우유 과민증의 원인 'A1 베타-카제인(BCM-7)' 과 유당...

[문형철]

Nutrients. 2015 Sep; 7(9): 7285–7297.

Published online 2015 Aug 31. doi: 10.3390/nu7095339

PMCID: PMC4586534

PMID: 26404362

Milk Intolerance, Beta-Casein and Lactose

Sebely Pal,1,* Keith Woodford,2 Sonja Kukuljan,3 and Suleen Ho1

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Abstract

True lactose intolerance (symptoms stemming from lactose malabsorption) is less common than is widely perceived, and should be viewed as just one potential cause of cows’ milk intolerance. There is increasing evidence that A1 beta-casein, a protein produced by a major proportion of European-origin cattle but not purebred Asian or African cattle, is also associated with cows’ milk intolerance. In humans, digestion of bovine A1 beta-casein, but not the alternative A2 beta-casein, releases beta-casomorphin-7, which activates μ-opioid receptors expressed throughout the gastrointestinal tract and body. Studies in rodents show that milk containing A1 beta-casein significantly increases gastrointestinal transit time, production of dipeptidyl peptidase-4 and the inflammatory marker myeloperoxidase compared with milk containing A2 beta-casein. Co-administration of the opioid receptor antagonist naloxone blocks the myeloperoxidase and gastrointestinal motility effects, indicating opioid signaling pathway involvement. In humans, a double-blind, randomized cross-over study showed that participants consuming A1 beta-casein type cows’ milk experienced statistically significantly higher Bristol stool values compared with those receiving A2 beta-casein milk. Additionally, a statistically significant positive association between abdominal pain and stool consistency was observed when participants consumed the A1 but not the A2 diet. Further studies of the role of A1 beta-casein in milk intolerance are needed.

진정한 유당 불내증(유당 흡수 장애로 인한 증상)은 

널리 알려진 것보다 덜 흔하며, 

젖소 유당 불내증의 한 가지 잠재적 원인으로 간주해야 합니다. 

순종 아시아 소나 아프리카 소가 아닌 

유럽산 소의 대부분에서 생산되는 단백질인 A1 베타카제인이 

우유 과민증과 관련이 있다는 증거도 점점 더 많아지고 있습니다. 

사람의 경우, 

소의 A1 베타 카제인이 아닌 대체 A2 베타 카제인을 소화하면 

베타 카소모르핀-7이 방출되어 

위장관 및 신체 전체에 발현되는 μ-오피오이드 수용체를 활성화합니다. 

설치류를 대상으로 한 연구에 따르면 

A1 베타 카제인을 함유한 우유는 

A2 베타 카제인을 함유한 우유에 비해 

위장 통과 시간, 

디펩티딜 펩티다제-4 및 염증 표지자인 미엘로페록시다제의 생성을 

현저히 증가시키는 것으로 나타났습니다. 

오피오이드 수용체 길항제인 날록손을 함께 투여하면 

미엘로페록시다아제 및 위장 운동 효과가 차단되어 

오피오이드 신호 전달 경로가 관여한다는 것을 나타냅니다. 

사람을 대상으로 한 이중 맹검, 무작위 교차 연구에서 

A1 베타 카제인 유형의 우유를 섭취한 참가자는 

A2 베타 카제인 우유를 섭취한 참가자에 비해 

통계적으로 유의하게 높은 브리스톨 대변 수치를 경험한 것으로 나타났습니다. 

또한 

A1 베타카제인 우유를 섭취한 참가자와 

A2 베타카제인 우유를 섭취하지 않은 참가자의 복통과 대변의 일관성 사이에 

통계적으로 유의미한 양의 상관관계가 관찰되었습니다. 

우유 과민증에서 

A1 베타카제인의 역할에 대한 추가 연구가 필요합니다.

Keywords: milk consumption, lactose, beta-casein, lactose intolerance

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1. Introduction

There is a widespread assumption within both general society and among healthcare professionals that the dominant cause of milk intolerance is insufficient lactase enzyme activity. However, the evidence, as summarized in the 2010 National Institutes of Health consensus statement on lactose intolerance and health, is that “many who self-report lactose intolerance show no evidence of lactose malabsorption. Thus, the cause of their gastrointestinal symptoms is unlikely to be related to lactose” [1]. Providing an alternative mechanism, there is now an increasing body of evidence that bovine beta-casomorphin-7 (BCM-7), derived from A1 beta-casein, is also an important contributor to milk intolerance syndrome. It is that evidence that we discuss here, including the potential for interactions between lactose intolerance and A1 beta-casein intolerance.

일반 사회와 의료 전문가들 사이에서는

유당 불내증의 주된 원인이

락타아제 효소 활동 부족이라는 가정이 널리 퍼져 있습니다.

그러나

2010년 미국 국립보건원에서 발표한 유당불내증과 건강에 관한 합의 성명서에 요약된 바와 같이

"유당불내증을 자진 신고하는 많은 사람이 유당 흡수 장애의 증거를 보이지 않는다"는 것이

그 증거입니다.

따라서

이들의 위장 증상의 원인은

유당과 관련이 없을 가능성이 높다"는 것입니다[1].

다른 메커니즘으로

A1 베타 카제인에서 추출한 소 베타 카소모르핀-7(BCM-7)이

우유 과민증후군의 중요한 원인이라는 증거가 점점 더 많이 나오고 있습니다.

유당 불내증과

A1 베타 카제인 불내증 사이의 상호 작용 가능성을 포함하여

여기서 논의하는 것이 바로 이러한 증거입니다.

2. Literature Search and Selection of Studies for Review

The objective of this review was to assess the evidence that bovine BCM-7, which is derived from A1 beta-casein, contributes to milk intolerance syndrome.

In vitro and in vivo animal studies and human clinical studies reporting outcomes relevant to the formation of BCM-7 or other beta-casomorphins in the gastrointestinal system, or other outcomes relevant to the formation of these peptides, were included in this review. Studies involving milk, milk products and beta-casein were also considered. For in vivo animal and human clinical studies, only studies that assessed outcomes following oral administration were included. Relevant outcome measures included the release of beta-casomorphins in actual or simulated gastrointestinal digestion of milk, milk products or beta-casein; opioid agonist activity following digestion of milk, milk products or beta-casein including differences in gastrointestinal transit time; and variations in other biomarkers relevant to the gastrointestinal system following consumption of milk, milk products or beta-casein.

Literature searches were undertaken using Medline/PubMed on 20 October 2014 using the following search terms: Casomorphin; Beta-casomorphin; Beta-casomorphin-7; Beta-casomorphine; Beta-casomorphine-7; A1_beta casein OR A2_beta casein; b-cm 7 OR bcm7 OR bcm-7; beta-casein AND A1 OR A2; and A2 AND Milk. The authors’ existing EndNote X5 reference management software library was also used to identify any additional papers not captured by the literature searches. Studies published since October 2014 were added manually. Data were extracted manually. Studies were assessed manually for bias, based on the information provided in each publication. We focused on studies relevant to the stated aim of the current review.

이 검토의 목적은 

A1 베타 카제인에서 유래한 소 BCM-7이 

우유 과민증후군에 기여한다는 증거를 평가하는 것이었습니다.

이 검토에는 

위장 시스템에서 

BCM-7 또는 기타 베타 카소모핀의 형성과 관련된 결과를 보고한 

시험관 및 생체 내 동물 연구와 인간 임상 연구 또는 

이러한 펩타이드의 형성과 관련된 기타 결과가 포함되었습니다. 

우유, 유제품 및 베타 카제인과 관련된 연구도 고려되었습니다. 

생체 내 동물 및 인체 임상 연구의 경우 경구 투여 후 결과를 평가한 연구만 포함되었습니다. 관련 결과 측정에는 우유, 유제품 또는 베타카제인의 실제 또는 모의 위장 소화 시 베타카소모르핀 방출, 우유, 유제품 또는 베타카제인의 소화 후 위장 통과 시간의 차이를 포함한 오피오이드 작용제 활성, 우유, 유제품 또는 베타카제인 섭취 후 위장 시스템과 관련된 기타 바이오마커의 변화 등이 포함되었습니다.
문헌 검색은 2014년 10월 20일 메드라인/펍메드에서 다음 검색어를 사용하여 수행되었습니다: 카소모르핀; 베타 카소모르핀; 베타 카소모르핀-7; 베타 카소모르핀; 베타 카소모르핀-7; A1_베타 카제인 또는 A2_베타 카제인; b-cm 7 또는 bcm7 또는 bcm-7; 베타 카제인 및 A1 또는 A2; 그리고 A2 및 우유. 문헌 검색에 포함되지 않은 추가 논문을 식별하기 위해 저자의 기존 EndNote X5 참조 관리 소프트웨어 라이브러리도 사용되었습니다. 2014년 10월 이후 발표된 연구는 수작업으로 추가했습니다. 데이터는 수작업으로 추출했습니다. 각 출판물에 제공된 정보를 바탕으로 연구의 편향성을 수동으로 평가했습니다. 현재 검토의 명시된 목적과 관련된 연구에 초점을 맞추었습니다.

3. Beta-Caseins and BCM-7

Beta-casein proteins make up approximately 30% of the total protein of cows’ milk [2] and may be present as one of two major genetic variants: A1 and A2 [3]. A2 beta-casein is recognized as the original beta-casein variant because it existed before a proline67 to histidine67 point mutation caused the appearance of A1 beta-casein in some European herds some 5000–10,000 years ago [4]. Once milk or milk products are consumed, the action of digestive enzymes in the gut on A1 beta-casein releases the bioactive opioid peptide BCM-7 [5,6,7,8,9]. In contrast, A2 beta-casein releases much less and probably minimal amounts of BCM-7 under normal gut conditions (Figure 1) [10]. However, it is notable that under specific in vitro conditions relating to pH and enzyme combinations not found in the human gut, A2 beta-casein can also release some BCM-7 [11].

베타 카제인 단백질은

우유 전체 단백질의 약 30%를 차지하며[2],

A1과 A2  두 가지 주요 유전적 변이 중 하나로 존재할 수 있습니다[3]:

A2 베타카제인은

약 5000~1만 년 전 일부 유럽 목장에서

프롤린67에서 히스티딘67 점 돌연변이로 인해

A1 베타카제인이 나타나기 전에 존재했기 때문에

최초의 베타카제인 변종으로 인식되고 있습니다[4].

우유나 유제품을 섭취하면

장내 소화 효소가 A1 베타카제인에 작용하여

생리활성 오피오이드 펩타이드 BCM-7을 방출합니다[5,6,7,8,9].

이와 대조적으로

A2 베타카제인은

정상적인 장내 조건에서 훨씬 적은 양의 BCM-7을 방출합니다(그림 1)[10].

그러나

사람의 장에서 발견되지 않는

pH 및 효소 조합과 관련된 특정 시험관 내 조건에서는

A2 베타카제인이 일부 BCM-7을 방출할 수도 있습니다 [11].

Figure 1

Release of beta-casomorphin-7. A

dapted from Woodford [12] (reproduced with permission of the publisher).

The two major A1 and A2 beta-casein variants can be considered as beta-casein “families”, which include at least 10 sub-variants. Those within the A1 family are B, C, D, F and G. Those within the A2 family are A3, E, H1, H2 and I [13]. Whether the different tertiary structures of the sub-variants within the A1 family have any effect on the release of BCM-7 is unproven. However, there is some evidence that the B sub-variant may result in a particularly high release of BCM-7 [7].

A1 beta-casein has only been found in cattle of European origin. Purebred Asian and African cattle produce milk containing only the A2 beta-casein type, although some cattle presenting phenotypically as Asian or African cattle may produce A1 beta-casein as a consequence of crossbred ancestry. The relative preval‎ence of A1 and A2 beta-casein in cattle is breed-dependent, with Northern European breeds generally having higher levels of A1 beta-casein than Southern European breeds. Guernsey and Fleckvieh breeds are generally considered to have a particularly high A2 allele frequency. However, within any specific herd, basing the estimation of allele frequency on breed category is not reliable. In the herds in many Western countries, the ratio of A1:A2 is approximately 1:1 [10]. Herd testing for beta-casein alleles can be undertaken using DNA analysis, which is available commercially in some countries. Converting a specific herd by selective breeding to eliminate all A1 beta-casein from the milk can be achieved within 4 years using intensive methods of animal selection that incorporate the use of sex-selected semen, but more typically this will take 5–8 years or longer [14].

두 가지 주요 A1 및 A2 베타카제인 변종은

최소 10개의 하위 변종을 포함하는

베타카제인 "패밀리"로 간주할 수 있습니다.

A1 계열에 속하는 것은 B, C, D, F, G이고

A2 계열에 속하는 것은 A3, E, H1, H2, I입니다 [13].

A1 계열 내 하위 변종의 서로 다른 3차 구조가

BCM-7의 방출에 영향을 미치는지 여부는 입증되지 않았습니다.

그러나

B 하위 변종이 BCM-7을 특히 많이 방출할 수 있다는 일부 증거가 있습니다 [7].

A1 베타카제인은

유럽산 소에서만 발견되었습니다.

순종 아시아 및 아프리카 소는

A2 베타카제인 유형만 함유한 우유를 생산하지만,

표현형상 아시아 또는 아프리카 소로 보이는 일부 소는

교배 혈통의 결과로 A1 베타카제인을 생산할 수 있습니다.

소에서

A1 및 A2 베타카제인의 상대적 유병률은 품종에 따라 다르며,

일반적으로 북유럽 품종이 남유럽 품종보다 A1 베타카제인 수치가 더 높습니다.

건지와 플렉비 품종은 일반적으로 A2 대립유전자 빈도가 특히 높은 것으로 알려져 있습니다. 그러나 특정 집단 내에서 품종 범주에 따라 대립 유전자 빈도를 추정하는 것은 신뢰할 수 없습니다. 많은 서구 국가의 무리에서 A1:A2의 비율은 대략 1:1입니다[10]. 일부 국가에서는 상업적으로 이용 가능한 DNA 분석을 사용하여 베타 카제인 대립유전자에 대한 집단 테스트를 수행할 수 있습니다.

특정 집단을 선택적으로 교배하여

우유에서 A1 베타카제인을 모두 제거하면

성 선택 정액을 사용하는 집중적인 동물 선택 방법을 사용하여

4년 이내에 달성할 수 있지만,

일반적으로는 5-8년 이상 걸립니다[14].

The in vivo release of BCM-7 from each liter of bovine milk will depend on the protein content of the milk (which is in turn affected by the breed, animal feeding and component standardization procedures during milk processing), the proportion of A1 and A2 beta-casein, and possibly the specific gastrointestinal conditions of the individual. There is now clear evidence that BCM-7 is released not only from milk but also from yoghurt and cheese, and in all likelihood any milk product [6,7]. There is also evidence that there is modest release of BCM-7 in the cheese- and yoghurt-making processes, but that during the latter, certain bacteria present in yoghurt may hydrolyze BCM-7 [15,16]. Whether such bacteria consumed in yoghurt also have a similar influence within the human gastrointestinal tract is unknown.

In human milk, beta-casein is of the A2 type, with a proline at the equivalent position on the beta-casein protein chain [17]. Human BCM-7 has a different amino acid sequence to bovine BCM-7, with homology in five of seven amino acids (differing amino acids at positions four and five) [17,18], and considerably weaker opioid activity [19,20]. Wada and Lonnerdal [18] examined non-digested and in vitro-digested human milk, and reported the presence of human BCM-9 (which has a proline at position eight), but not human BCM-7 or BCM-5 (i.e., BCM-5 is the truncated form of BCM-7). However, Jarmolowska et al. reported the presence of both human BCM-5 and BCM-7 in colostrum (averaging 5 and 3 μg/mL respectively), but at 2 months into the lactation period, the authors reported much lower quantities [21]. It has been postulated that casomorphin functionality in neonates may relate to maternal bonding, gastrointestinal function, mucosal development and sleep induction [21].

소젖 1리터당 BCM-7의 생체 내 방출량은

우유의 단백질 함량(우유 가공 시 품종, 동물 사료 공급 및 성분 표준화 절차의 영향을 받음),

A1 및 A2 베타카제인의 비율,

개인의 특정 위장 상태에 따라 달라질 수 있습니다.

이제

BCM-7이 우유뿐만 아니라

요구르트와 치즈, 그리고 모든 유제품에서 방출된다는 분명한 증거가 있습니다[6,7].

치즈와 요구르트 제조 과정에서 BCM-7이 소량 방출되지만

후자의 경우 요구르트에 존재하는 특정 박테리아가

BCM-7을 가수분해할 수 있다는 증거도 있습니다 [15,16].

요거트에서 섭취하는 이러한 박테리아가 사람의 위장관 내에서도 비슷한 영향을 미치는지는 알려지지 않았습니다.

모유에서

베타카제인은 A2형이며,

베타카제인 단백질 사슬의 동일한 위치에 프롤린이 있습니다[17].

인간 BCM-7은

소 BCM-7과 아미노산 서열이 다르며,

7개 아미노산 중 5개 아미노산(4번과 5번 위치의 아미노산이 다름)에서 상동성이 있고[17,18],

오피오이드 활성은 상당히 약합니다[19,20].

와다와 로너달[18]은

소화되지 않은 모유와 시험관 내에서 소화된 모유를 조사한 결과,

인간 BCM-9(8번 위치에 프롤린이 있음)는 존재하지만

인간 BCM-7이나 BCM-5(즉, BCM-5는 BCM-7의 절단된 형태임)는 없다고 보고했습니다.

그러나 Jarmolowska 등은

초유에 인간 BCM-5와 BCM-7이 모두 존재한다고 보고했지만(각각 평균 5 및 3 μg/mL),

수유 후 2개월이 지난 시점에서 저자들은 훨씬 적은 양을 보고했습니다[21].

신생아의 카소모르핀 기능은

모성 유대감,

위장 기능,

점막 발달 및 수

면 유도와 관련이 있을 수 있다는 가정이 제기되었습니다 [21].

4. Opioid Characteristics of Casomorphins

Beta-casomorphins are μ-opioid receptor ligands [8,22,23,24,25]. The natural casomorphins of relevance are BCM-5, BCM-7 and BCM-9. The most potent of these natural opioids is BCM-5. In theory, BCM-5 could be released from BCM-7 within the human biological system by the human equivalent of the enzyme carboxypeptidase Y [23], and there is some evidence supporting this [7,26]. Wasilewska et al. reported that bovine BCM-5 is present in the serum of exclusively breastfed human babies whose mothers consumed bovine milk [26]. However, it has not been demonstrated whether the BCM-5 was hydrolyzed from BCM-7 by the mothers and passed via their breastmilk to the infants, or whether the mothers passed bovine BCM-7 via their breastmilk to the infants where it was subsequently degraded to BCM-5 before or after intestinal absorption.

The second most potent natural casomorphin is BCM-7 and it is the major focus of this review. Bovine BCM-7 has been identified in human jejunal contents following milk-protein feeding at levels consistent with pharmacological effects, with 4 mg BCM-7 released from 30 g of casein after 2 h of digestion, with further release thereafter [5]. It has also been identified in the blood of human infants [27,28] and urine of children [29].

The third natural casomorphin of interest is BCM-9. This peptide is released from the A2 type variant of beta-casein [5,18], but it is unlikely to be a peptide of importance in relation to A1 beta-casein because of the histidine at position 67 on A1 beta-casein. In this regard, it is notable that Boutrou et al. [5] report in their supplementary data considerable quantities of BCM-9 with a proline at position 67 (therefore, by definition, derived from A2 beta-casein), whereas there was almost no BCM-9 with a histidine at this position (i.e., from A1 beta-casein). This provides supporting evidence that BCM-9 with a histidine at position 67 is readily broken down at the histidine cleavage point to BCM-7 within the gastrointestinal system, whereas BCM-9 with a proline at position 67 is cleavage resistant.

BCM-9 does exhibit opioid properties, but with a binding affinity to μ-opioid receptors approximately one quarter that of BCM-7 [8]. These findings are consistent with those of Barnett et al. who conducted a study in rats [30]. They found that, while A1 beta-casein exhibited a range of gastrointestinal effects that were blocked by the μ-opioid receptor antagonist naloxone, no such effects occurred with A2 beta-casein following naloxone administration [30]. Of interest, BCM-9 has been identified as having antihypertensive properties [31].

베타-카소모르핀은

μ-오피오이드 수용체 리간드입니다[8,22,23,24,25].

관련성이 있는 천연 카소모르핀은

BCM-5, BCM-7 및 BCM-9입니다.

이러한

천연 오피오이드 중 가장 강력한 것은

BCM-5입니다.

이론적으로

BCM-5는 인간 생물학적 시스템 내에서 인간과 동등한 효소인

카르복시펩티다제 Y에 의해

BCM-7에서 방출될 수 있으며[23],

이를 뒷받침하는 몇 가지 증거가 있습니다[7,26].

와실레브스카 등은 어머니가 소젖을 섭취한 모유만 먹은 인간 아기의 혈청에 소 BCM-5가 존재한다고 보고했습니다[26]. 그러나 BCM-5가 산모에 의해 BCM-7에서 가수분해되어 모유를 통해 아기에게 전달되었는지, 아니면 산모가 모유를 통해 소 BCM-7을 아기에게 전달하여 장 흡수 전 또는 후에 BCM-5로 분해되었는지 여부는 입증되지 않았습니다.

두 번째로

강력한 천연 카소모르핀은

BCM-7이며 이 리뷰의 주요 초점입니다.

소 BCM-7은

약리학적 효과와 일치하는 수준으로

우유 단백질 공급 후 사람의 공장 내용물에서 확인되었으며,

소화 2시간 후 30g의 카제인에서 4mg의 BCM-7이 방출되고

그 이후에도 추가로 방출됩니다 [5].

또한 유아의 혈액[27,28]과 어린이의 소변[29]에서도 확인되었습니다.

세 번째로

관심을 끄는 천연 카소모르핀은 BCM-9입니다.

이 펩타이드는 베타카제인의 A2형 변이체에서 방출되지만[5,18], A1 베타카제인의 67번 위치에 히스티딘이 있기 때문에 A1 베타카제인과 관련하여 중요한 펩타이드가 될 것 같지는 않습니다. 이와 관련하여 Boutrou 등[5]은 보충 데이터에서 67번 위치에 프롤린(따라서 정의상 A2 베타카제인에서 유래)이 있는 BCM-9이 상당량 존재하는 반면, 이 위치에 히스티딘(즉, A1 베타카제인에서 유래)이 있는 BCM-9은 거의 없다고 보고한 것이 주목할 만합니다. 이는 67번 위치에 히스티딘이 있는 BCM-9은 위장 시스템 내에서 히스티딘 절단 지점에서 BCM-7로 쉽게 분해되는 반면, 67번 위치에 프롤린이 있는 BCM-9은 절단 저항성이 있다는 증거를 제공합니다.

BCM-9은 오피오이드 특성을 나타내지만 μ-오피오이드 수용체에 대한 결합 친화력은 BCM-7의 약 4분의 1 수준입니다[8]. 이러한 결과는 쥐를 대상으로 연구를 수행한 Barnett 등의 연구 결과와 일치합니다[30]. 이들은 A1 베타카제인이 μ-오피오이드 수용체 길항제인 날록손에 의해 차단되는 다양한 위장 효과를 보였지만, 날록손 투여 후 A2 베타카제인에서는 이러한 효과가 나타나지 않았다는 사실을 발견했습니다 [30]. 흥미롭게도 BCM-9는 항고혈압 특성이 있는 것으로 확인되었습니다[31].
알 기능, 점막 발달 및 수면 유도 [21].

5. Beta-Caseins, Beta-Casomorphins and Delayed Intestinal Transit

μ-Opioid receptors are expressed widely in humans, including in the gastrointestinal tract [32]. μ-Opioid receptor activation is known to affect the mechanics of intestinal propulsion [33] and to play an important role physiologically in controlling gastrointestinal function, including regulating motility, mucus production and hormone production [34]. Gastrointestinal μ-opioid receptor activation occurs on both enteric neurons and directly on epithelial cells [35,36]. μ-Opioid receptor agonists are known to delay gastrointestinal transit time in humans, in a naloxone-reversible manner. For example, the opioid codeine has been shown in humans to significantly delay small intestinal and consequently overall colonic transit time [37]. Additionally, in humans consuming high-fiber diets, Stephen et al. showed that administration of a sufficient codeine dose to double gastrointestinal transit time results in a major controlling influence over the colonic microflora, and thereby colonic function, with codeine significantly decreasing both total stool mass and bacterial mass [38]. They concluded that “differences in bowel habit and microbial cell metabolism between individuals on similar diets are largely attributable to differences in mean transit time” [38]. This study also demonstrated that the quantity of codeine needed to double transit time varied considerably between individuals, which reinforces the importance of population sub-groups when considering intolerance issues.

Several other studies provide direct evidence that casein and/or its derivatives decrease gastrointestinal motility, in part by reducing the frequency and amplitude of intestinal contractions [39,40,41,42,43]. In the canine small intestine, a comparison of casein and soy protein on various small intestinal motility measures (e.g., force and contraction frequency) showed that casein reduced these parameters significantly and that pretreatment with naloxone blocked this effect [40], suggesting a role for exogenous opioids. Similarly, casein was also shown to delay gastrointestinal transit time in rats compared with whey protein, with naloxone partially or completely reversing these casein effects, again indicating that the opioid activity of casein delays transit time [43]. In rat pups fed either intact casein powder or extensively hydrolyzed casein, small intestinal transit time was delayed [41], and the effect of the intact casein on delaying transit time was prevented with naloxone administration. These results suggest that peptides with opioid activity are released during digestion of intact casein, which can cause gastrointestinal transit time delays. This effect was not evident following rat pup feeding with extensively hydrolyzed casein.

A recent animal study investigating the effects of A1 versus A2 beta-casein on gastrointestinal transit has shown that A1 beta-casein delays gastrointestinal transit time relative to A2 beta-casein feeding [30]. Using Wistar rats fed A1 or A2 beta-casein type milk-based diets for 36 or 84 h, Barnett et al. showed that the A1 beta-casein diets delayed gastrointestinal transit time compared with the A2 beta-casein diets [30]. Co-administration of naloxone blocked the effects of the A1 diet on transit time, but had no effects in rats fed the A2 diet. The results indicate that the A1 diet has direct effects on gastrointestinal function by slowing transit time, and provides further support for a role for opioid signaling pathways in the effects of A1 beta-casein.

μ-오피오이드 수용체는

위장관을 포함하여

인체에서 광범위하게 발현됩니다 [32].

μ-오피오이드 수용체 활성화는

장의 추진 메커니즘에 영향을 미치고[33]

운동성, 점액 생성 및 호르몬 생성 조절을 포함하여

위장 기능을 조절하는 데 생리적으로 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다[34].

위장관의 μ-오피오이드 수용체 활성화는

장 신경세포와 상피 세포에서 직접 발생합니다 [35,36].

μ-오피오이드 수용체 작용제는

날록손 가역적인 방식으로

사람의 위장관 통과 시간을 지연시키는 것으로 알려져 있습니다.

예를 들어,

오피오이드 코데인은

사람에게서 소장 및 결과적으로 전체 대장 통과 시간을 상당히 지연시키는 것으로 나타났습니다[37].

또한,

고섬유질 식단을 섭취하는 사람의 경우

충분한 양의 코데인을 투여하여

위장 통과 시간을 두 배로 늘리면

대장 미생물이 대장 기능을 크게 조절하여

코데인이 총 대변 질량과 박테리아 질량을 모두 크게 감소시킨다는 사실을 보여주었습니다[38].

연구진은

"유사한 식단을 섭취하는 개인 간의 배변 습관과 미생물 세포 대사의 차이는

주로 평균 통과 시간의 차이에 기인한다"고

결론지었습니다[38].

이 연구는 또한

통과 시간을 두 배로 늘리는 데 필요한 코데인의 양이 개인마다 상당히 다르다는 것을 보여주었으며,

이는 과민성 문제를 고려할 때

인구 하위 그룹의 중요성을 강조합니다.

다른 여러 연구에서는

카제인 및/또는 그 유도체가

부분적으로 장 수축의 빈도와 진폭을 줄임으로써

위장 운동성을 감소시킨다는 직접적인 증거를 제시합니다[39,40,41,42,43].

개의 소장에서

다양한 소장 운동성 측정(예: 힘 및 수축 빈도)에 대한

카제인과

대두 단백질을 비교한 결과,

카제인이

이러한 매개변수를 크게 감소시켰으며

날록손으로 전처리하면 이러한 효과가 차단되는 것으로 나타나[40]

외인성 오피오이드의 역할을 시사했습니다.

마찬가지로

카세인은

유청 단백질에 비해 쥐의 위장 통과 시간을 지연시키는 것으로 나타났으며,

날록손은 이러한 카세인 효과를 부분적으로 또는 완전히 역전시켜

카세인의 오피오이드 활성이 통과 시간을 지연시킨다는 것을 다시 한 번 보여주었습니다 [43].

온전한 카세인 분말 또는

광범위하게 가수분해된 카세인을 먹인 새끼 쥐에서

소장 통과 시간이 지연되었고[41],

날록손 투여로 온전한 카세인이 통과 시간 지연에 미치는 영향을 방지할 수 있었습니다.

이러한 결과는

온전한 카제인을 소화하는 동안

오피오이드 활성을 가진 펩타이드가 방출되어

위장 통과 시간을 지연시킬 수 있음을 시사합니다.

이 효과는

쥐 새끼에게 광범위하게 가수분해된 카제인을 먹인 후에는

뚜렷하게 나타나지 않았습니다.

A1과 A2 베타 카제인이 위장관 통과에 미치는 영향을 조사한

최근 동물 연구에 따르면

A1 베타 카제인은

A2 베타 카제인 공급에 비해 위장관 통과 시간을 지연시키는 것으로 나타났습니다 [30].

36시간 또는 84시간 동안

A1 또는 A2 베타카제인 유형의 우유 기반 식단을 먹인 Wistar 쥐를 대상으로 한 연구에서

Barnett 등은 A1 베타카제인 식단이 A2 베타카제인 식단에 비해 위장관 통과 시간을 지연시키는 것으로 나타났습니다 [30].

날록손의 병용 투여는 A1 식단이 통과 시간에 미치는 영향을 차단했지만 A2 식단을 먹인 쥐에게는 아무런 영향을 미치지 않았습니다. 이 결과는 A1 식단이 통과 시간을 늦춤으로써 위장 기능에 직접적인 영향을 미치며, A1 베타카제인의 효과에서 오피오이드 신호 경로의 역할을 추가로 뒷받침한다는 것을 나타냅니다.

6. Inflammatory and Immune Responses to Casomorphins in the Gastrointestinal System

There is wide-ranging evidence for both inflammatory and immune responses to casomorphins within the gastrointestinal system. However, the overall implications of these responses are not fully understood. It has been shown in both rats [30] and mice [44] that A1 beta-casein is associated with increased levels of the inflammatory marker myeloperoxidase (MPO) in the colon. This effect is eliminated by administration of naloxone, indicating that it is an opioid-dependent response. Interestingly, intestinal inflammation enhances the potency of μ-opioid receptor agonists in inhibiting gastrointestinal transit, and increases the expression‎ of μ-opioid receptors in the mouse intestine [45]. It has also been shown in rats that A1 beta-casein stimulates the production of the enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) in the jejunum [30]. However, this effect is not attenuated by naloxone administration, indicating a non-opioid effect of A1 beta-casein on DPP4. The full implications of this are not understood, but it is notable that DPP4 degrades the gut incretin hormones rapidly [46]. In humans, incretin hormones modulate insulin and glucose metabolism [47] and affect antroduodenal motility [48]. DPP4 inhibitors are now widely used in the management of type 2 diabetes mellitus.

BCM-7 is also known to increase mucin production within the gastrointestinal system via an opioid pathway [34,49]. Gastrointestinal mucus provides a protective barrier between the epithelium and the lumen; however, excessive production has the potential to disrupt gastrointestinal function and interfere with commensal bacteria. It has been shown in two in vitro studies that BCM-7 alters lymphocyte proliferation, also via an opioid-dependent pathway [50,51]. The full physiological relevance of the immunomodulatory effects of BCM-7 in animals and humans requires further investigation.

More recently, Ul Haq et al. examined possible mechanisms underlying previously observed proinflammatory effects of BCM-7 [52]. In this study, mice were administered BCM-7 or BCM-5 orally, and both peptides resulted in increased expression‎ of inflammatory markers (MPO, monocyte chemotactic protein-1 and interleukin-4). Increased levels of immunoglobulins, enhanced leukocyte infiltration into intestinal villi, and increased expression‎ of Toll-like receptors in the gut were also observed. The authors concluded that both peptides stimulate inflammatory responses through the Th2 pathway. The same research group reported similar gastrointestinal immune effects in mice fed a milk-free basal diet supplemented with A1 relative to mice fed a diet supplemented with A2 beta-casein [44]. The diet containing A1 beta-casein had proinflammatory effects in the gut (increased levels of inflammatory markers and immunoglobulins, leukocyte infiltration and Toll-like receptor expression‎). These effects were not observed in mice fed A2 beta-casein. Taken together, these results highlight the potential proinflammatory effects of A1 beta-casein, and suggest pathways by which A1 beta-casein might contribute to a variety of clinical conditions, including gastrointestinal disorders.

위장 시스템 내에서

카소모르핀에 대한 염증 반응과 면역 반응 모두에 대한

광범위한 증거가 있습니다.

그러나 이러한 반응의 전반적인 의미는 완전히 이해되지 않았습니다.

쥐[30]와 생쥐[44]에서

A1 베타카제인이 결장에서 염증 마커인 미엘로퍼옥시다제(MPO)의 수치 증가와

관련이 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 이

효과는 날록손을 투여하면 제거되며, 이는 오피오이드 의존성 반응임을 나타냅니다.

흥미롭게도

장 염증은

위장 통과를 억제하는 μ- 오피오이드 수용체 작용제의 효능을 향상시키고

마우스 장에서 μ- 오피오이드 수용체의 발현을 증가시킵니다 [45].

또한 쥐 실험에서

A1 베타 카제인이

공장에서 디펩티딜 펩티다제 4(DPP4) 효소의 생성을 자극하는 것으로 나타났습니다 [30].

그러나 이 효과는

날록손 투여에 의해 약화되지 않으며,

이는 A1 베타카제인이 DPP4에 미치는 비오피오이드 효과를 나타냅니다.

이것의 전체 의미는 이해되지 않았지만,

DPP4가 장내 인크레틴 호르몬을 빠르게 분해한다는 점은 주목할 만합니다 [46].

사람의 경우

인크레틴 호르몬은

인슐린과 포도당 대사를 조절하고[47] 십이지장 운동성에 영향을 미칩니다[48].

DPP4 억제제는 현재 제2형 당뇨병 관리에 널리 사용되고 있습니다.

BCM-7은 또한

오피오이드 경로를 통해 위장 시스템 내에서

뮤신 생성을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다 [34,49].

위장 점액은

상피와 내강 사이에 보호 장벽을 제공하지만,

과도하게 생성되면 위장 기능을 방해하고

공생 박테리아를 방해할 가능성이 있습니다.

두 건의 시험관 내 연구에서 BCM-7이 오피오이드 의존 경로를 통해 림프구 증식을 변화시킨다는 사실이 밝혀졌습니다[50,51]. 동물과 사람에서 BCM-7의 면역 조절 효과의 완전한 생리적 관련성에 대해서는 추가 조사가 필요합니다.

최근에 Ul Haq 등은 이전에 관찰된

BCM-7의 염증 유발 효과의 기저에 있는

가능한 메커니즘을 조사했습니다 [52].

이 연구에서 생쥐에게

BCM-7 또는 BCM-5를 경구 투여한 결과,

두 펩타이드 모두 염증 마커(MPO, 단핵구 화학 주성 단백질-1 및 인터루킨-4)의 발현이

증가했습니다.

면역 글로불린 수치 증가,

장 융모로의 백혈구 침윤 증가,

장내 톨 유사 수용체 발현 증가도 관찰되었습니다.

저자들은

두 펩타이드 모두 Th2 경로를 통해 염증 반응을 자극한다는 결론을 내렸습니다.

같은 연구 그룹은

A1 베타카제인이 보충된 우유가 없는 기본 식단을 먹인 쥐와

A2 베타카제인이 보충된 식단을 먹인 쥐에서

유사한 위장 면역 효과를 보고했습니다[44].

A1 베타카제인을 함유한 식단은

장에서 염증 유발 효과(염증 마커 및

면역글로불린 수치 증가,

백혈구 침윤 및 톨 유사 수용체 발현 증가)를 나타냈습니다.

이러한 효과는 A2 베타 카제인을 먹인 마우스에서는 관찰되지 않았습니다.

이러한 결과를 종합하면

A1 베타카제인의 잠재적인 염증 유발 효과를 강조하고

A1 베타카제인이 위장 장애를 포함한 다양한 임상 질환에 기여할 수 있는 경로를 제시합니다.

7. Clinical Studies of Beta-Casein Effects in the Gastrointestinal System

Much of the human evidence for intolerance to A1 versus A2 beta-casein is observational and anecdotal, and has the potential to be influenced by the lack of a controlled environment. However, there are two clinical studies of relevance. The first, undertaken in Newcastle, Australia, aimed to investigate the effect of A1 and A2 beta-caseins on constipation in young children who suffered chronically from this condition [53]. The rationale for the trial was the considerable literature linking childhood constipation with milk, but with the causative factor being unresolved [54,55]. The authors reported 81% resolution of constipation during the milk-free washout period, 79% resolution during the A2 epoch and 57% resolution with A1 beta-casein [53]. However, with only 21 children completing the trial, the results were not statistically significant. Accordingly, the results were reported as showing no difference between treatments, although an alternative interpretation would have been that the trial, despite showing results of potential clinical importance, lacked sufficient statistical power and that further studies are needed. It is also notable that both the A2 and the A1 milk were commercially sourced, and that the beta-casein proportions were not analyzed or standardized. The A1 treatment was standard commercial milk, and although this is sometimes referred to as “A1 milk”, at that time in Australia it would have typically contained A1 and A2 beta-casein in approximately equal proportions. The beta-casein composition of the “A2 milk” used in this trial is also unknown, as the so-called “A2 milk” was sourced from a private Jersey dairy farm, and was therefore unlikely to be free of A1 beta-casein. Furthermore, the milk treatments used in the study comprised 400 mL/day, which was apparently lower than pre-treatment consumption for many of the participants. It is therefore possible that this low consumption may have contributed to the resolution of constipation levels independent of a particular treatment.

The second clinical trial comparing the gastrointestinal effects of A1 versus A2 beta-casein was conducted at Curtin University, Western Australia [56]. This trial comprised 36 participants at study completion. Although it was initially planned to recruit those with perceived milk intolerance, all participants had to be willing to drink 750 mL of milk per day. This led to the self-exclusion of many potential participants who had perceived milk intolerance. Accordingly, only eight of the 36 who completed the study considered themselves milk intolerant ex ante. The trial had a blinded cross-over design. Either A1 or A2 milk was consumed for a period of 2 weeks, followed by a 2-week washout period. Participants then crossed over to the second treatment. Key outcomes were statistically different Bristol Stool Scale measures (A1 milk, 3.87 versus A2 milk, 3.56, p = 0.04) with higher values (i.e., looser and more runny stools) on A1 than A2 milk. These differences remained significant when participants reporting milk intolerance prior to the trial were excluded (thus, there were differences in stool outputs in people whom reported themselves to be milk tolerant). Particularly notable was a strong relationship between abdominal pain and increased stool looseness across all participants on the A1 diet (r = 0.520, p = 0.001), but not on the A2 diet (r = −0.13, p = 0.43). The difference between these two correlations (0.52 versus −0.13) was highly significant (p < 0.001). Similarly, while receiving A1 milk, higher gut inflammation (fecal calprotectin) correlated with higher abdominal pain (r = 0.46, p = 0.005) and higher bloating (r = 0.36, p = 0.03) scores. These relationships were absent in the same people when they received A2 milk. Again, the difference in the correlation measures was significant for: (i) gut inflammation and abdominal pain (A1, 0.46 vs. A2, 0.03; p = 0.02); and (ii) gut inflammation and bloating (A1, 0.36 vs. A2, −0.02; p = 0.05).

In contrast, differences in subjective measures of intolerance were not statistically significant. However, there were treatment differences in subjective measures of intolerance amongst the eight participants who considered themselves milk intolerant, which are of potential clinical significance.

The interpretation of these clinical results requires an appreciation of the body of evidence previously discussed in this review. The expected effect of BCM-7 on gastrointestinal transit is to disrupt the propagation of peristaltic contractions, and when considered in isolation, it might seem reasonable to assume that this would present as constipation. However, the significantly higher Bristol Stool Scale values in participants receiving A1 compared with A2 beta-casein diets may instead be caused by a combination of gastrointestinal transit delay and proinflammatory factors, with transit delays potentially providing additional opportunity for fermentable oligosaccharides to undergo gas-forming and stool-softening degradation. Prior evidence showing that intestinal inflammation is associated with malabsorption of fluids, nutrients and electrolytes [57,58] supports this proposition. This explanation is also consistent with the significant and positive association between abdominal pain and stool consistency on the A1 diet [56]. Accordingly, it is reasonable to hypothesize that the delayed transit effects of BCM-7 may lead to looser stools together with proinflammatory effects in at least some people. The results of Ho et al. [56] are consistent with this interpretation.

It is also well understood that milk intolerances and gastrointestinal sensitivities will exhibit differently in different individuals. Accordingly, and given the multiplicity of biological effects, it is not unreasonable to expect that in some people, the dominant symptom from BCM-7 may be constipation, whereas in others it might be an increased looseness of stools. The close association in the A1 epoch between looser stools and measures of subjective discomfort, and the association between higher fecal calprotectin values and subjective intolerance measures when participants were receiving the A1 diet in the Ho et al. study [56] is also supportive of the hypothesis that delayed gastrointestinal transit with associated discomfort followed by loose stools may be expected in at least some individuals.

A1과 A2 베타카제인에 대한 과민증에 대한 인체 증거의 대부분은 관찰 및 일화이며, 통제된 환경의 부족으로 인해 영향을 받을 가능성이 있습니다. 그러나 관련성에 대한 두 가지 임상 연구가 있습니다.

첫 번째는

호주 뉴캐슬에서 수행된 것으로,

만성적으로 변비를 앓고 있는 어린 아이들의 변비에 대한

A1 및 A2 베타카제인의 효과를 조사하는 것을 목표로 했습니다[53].

이 실험의 근거는

소아 변비와 우유를 연관 짓는 상당한 문헌이 있지만 원인 요인이 밝혀지지 않은 상태였기 때문입니다[54,55].

저자들은

우유를 마시지 않는 기간 동안

변비가 81%,

A2 기간 동안 79%, A1 베타카제인 섭취로 57% 해결되었다고 보고했습니다[53].

그러나 임상시험을 완료한 어린이가 21명에 불과했기 때문에 결과는 통계적으로 유의미하지 않았습니다. 따라서 이 결과는 치료법 간에 차이가 없는 것으로 보고되었지만, 다른 해석으로는 임상적으로 잠재적으로 중요한 결과를 보여주기는 했지만 충분한 통계적 힘이 부족하여 추가 연구가 필요하다는 것입니다.

또한 A2와 A1 우유 모두 상업적으로 공급된 우유였으며

베타 카제인 비율을 분석하거나 표준화하지 않았다는 점도 주목할 만합니다.

A1 처리는 표준 상업용 우유였으며, 이를 "A1 우유"라고 부르기도 하지만 당시 호주에서는 일반적으로 A1과 A2 베타카제인이 거의 같은 비율로 함유되어 있었을 것입니다. 이 실험에 사용된 'A2 우유'의 베타카제인 성분도 알려지지 않았는데, 소위 'A2 우유'는 뉴저지의 개인 낙농장에서 공급되었기 때문에 A1 베타카제인이 없을 가능성이 높았습니다. 또한, 연구에 사용된 우유 치료는 하루 400mL로 구성되었으며, 이는 많은 참가자의 치료 전 소비량보다 낮은 것으로 보입니다. 따라서 이러한 낮은 섭취량이 특정 치료와 무관하게 변비 수치 해결에 기여했을 가능성이 있습니다.

A1과 A2 베타카제인의 위장 효과를 비교한

두 번째 임상시험은 서호주 커틴 대학교에서 실시되었습니다[56].

이 시험은 연구 완료 시점에 36명의 참가자로 구성되었습니다.

처음에는

우유 과민증이 있는 사람들을 모집할 계획이었지만,

모든 참가자는 하루에 750mL의 우유를 마실 수 있어야 했습니다.

이로 인해 우유 과민증을 인지한 많은 잠재적 참가자가 스스로 배제되었습니다. 그 결과, 연구를 완료한 36명 중 8명만이 사전에 스스로 우유 과민증이라고 생각했습니다. 이 임상시험은 맹검 교차 설계로 진행되었습니다.

참가자들은 2주 동안

A1 또는 A2 우유를 섭취한 후 2주간의 휴지기를 가졌습니다.

그런 다음 참가자들은 두 번째 치료로 넘어갔습니다. 주요 결과는 통계적으로 유의미한 차이를 보인 브리스톨 대변 척도(A1 우유, 3.87, A2 우유, 3.56, p = 0.04)로, A1 우유가 A2 우유보다 더 높은 수치(즉, 더 묽고 묽은 변)를 나타냈습니다. 이러한 차이는 실험 전에 우유 과민증을 보고한 참가자를 제외했을 때도 유의미하게 유지되었습니다(따라서 우유에 내성이 있다고 보고한 사람들의 대변 결과에는 차이가 있었습니다).

특히 주목할 만한 점은

A1 식단을 섭취한 모든 참가자에게서

복통과 대변의 묽어짐 사이의 강한 상관관계가 나타났지만(r = 0.520, p = 0.001),

A2 식단에서는 그렇지 않은 것으로 나타났습니다(r = -0.13, p = 0.43).

이 두 상관관계의 차이(0.52 대 -0.13)는 매우 유의미했습니다(p <0.001). 마찬가지로 A1 우유를 섭취하는 동안 장내 염증(분변 칼프로텍틴)이 높을수록 복통(r = 0.46, p = 0.005) 및 복부 팽만감(r = 0.36, p = 0.03) 점수가 높아지는 상관관계가 있었습니다. 같은 사람들이 A2 우유를 섭취했을 때는 이러한 관계가 나타나지 않았습니다. 다시 말하지만, 상관관계 측정값의 차이는 다음 항목에서 유의미했습니다: (i) 장 염증과 복통(A1, 0.46 대 A2, 0.03; p = 0.02); (ii) 장 염증과 복부 팽만감(A1, 0.36 대 A2, -0.02; p = 0.05).
반면, 주관적인 과민성 측정의 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다. 그러나 우유 과민증이라고 생각한 8명의 참가자들 사이에서 주관적인 과민성 측정에서 치료 효과가 차이가 있었으며, 이는 잠재적으로 임상적으로 중요한 의미를 지닙니다.
이러한 임상 결과를 해석하려면 이 리뷰에서 이전에 논의한 증거를 잘 이해해야 합니다.

위장관 통과에 대한 BCM-7의 예상 효과는 연동 수축의 전파를 방해하는 것이며, 이를 개별적으로 고려할 때 변비로 나타날 수 있다고 가정하는 것이 합리적일 수 있습니다. 그러나 A2 베타카제인 식단에 비해 A1 베타카제인 식단을 섭취한 참가자의 브리스톨 대변 점수 수치가 유의하게 높은 것은 위장 통과 지연과 염증성 요인의 조합으로 인한 것으로, 통과 지연은 발효성 올리고당이 가스 형성 및 대변 연화 분해를 겪을 수 있는 추가적인 기회를 제공할 가능성이 있습니다. 장내 염증이 체액, 영양소 및 전해질의 흡수 장애와 관련이 있다는 이전의 증거[57,58]가 이 제안을 뒷받침합니다. 이러한 설명은 A1 식단에서 복통과 대변의 일관성 사이의 유의미하고 긍정적인 연관성[56]과도 일치합니다. 따라서 BCM-7의 지연된 통과 효과는 적어도 일부 사람들에게는 염증 효과와 함께 변을 더 느슨하게 만들 수 있다는 가설을 세우는 것이 합리적입니다. Ho 등[56]의 연구 결과도 이러한 해석과 일치합니다.
우유 과민증과 위장 민감성은 개인마다 다르게 나타난다는 것도 잘 알려져 있습니다. 따라서 생물학적 영향의 다양성을 고려할 때, 어떤 사람들에게는 BCM-7의 주된 증상이 변비일 수 있고 다른 사람들에게는 변의 느슨 함이 증가 할 수 있다고 기대하는 것은 무리가 아닙니다.

Ho 등[56]의 연구에서 참가자들이 A1 식단을 섭취할 때 변이 묽어지는 것과 주관적 불편감 측정 사이의 밀접한 연관성, 그리고 높은 분변 칼프로텍틴 수치와 주관적 과민성 측정 사이의 연관성은 적어도 일부 개인에서 변이 묽어지는 것과 관련된 불편감을 동반한 위장 통과 지연이 예상된다는 가설을 뒷받침하는 근거가 되기도 합니다.

8. The Potential for BCM-7 and Lactose Interactions

The likelihood of BCM-7 and lactose interactions deserves consideration. There are various mechanisms by which this might occur. The first is that the inflammatory characteristics of BCM-7 may affect lactase production/activity and possibly exacerbate existing hypolactasia and consequent lactose malabsorption symptoms in susceptible individuals. The second is that colonic inflammation affects the processing of malabsorbed lactose, possibly via changes in the gut microbiota that occur with gut inflammation [59]. The third is that the delayed gastrointestinal transit leads to increased opportunity for lactose fermentation (and the opportunity for fermentation of other dietary-derived oligosaccharides). These possibilities are consistent with the current state of knowledge of gastrointestinal symptoms related to lactose malabsorption. However, all need to be tested in clinical investigations.

BCM-7과 유당의 상호작용 가능성은

고려할 필요가 있습니다.

이러한 상호작용이 발생할 수 있는 메커니즘에는 여러 가지가 있습니다.

첫 번째는

BCM-7의 염증 특성이

락타아제 생산/활성도에 영향을 미치고

감수성이 있는 사람의 기존 저유당증과 그에 따른 유당 흡수 장애 증상을 악화시킬 수 있다는 것입니다.

두 번째는

대장 염증이 장 염증과 함께 발생하는 장내 미생물총의 변화를 통해

흡수 장애 유당의 처리에 영향을 미친다는 것입니다[59].

세 번째는

위장 통과가 지연되면

유당 발효의 기회(그리고 다른 식이 유래 올리고당의 발효 기회)가 증가한다는 것입니다.

이러한 가능성은 유당 흡수 장애와 관련된 위장 증상에 대한 현재의 지식 상태와 일치합니다.

그러나 이 모든 것은 임상 연구를 통해 검증되어야 합니다.

9. Conclusions

Milk intolerance is a complex problem of importance both to public health and individual health. It is clear that lactose malabsorption (and consequent symptoms) is one element of the syndrome, but it is also evident that there are other factors at play. The potential role of A1 beta-casein is arguably the prime candidate requiring closer scrutiny if understanding is to be advanced.

It is important to note the considerable advancements relating to A1 beta-casein and BCM-7 that have been made since the European Food Safety Authority (2009) report on the possible health effects of beta-casomorphins and BCM-7 [10]. At that time, the EFSA recognized that BCM-7 exerts biological activities such as regulatory effects on gastrointestinal motility and on gastric and pancreatic secretions. However, they concluded that a “cause and effect” relationship could not be established between the dietary intake of BCM-7 and assessed non-communicable diseases, which included type 1 diabetes, heart disease and autistic spectrum disorders. Their conclusion was reached partly because BCM-7 had not been detected in human blood following milk or casein intake, and partly because there was insufficient knowledge about the levels of BCM-7 likely to originate from the digestion of milk and its products. Additionally, the EFSA report did not specifically address intolerance issues.

Several conclusive studies have been published since the EFSA (2009) report (as discussed in the current review), which report that the opioid peptide BCM-7 is released in pharmacologically relevant quantities from digestion of A1 beta-casein, but not from A2 beta-casein in the human gastrointestinal system. It is also clear that BCM-7 has a range of effects within both in vitro models and in vivo in animal experiments. These effects include those on gastrointestinal motility, proinflammatory and immunomodulatory outcomes. Most, but not necessarily all of these effects are opioid-related. Given the complexity of the relationships, it is reasonable to expect that exhibited symptoms will vary between individuals.

Data from human clinical trials are limited, but statistically significant results from the recent study by Ho et al. are consistent with prior knowledge and scientific hypotheses drawn from in vitro investigations and animal trials [56]. It is notable that in this study, significant differences in stool consistency were identified in a cohort of people who had no prior awareness of milk intolerance [56], which may be caused by proinflammatory factors alongside effects on gastrointestinal transit time [30,44,56]. Further studies are required to confirm‎ these observations.

Given the specificity of A1 beta-casein to cattle of European origin, and hence also the release of BCM-7, the current evidence also provides a contributory explanation as to why some people report anecdotally that they can tolerate milk from mammals such as sheep [60] and goats (GenBank Accession No. AJ011019.3) (which contain A2-like beta-casein and not A1, because they have a proline at the homologous position on their beta-casein chains), but not cows. It is also clear that it is feasible for dairy farmers to breed herds of bovine cows that are free of A1 beta-casein. Indeed such herds already exist and, where available, the dairy products are supported by consumers.

우유 불내증은

공중 보건과 개인 건강 모두에 중요한 복잡한 문제입니다.

유당 흡수 장애(및 그에 따른 증상)가

이 증후군의 한 요소인 것은 분명하지만,

다른 요인도 작용하고 있음이 분명합니다.

A1 베타카제인의 잠재적 역할에 대한 이해가 진전되려면 면밀한 조사가 필요한 주요 후보임에 틀림없습니다.

유럽식품안전청(2009)이

베타카소모르핀과 BCM-7의 건강 영향 가능성에 대해 보고한 이후

A1 베타카제인 및 BCM-7과 관련하여 상당한 진전이 있었다는 점에 주목하는 것이 중요합니다[10].

당시 EFSA는

BCM-7이 위장 운동과 위 및 췌장 분비물에 대한 조절 효과와 같은

생물학적 활성을 발휘한다는 사실을 인정했습니다.

그러나

BCM-7의 식이 섭취와

제1형 당뇨병, 심장병, 자폐 스펙트럼 장애 등

비 전염성 질환 사이에 '인과 관계'를 입증할 수 없다고 결론지었습니다.

이러한 결론을 내린 이유는 부분적으로는 우유나 카제인 섭취 후 사람의 혈액에서 BCM-7이 검출되지 않았고, 부분적으로는 우유와 그 제품의 소화 과정에서 발생할 수 있는 BCM-7의 수준에 대한 지식이 충분하지 않았기 때문입니다. 또한 EFSA 보고서는 불내성 문제를 구체적으로 다루지 않았습니다.

EFSA(2009) 보고서 이후 몇 가지 결정적인 연구 결과가 발표되었는데(본 검토에서 논의됨), 그 결과 오피오이드 펩타이드 BCM-7은 A1 베타카제인의 소화에서는 약리학적으로 적절한 양이 방출되지만, 사람의 위장 시스템에서 A2 베타카제인에서는 방출되지 않는다고 보고했습니다. 또한 BCM-7은 시험관 내 모델과 동물 실험의 생체 내에서 다양한 효과가 있음이 분명합니다. 이러한 효과에는 위장 운동성, 염증 및 면역 조절 결과가 포함됩니다. 이러한 효과의 대부분은 아니지만 반드시 전부는 오피오이드와 관련이 있습니다. 관계의 복잡성을 고려할 때, 개인마다 나타나는 증상이 다를 것으로 예상하는 것이 합리적입니다.
인간 대상 임상시험의 데이터는 제한적이지만, Ho 등의 최근 연구에서 통계적으로 유의미한 결과는 시험관 내 조사 및 동물 실험에서 도출된 사전 지식 및 과학적 가설과 일치합니다[56]. 이 연구에서 주목할 만한 점은 우유 과민증에 대한 사전 인식이 없는 코호트에서 대변 일관성의 유의미한 차이가 확인되었으며[56], 이는 위장관 통과 시간에 대한 영향과 함께 염증성 요인에 의해 발생할 수 있다는 것입니다[30,44,56]. 이러한 관찰을 확인하려면 추가 연구가 필요합니다.
유럽산 소에 대한 A1 베타 카제인의 특이성과 BCM-7의 방출을 고려할 때, 현재의 증거는 또한 일부 사람들이 일화적으로 양[60]과 염소(GenBank Accession No. AJ011019.3)(베타 카제인 사슬의 상동 위치에 프롤린이 있기 때문에 A1이 아닌 A2 유사 베타 카제인을 함유)와 같은 포유류의 우유를 견딜 수 있다고 보고하지만 왜 소는 그렇지 않은지 설명하는 데 기여하는 설명을 제공한다고 볼 수 있습니다. 낙농가가 A1 베타카제인이 없는 젖소 무리를 사육하는 것이 가능하다는 것도 분명합니다. 실제로 그러한 젖소는 이미 존재하며, 가능한 경우 유제품은 소비자의 지지를 받고 있습니다.

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Acknowledgments

Editorial assistance was provided by Sarah Williams and Helen Roberton of Edanz Group Ltd., which was funded by The a2 Milk Company.

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Author Contributions

All authors contributed to the conceptual development of this review paper. S.P., S.K. and K.W. wrote the paper. All authors have primary responsibility for the final content.

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Conflicts of Interest

Sonja Kukuljan is an employee of The a2 Milk Company (Australia) Pty Ltd. Keith Woodford previously consulted to A2 Corporation as an independent scientific adviser. The remaining authors declare no conflict of interest.

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References

1. Suchy F.J., Brannon P.M., Carpenter T.O., Fernandez J.R., Gilsanz V., Gould J.B., Hall K., Hui S.L., Lupton J., Mennella J., et al. NIH consensus development conference statement: Lactose intolerance and health. NIH Consens. State Sci. Statements. 2010;27:1–27. [PubMed] [Google Scholar]