요즈음 TV에서 몇몇 임상의가 지방 다이어트로 성공적으로 살을 뺏다는 방송에 대한 갑론을박이 한창입니다. 삼겹살, 버터, 코코넛 오일 등, 지방 위주의 다이어트를 케톤식이라고 하는데, 원래 이 다이어트법은 간질치료 목적으로 고안되었습니다. 간질을 앓고 있는 아이들이 포도당 대사기능이 취약한 것을 발견하고 뇌세포가 무리 없이 사용할 수 있는 케톤체(ketone body: 베타하이드록시부티르산, 아세토아세트산)를 공급하기 위해 지방식이를 사용하게 된 것이지요.
유전자의 문제로 간질발작하는 아이들은 뇌세포로 포도당을 수송하는 수송 체인 GLUT-1(glucose transporter-1)이 결핍되어 있어 정상 식이를 통해서는 두되 활동에 필요한 에너지를 공급할 수 없다. 케톤체는 이 수송체를 이용하지 않기 때문에 뇌세포가 필요로 하는 에너지를 공급하여 간질을 완화할 수 있다.
이번 칼럼에서는 케톤식이를 항암 목적으로 사용하였을 때의 이점을 알아보겠습니다. 정상세포와 암세포의 대사 특성 중 가장 큰 차이점은 포도당 흡인력과 지방 이용률의 차이입니다. 암세포에는 정상세포보다 인슐린 수용체가 6배나 많은데, 이유는 이렇습니다. 정상세포는 미토콘드리아 내막에 설치되어 있는 발전소, 전자수송연쇄[ETC: electron transport chain, 호흡연쇄(respiratory chain)라고도 한다]를 가동, 포도당 1mol 당 36ATP 에너지를 생산(이를 산소 대사라고 합니다)하는 반면..
암세포는 미토콘드리아의 ETC 발전기를 사용하지 않으려 하거나(그 사연은 아래 그림에 소개됩니다)사용해도 에너지 수율이 낮아(짝풀림이라는 현상 때문에 에너지 수율이 낮습니다), 해당(glycosis, 당분해)이라고 하는 발효 대사를 통해 에너지를 얻기 때문에 같은 양의 연료(포도당 1mol)로 2ATP* 밖에 생산하지 못 합니다. *2ATP의 의미: 정상세포의 높은 발전수율(대략 36 ATP 생산)에 비해 암세포가 이렇게 낮은 발전 수율을 갖는 것이 비효율적인 에너지 관리 시스템 때문인 것으로 보이지만, 사실은 해당경로(glycolysis pathway)에서 가지치기 하여 나온 부(副)경로인 오탄당 인산 경로(PPP: pentose phosphate pathway)를 이용, 암조직 성장에 필요한 지방산, 핵산, 아미노산 합성과 암세포 내부를 활성산소로부터 지키기 위해 항산화제(NADPH)를 만들기 위한 전략이 있기 때문이다.
마치 북한이 비효율적이기만 한 체제 같지만 그 비효율 시스템으로 인해 군비경쟁에 있어서 만큼은 한국을 압도하고 있는 것과 같다. 이렇게 암세포는 왕성한 증식을 하는데 필요한 연료와 구성 재료를 동시에 충당하기 위해 포도당을 걸신들린 듯이 먹어 치울 수밖에 없습니다. 해당이란, 포도당 1분자가 2분자의 피루브산이 되는 과정을 말하는데, 정상세포는 산소가 충분한 상태에서는 피루브산이 미토콘드리아의 TCA 회로로 유입되고, 산소가 없는 상태에서는 피루브산은 젖산이 됩니다(이를 발효하고 합니다). 운동을 안 하던 사람이 등산을 한 다음 날, 온몸이 쑤신 것은 바로 이 젖산발효 때문입니다.
그런데 암세포는, 산소가 충분한 상태에서도 해당과정은 항진시키고 미토콘드리아 내막을 이용한 에너지 생산[산화과정을 통해 ATP(ADP+P: ADP에 P가 결합하는 반응)가 형성되기 때문에 산화적 인산화 반응이라고 합니다]은 가동하지 않으려는 특성을 갖고 있는데, 이를 바르부르크 효과(Warburg effect)라고 합니다.
이 바르부르크 효과를 역이용하여 암의 보급로를 차단, 암과의 전투에서 전세를 역전시키려는 전술이 바로 케톤식이(ketogenic diet: 지방이 대사 될 때 케톤체가 만들어지므로 케톤식이라고 한다)입니다.
탄수화물이 충분한 정상 식이를 하면 암세포는 빨간색으로 표시된 대사과정을 통해 항산화제, 피루브산(pyruvate)과 NADPH를 생산, 세포 내부에서 발생하는 산화스트레스를 견뎌낸다.
반면, 케톤식이를 하게 되면 암세포는 울며 겨자 먹기로 지방산과 케톤체를 미토콘드리아 내막에서 대사 시킬 수밖에 없는데, 이때 그림에서 보듯이, 다량의 ROS(활성산소)가 발생, 내부화상을 입게 되어 자멸(apoptosis)하게 된다.
항암제, 방사선만 쪼이다가는 정상세포에 호흡 손상을 일으켜 오히려 정상세포를 전암성 세포로 만들어 버리는 우를 범하게 됩니다. 항암제, 방사선은 언제라도 정규군(암세포)이 될 수 있는 예비군(전암성 세포)을 만들어 놓습니다. 케톤식이를 하면 암조직은 충분한 포도당을 공급받지 못하게 되어 암조직 성장(anabolism)이 멈추고 에너지 결핍으로 대사를 유지하지 못하게 됩니다. 6.25 때, 아군에게 불리한 전세를 역전시켜주었던 인천 상륙 작전처럼 케톤식이는 수세에 몰려있는 정상세포가 반격할 수 있는 기회를 열어줍니다. 정상세포는 포도당을 최소화 해도(탄수화물과 단백질을 합한 열량이 총 섭취 열량의 10% 이내) 대사상 타격을 받지 않지만, 암세포는 포도당 공급을 차단하고 지방을 공급하면 '울며겨자 먹기'로 지방 대사를 위해 미토콘드리아를 가동하게 됩니다. 이때 발생하는 활성산소를 원활히 처리할 수 있는 능력이 사라졌기 때문에(위 그림에서 암세포는 포도당에서 항산화제 역할을 하는 피루브산, NADPH를 생산하여 산화스트레스에 대처한다) 결국, 산화스트레스를 견디지 못하고 자멸사(apoptosis)하게 됩니다. 암세포에게 있어 포도당은 생수, 지방은 바닷물에 해당합니다. 망망대해에서 표류하던 해적이 생수가 바닥나면 유일한 선택인 바닷물을 마시게 되겠죠.그런데 갈증을 없애려 바닷물을 마시면 삼투압에 의한 탈수가 촉발되어 오히려 생명을 단축시킵니다.
쥐의 별아교세포종양(astrocytoma)에서 종양 성장(=종양 건조 중량)과 포도당(glucose) 혈중 농도는 비례관계다. 자료: Metabolic Management of Cancer
쥐의 별아교세포종(astrocytoma)에서 혈중 포도당 농도가 증가하면 IGF-1(insulin like growth factor, 인슐린 유사 성장인자) 분비량이 증가하고 IGF-1증가는 암 성장(암 건조중량 증가)으로 이어진다. 자료: Metabolic Management of Cancer
사람을 대상으로 한 임상실험으로는 클리브랜드 대학병원(University Hospitals of Cleveland)에서 별아교세포종을 앓고 있던 2명의 여자 소아를 대상으로 행한 내용이 1995년 발표되었습니다. -Effects of a ketogenic diet on tumor metabolism and nutritional status in pediatric on cology patients: two case reports. J Am Coll Nutr. 1995 Apr;14(2):202-8.
8주간 통원치료를 하면서 식이의 60%를 중쇄 지방으로 섭취하여 7일 안에 혈중 글루코스 농도가 정상 하한선까지 떨어졌고 케톤체는 20~30배 증가하였습니다. 임상실험 전후 FDG(2-deoxy-2-fluoro-D-glucose) 흡수도를 PET-CT로 촬영한 결과, 두 아이 모두 종양조직의 포도당 흡수율이 21.8% 감소하였고 그중 한 아이는 정서적 안정을 보이며 유의할 만한 임상적 진전이 있었고 12개월 케톤식이를 유지하여 뇌종양의 진전으로부터 자유로워진 상태가 되었습니다. 이렇게 케톤식이는 기존 항암제, 방사선 치료에 따른 위험성을 피하면서 암세포에게만 타격을 주는 스마트한 항암 전술인 것입니다.
