇌의 수막층과 맥락막총에 강력한 면역 기능이 존재한다는3-8,

수막 림프관이 중추신경계에서 면역 세포와 분자를 배출하는 역할을 한다는9-11,

다양한 수막 구획이 뇌 자가항원을 제공한다는12-16

개념에 이의를 제기합니다.

이 집단적 증거는

중추신경계의 면역 감시가

그 경계에 집중되어 있음을 보여줍니다(그림 1).

Fig. 1. Immune landscape at the outer borders of the CNS.

The CNS contains three membranous coverings, termed the meninges. The innermost layer, the pia mater, is in direct contact with the brain parenchyma. Above the pia is the arachnoid mater, and the subarachnoid space between these two membranes is filled with CSF. The subarachnoid space also contains arteries and veins that extend into the brain parenchyma.

Above the arachnoid lies the dura mater, which contains the venous sinuses, draining cerebral veins, as well as meningeal lymphatic vessels, draining CSF. The dura mater is connected to the overlying skull bone marrow. These meningeal layers and the skull bone marrow harbor diverse immune cell subsets, many of which play important roles in brain development, social and cognitive behaviors, and CNS antigen presentation to the rest of the immune system.

뇌수막은 세 개의 막으로 덮여 있으며, 

이를 뇌수막이라고 부릅니다. 

가장 안쪽의 층인 연수막은 뇌 실질과 직접 접촉합니다. 

연수막 위에는 지주막이 있으며, 

이 두 막 사이의 지주막하 공간은 뇌척수액으로 채워져 있습니다. 지주막하 공간에는 뇌 실질로 확장되는 동맥과 정맥도 있습니다.

거미막 위에는 뇌실막이 있는데, 이 뇌실막에는 뇌정맥을 배액하는 정맥동과 뇌척수액을 배액하는 뇌막 림프관이 포함되어 있습니다. 뇌실막은 그 위에 있는 두개골 골수에 연결되어 있습니다. 

이 뇌막층과 두개골 골수에는 

다양한 면역 세포 하위 집합체가 포함되어 있는데, 

이들 중 많은 수가 뇌 발달, 사회적 및 인지적 행동, 그리고 

나머지 면역 체계에 대한 중추신경계 항원 제시에서 중요한 역할을 합니다.

Characterizing the immune compartment at CNS borders prompted investigations of these cells’ ontogeny. This led to the discovery that bone marrow within the skull and vertebrae supplies immune cells to the underlying meninges17–20. These immune cell reservoirs are anatomically connected to the CNS, in both mice and humans, and rapidly respond to perturbations in the CNS environment, suggesting specialized forms of neuroimmune communication exist between these two compartments. This discovery introduces a new layer of complexity in our understanding of neuroimmune communication, with considerable potential for uncovering new CNS disease mechanisms and therapeutic targets.

The purpose of this perspective is to summarize current knowledge regarding skull bone marrow and to discuss how hematopoietic output from this compartment may influence CNS health. We will particularly focus on the following questions:

1) What is the skull bone marrow?

2) How does this compartment communicate with and survey the underlying CNS?

3) What does the skull and vertebral bone marrow supply to the CNS during health and disease?

To understand the potential role of this specialized immune cell supply, it is important to first review how leukocytes are generally produced in hematopoietic niches (Box 1).

CNS 경계에서 면역 구획을 특성화하는 것은

이러한 세포의 발생에 대한 조사를 촉발했습니다.

이로 인해 두

개골과 척추 내의 골수가 밑에 있는 수막에

면역 세포를 공급한다는 사실이 밝혀졌습니다17-20.

이러한 면역 세포 저장소는 생

쥐와 인간 모두에서 해부학적으로 CNS에 연결되어 있으며,

CNS 환경의 교란에 빠르게 반응하여

이 두 구획 사이에 특수한 형태의 신경 면역 소통이 존재한다는 것을 시사합니다.

이 발견은

신경 면역 소통에 대한 이해에 새로운 복잡성을 더해 주며,

새로운 중추신경계 질환의 메커니즘과 치료 표적을 밝혀낼 수 있는 상당한 잠재력을 가지고 있습니다.

이 관점의 목적은

두개골 골수에 관한 현재의 지식을 요약하고,

이 구획에서 조혈이 중추신경계의 건강에 어떤 영향을 미칠 수 있는지에 대해 논의하는 것입니다.

우리는 특히 다음 질문에 초점을 맞출 것입니다:

1) 두개골 골수는 무엇입니까?

2) 이 구획은 어떻게 중추신경계와 소통하고 조사합니까?

3) 두개골과 척추 골수는 건강과 질병의 과정에서 중추신경계에 무엇을 공급하는가?

1) What is the skull bone marrow?

2) How does this compartment communicate with and survey the underlying CNS?

3) What does the skull and vertebral bone marrow supply to the CNS during health and disease?

이 특수 면역 세포 공급의 잠재적 역할을 이해하기 위해서는

먼저 조혈 틈새에서 백혈구가

일반적으로 어떻게 생성되는지 검토하는 것이 중요합니다(박스 1).

Box 1. Overview of hematopoiesis.

Bone marrow is a widely dispersed organ that inhabits bones throughout the entire body. Its primary function is producing blood cells, including red blood cells, platelets, and most leukocyte subsets. Due to the relatively short life span of some leukocytes (e.g. neutrophils83 and monocytes84 live less than one week), the bone marrow is among the body’s most proliferative tissues, releasing billions of new cells each day. Given leukocytes’ vital role in responding to injury and infection, the marrow can be considered a key immune organ.

박스 1. 조혈의 개요.

골수는 몸 전체의 뼈에 널리 분포되어 있는 기관입니다.

골수의 주요 기능은

적혈구, 혈소판, 그리고 대부분의 백혈구 아형을 포함한 혈액 세포를 생산하는 것입니다.

일부 백혈구(예: 호중구83 및 단핵구84는 일주일 미만의 수명을 가짐)의

수명이 상대적으로 짧기 때문에

골수는 매일 수십억 개의 새로운 세포를 방출하는

신체에서 가장 증식성이 높은 조직 중 하나입니다.

백혈구가

부상 및 감염에 대응하는 데 중요한 역할을 한다는 점을 감안할 때,

골수는 핵심 면역 기관으로 간주될 수 있습니다.

HSCs are the precursors for all circulating blood cells and are capable of long-term self-renewal75,85. They reside within specialized microenvironments, or niches, in bone marrow that promote their maintenance and differentiation into more committed progenitors and eventually mature cell types86. Collectively, HSCs and more committed progenitors are referred to as hematopoietic stem and progenitor cells (HSPC, Table 2). While this progressive differentiation of HSCs into committed progenitors and eventually mature cells was thought to occur in a hierarchical fashion with stepwise restriction of cell fate potential, recent evidence suggests that lineage bias may be predetermined at the level of individual HSCs through various priming mechanisms87–91. Discovery of these differentiation states has prompted characterization of surface markers that go beyond the classical hierarchical differentiation model and allow for the study of specific subpopulations92.

In addition to HSPCs and their progeny, stromal cells are integral components of the hematopoietic niche86. Bone marrow stroma, specifically mesenchymal stromal cells and vascular endothelial cells, are major producers of hematopoietic factors, such as stem cell factor (SCF), CXCL12, IL7, FLT3L, MCSF, IL34, IL15, GCSF, and others, which promote HSC maintenance as well as lymphoid and myeloid differentiation86,93–95. Sympathetic and nociceptive innervation are also major regulators of HSC mobilization. While sympathetic nerves indirectly regulate the circadian mobilization of HSCs via signaling to stromal cells34, nociceptive nerves directly induce mobilization via secretion of calcitonin gene-related peptide (CGRP), which activates HSC receptors36. In addition to locally produced factors, normal hematopoiesis can also be influenced by long-range signals originating outside the marrow, such as thrombopoietin produced in the liver, which promotes platelet formation and HSC maintenance96.

조혈모세포는

모든 순환 혈액 세포의 전구세포이며,75,85

장기적인 자기 재생이 가능합니다.

이들은

골수 내의 특수한 미세환경 또는 틈새에 존재하며,

이 환경은 조혈모세포의 유지와 더 전문화된 전구세포로의 분화,

그리고 최종적으로 성숙한 세포 유형으로의 성숙을 촉진합니다86.

조혈모세포와 더 전문화된 전구세포를 통틀어

조혈모세포 및 전구세포(hematopoietic stem and progenitor cells, HSPC, 표 2)라고 합니다.

HSC가

전문화된 전구세포로 분화되고,

결국 성숙한 세포로 발전하는 과정은

세포의 운명적 잠재력이 단계적으로 제한되는 계층적 방식으로 진행된다고 여겨져 왔습니다.

그러나

최근의 증거에 따르면,

다양한 프라이밍 메커니즘을 통해 개별 HSC 수준에서 계통 편향이 미리 결정될 수 있다고 합니다87-91.

이러한 분화 상태의 발견은

고전적인 계층적 분화 모델을 넘어 특정 하위 집단을 연구할 수 있게 해주는

표면 마커의 특성화로 이어졌습니다92.

조혈모세포와 그 자손 외에도

기질 세포(stromal cell)는 조혈 틈새의 필수 구성 요소입니다86.

골수 기질,

특히 중간엽 기질 세포와 혈관 내피 세포는

줄기세포 인자(SCF), CXCL12, IL7, FLT3L, MCSF, IL34, IL15, GCSF 등과 같은

조혈 인자를 주로 생성하는 세포로,

HSC의 유지와 림프구 및 골수구 분화를 촉진합니다86,93-95.

교감신경과 통각신경의 신경 분포도

조혈모세포의 이동을 조절하는 주요 요소입니다.

교감 신경은

간질 세포에 신호를 보내 HSC의 일주기 동원을 간접적으로 조절하는 반면34,

통각 신경은 HSC 수용체를 활성화하는 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP)의 분비를 통해

직접적으로 동원을 유도합니다36.

국소적으로 생성되는 인자 외에도,

정상적인 조혈은 골수 외부에서 발생하는 장거리 신호에 의해 영향을 받을 수 있습니다.

예를 들어,

간에서 생성되는 혈소판 생성 인자(thrombopoietin)는

혈소판 형성과 HSC 유지를 촉진합니다96.

Skull and vertebral bone marrow channel anatomy

Skull and vertebral bone marrow is connected to the CNS borders through bone-encased vascular channels. These channels, the proposed function of which we will discuss in a later section, begin at the inner skull cortex—directly opposed to the dura—and extend into the marrow cavities17–24. X-ray microtomography (micro-CT, Table 1) of skull bone revealed that these structures are preval‎ent in both human and mouse skulls. The channels are distinct from emissary or diploic veins25 which are orders of magnitude larger, fewer in number, and traverse the entire skull thickness and connect to the central sinus26 (Fig 1).

두개골과 척추 골수 채널의 해부학

두개골과 척추 골수는

뼈로 둘러싸인 혈관 채널을 통해 중추신경계 경계와 연결되어 있습니다.

이 채널의 기능에 대해서는 다음 섹션에서 논의할 예정이며,

이 채널은 두개골 내피에서 시작하여

경막과 직접 맞닿은 상태에서 골수강17-24까지 이어집니다.

두개골 뼈의 X-선 마이크로컴퓨터 단층촬영(micro-CT, 표 1)을 통해

이러한 구조가 인간과 생쥐의 두개골에 널리 분포되어 있음을 알 수 있었습니다.

이 채널은

훨씬 더 크고, 그 수가 적으며,

두개골의 전체 두께를 가로지르며 중앙 부비동과 연결되는

대정맥 또는 이배정맥과는 구별됩니다25(그림 1).

Table 1.

Methods to Study Hematopoiesis

ApproachDescription/ApplicationAdvantagesDisadvantages

Colony-forming assay	The CFU assay detects HSPCs that can generate uni- or multi-lineage mature cells. This assay also measures the proliferative capacity of primary human or murine HSPCs. Whole bone marrow or purified HSCs are plated with medium containing specific growth factors that promote the growth and differentiation of HSCs. Over days to weeks (depending on media and supplied factors), HSCs will grow and form visible colonies that can be morphologically classified based on the mature lineages they produce.	- Relatively rapid, low-cost method for testing the effects of molecules, genetic mutations, and drugs on HSC proliferative and differentiation capacity - Useful for the study of mouse and human HSPCs	- In vitro system with added growth factors does not fully recapitulate the bone marrow microenvironment - Visual scoring of colony morphology/type can be inconsistent across scorers
Competitive transplantation assay	This assay allows for comparison of the ability of different HSCs to engraft, self-renew, and differentiate in vivo. It can be used to test the cell-intrinsic functional effects of specific gene knockouts. Two or more populations of HSCs are transplanted into the bone marrow of recipient animals in competition with each other. The relative proportion of labeled cells’ progeny in the blood and bone marrow can be measured over time, and used to determine the competitive advantage of each HSC population.	- Provides a reliable quantitative measure of a HSC’s ability to engraft, self-renew, and differentiate - Allows for long-term tracking of progeny from defined HSC populations	- Very long timepoints (>16 weeks) generally required to properly assess multilineage reconstitution from transplanted HSCs - Typically requires myeloablative conditioning, which may alter normal bone marrow micro-environment
microCT	X-rays are focused onto a rotating specimen to generate 3D images of the skull. Acquired 3D reconstructions provide information about the native architecture of the channel network and surrounding marrow. Murine and human skull channels connecting the marrow to the underlying meninges were first visualized by microCT17,23.	- Does not destroy tissue being analyzed - High resolution (sub-millimeter) structural data - Useful for quantifying changes in skull channel frequency and morphology	- Cannot be combined with immunostaining - Can be costly with large number of samples
Intravital microscopy of calvaria	Intravital imaging of the calvarial marrow has been used to study hematopoiesis because this niche is accessible for imaging17,22,23,72,73 and skull bone is thinner than long bone. Inflammatory stimuli like LPS induce changes across all hematopoietic organs, making the calvaria a useful representative. This approach requires the calvarial marrow to be exposed by removing the skin from the frontal/parietal bone regions. Mice can then be mounted on a stereotactic frame.	- Imaging cranial hematopoiesis in its native state - Allows serial imaging, i.e. changes over time - Applicable for analyses of both marrow anatomy and cellular dynamics	- Labeling of specific cell subsets may require breeding of reporter mice - Certain HSPC populations are very rare and challenging to quantify - Photobleaching and long-term imaging may induce a local inflammatory response and alter the native biology
Tissue clearing	Tissue clearing permits deeper light penetration for improved imaging depth of whole tissue specimens. Specimens are processed in step-wise fashion to optically clear (delipidate) them in preparation for imaging. There are several in-depth reviews of optical clearing methods74 including RapiClear (Sunjin Labs) and vDISCO.	- Dramatically improves tissue imaging depth - Commercially available reagents - Can be coupled with immunostaining to visualize cell populations or anatomical structures	- Longer, harsher clearing may damage native architecture - Certain fluorophores are not compatible with long-term clearing - Optimization of refractive index for imaging and clearing length require time
Organ bath	Herisson and colleagues describe an organ bath approach for ex vivo imaging of the skull marrow17. The skull bone is dissected, cut, and flipped upside down, then placed in a media bath that supports short-term cell survival. Factors in the organ bath may facilitate leukocyte migration out of the marrow for imaging analysis, which was used to first show cell trafficking through skull channels.	- Intermediate between fixed tissue and intravital imaging that can track cell dynamics in real time - Organ bath preparations can test specific cellular processes	- Removal of the skull cap and subsequent imaging may not reflect in vivo conditions - Imaging can be challenging due to the irregular anatomy of the skull bone - Lifetime of ex vivo culture is short (<12 hours)
Calvarium bone-flap transplant	This method was employed to show that the skull bone marrow supplies myeloid cells to the underlying meninges19. A 4×6mm cranial window spanning the parietal and interparietal bones of the skull was made, with the dura left intact. An equivalent bone flap was harvested from a UBC-GFP mouse, which expresses GFP in all cells, and transplanted onto the non-fluorescent recipient. Successful engraftment of the marrow-containing bone flap allowed visualization and quantification of GFP+ monocytes and neutrophils in underlying meninges at 7 and 30 days post-transplant.	- Transplants from fluorescent reporter mice allow labeling and tracking of hematopoietic output from a large pocket of skull bone marrow - Transplants from genetically modified donors (Cre-lox, knockout, etc.) permit functional interrogation of genes within this CNS border compartment - Can be used as a model to assess the effects of decompressive craniectomy in various disease contexts.	- Highly advanced procedure requires surgical proficiency - Invasive surgery results in tissue inflammation, the degree of which will vary by surgeon - Variable survival of the bone graft, depending on surgical proficiency - Transplanted area is only a small proportion of total skull bone marrow

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In mice, these channels are found throughout the frontal, parietal, and occipital bones with widths ranging from 20–25 μm23. Typically, a blood vessel transits skull channels, linking the dural vasculature to the bone marrow sinusoidal vasculature17,19,22,23. Electron microscopy shows a paravascular space between the bone and abluminal side of the channel vessel23. There are >1,000 channels across the entire mouse skull. In contrast, the human adult diploic vein network numbers 60–80 in total, illustrating the anatomical differences in these channel types27. The frontal and occipital bones have the highest channel density23, containing approximately 4-fold more connections than the parietal bone (~14 channels/mm2 vs. 3.9 channels/mm2). Though the frontal and occipital bones have similar channel density, channels are ~80 μm long in the frontal bone skull but ~110 μm long in the occipital bone. While the width, density, and length heterogeneity across bones is not well understood, we speculate that these anatomical differences may correlate with heterogeneity in channel function, i.e. their ability to facilitate cell migration or transport of soluble factors.

쥐의 경우, 이러한 혈관은 전두골, 두정골, 후두골 전체에 걸쳐 있으며, 폭은 20-25μm입니다23. 일반적으로 혈관은 두개골의 혈관을 통과하여 경막 혈관과 골수 부비동 혈관을 연결합니다17,19,22,23. 전자 현미경으로 보면 혈관과 혈관 사이의 골막 외측에 혈관 주변 공간이 있습니다23.

생쥐 두개골 전체에 걸쳐

1,000개가 넘는 혈관이 존재합니다.

이와 대조적으로,

성인의 경우,

이분수 정맥 네트워크의 수는 총 60~80개에 불과합니다.

이는 이러한 혈관 유형의 해부학적 차이를 잘 보여줍니다27.

전두골과 후두골의 혈관 밀도가 가장 높으며23,

정수리뼈보다 약 4배 더 많은 연결을 포함하고 있습니다(mm2당 14개 채널 vs. 3.9개 채널).

전두골과 후두골의 채널 밀도는 비슷하지만,

전두골 두개골의 채널 길이는 약 80μm이고

후두골의 채널 길이는 약 110μm입니다.

두개골의 폭, 밀도, 길이 이질성은 잘 알려져 있지 않지만,

이러한 해부학적 차이는 채널 기능의 이질성,

즉 세포 이동 또는 수용성 인자의 수송을 촉진하는 능력과 관련이 있을 수 있다고 추측됩니다.

In humans, micro-CT of samples obtained during decompressive craniectomy revealed similar channels connecting the inner skull cortex with the marrow cavity17. These channels are 4- to 5-fold larger in diameter in humans than in mice17. As in mice, human skull channels connect the skull marrow cavities to the underlying meninges, though other channels also link the outer skull cortex to the periosteum. The function of these outer cortex-periosteum connections is not understood. Nevertheless, a first report demonstrated that human skull channels from either cortex are vascularized and similar in diameter17. Interestingly, these connections bear some similarity to recently described transcortical vessels (TCVs) of the long bones28. Long bone TCVs are capillaries that traverse bone cortex via ossified channels, connecting the bone marrow to the systemic circulation. Additionally, TCV channels have similar diameter, length, and morphologies compared to skull channels, suggesting these structures may serve similar functions across different bones.

Little is known about skull channels’ developmental origins or their status throughout the mammalian lifespan. Whether these channels are present from birth or develop and remodel postnatally and during aging remains an open question. Given the regional heterogeneity of skull channels observed in adult mice and human skull plasticity after birth, it would be surprising if channels were static throughout life. Furthermore, bone remodeling is a well-described process that occurs in other bones29 and may play a role in reshaping skull channels.

인간의 경우,

감압성 두개골 절제술 중 채취한 샘플의 마이크로 CT 촬영 결과,

두개골 내피질과 골수강을 연결하는 유사한 통로가17 발견되었습니다.

이 채널의 직경은 생쥐보다 인간이 4~5배 더 큽니다17.

생쥐와 마찬가지로 인간의 두개골 채널은 두개골 골수강을 기저막에 연결하지만, 다른 채널은 외두개골 피질과 골막을 연결하기도 합니다. 이러한 외피-골막 연결의 기능은 아직 밝혀지지 않았습니다.

그럼에도 불구하고,

첫 번째 보고서에 따르면

두피의 피질에서 나온 두개골 채널은 혈관이 발달되어 있고

직경이 비슷하다는 사실이 밝혀졌습니다17.

흥미롭게도,

이러한 연결은

최근에 설명된 긴뼈의 경피 혈관(TCV)과 유사합니다28.

transcortical vessels (TCVs) of the long bones

긴뼈의 경피 혈관은 골화 채널을 통해 골막을 가로지르는 모세혈관으로,

골수와 전신 순환계를 연결합니다.

또한, 경피 혈관 채널은

두개골 채널과 비슷한 직경, 길이, 형태를 가지고 있어,

이러한 구조가 다른 뼈에서도 비슷한 기능을 수행할 수 있음을 시사합니다.

두개골 혈관의 발달 기원과 포유류 생애 전반에 걸친 상태에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 이러한 혈관이 태어날 때부터 존재하는지, 아니면 출생 후 노화 과정에서 발달하고 재형성되는지는 아직 밝혀지지 않은 문제입니다. 성인 생쥐에서 관찰되는 두개골 혈관의 지역적 이질성과 출생 후 두개골의 가소성을 고려할 때, 혈관이 일생 동안 고정되어 있다면 그것은 놀라운 일일 것입니다. 게다가, 뼈의 재형성은 다른 뼈에서 발생하는 잘 알려진 과정이며29 두개골 혈관의 재형성에 중요한 역할을 할 수 있습니다.

Skull and vertebral bone marrow channel function

The studies that initially identified skull bone marrow channels also proposed that these served as direct routes for leukocyte migration to the dural meninges17,18 (Fig. 2). Using Cx3cr1-GFP mice, which express green fluorescent protein in myeloid cells such as monocytes, dendritic cells, and macrophages, Herisson and colleagues observed monocytes, and antibody-stained neutrophils, within skull channels17. Real-time imaging of organ bath preparations (Table 1) revealed cells trafficking through a central CD31+ vessel of skull channels towards the underlying meninges17. Consistent with these findings, Cai and colleagues also detected cells within skull channels of optically cleared (Table 1) LysM-EGFP mice18, in which monocytes, macrophages, and neutrophils express green fluorescent protein. Spectrally resolved cell tracking after stroke induction indicated that skull-derived neutrophils are overrepresented in ischemic brain tissue compared to cells from remote long bones17. Given the limited time span covered by these ex vivo imaging and in vivo cell tracking experiments, the extent to which the skull contributes to steady-state immune populations in the meninges remained unclear.

두개골과 척추 골수 채널 기능

처음에 두개골 골수 채널을 확인한 연구에서는

이 채널이 백혈구가 경막으로 이동하는 직접적인 경로로 작용한다고 제안했습니다17,18 (그림 2).

Herisson과 동료들은

단핵구, 수지상 세포, 대식세포와 같은 골수성 세포에서

녹색 형광 단백질을 발현하는 Cx3cr1-GFP 마우스를 사용하여

두개골 채널 내에서 단핵구와 항체 염색된 호중구를 관찰했습니다17.

기관욕 준비물의 실시간 영상(표 1)은

두개골 채널의 중심부 CD31+ 혈관을 통해 기저막 쪽으로 이동하는 세포를 보여줍니다17.

이러한 연구 결과와 일치하게, Cai와 동료 연구자들은 광학적으로 제거된(표 1) LysM-EGFP 마우스의 두개골 채널 내에서도 단핵구, 대식세포, 호중구가 녹색 형광 단백질을 발현하는 세포를 검출했습니다18.

뇌졸중 유발 후 스펙트럼 분해 세포 추적을 통해,

두개골에서 유래된 호중구가 원거리 장골의 세포에 비해

허혈성 뇌 조직에서 과다하게 존재한다는 사실이 밝혀졌습니다17.

이러한 생체 외 영상 및 생체 내 세포 추적 실험이 다루는 시간 범위가 제한되어 있기 때문에, 두개골이 수막의 정상 상태 면역 집단에 어느 정도 기여하는지는 아직 명확하지 않습니다.

Fig. 2. CNS-associated bone marrow channels are bidirectional conduits.

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CNS-associated bone marrow is anatomically connected to the underlying dural meninges through skull channels that cross the inner bone cortex into the marrow cavity. These channels contain a vessel that extends from the dura into the marrow and integrates into the sinusoidal vasculature. Within the marrow, HSPCs reside in perisinusoidal niches, where the processes of myelopoiesis, lymphopoiesis, and erythropoiesis are spatially segregated. Immune cells produced in the bone marrow traffic into the underlying meninges through channels. In addition to permitting cellular trafficking, the perivascular space allows CSF to flow into the bone marrow. Despite strong evidence supporting CSF efflux to the dura as well as the surrounding bone marrow, the precise route by which CSF is able to bypass the arachnoid mater remains unknown.

CNS 관련 골수는 

해부학적으로 내골 피질을 가로질러 골수강으로 들어가는 두개골 관을 통해 

기저 경막과 연결되어 있습니다. 

이 관에는 경막에서 골수로 뻗어나가 정현파 혈관 구조에 통합되는 혈관이 포함되어 있습니다. 

골수 내에서, 조혈모세포는 

골수, 림프구, 적혈구 생성의 과정이 공간적으로 분리되어 있는 

골수 주변의 틈새에 존재합니다. 

골수에서 생성된 면역 세포는 

채널을 통해 기저막으로 이동합니다. 

세포 이동을 허용하는 것 외에도 혈관 주변 공간은 

뇌척수액이 골수로 흘러 들어갈 수 있도록 합니다. 

뇌척수액이 경막과 주변 골수로 흘러 들어가는 것을 뒷받침하는 강력한 증거가 있음에도 불구하고, 

뇌척수액이 거미막을 우회할 수 있는 정확한 경로는 아직 밝혀지지 않았습니다.

A few years after these initial reports, three groups showed that skull and vertebral bone marrow continuously supplies immune cell subsets to the meninges19,20,30. Using parabiosis, in which two mice are surgically joined to share a circulatory system, Cugurra and colleagues observed that the cranial and spinal dura had lower levels of immune cell chimerism than blood19. These findings raised the possibility that within the dura, myeloid cells — specifically neutrophils, monocytes, macrophages, and dendritic cells — were not all blood-derived. Skull transplantation (Table 1) experiments revealed migration of skull-derived myeloid cells into the underlying meninges19. Consistent with previous findings17,18,21, skull-derived cells appeared to egress along channels emerging from the interior bone cortex that is clad by the meninges.

Separate studies have also revealed that meningeal B cells may derive from skull bone marrow20,30. Parabiosis experiments demonstrated that meningeal B cells do not primarily derive from circulating B cells, and single-cell B cell receptor sequencing showed little clonal overlap between B cells from the meninges compared to blood, suggesting meningeal B cells have a local source20. While multiple studies report the presence of mature B cells and their progenitors within the dura20,30–32, there is disagreement regarding the source of immature B cells. While some studies claim that lymphocytes and their progenitors migrate from the surrounding skull bone marrow via skull channels20,30, others believe that lymphocyte progenitors are long-lived resident cells that locally maintain the meningeal lymphocyte pool31,32. Histological analysis of skull bone marrow shows immature B cells within the channels connecting to the underlying dura; however, it is still unclear whether sustained intrameningeal hematopoiesis separately contributes to the meningeal immune compartment (Box 2), as a typical hematopoietic microenvironment is only present in skull marrow.

이러한 초기 보고가 나온 지 몇 년 후,

세 그룹이 두개골과 척추 골수가

지속적으로 면역 세포 하위 집합을 수막에 공급한다는 것을 보여주었습니다19,20,30.

두 마리의 생쥐를 수술로 연결하여 순환계를 공유하는 파라비오시스를 사용하여, 쿠구라와 동료 연구자들은 두개골과 척추 경막이 혈액보다 면역 세포 키메라주의 수준이 낮다는 것을 관찰했습니다19. 이러한 발견은 경막 내에서 골수성 세포, 특히 호중구, 단핵구, 대식세포, 수지상 세포가 모두 혈액에서 유래된 것이 아니라는 가능성을 제기했습니다. 두개골 이식(표 1) 실험에서 두개골에서 유래된 골수성 세포가 그 아래에 있는 수막으로 이동하는 것이 밝혀졌습니다19. 이전의 연구 결과17,18,21과 일치하게, 두개골에서 유래된 세포는 수막으로 덮인 내부 뼈 피질에서 나오는 통로를 따라 빠져나가는 것처럼 보였습니다.

별도의 연구에서도 수막 B 세포가 두개골 골수에서 유래할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다20,30. 동종 실험을 통해 수막 B 세포가 주로 순환하는 B 세포에서 유래하지 않는다는 사실이 입증되었고, 단일 세포 B 세포 수용체 염기서열 분석 결과 수막 B 세포와 혈액 B 세포 사이에 클론 중복이 거의 없는 것으로 나타났습니다. 여러 연구에서 경막 내부에 성숙 B 세포와 그 전구세포가 존재한다고 보고하고 있지만20,30-32, 미성숙 B 세포의 출처에 대해서는 의견이 분분합니다. 일부 연구에서는 림프구와 그 전구세포가 주변 두개골 골수에서 두개골 채널을 통해 이동한다고 주장하는 반면20,30, 다른 연구에서는 림프구 전구세포가 수명이 긴 상주 세포로, 경막 림프구 풀을 국소적으로 유지한다고 주장합니다31,32. 두개골 골수의 조직학적 분석 결과, 아래쪽 경막과 연결된 채널 내에 미성숙 B 세포가 존재하는 것으로 나타났습니다. 그러나 일반적인 조혈 미세환경은 두개골 골수에만 존재하기 때문에 지속적인 경막내 조혈이 경막 면역 구획에 별도로 기여하는지 여부는 아직 불분명합니다(박스 2).

Box 2. Can the meninges sustain hematopoiesis?

The question of whether the dural meninges serve as a hematopoietic niche outside of the skull bone marrow is currently a topic of debate. Evidence from multiple groups supports the presence of B-cell progenitors in the dural meninges20,30,31, but their origin remains unclear. Some argue that they derive from the overlying skull bone marrow20,30, while others claim that they are locally sustained through proliferation of resident HSPCs31,32. If the latter is true, it would be classified as extra-medullary hematopoiesis (EMH), a process in which hematopoiesis expands into facultative niches outside of the bone marrow. While the main site of hematopoiesis in adult mammals under normal circumstances is the bone marrow, hematopoiesis can transiently expand into such niches in response to severe hematopoietic stresses such as pregnancy, infection, or cancer97. Factors supporting EMH in the spleen, for example, have been well described and share many similarities with the bone marrow niche. In the spleen, HSCs are maintained around the red pulp sinusoidal vessels, and stromal cells and endothelial cells produce Cxcl12 and SCF97.

박스 2. 수막은 조혈을 유지할 수 있습니까?

경막수막이 두개골 골수 외부의 조혈 틈새 역할을 하는지에 대한 질문은 현재 논쟁의 대상입니다. 여러 그룹의 증거는 경막수막에 B세포 전구세포가 존재한다는 것을 뒷받침합니다20,30,31, 그러나 그 기원은 아직 명확하지 않습니다. 어떤 사람들은 그것이 두개골 골수 위에서 유래한다고 주장하는 반면20,30, 다른 사람들은 그것이 상주하는 조혈모세포의 증식을 통해 국소적으로 유지된다고 주장합니다31,32. 후자의 경우, 골수 외 조혈(EMH)로 분류될 수 있는데, 이는 조혈이 골수 외의 선택적 틈새로 확장되는 과정입니다. 정상적인 상황에서 성인 포유류의 주요 조혈 부위는 골수이지만, 임신, 감염, 암과 같은 심각한 조혈 스트레스에 반응하여 조혈이 일시적으로 이러한 틈새로 확장될 수 있습니다97. 예를 들어, 비장에서 EMH를 지원하는 요인은 잘 설명되어 있으며 골수 틈새와 많은 유사점을 공유합니다. 비장에서는 적색 펄프 부비동 혈관 주위에 HSC가 유지되고, 기질 세포와 내피 세포가 Cxcl12와 SCF를 생성합니다97.

Despite the evidence supporting the presence of HSCs in the dura, whether or not sustained hematopoiesis occurs there is still unclear. While the dura shares some elements that are important for hematopoiesis, such as the expression‎ of IL-7 and Cxcl1214,30 as well as sympathetic innervation98, there are several knowledge gaps that prevent us from definitively concluding that hematopoiesis is sustained within the meninges. Current evidence that HSCs can be isolated from the dura is strong, with colony-forming unit (CFU) assays and serial transplantation assays demonstrating that HSCs isolated from the dura are capable of multi-lineage reconstitution32. However, one major caveat with these findings stems from the structural adherence that normally exists between the dura and the skull bone marrow due to the high density of channels. Given that the dura needs to be peeled off the skullcap to isolate cells, current data describing intra-meningeal hematopoiesis cannot exclude the possibility that HSCs isolated from the meninges are skull-derived. Transcriptomic data show little difference between skull and dural HSCs, and histological evidence shows that HSCs can be found around dural sinuses in situ32. However, given the density of vascularized skull channels immediately overlying the dural sinuses, it is possible that these HSCs migrated through channels in vivo or were pulled out of overlying bone marrow during whole-mount preparation. The possibility of intra-meningeal hematopoiesis is intriguing and should be further explored with more definitive approaches. To prevent potential contamination during tissue separation, optically cleared whole-mount preparations of intact dura and skull22 can be used. Additionally, new genetic barcoding tools that allow quantification of clonal relationships in hematopoietic stem cells99 could decipher whether meningeal HSCs are derived from skull HSCs, or if they constitute a separate self-renewing population.

The exact means by which leukocytes from the skull traverse skull channels is only beginning to emerge. Our current understanding, based on in vivo imaging and tissue histology, is that immune cells likely migrate out of the skull bone marrow and into the meninges through either the channel’s perivascular space or along the channel’s vessel lumen before extravasating into the dura. In vivo imaging of young mice—which have thinner skulls, thus allowing better imaging of skull channels—showed neutrophils migrating intraluminally towards the underlying dura following stroke17. Histological assessment by Brioschi and colleagues demonstrated B cells along the outside of a lectin-labeled blood vessel within a skull channel20, suggestive of perivascular trafficking. Interestingly, time-lapse imaging of an ex vivo whole skull organ bath revealed Cx3cr1+ leukocytes crawling along the vessel wall towards the dural side of the channel opening17. Earlier work describing leukemic cell migration along the perivascular space into meninges21 also suggests perivascular migration to the dura.

While both intraluminal and abluminal modes of egress are possible—as has been shown for leukocytes in long bone TCVs28—whether certain skull-derived cell types are biased toward either form of migration, or whether heterogeneity exists in skull channels’ capacity to support either form of migration, remains to be seen. One challenge in observing skull channel migration in healthy conditions is the low frequency of ‘events’ per channel, paired with the high abundance of channels throughout the skull. While long-term parabiosis experiments suggest certain cell types in the meninges continuously derive from local bone marrow19,20,30, histological assessments show sparse (~1 LysM-GFP+ cell every other channel18) trafficking. It is clear that we need better in vivo imaging to directly observe the movement of immune cells within channels and determine their directionality and extent of migration. Such studies would provide more direct evidence supporting the hypothesis that channels serve as cell conduits from the skull marrow to the underlying meninges. Furthermore, investigating the mechanisms guiding this migration—such as chemokine gradients or extracellular matrix cues21—could provide insights into channels’ role in CNS health and disease.

Given this seemingly specialized hematopoietic source supplying the CNS border tissues and bone marrow’s ability to quickly respond to environmental triggers, the question arose whether the CNS could communicate with the surrounding bone marrow to instruct its immune supply. This led to the discovery of a neuroimmune signaling axis, in which cerebrospinal fluid can directly access the skull bone marrow through skull channels to provide context-dependent signals to this immune cell reservoir22,23 (Fig. 2). Fluorescent tracers injected into the cisterna magna of mice were found to accumulate within the skull bone marrow. The CSF tracer reached the skull bone marrow through skull channels via a paravascular route and was sampled by perivascular cells in both the channels and the marrow22,23. Interestingly, CSF flowing into skull marrow also interfaced with hematopoietic stem and progenitor cells (HSPC), suggesting this signaling axis could potentially instruct CNS-specific hematopoiesis22. Lastly, these studies demonstrated that CSF access to skull marrow occurs throughout the entire postnatal lifespan22, opening the possibility that changes in CSF composition can dynamically shape the hematopoietic output to the CNS. While these experiments revealed potential avenues of crosstalk between the CNS and the bone marrow, future studies using tools that probe native, unperturbed CSF flow will have to further validate this communication.

경막에 HSC가 존재한다는 증거가 있음에도 불구하고,

지속적인 조혈이 일어나는지 여부는 아직 불분명합니다.

경막은

조혈에 중요한 요소인 IL-7과 Cxcl1214,30,

교감 신경 분포98와 같은 일부 요소를 공유하지만,

조혈이 수막 내에서 지속된다는 결론을 내리는 데 방해가 되는 몇 가지 지식 격차가 있습니다.

현재 경막에서 조혈모세포를 분리할 수 있다는 증거는 강력합니다.

콜로니 형성 단위(CFU) 분석과 연속 이식 분석을 통해 경막에서 분리된 조혈모세포가 다계통 재구성이 가능하다는 사실이 입증되었습니다32. 그러나 이러한 발견의 주요 단점은 높은 채널 밀도로 인해 경막과 두개골 골수 사이에 일반적으로 구조적 유착이 존재한다는 점입니다. 뇌막을 벗겨서 세포를 분리해야 한다는 점을 감안할 때, 현재 뇌수막 내 조혈을 설명하는 데이터는 뇌막에서 분리된 조혈모세포가 두개골에서 유래되었을 가능성을 배제할 수 없습니다. 전사체 데이터는 두개골과 뇌막의 조혈모세포 사이에 거의 차이가 없음을 보여주고, 조직학적 증거는 조혈모세포가 뇌막동 주변에서 발견될 수 있음을 보여줍니다32. 그러나, 경막동 바로 위에 혈관이 발달된 두개골의 혈관 채널이 밀집되어 있다는 점을 감안할 때, 이들 조혈모세포가 생체 내 채널을 통해 이동했거나, 전체 마운트 준비 과정에서 겉에 있는 골수에서 뽑아졌을 가능성이 있습니다. 수막 내 조혈의 가능성은 흥미롭기 때문에 좀 더 확실한 접근법을 통해 더 자세히 연구해야 합니다. 조직 분리 과정에서 발생할 수 있는 오염을 방지하기 위해, 광학적으로 제거된 온전한 경막과 두개골의 전체 마운트 준비물22을 사용할 수 있습니다. 또한, 조혈모세포에서 클론 관계를 정량화할 수 있는 새로운 유전자 바코드 도구를 사용하면99 수막 HSC가 두개골 HSC에서 유래되었는지, 아니면 별도의 자가 재생 집단을 구성하는지 여부를 판별할 수 있습니다.

두개골의 백혈구가

두개골 채널을 통과하는 정확한 방법은 이제 막 밝혀지기 시작했습니다.

생체 내 영상과 조직 조직학에 기초한 현재의 이해에 따르면, 면역 세포는 두개골 골수에서 두개골 밖으로 이동하여 혈관 주위 공간이나 혈관 내강을 따라 경막으로 이동하기 전에 수막으로 이동할 가능성이 높습니다. 두개골이 얇아 두개골 채널을 더 잘 볼 수 있는 어린 생쥐의 생체 내 영상은 뇌졸중 후 호중구가 내강을 따라 아래에 있는 경막으로 이동하는 것을 보여줍니다17. Brioschi와 동료 연구자들의 조직학적 평가에 따르면, 혈관 주위 이동을 시사하는 B 세포가 두개골 내 혈관 외부를 따라 이동하는 것이 관찰되었습니다20. 흥미롭게도, 생체 외 두개골 전체 기관 배양액의 타임랩스 이미지에 따르면, Cx3cr1+ 백혈구가 혈관벽을 따라 두개골 내 혈관 개구부의 경막 쪽으로 기어가는 것이 관찰되었습니다17. 혈관 주변 공간을 따라 백혈병 세포가 수막으로 이동하는 것을 설명하는 이전 연구21에서도 혈관 주변에서 경막으로의 이동이 가능함을 시사합니다.

장골 TCV의 백혈구에서와 같이 관 내 및 관 외의 두 가지 배출 방식이 모두 가능하지만28, 두개골에서 유래된 특정 세포 유형이 두 가지 형태의 이동 중 어느 쪽으로 이동하는 경향이 있는지, 또는 두개골 채널의 수용 능력에 이질성이 존재하는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. 건강한 상태에서 두개골 채널의 이동을 관찰할 때의 어려움 중 하나는 채널당 '사건'의 빈도가 낮고 두개골 전체에 채널이 많다는 점입니다. 장기 공생 실험에서 수막의 특정 세포 유형이 국소 골수에서 지속적으로 유래한다는 사실이 밝혀졌지만19,20,30 조직학적 평가에 따르면 채널당 1개 정도의 LysM-GFP+ 세포가 드물게 이동하는 것으로 나타났습니다18. 채널 내 면역세포의 이동을 직접 관찰하고, 그 방향성과 이동 범위를 결정하기 위해서는 더 나은 생체 내 이미징 기술이 필요하다는 것이 분명합니다. 이러한 연구는 채널이 두개골 골수에서 기저막으로 가는 세포 통로 역할을 한다는 가설을 뒷받침하는 보다 직접적인 증거를 제공할 것입니다. 또한, 케모카인 구배 또는 세포외 기질 단서21와 같은 이 이동을 유도하는 메커니즘을 조사하면 중추신경계의 건강과 질병에서 채널의 역할에 대한 통찰력을 얻을 수 있습니다.

CNS 경계 조직에 공급하는 이처럼 특수한 조혈 원천과 환경적 자극에 신속하게 반응하는 골수의 능력을 고려할 때, CNS가 주변 골수와 소통하여 면역 공급을 지시할 수 있는지에 대한 의문이 제기되었습니다. 이 발견은 뇌척수액이 두개골 채널을 통해 두개골 골수에 직접 접근하여 상황에 따라 면역 세포 저장소에 신호를 전달할 수 있는 신경 면역 신호 전달 축을 발견하게 했습니다22,23 (그림 2). 생쥐의 대뇌수막강에 주입된 형광 추적자가 두개골 골수에 축적되는 것으로 나타났습니다. 뇌척수액 추적자는 혈관 외 경로를 통해 두개골 채널을 통해 두개골 골수에 도달했고, 두 채널과 골수 모두에서 혈관 주변 세포에 의해 샘플링되었습니다22,23. 흥미롭게도, 두개골 골수로 흘러 들어가는 뇌척수액은 조혈모세포 및 조혈모세포 전구세포(hematopoietic stem and progenitor cells, HSPC)와도 상호 작용을 일으켰는데, 이는 이 신호 전달 축이 잠재적으로 중추신경계 특이적 조혈을 지시할 수 있음을 시사합니다22. 마지막으로, 이 연구들은 두개골 골수에 대한 뇌척수액의 접근이 출생 후 전체 수명 동안 발생한다는 것을 입증하여22, 뇌척수액 구성의 변화가 중추신경계로의 조혈 산출을 역동적으로 형성할 수 있는 가능성을 열어주었습니다. 이러한 실험들이 중추신경계와 골수 사이의 잠재적인 교차 소통 경로를 밝혀냈지만, 원시적이고 방해받지 않은 뇌척수액의 흐름을 조사하는 도구를 사용하는 향후 연구들은 이 소통을 더욱 검증해야 할 것입니다.

CSF outflow to skull marrow has been assessed in healthy humans as well as those with CSF circulation disorders such as idiopathic normal pressure hydrocephalus, communicating hydrocephalus and idiopathic intracranial hypertension33. MRI revealed extensions of the dural meninges into the skull marrow along parasagittal dura and more laterally. Intrathecal injection of the contrast agent gadobutrol into the CSF increased the signal in the skull marrow along parasagittal dura while the blood gadobutrol concentration remained much lower. Increased skull marrow signal after intrathecal gadobutrol injection was observed in patients with CSF disorders but less so in healthy controls. While these results suggest CSF pathology can increase the CSF efflux to skull marrow, the limited sensitivity of the method and the study’s focus on parietal marrow do not rule out that healthy subjects also experience CSF-to-bone marrow communication. Whether skull regions that have more channels, such as the occipital or frontal bones, or are more ventrally positioned, such as the sphenoid bone, feature higher CSF trafficking in humans is an important open question.

The discovery of CNS-to-skull marrow communication via soluble factors in CSF in mice raises the question if other mechanisms exist through which the CNS communicates with its surrounding bone marrow, such as innervation, which is known to promote immune responses in peripheral bone marrow34–36. Beyond revealing the homeostatic signaling mechanisms between these two compartments, CNS-to-bone marrow signaling may have implications for neurological disease, which we discuss below.

The skull and vertebrae are a major B cell source for the dural meninges in the healthy CNS20,30. During aging, B cell supply and maturation become disrupted. While meningeal B cells in young meninges have equally distributed clonality, aged meninges show dramatic clonal expansion of B cells20. These clonal populations significantly overlap with B cell clones in circulating blood, suggesting peripheral infiltration of antigen-experienced B cells into the aged dura. Mechanisms driving this shift in peripherally- versus skull and vertebral marrow-derived B cells in the meninges remain unclear but merit thorough investigation.

뇌척수액 유출은

건강한 사람과 특발성 정상압 수두증, 소통성 수두증, 특발성 두개 내 고혈압과 같은

뇌척수액 순환 장애가 있는 사람에서 평가되었습니다33.

MRI를 통해 경막 수막이 시상면 경막을 따라 두개골 골수로 확장되고 더 많은 양이 측면으로 확장되는 것을 확인할 수 있었습니다. 조영제 가도부트롤을 척수강 내로 주입하면, 혈액 내 가도부트롤 농도가 훨씬 낮은 수준을 유지하는 동안 시상면 경막을 따라 두개골 골수 내 신호가 증가했습니다. 가도부트롤을 척수강 내로 주입한 후 두개골 골수 신호가 증가하는 현상은 뇌척수액 장애가 있는 환자에서 관찰되었지만, 건강한 대조군에서는 그 정도가 덜했습니다. 이러한 결과는 뇌척수액 병리가 뇌척수액 유출을 증가시킬 수 있음을 시사하지만, 이 방법의 민감도가 제한적이며 연구가 정수리 골수에 초점을 맞추고 있다는 사실은 건강한 피험자들도 뇌척수액과 골수 사이의 소통을 경험할 수 있다는 가능성을 배제하지 않습니다. 후두골이나 전두골과 같이 더 많은 통로가 있거나, 쐐기뼈와 같이 더 복부에 위치한 두개골 부위가 인간에서 더 높은 뇌척수액 이동을 특징으로 하는지 여부는 중요한 미해결 질문입니다.

마우스에서 CSF의 수용성 인자를 통한 중추신경계와 두개골 골수 사이의 소통이 밝혀짐에 따라, 말초 골수에서 면역 반응을 촉진하는 것으로 알려진 신경 분포와 같은 다른 메커니즘을 통해 중추신경계가 주변 골수와 소통할 수 있는지에 대한 의문이 제기되고 있습니다34-36. 이 두 구획 사이의 항상성 신호 전달 메커니즘을 밝혀내는 것 외에도, 중추신경계와 골수 사이의 신호 전달은 신경계 질환에 영향을 미칠 수 있으며, 이에 대해서는 아래에서 논의합니다.

두개골과 척추는 건강한 중추신경계에서 경막수막의 주요 B 세포 공급원입니다20,30. 노화가 진행되면서 B 세포의 공급과 성숙이 방해받습니다. 젊은 경막수막의 수막 B 세포는 균일하게 분포된 클론성을 보이지만, 노화된 경막수막은 B 세포의 극적인 클론 확장을 보입니다20. 이러한 클론 집단은 순환 혈액 내의 B 세포 클론과 상당히 겹치는 것으로 나타나, 노화된 경막으로 항원 경험이 있는 B 세포가 말초 침투하는 것을 시사합니다. 경막에서 말초와 두개골 및 척추 골수 유래 B 세포의 이러한 변화를 유발하는 메커니즘은 아직 명확하지 않지만, 철저한 조사가 필요합니다.

Skull and vertebral bone marrow in neurological diseaseStroke and CNS injury

Immune cell recruitment is fundamental to CNS injury progression37–40. Initial studies characterizing skull marrow-derived immune cell contributions to ischemic brain reported that migrating neutrophils and monocytes appear in the infarct within 6 hours after injury17, suggesting skull marrow is an early responder. Within skull marrow following stroke, Cxcl12, a hematopoietic niche retention factor, declines17, likely enabling egress of monocytes and neutrophils from the skull to the brain (Fig 3a). Consistent with this early response, a recent study demonstrated rapid transcriptional changes in skull marrow following ischemic stroke24.

신경 질환에서 두개골과 척추 골수 뇌졸중과 중추신경계 손상

면역 세포의 모집은 중추신경계 손상의 진행에 근본적인 역할을 합니다37-40. 초기 연구에서 두개골 골수에서 유래한 면역 세포가 허혈성 뇌에 기여하는 정도를 특성화하는 과정에서, 손상 후 6시간 이내에 이동하는 호중구와 단핵구가 경색 부위에 나타난다는 사실이 보고되었습니다17. 이는 두개골 골수가 초기 반응자임을 시사합니다. 뇌졸중 후 두개골 골수 내에서 조혈 틈새 유지 인자인 Cxcl12가 감소하여17 두개골에서 뇌로 단핵구와 호중구가 빠져나갈 수 있게 하는 것으로 보입니다(그림 3a). 이러한 초기 반응과 일치하는 최근 연구에서는 허혈성 뇌졸중 후 두개골 골수에서 빠른 전사적 변화가 일어나는 것으로 나타났습니다24.

Fig. 3. Skull bone marrow responds to CNS perturbations.

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Due to its proximity to the underlying CNS, the skull bone marrow can sense CNS impairment and mobilize immune supply to the underlying tissue. Alternatively, bone marrow niche perturbations can alter hematopoietic output to the CNS. a) Following CNS injury, such as spinal cord injury or stroke, HSPCs rapidly proliferate. This expands the monocyte and neutrophil supply into the underlying dura and injured CNS parenchyma. Such rapid response is due, in part, to CSF-contained cues entering the bone marrow and is likely a response to damage-associated molecular patterns (DAMP) resulting from tissue injury and cell death. Additionally, local retention cues such as Cxcl12 are downregulated, resulting in the mobilization of HSPCs and egress of monocytes and neutrophils. b) In bacterial meningitis, pathogens exploit the skull channel anatomy to invade the bone marrow. The rapid expansion of HSPCs as well as monocytes and neutrophils results from innate pathogen sensing, as well as local production of pro-inflammatory cytokines. c) In CNS autoimmune disease, autoreactive T cells home to the bone marrow and signal to hematopoietic stem cells to promote preferential over-production of monocytes and neutrophils. While this T cell homing and skewing of myelopoiesis seems to occur in both skull/vertebral bone marrow as well as femoral bone marrow, recent evidence suggests that skull/verterbal bone marrow-derived myeloid cells may be functionally distinct from their circulating counterparts during EAE. While there appears to be a conserved response in favor of myelopoiesis, whether these myeloid cells acquire phenotypes that are context-specific remains to be seen.

두개골 골수는 기저부 신경계와 가깝기 때문에 신경계 손상을 감지하고 기저부 조직에 면역 공급을 동원할 수 있습니다. 또는 골수 틈새의 교란이 신경계로의 조혈 산출을 변화시킬 수 있습니다. 

a) 척수 손상이나 뇌졸중과 같은 신경계 손상이 발생하면 조혈모세포가 급속히 증식합니다. 이로 인해 기저부 경막과 손상된 신경 실질로 단핵구와 호중구 공급이 확대됩니다. 이러한 신속한 반응은 부분적으로 골수로 들어가는 CSF에 포함된 신호에 기인하며, 조직 손상 및 세포 사멸로 인한 손상 관련 분자 패턴(DAMP)에 대한 반응일 가능성이 높습니다. 또한, Cxcl12와 같은 국소 유지 신호가 하향 조절되어, HSPC의 동원 및 단핵구와 호중구의 유출이 발생합니다. 

b) 세균성 수막염의 경우, 병원균이 두개골 채널의 해부학적 구조를 이용하여 골수에 침입합니다. 단핵구와 호중구뿐만 아니라 조혈모세포의 급속한 증식은 선천적인 병원체 감지 및 국소적인 전염증성 사이토카인의 생성에 기인합니다. 

c) 중추신경계 자가면역질환의 경우, 

자가반응성 T세포가 골수로 이동하여 

조혈모세포에 신호를 보내 

단핵구와 호중구의 과잉생성을 촉진합니다. 

이 T 세포의 이동과 골수 형성의 왜곡 현상은 

두개골/척추 골수뿐만 아니라 대퇴골 골수에서도 발생하는 것으로 보이지만, 

최근의 증거에 따르면 두개골/척추 골수에서 유래된 골수성 세포는 

EAE 동안 순환하는 골수성 세포와 기능적으로 구별될 수 있는 것으로 보입니다. 

골수 형성에 유리한 반응이 보존되는 것으로 보이지만, 

이러한 골수성 세포가 상황에 따라 특정한 표현형을 획득하는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다.

In humans, spatially distinct patterns of PET ligand uptake and binding to TSPO, an inflammation marker, occur following stroke24. In the skull marrow of 10 patients with acute stroke (<72 hours), tracer uptake followed ischemia patterns in underlying brain. Interestingly, longitudinal imaging in stroke patients 3 months post-stroke showed a global decrease in skull TSPO signal24. These human data suggest that skull bone marrow can respond to brain ischemia; however, analyzing larger cohorts would help uncover whether the skull marrow response varies with stroke location, size, or type. Additionally, while the signals evoking skull marrow responses after injury can be CSF-contained22, bone marrow innervation could also be playing a role, as has been shown in the femur41.

In addition to stroke, vertebral and skull bone marrow deliver monocytes to the spinal cord parenchyma and to the optic nerve, respectively, following injury19. Each of these CNS tissues has spatially associated bone marrow which connects to the meninges through bone channels, thus providing a local leukocyte source with a direct route for CNS infiltration. Beyond injury, tissue stress may trigger an adjacent bone marrow response, as a recent TSPO-PET study showed activated skull areas overlying occipital cortex in patients after migraine with visual aura42. Whether skull/vertebral-derived versus blood-derived myeloid cells differentially contribute to CNS injury and repair is still an open question worthy of further investigation.

인간에서는 뇌졸중 후 공간적으로 뚜렷한 PET 리간드 흡수 및 염증 표지자인 TSPO에 대한 결합 패턴이 발생합니다24. 급성 뇌졸중(72시간 미만) 환자 10명의 두개골 골수에서 추적자 흡수는 기저 뇌의 허혈 패턴을 따랐습니다. 흥미롭게도, 뇌졸중 후 3개월이 지난 뇌졸중 환자의 종단 영상에서는 두개골 TSPO 신호가 전반적으로 감소하는 것으로 나타났습니다24. 이러한 인간 데이터는 두개골 골수가 뇌 허혈에 반응할 수 있음을 시사합니다. 그러나 더 큰 집단을 분석하면 두개골 골수 반응이 뇌졸중의 위치, 크기 또는 유형에 따라 달라지는지 여부를 밝혀내는 데 도움이 될 것입니다. 또한, 손상 후 두개골 골수 반응을 유발하는 신호는 CSF에 포함될 수 있지만22, 대퇴골에서 나타난 바와 같이 골수 신경 분포도 역할을 할 수 있습니다41.

뇌졸중 외에도 척추와 두개골 골수는 각각 척수 실질과 시신경에 단핵구를 전달합니다19. 이러한 각 중추신경계 조직은 공간적으로 연관된 골수를 가지고 있으며, 골수 채널을 통해 수막과 연결되어 있어 중추신경계에 직접 침투할 수 있는 국소 백혈구 공급원을 제공합니다. 부상 외에도 조직 스트레스는 인접한 골수 반응을 유발할 수 있는데, 최근 TSPO-PET 연구에서 편두통 후 후두부 피질 위에 활성화된 두개골 영역이 나타났기 때문입니다42. 두개골/척추 유래 대 혈액 유래 골수성 세포가 중추신경계 손상 및 회복에 다르게 기여하는지 여부는 추가 조사가 필요한 미해결 질문입니다.

CNS infection

Meningitis is caused by infection of the meningeal layers surrounding the CNS. Given its proximity, the skull marrow could serve as a sentinel for CNS pathogen invasion. Studies introducing bacteria into the CNS show that bacteria migrate along skull channels into the skull marrow23 (Fig. 3b). Within the bone marrow, macrophages engulf bacteria while HSPCs proliferate after engagement of their Toll-like receptors22,23. This proliferative response occurs within hours of infection, affects all studied myeloid progenitors of the mouse skull marrow, and is followed by mobilization of leukocytes to the underlying meninges22,23 (Fig. 3b).

While neurotropic viruses, such as Herpes simplex, West Nile and Zika virus cause structural and functional CNS damage resulting in cognitive decline43, whether or not these pathogens infect cells in the skull and vertebral marrow, thus potentially disrupting long-term immune supply to underlying CNS borders, remains unknown. Understanding how neurotropic viruses impact hematopoietic output to the CNS, and whether this reservoir can be therapeutically targeted to reverse neurological symptoms following infection, is of great interest.

CNS 감염

수막염은 중추신경계를 둘러싸고 있는 수막의 감염에 의해 발생합니다.

두개골의 골수는

중추신경계 병원체의 침입에 대한 감시자 역할을 할 수 있습니다.

중추신경계에 박테리아를 주입하는 연구에 따르면

박테리아는

두개골의 통로를 따라 골수로 이동합니다23 (그림 3b).

골수 내에서

대식세포는 박테리아를 포획하고,

HSPC는 Toll-like 수용체와의 결합 후 증식합니다22,23.

이 증식 반응은 감염 후 몇 시간 내에 발생하며,

연구된 모든 쥐 골수성 전구세포에 영향을 미치고,

그 다음에는 백혈구가 기저막으로 이동합니다22,23 (그림 3b).

단순 헤르페스, 웨스트 나일, 지카 바이러스와 같은 신경성 바이러스는

구조적, 기능적 중추신경계 손상을 일으켜 인지 기능 저하를 유발합니다43.

이러한 병원체가 두개골과 척수 골수의 세포를 감염시켜 잠재적으로 중추신경계 경계에 대한 장기적인 면역 공급을 방해하는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다.

신경성 바이러스가 중추신경계에 대한 조혈 기능에 어떤 영향을 미치는지, 그리고 이러한 저장소가 감염 후 신경학적 증상을 역전시키기 위한 치료 표적이 될 수 있는지 여부를 이해하는 것은 매우 중요합니다.

헤르페스 심플렉스, 웨스트 나일, 지카 바이러스와 같은 신경성 바이러스가 구조적, 기능적 중추신경계 손상을 일으켜 인지 기능 저하를 유발하는 반면43, 이러한 병원체가 두개골과 척수 내의 세포를 감염시켜 잠재적으로 중추신경계 경계에 대한 장기적인 면역 공급을 방해할 수 있는지는 아직 밝혀지지 않았습니다.

신경성 바이러스가 중추신경계에 대한 조혈 기능에 미치는 영향과 이러한 저장소가 감염 후 신경학적 증상을 역전시키기 위한 치료 표적이 될 수 있는지를 이해하는 것은 매우 중요합니다.

Multiple sclerosis

Multiple sclerosis (MS) is a neurological disease resulting from autoimmune attack on CNS myelin, driven by waves of monocyte and lymphocyte entry into the brain and spinal cord44. In a mouse model of MS, autoreactive T cells were shown to migrate to bone marrow and amplify myelopoiesis via CCL5, increasing proliferation of CCR5+ myeloid-biased HSPCs45 (Fig. 3c). The elevated myeloid cell output then enhances CNS inflammation. Consistent with this enhanced marrow activation, TSPO-PET imaging of patients with primary progressive and relapsing remitting MS shows significant enhancement in the skull marrow24. In a separate study, parabiosis experiments revealed preferential migration of vertebral bone marrow-derived monocytes into the spinal dura and spinal cord parenchyma following EAE induction with spinal cord infiltrates regularly underlying vertebral bone channels 19. Single-cell RNA-sequencing of the vertebral bone marrow-enriched cell fractions versus those from circulating blood revealed distinct transcriptional phenotypes, with blood-derived cells displaying a Cxcl10hi signature that has previously been defined as pathogenic in EAE46. While transcriptional differences are present at baseline in monocytes from skull versus other bones22,24, it remains to be seen whether these phenotypes observed in diseased tissue are intrinsically primed or shaped by the tissue infiltration routes (e.g., channels versus blood).

Beyond functioning as a myeloid reservoir, skull and vertebral marrow and its cellular progeny may also be central to CNS tolerance in autoimmunity. The skull marrow is a lymphopoietic site and delivers both immature and mature B cells to the underlying dural tissue20,30. Because both of these tissues have access to CSF—and thus molecules arising from the CNS—they encounter a unique repertoire of CNS-associated antigens13,14,22,23,33, critical for extrathymic elimination of self-reactive B cells. Skull marrow-derived B cells harboring BCRs towards myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG), a critical component of CNS myelin, undergo negative selection as a result of endogenous MOG efflux to the dura30. While such MOG-reactive B cells are eliminated in the dura, not the skull bone marrow, continuous CSF access to skull and vertebral bone marrow opens the possibility that additional CNS-reactive B cells are shaped during their development in the skull to eliminate autoreactive lymphocytes.

다발성 경화증

다발성 경화증(MS)은

단핵구와 림프구가 뇌와 척수로 유입되면서 발생하는

중추신경계 미엘린에 대한 자가면역 공격으로 인해 발생하는 신경계 질환입니다44.

MS의 마우스 모델에서

자가반응성 T 세포가 골수로 이동하여

CCL5를 통해 골수형성을 증폭시켜

CCR5+ 골수형성세포의 증식을 증가시키는 것으로 나타났습니다45 (그림 3c).

그 결과,

골수성 세포의 생산량이 증가하면서

중추 신경계의 염증이 강화됩니다.

이러한 골수 활성화의 강화와 일치하여,

원발성 진행성 및 재발 완화성 다발성 경화증 환자의 TSPO-PET 영상은

두개골 골수에서 상당한 강화가 나타난다는 것을 보여줍니다24.

별도의 연구에서,

척수 침윤이 있는 척수 내막과 척수 실질에 대한 EAE 유도가

정기적으로 척추 뼈 채널을 따라 이루어지는 경우,

척추 골수 유래 단핵구의 척수 경막과 척수 실질로의 우선적 이동이 파라비오시스 실험에서 밝혀졌습니다 19.

척추 골수에서 풍부하게 분화된 세포 분획과 순환 혈액에서 추출한 세포의 단일 세포 RNA 시퀀싱을 비교한 결과, 뚜렷한 전사 표현형이 드러났는데, 혈액에서 추출한 세포는 이전에 EAE에서 병원성으로 정의된 Cxcl10hi 서명을 나타냈습니다46. 두개골과 다른 뼈에서 유래한 단핵구 사이에는 기본적으로 전사적 차이가 존재하지만22,24, 병든 조직에서 관찰되는 이러한 표현형이 본질적으로 준비되어 있는지, 아니면 조직 침윤 경로(예: 채널 대 혈액)에 의해 형성되는지는 아직 밝혀지지 않았습니다.

두개골과 척추 골수 및 그 세포 후손은

골수 저장소로서의 기능 외에도

자가면역에서 중추신경계 내성에 중요한 역할을 할 수 있습니다.

두개골 골수는

림프구 생성 부위이며,

미성숙 B세포와 성숙 B세포를 모두

기저 경막 조직으로 전달합니다20,30.

이 두 조직은

모두 CSF에 접근할 수 있고,

따라서 중추신경계에서 발생하는 분자를 접할 수 있기 때문에,

자가반응성 B세포의 비림프구 제거에 중요한 중추신경계 관련 항원의 독특한 레퍼토리를 접하게 됩니다13,14,22,23,33.

뇌수막의 중요한 구성 요소인

미엘린 올리고덴드로사이트 글리코프로테인(MOG)에 대한 BCR을 보유한 골수 유래 B 세포는

내인성 MOG 유출의 결과로

경막으로의 음성 선택을 겪습니다30.

이러한

MOG 반응성 B 세포는 두개골 골수가 아니라 경막에서 제거되지만,

두개골과 척추 골수에 지속적으로 CSF가 유입되면

두개골에서 자가반응성 림프구를 제거하기 위해

추가적인 중추신경계 반응성 B 세포가 형성될 가능성이 있습니다.

CNS cancer

Leptomeningeal metastasis is a devastating complication of peripheral cancers and results in dissemination of malignant cells throughout the CNS47. Using an animal model of acute lymphoblastic leukemia (ALL), malignant cells were shown to accumulate within the skull bone marrow48 and subsequently migrate into the underlying meninges via integrin-mediated adhesion along laminin-coated vessels in skull channels21. Consistent with the recent discovery that CSF provides instructive cues to mobilize skull bone marrow, transwell experiments using either ALL, breast or lung cancer cells demonstrated that CSF contains chemoattractants that promote malignant cell migration21,49. These data suggest cancer cells may co-opt CSF-to-skull marrow cues as guideposts towards the CNS, and highlight the therapeutic potential of neutralizing CSF-contained molecules to curb CNS metastasis.

The tumor microenvironment—broadly composed of neural, immune, and stromal cells—is a critical regulator of tumor progression50. How does skull marrow cell production shape anti-tumor immunity? Do skull marrow-derived cells constitute a distinct immune population within the tumor microenvironment, as in mouse models of CNS autoimmunity19? Immunotherapies such as GD2-directed chimeric antigen receptor (CAR) T cells were recently developed to treat certain pediatric brain tumors51, many of which are located in close proximity to dense bone marrow regions51, suggesting skull and vertebral marrow-derived cells may be critical players within the tumor microenvironment. It is vital to decipher how CAR T cells impact hematopoietic output and whether this contributes to the therapeutic effects.

뇌신경계암(CNS cancer)

뇌막 전이는 말초암의 치명적인 합병증으로,

악성 세포가 뇌신경계 전체에 퍼지게 됩니다47.

급성 림프모구 백혈병(ALL)의 동물 모델을 사용하여

악성 세포가 두개골 골수 내에 축적되어48,

라미닌으로 코팅된 혈관을 따라 인테그린 매개 접착을 통해 기저막으로 이동하는 것으로 나타났습니다21.

최근 발견된 바와 같이,

뇌척수액은

두개골 골수 이동을 촉진하는 유익한 단서를 제공한다는 사실과 일치하여,

ALL, 유방암 또는 폐암 세포를 이용한 트랜스웰 실험에서

뇌척수액에 악성 세포 이동을 촉진하는 화학유인물질이 포함되어 있다는 사실이 입증되었습니다21,49.

이러한 데이터는

암세포가 뇌척수액-두개골 골수 단서를 중추신경계로 향하는 이정표로 활용한다는 것을 시사하며,

뇌척수액에 포함된 분자를 중화시켜 중추신경계 전이를 억제하는 치료의 가능성을 강조합니다.

종양 미세환경(주로 신경, 면역, 기질 세포로 구성됨)은 종양 진행을 조절하는 중요한 요소입니다50.

두개골 골수 세포의 생산은 항종양 면역을 어떻게 형성하는가?

두개골 골수 유래 세포는 중추신경계 자가면역의 마우스 모델에서와 같이 종양 미세환경 내에서 뚜렷한 면역 집단을 구성하는가19? GD2 표적 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포와 같은 면역요법은 최근 특정 소아 뇌종양 치료에 사용되기 시작했습니다51. 이들 종양의 대부분은 조밀한 골수 부위와 가까운 곳에 위치해 있으며51, 이는 두개골과 척추 골수 유래 세포가 종양 미세환경 내에서 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. CAR T 세포가 조혈 기능에 미치는 영향과 이것이 치료 효과에 기여하는지 여부를 파악하는 것이 중요합니다.

Alzheimer’s disease

The immune system plays a critical role in Alzheimer’s disease (AD) progression52. Because both neuroimmune interactions in AD and the skull marrow’s role in health have only recently been recognized, little is known about bone marrow changes in AD. In both a 5XFAD mouse model and human AD patients, TSPO-PET studies show the inflammatory response in the AD brain is paralleled by skull marrow activation in areas relevant to AD pathology, such as the skull covering the temporal and parietal cortices24. Interestingly, longitudinal imaging 18 months post-baseline scans showed increased TSPO signal in these same skull regions of AD patients24. Given the changes in CSF inflammatory mediators and soluble pathogenic proteins in AD53–56, chronic alterations in CSF composition may shape the recruitment and phenotype of cells produced in skull marrow.

The extent to which monocyte-derived macrophages contribute to AD is debated. While parabiosis studies have shown that circulating monocytes do not engraft into the brain in mouse models of AD57,58, recent single-cell RNA-seq data suggest that bone marrow-derived macrophages do engraft into the brain during aging and in mouse models of AD59. Thus, skull marrow may be a local source of monocytes in AD. Interestingly, one study found that in both aging and the APP/PS1 model of AD, in which both amyloid precursor protein and presenilin 1 are mutated, monocyte numbers in the leptomeninges were reduced, suggesting either their production in the skull or access to the leptomeninges might be impaired60. Additionally, anti-PD-1 antibodies that alleviate immune suppression improve cognitive performance in 5XFAD mice through the recruitment of bone marrow-derived macrophages61. It is possible that reactivation of T cells in the bone marrow via immune checkpoint inhibition enhances monocyte production and subsequent control of AD pathology.

알츠하이머병

면역 체계는

알츠하이머병(AD)의 진행에 중요한 역할을 합니다52.

AD의 신경-면역 상호작용과 건강에 대한 골수의 역할이 최근에야 인식되었기 때문에,

AD의 골수 변화에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.

5XFAD 마우스 모델과 인간 AD 환자 모두에서 TSPO-PET 연구에 따르면,

AD 뇌의 염증 반응은 측두엽과 두정엽 피질을 덮고 있는 두개골과 같은

AD 병리와 관련된 영역에서 두개골 골수 활성화와 병행하는 것으로 나타났습니다24.

흥미롭게도, 기준선 스캔 후 18개월에 실시한 종단 영상 검사에서

AD 환자의 동일한 두개골 영역에서

TSPO 신호가 증가한 것으로 나타났습니다24.

알츠하이머병에서

CSF 염증 매개체와 가용성 병원성 단백질의 변화를 고려할 때53-56, C

SF 구성의 만성적 변화는 두개골 골수에서 생성된 세포의 모집과 표현형을 형성할 수 있습니다.

단일핵구 유래 대식세포가 알츠하이머병에 어느 정도 기여하는지에 대해서는 논란이 있습니다.

파라비오시스 연구에 따르면, 순환 단핵구는 알츠하이머병 마우스 모델에서 뇌에 이식되지 않는 것으로 나타났습니다57,58, 최근의 단일 세포 RNA-seq 데이터에 따르면, 골수 유래 대식세포는 노화 과정과 알츠하이머병 마우스 모델에서 뇌에 이식되는 것으로 나타났습니다59.

따라서,

두개골 골수는 알츠하이머병에서 단핵구의 국소적인 공급원이 될 수 있습니다.

흥미롭게도,

한 연구에 따르면,

아밀로이드 전구체 단백질과 프레세닐린 1이 모두 변이된 노화와 AD의 APP/PS1 모델 모두에서,

연수막의 단핵구 수가 감소하는 것으로 나타났습니다.

이는 두 가지 모두 두개골에서 단핵구가 생성되거나 연수막에 접근하는 것이 손상되었음을 시사합니다60.

또한, 면역 억제를 완화하는 항-PD-1 항체는

골수 유래 대식세포의 유입을 통해 5XFAD 마우스의 인지 능력을 향상시킵니다61.

면역 체크포인트 억제를 통해

골수 내 T 세포의 재활성화가 단핵구 생성을 촉진하고,

이후에 AD 병리학에 대한 통제를 강화할 가능성이 있습니다.

Aging

Although aging is not a disease, both aging and neurodegenerative diseases are associated with CNS inflammation, leading to leukocyte accumulation and clonal expansion in the brain and its borders14,20,62–64. The extent to which these age-related shifts can be attributed to alterations in surrounding skull and vertebral marrow is unclear. For example, aging bone marrow shifts toward myelopoiesis and away from lymphopoiesis65,66, influenced by factors such as interleukin 1-beta (IL-1b), IL-6 and tumor necrosis factor-alpha (TNFa) from altered niche cells67–70. Additionally, skull bone marrow adiposity expands over time in a sex-specific manner, with females showing a dynamic increase between ages 45 to 70 that eventually matches baseline male adiposity levels71.

While the cellular makeup and hematopoietic output of the bone marrow niche shifts with age, it is unclear whether the skull and vertebral bone marrow’s ability to sense incoming CNS cues changes. Though CSF access to skull marrow remains consistent throughout the mouse lifespan22, aging’s effect on skull and vertebral bone marrow channel abundance or morphology, and its impact on immune cell egress to the dura or brain, are unknown. Lastly, given that fibrosis is a hallmark of aging meninges14, determining whether aberrant extracellular matrix deposition impacts skull channels is an important question.

노화

노화는 질병이 아니지만,

노화와 신경 퇴행성 질환은

모두 중추신경계(CNS)의 염증과 관련이 있으며,

이로 인해 백혈구가 뇌와 그 경계에 축적되고 클론이 확장됩니다14,20,62-64.

이러한 노화 관련 변화가 주변 두개골과 척수 골수의 변화에 기인하는 정도는 명확하지 않습니다.

예를 들어,

노화 골수는 인터루킨 1-베타(IL-1b), IL-6, 종양 괴사 인자-알파(TNFa)와 같은

변형된 틈새 세포의 영향으로 골수 조혈을 촉진하고

림프구 조혈을 억제하는 방향으로 이동합니다65,6667-70.

또한,

두개골 골수 지방화는 성별에 따라 시간이 지남에 따라 증가하는데,

여성은 45세에서 70세 사이에 동적인 증가를 보이며, 결

국 기준선인 남성 지방화 수준과 일치하게 됩니다71.

세포 구성과 골수 틈새의 조혈 산출량은 나이가 들면서 변화하지만,

두개골과 척추 골수가 들어오는 중추신경계 신호를 감지하는 능력이 변화하는지 여부는 불분명합니다.

뇌척수액의 두개골 골수 접근은 생쥐의 수명 내내 일관되게 유지되지만22,

노화가

두개골과 척추 골수 채널의 풍부함이나 형태에 미치는 영향과

경막이나 뇌로 가는 면역 세포 유출에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.

마지막으로,

섬유화는

노화성 수막의 특징이라는 점을 감안할 때,

비정상적인 세포외 기질 침착이 두개골 채널에 영향을 미치는지 여부를 확인하는 것이 중요한 문제입니다.

Concluding remarks

Until recently, skull marrow was thought to be yet another blood cell production location. Instead, this hematopoietic compartment may be more important because it is uniquely connected to the CNS borders via skull channels, which enable a bidirectional “private communication” between marrow regions and neighboring meninges, neural tissues and the CSF. The resulting exchange of cells and signals is likely distinct from marrow interactions facilitated by the systemic circulation and may support specific functions in brain development, homeostasis and CNS defense. While a handful of studies have now documented the existence of skull channels and a few of their functions, many open questions regarding the influence of skull marrow on brain health remain (Box 3). Addressing these will improve our understanding of CNS inflammation, potentially adding a new topographical category of CNS immunity distinct from and positioned between brain-resident and blood-borne cells.

마치며

최근까지 골수는

또 다른 혈액 세포 생산 장소로 여겨졌습니다.

그러나

이 조혈 구획은

골수 채널을 통해 중추신경계 경계와 독특하게 연결되어 있기 때문에

골수 지역과 인접한

수막, 신경 조직, 뇌척수액 사이의 양방향 “개인적인 소통”을 가능하게 하기 때문에

더 중요할 수 있습니다.

그 결과,

세포와 신호의 교환은

전신 순환에 의해 촉진되는 골수 상호 작용과는 별개로 이루어질 가능성이 높으며,

뇌 발달, 항상성, 중추신경계 방어와 관련된 특정 기능을 지원할 수 있습니다.

몇몇 연구에서

두개골 채널의 존재와 그 기능의 일부가 밝혀졌지만,

뇌수(髄)가 뇌 건강에 미치는 영향에 관한 많은 의문점이 남아 있습니다(박스 3).

이러한 의문점을 해결하면

중추신경계(CNS) 염증에 대한 이해가 향상되어,

뇌에 상주하는 세포와 혈액에 의해 운반되는 세포를 구분하고

그 사이에 위치하는 새로운 중추신경계 면역의 지형학적 범주를 추가할 수 있을 것입니다.

Box 3. Important Future Directions.

1.  
2.  
3.  
4.  
5.  
6.  
7.  
8.  
9.  
10.  

Table 2.

Mouse HSPC surface marker classification

HSPC populationSurface markersRef.

Long-term HSC (LT-HSC)	Lin- Sca1+ CD117+ CD150+ CD48-	75
Short-term HSC (ST-HSC)	Lin- Sca1+ CD117+ CD150- CD48-	75
Multipotent progenitor (MPPMk/E)	Lin- Sca1+ CD117+ CD135- CD150+ CD48+	76
Multipotent progenitor (MPPG/M)	Lin- Sca1+ CD117+ CD135- CD150- CD48+	76
Multipotent progenitor (MPPLy)	Lin- Sca1+ CD117+ CD135+ CD150- CD48+	76
Common lymphoid progenitor (CLP)	Lin- Sca1low CD117int/low CD135+ CD127+	77
Common myeloid progenitor (CMP)	Lin- Sca1- CD117+ CD16/32lo CD135+ CD34+ CD115-	78–80
Granulocyte-monocyte progenitor (GMP)	Lin- Sca1- CD117+ CD16/32hi CD34+ CD115- Ly6C-	78–80
Monocyte-dendritic cell progenitor (MDP)	Lin- Sca1- CD117+ CD16/32lo CD135+ CD34+ CD115+ Ly6C-	78,80
Granulocyte progenitor (GP)	Lin- Sca1- CD117+ CD16/32hi CD34+ CD115- Ly6C+	78,80
Common monocyte progenitor (cMoP)	Lin- Sca1- CD117+ CD16/32hi CD34+ CD115+ Ly6C+	78,80
Common dendritic progenitor (CDP)	Lin- Sca1- CD117lo CD16/32lo CD135+ CD34+ CD115+ Ly6C-	78,81,82

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Acknowledgements

We acknowledge Kaley Joyes for editing the manuscript. This work was funded in part by U.S. federal funds from the National Institutes of Health (NS108419, NS127808, HL139598, HL142494, AT010416, NS096967), a Cure Alzheimer’s Fund grant (Berg Brain Entry and Exit Consortium), and the BJC HealthCare Investigators Program.

Footnotes

Competing interests

J.K. is a scientific advisor for Sana Biotechnology. M.N. has received funds or material research support from Alnylam, Biotronik, CSL Behring, GlycoMimetics, GSK, Medtronic, Novartis and Pfizer, as well as consulting fees from Biogen, Gimv, IFM Therapeutics, Molecular Imaging, Sigilon, Verseau Therapeutics and Bitterroot. The other authors declare no competing interests.

References

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