DNA 손상부터 뉴런 파괴까지: MIT의 종합 알츠하이머병 분석

[이매진]

DNA 손상부터 뉴런 파괴까지: MIT의 종합 알츠하이머병 분석

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From DNA Damage to Neuron Disruption: MIT’s Comprehensive Alzheimer’s Analysis

작성자: ANNE TRAFTON, MIT 공과대학(MIT) 2023년 10월 6일

MIT 과학자들은 알츠하이머병에 대한 심층 연구를 수행하여 이 질병의 게놈, 후생유전체 및 전사체 변화를 분석했습니다. 발견은 파괴된 유전자 패턴과 후생유전학적인 변화에서부터 뉴런의 소교세포와 DNA 손상의 중요성에 이르기까지 다양합니다. 그들은 신약 발견에 AI를 사용하는 것을 목표로 하며 글로벌 연구를 위해 온라인으로 데이터를 공유했습니다. (AI가 생성한 컨셉 일러스트입니다.)

연구자들은 알츠하이머 병 에서 발생하는 후성유전체학 및 유전자 발현 변화를 분석함으로써 새로운 약물 표적이 될 수 있는 세포 경로를 식별합니다.

알츠하이머병은 미국에서 600만 명이 넘는 사람들에게 영향을 미치고 있으며, 이 질병의 진행을 늦출 수 있는 FDA 승인 치료법은 거의 없습니다.

잠재적인 알츠하이머 치료를 위한 새로운 표적을 발견하기 위해 MIT 의 과학자들은 알츠하이머 환자의 뇌에 있는 모든 세포 유형에서 발생하는 게놈, 후생유전체 및 전사체 변화에 대해 가장 광범위한 분석을 수행했습니다.

연구진은 400개 이상의 사후 뇌 샘플에서 추출한 200만 개 이상의 세포를 사용하여 알츠하이머병이 진행됨에 따라 유전자 발현이 어떻게 중단되는지 분석했습니다. 그들은 또한 특정 세포에서 어떤 유전자가 켜지거나 꺼지는지 결정하는 데 도움이 되는 세포의 후생유전학적 변형의 변화를 추적했습니다. 이러한 접근법은 함께 알츠하이머병의 유전적, 분자적 토대에 대한 가장 상세한 그림을 제공합니다.

잠재적인 알츠하이머병 치료를 위한 새로운 표적을 발견하기 위해 MIT 연구자들은 알츠하이머 환자의 뇌에 있는 모든 세포 유형에서 발생하는 게놈, 후생유전체 및 전사체 변화에 대해 가장 광범위한 분석을 수행했습니다. 출처: Christine Daniloff 및 José-Luis Olivares, MIT; iStock

연구팀 및 목표

연구진은 9월 28일 Cell 저널에 발표된 4개의 논문 세트로 자신들의 연구 결과를 보고했습니다 . 이 연구는 MIT 피코워 학습 및 기억 연구소 소장인 리후에이 차이(Li-Huei Tsai)와 MIT 컴퓨터 과학 및 인공 지능 연구소(CSAIL)의 컴퓨터 과학 교수이자 MIT 브로드 연구소 회원인 마놀리스 켈리스(Manolis Kellis)가 주도했습니다. 하버드.

Kellis는 "우리가 하기로 한 것은 우리의 계산 및 생물학적 전문 지식을 결합하고 수백 명의 개인을 대상으로 전례 없는 규모로 알츠하이머병을 편견 없이 살펴보는 것이었습니다. 이는 이전에 수행된 적이 없는 일입니다."라고 Kellis는 말합니다.

이번 연구 결과는 유전적 변화와 후생적 변화의 상호작용이 서로 영향을 미쳐 질병의 병리학적 증상을 유발한다는 것을 시사합니다.

"이것은 다단계 프로세스입니다."라고 Tsai는 말합니다. "이 논문들은 영향을 받은 뉴런이 3D 게놈에 결함이 있고 이것이 우리가 보는 많은 질병 표현형의 원인이 되는 알츠하이머병의 수렴 그림을 가리키는 다양한 접근법을 함께 사용합니다."

질병의 복잡성과 접근 방식

알츠하이머병 치료제를 개발하려는 많은 노력은 환자의 뇌에서 발생하는 아밀로이드 플라크에 초점을 맞춰 왔습니다. 새로운 연구 세트에서 MIT 팀은 질병의 분자 동인, 가장 취약한 세포 유형 및 신경 퇴행을 유발하는 기본 생물학적 경로를 분석하여 다른 가능한 접근법을 찾으려고 노력했습니다.

이를 위해 연구자들은 1994년부터 노인들의 기억, 운동 및 기타 연령 관련 변화를 추적한 종단적 연구인 종교 조직 연구/기억 및 노화 프로젝트(ROSMAP)의 427개 뇌 샘플에 대한 전사체 및 후성유전체 분석을 수행했습니다. 이 샘플에는 인지 장애가 없는 146명, 경도 인지 장애가 있는 102명, 알츠하이머 관련 치매 진단을 받은 144명이 포함되었습니다.

유전자 발현 변화에 초점을 맞춘 첫 번째 Cell 논문 [1] 에서 연구진은 단일 세포 RNA 서열 분석을 사용하여 이러한 샘플에서 54가지 유형의 뇌 세포의 유전자 발현 패턴을 분석하고 뇌에서 가장 큰 영향을 받는 세포 기능을 확인했습니다. 알츠하이머 환자. 가장 눈에 띄는 것 중에는 미토콘드리아 기능, 시냅스 신호 전달 및 게놈의 구조적 무결성을 유지하는 데 필요한 단백질 복합체와 관련된 유전자의 발현 장애가 발견되었습니다.

전 MIT 박사후 연구원 Hansruedi Mathys, 대학원생 Zhuyu (Verna) Peng 및 전 대학원생 Carles Boix가 주도한 이 유전자 발현 연구에서도 지질 대사와 관련된 유전적 경로가 크게 손상되었음을 발견했습니다. 작년에 Nature 에 발표된 연구에서 Tsai와 Kellis 연구소는 알츠하이머병에 대한 가장 강력한 유전적 위험인 APOE4가 정상적인 지질 대사를 방해하여 다른 많은 세포 과정에 결함을 일으킬 수 있음을 보여주었습니다.

Mathys가 주도한 연구에서 연구자들은 인지 회복력으로 알려진 현상인 뇌에 어느 정도의 아밀로이드 축적이 있음에도 불구하고 날카로움을 유지하는 일부를 포함하여 인지 장애를 보인 사람들과 그렇지 않은 사람들의 유전자 발현 패턴을 비교했습니다. 그 분석에 따르면 인지 회복력이 강한 사람들은 전두엽 피질에 억제 뉴런의 두 하위 집합이 더 많이 존재하는 것으로 나타났습니다. 알츠하이머 관련 치매 환자의 경우 이러한 세포는 신경퇴화 및 세포 사멸에 더 취약한 것으로 보입니다.

Mathys는 “이번 발견은 특정 억제 뉴런 집단이 알츠하이머병이 있는 경우에도 인지 기능을 유지하는 열쇠를 쥐고 있을 수 있음을 시사합니다.”라고 말합니다. "우리의 연구는 이러한 특정 억제 뉴런 하위 유형을 미래 연구의 중요한 목표로 삼고 있으며, 노령 인구의 인지 능력 보존을 목표로 하는 치료적 개입의 개발을 촉진할 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다."

후성유전학적 변화

두 번째 Cell 논문 에서 전 MIT 박사후 연구원 Xushen Xiong, 대학원생 Benjamin James, 전 대학원생 Carles Boix PhD '22가 이끄는 [2]에서 연구자들은 48명의 건강한 개인을 포함하여 92명에게 발생한 후성유전학적 변화 중 일부를 조사했습니다 . 초기 또는 말기 알츠하이머 환자는 44명입니다. 후성유전학적 변화는 주어진 세포 내에서 특정 유전자의 사용에 영향을 미치는 DNA 의 화학적 변형 또는 포장의 변경입니다 .

이러한 변화를 측정하기 위해 연구자들은 단일 세포 해상도에서 게놈 전반에 걸쳐 사이트의 접근성을 측정하는 ATAC-Seq라는 기술을 사용했습니다. 이 데이터를 단일 세포 RNA 서열 분석 데이터와 결합함으로써 연구자들은 유전자가 얼마나 많이 발현되는지에 대한 정보와 해당 유전자에 얼마나 접근할 수 있는지에 대한 데이터를 연결할 수 있었습니다. 그들은 또한 뉴런이 뇌 전체에 메시지를 전송하는 주요 방법인 시냅스 통신과 같은 특정 세포 기능을 제어하는 ​​조절 회로로 유전자를 그룹화하기 시작할 수 있습니다.

이 접근 방식을 사용하여 연구자들은 이전에 알츠하이머병과 연관되었던 유전자에서 발생하는 유전자 발현 및 후생유전체 접근성의 변화를 추적할 수 있었습니다. 그들은 또한 이러한 질병 관련 유전자를 발현할 가능성이 가장 높은 세포 유형을 확인했으며, 이들 중 다수가 뇌에서 잔해를 제거하는 역할을 하는 면역 세포인 소교세포에서 가장 자주 발생한다는 사실을 발견했습니다.

이 연구는 또한 알츠하이머병이 진행됨에 따라 뇌의 모든 유형의 세포가 후성유전체 침식으로 알려진 현상을 겪는다는 사실을 밝혔습니다. 이는 세포의 접근 가능한 게놈 부위의 정상적인 패턴이 상실되어 세포 정체성의 상실에 기여한다는 것을 의미합니다.

소교세포의 역할

MIT 대학원생 Na Sun과 연구 과학자 Matheus Victor가 주도한 세 번째 세포 논문[3]에서 연구자 들은 주로 뇌 세포의 5~10%를 구성하는 소교세포에 초점을 맞췄습니다. 뇌에서 잔해물을 제거하는 것 외에도 이러한 면역 세포는 부상이나 감염에 반응하고 뉴런이 서로 통신하도록 돕습니다.

이 연구는 알츠하이머병과 관련된 많은 게놈 연관 연구(GWAS) 변이가 뉴런이나 다른 유형의 신경세포보다 소교세포와 같은 면역 세포에서 주로 활성화된다는 것을 발견한 Tsai와 Kellis의 2015년 논문을 기반으로 합니다. 뇌 세포.

새로운 연구에서 연구자들은 각 상태에서 서로 다른 수준으로 발현되는 수백 개의 유전자를 기반으로 소교세포를 12개의 서로 다른 상태로 분류하기 위해 RNA 서열 분석을 사용했습니다. 그들은 또한 알츠하이머병이 진행됨에 따라 더 많은 소교세포가 염증 상태에 들어간다는 것을 보여주었습니다. Tsai 연구실은 또한 이전에 뇌에서 더 많은 염증이 발생하면 혈액-뇌 장벽이 저하되기 시작하고 뉴런이 서로 통신하는 데 어려움을 겪기 시작한다는 것을 보여주었습니다.

동시에, 알츠하이머 뇌의 미세아교세포는 항상성을 촉진하고 뇌가 정상적으로 기능하도록 돕는 상태로 존재합니다. 연구원들은 미세아교세포를 항상성 상태로 유지하는 유전자를 활성화시키는 전사 인자를 확인했으며, Tsai 연구실은 현재 염증 유발 미세아교세포를 항상성 상태로 다시 전환하도록 프로그래밍하여 알츠하이머병을 치료하기 위해 이러한 인자를 활성화하는 방법을 모색하고 있습니다. .

DNA 손상

MIT 연구 과학자 Vishnu Dileep과 Boix가 주도한 네 번째 Cell 연구에서 연구진 은 DNA 손상이 알츠하이머병 발병에 어떻게 기여하는지 조사했습니다. Tsai 연구실의 이전 연구에서는 알츠하이머 증상이 나타나기 훨씬 전에 DNA 손상이 뉴런에 나타날 수 있음을 보여주었습니다. 이러한 손상은 부분적으로 기억 형성 중에 뉴런이 이중 가닥 DNA 절단을 많이 생성한다는 사실의 결과입니다. 이러한 파손은 즉시 복구되지만 뉴런이 노화됨에 따라 복구 과정에 결함이 생길 수 있습니다.

이번 네 번째 연구에서는 뉴런에 더 많은 DNA 손상이 축적될수록 손상을 복구하기가 더 어려워져 게놈 재배열과 3D 접힘 결함이 발생한다는 사실을 발견했습니다.

Dileep은 “뉴런에 DNA 손상이 많이 발생하면 세포가 게놈을 다시 결합하려고 시도하면서 재배열을 일으키는 실수를 범하게 됩니다.”라고 말합니다. "제가 즐겨 사용하는 비유는 이미지에 균열이 하나라도 있으면 쉽게 다시 합칠 수 있지만, 이미지를 깨뜨려 다시 합치려고 하면 실수를 하게 된다는 것입니다."

이러한 복구 실수는 유전자 융합이라는 현상으로 이어지기도 하는데, 이는 유전자 사이에 재배열이 일어나 유전자 조절 장애로 이어질 때 발생합니다. 게놈 접힘의 결함과 함께 이러한 변화는 시냅스 활동과 관련된 유전자에 주로 영향을 미치는 것으로 보이며, 이는 알츠하이머병에서 나타나는 인지 저하에 기여할 가능성이 높습니다.

이번 발견은 알츠하이머병의 진행을 늦추기 위한 방법으로 뉴런의 DNA 복구 능력을 향상시키는 방법을 모색할 가능성을 높인다고 연구진은 말했다.

또한 Kellis의 연구실에서는 이제 단백질 언어 모델, 그래프 신경망, 대규모 언어 모델과 같은 인공 지능 알고리즘을 사용하여 연구원들이 이 연구에서 확인한 핵심 유전자 중 일부를 표적으로 삼을 수 있는 약물을 발견할 수 있기를 희망하고 있습니다.

연구자들은 또한 다른 과학자들이 그들의 게놈 및 후성유전체 데이터를 활용하기를 희망합니다. Kellis는 “우리는 전 세계가 이 데이터를 사용하기를 원합니다. "우리는 사람들이 데이터와 상호 작용하고, 데이터에 액세스하고, 시각화하고, 즉시 분석을 수행할 수 있는 온라인 저장소를 만들었습니다."

참고자료:

1. "단일 세포 지도는 높은 인지 기능, 치매 및 알츠하이머병 병리와 회복력의 상관 관계를 보여줍니다." 작성자: Hansruedi Mathys, Zhuyu Peng, Carles A. Boix, Matheus B. Victor, Noelle Leary, Sudhagar Babu, Ghada Abdelhady, Xueqiao Jiang, Ayesha P. Ng, Kimia Ghafari, Alexander K. Kunisky, Julio Mantero, Kyriaki Galani, Vanshika N. Lohia, Gabrielle E. Fortier, Yasmine Lotfi, Jason Ivey, Hannah P. Brown, Pratham R. Patel, Nehal Chakraborty, Jacob I . Beaudway, Elizabeth J. Imhoff, Cameron F. Keeler, Maren M. McChesney, Haishal H. Patel, Sahil P. Patel, Megan T. Thai, David A. Bennett, Manolis Kellis 및 Li-Huei Tsai, 2023년 9월 28일, 셀 .
   DOI: 10.1016/j.cell.2023.08.039
2. "알츠하이머병의 후성유전체 분석은 원인 변종을 정확히 찾아내고 후생유전체 침식을 드러냅니다" 작성자: Xushen Xiong, Benjamin T. James, Carles A. Boix, Yongjin P. Park, Kyriaki Galani, Matheus B. Victor, Na Sun, Lei Hou, Li-Lun Ho, Julio Mantero, Aine Ni Scannail, Vishnu Dileep, Weixiu Dong, Hansruedi Mathys, David A. Bennett, Li-Huei Tsai 및 Manolis Kellis, 2023년 9월 28일,  Cell .
   DOI: 10.1016/j.cell.2023.08.040
3. Na Sun, Matheus B. Victor, Yongjin P. Park, Xushen Xiong, Aine Ni Scannail, Noelle Leary, Shaniah Prosper, Soujanya Viswanathan, Xochitl Luna, Carles A. Boix, Benjamin T의 "알츠하이머병 진행의 인간 소교세포 상태 역학" James, Yosuke Tanigawa, Kyriaki Galani, Hansruedi Mathys, Xueqiao Jiang, Ayesha P. Ng, David A. Bennett, Li-Huei Tsai 및 Manolis Kellis, 2023년 9월 28일,  Cell .
   DOI: 10.1016/j.cell.2023.08.037
4. Vishnu Dileep, Carles A. Boix, Hansruedi Mathys, Asaf Marco, Gwyneth M. Welch, Hiruy S. Meharena, Anjanet Loon, Ritika Jeloka, Zhuyu Peng, David A. Bennett, Manolis Kellis 및 Li-Huei Tsai, 2023년 9월 28일,  Cell .
   DOI: 10.1016/j.cell.2023.08.038

이 연구는 부분적으로 국립 보건원(National Institutes of Health) 과 알츠하이머 치료 재단(Cure Alzheimer's Foundation) CIRCUITS 컨소시엄의 자금 지원을 받았습니다.