스크랩 항암제 아피니토 정 10mg AFINITOR TAB 10mg

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항암제 아피니토 정 10mg AFINITOR TAB 10mg

효능/효과

1. 비스테로이드성 아로마타제 저해제에 불응성인, 에스트로겐 수용체 양성, HER-2 음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성에서 엑스메스탄과 병용투여.
2. 췌장에서 기원한 진행성 신경내분비종양 (pNET).
3. VEGF (Vascular endothelial growth factor) 표적요법 (수니티닙 또는 소라페닙)의 치료에 실패한 진행성 신장세포암.
4. 치료적 중재가 필요하지만 근치적인 외과적 절제술을 받을 수 없는 결절성 경화증 (TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세포 성상세포종 (SEGA).
이 약의 유효성은 SEGA 부피의 변화에 근거하였다. 질병과 관련된 증상 개선이나 생존율 증가와 같은 임상적 유익성을 나타낸 임상시험은 없다.
5. 즉각적인 수술이 요구되지 않는, 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종.
이 약의 유효성은 반응률에 근거하였다.

용법/용량

이 약은 1일 1회 매일 일정한 시간에 복용하며, 계속해서 식사와 함께 복용하거나 또는 계속해서 공복 시에 복용한다. 이 약은 물 한 컵과 함께 통째로 삼켜야 하며, 씹거나 부수지 말아야 한다. 약을 삼키기 어려운 경우, 이 약을 물(약 30 mL)에 넣고 잘 저어 완전히 분산시킨 후, 즉시 마신다. 마신 후, 컵에 같은 양의 물을 넣어 헹구고, 그 물을 다 마셔 약을 완전히 복용해야 한다.
약의 투여는 임상적 유익성이 관찰되는 한, 또는 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 지속되어야 한다.

1. 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암 및 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종.
이 약의 투여는 항암 요법에 대한 사용경험이 있는 의사에 의해 시작되어야 한다.
(1) 권장용량.
성인 환자.
이 약의 권장용량은 1일 1회 10mg 경구 투여이다.
(2) 용량 조정.
- 이상반응: 중증 그리고/또는 견딜 수 없는 예측 가능한 이상반응이 나타날 경우, 일시적인 용량 감량 그리고/또는 투약 중지가 필요할 수 있다. 용량 감량이 필요한 경우, 1일 5mg이 권장된다.
- 중등도 CYP3A4 또는 PgP 저해제: 이 약을 중등도 CYP3A4 저해제 또는 PgP 저해제와 병용 투여시 주의하여야 한다. 환자에게 이 약과 중등도 CYP3A4 또는 PgP 저해제의 병용 투여가 필요한 경우, 이 약의 용량을 1일 5mg으로 감량한다. 이상반응이 나타날 경우 이를 조절하기 위하여 이 약 5mg을 2일마다 투여하는 것으로 추가적인 감량이 요구될 수 있다 (1. 경고 항 및 4. 상호작용 항 참조).
자몽, 자몽쥬스 및 CYP450이나 PgP의 활성을 저해하는 것으로 알려져 있는 다른 음식은 이 약의 노출을 증가시킬 수 있으므로, 투약 기간에는 피해야한다.
- 강력한 CYP3A4 유도제: 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제와의 병용 투여를 피해야 한다. 환자에게 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제의 병용 투여가 필요한 경우, 이 약의 용량을 5mg 단위로 증량하여 1일 10mg에서 20mg으로 증량하는 것을 고려하여야 한다 (약동학 자료에 근거함). 이러한 용량 증량을 통해 이 약의 혈중 농도가 CYP3A4 유도제를 병용 투여하지 않았을 때 관찰되는 AUC 범위로 조정될 것으로 예측된다. 그러나 강력한 CYP3A4 유도제를 투여받은 환자를 대상으로 이러한 용량 조절을 한 임상 자료는 없다. 강력한 CYP3A4 유도제 투여를 중단할 경우, 이 약의 용량은 유도제를 투여하기 전의 용량으로 복구시켜야 한다 (1. 경고 항 및 4. 상호작용 항 참조).
St. John's Wort (Hypericum perforatum)는 이 약의 노출을 예측할 수 없게 감소시키므로, 병용투여는 피해야한다.

2. 결절성 경화증 (TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세포 성상세포종 (SEGA).
(1) 권장 용량.
이 약의 권장 시작용량은 아래 표와 같다.





에베로리무스의 최저 혈중 농도, 내약성, 개인별 반응 및 CYP3A4 유도 항간질약 등의 병용 투여 약물 변경에 따라 이 약의 용량 조정이 필요하고, 용량 조정은 2주 간격으로 할 수 있다.

SEGA 부피를 이 약의 투여 시작 약 3개월 후와 그 이후 정기적으로 평가하고, SEGA 부피의 변화, 상응하는 최저 혈중 농도 및 내약성을 고려하여 용량을 조정한다. 반응은 최저 농도가 3 ng/mL 정도로 낮을 때 관찰되었고, 수용할 만한 유효성이 달성되면 추가적인 용량 증가는 필요하지 않다.

이 약은 3세 미만 또는 체표면적 0.58 m² 미만 소아에서는 연구되지 않았다.
이 약의 SEGA 환자에 대한 최적 치료 기간은 알려지지 않았다.

(2) 용량 조정 - 이상반응: 중증 또는 불내약성 이상반응의 관리를 위해 일시적 용량 감소나 투약 중단이 필요할 수 있다. 1일 복용량이 2.5mg 인 환자에서 용량 감소가 필요하면 2일에 1회 복용하도록 한다.

- CYP3A4 또는 PgP 저해제 : 강력한 CYP3A4 저해제 (예, 케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리트로마이신, 아타자나비르, 네파조돈, 사퀴나비르, 텔리스로마이신, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 보리코나졸)와 병용투여는 피해야한다. 중등도 CYP3A4 또는 PgP 저해제 (예, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 아프레피탄트, 에리트로마이신, 플루코나졸, 베라파밀, 딜티아젬)와 병용 투여시 주의한다.

중등도 CYP3A4 또는 PgP 저해제와 병용투여가 필요한 경우, 최저 농도를 5-10 ng/mL로 유지하기 위해 이 약의 용량을 약 50% 줄인다. 1일 복용량이 2.5mg 인 환자에서 용량 감소가 필요하면, 2일에 1회 복용하도록 한다. 이후의 용량은 치료적 약물 모니터링에 근거하여 개인별로 설정한다. 에베로리무스 최저 농도는 중등도 CYP3A4 또는 PgP 저해제의 투여 약 2주 후에 평가한다. 중등도 저해제를 중단하면, 이 약의 용량은 중등도 CYP3A4 또는 PgP 저해제 투여 이전 용량으로 되돌려야하며, 에베로리무스 최저농도는 그 후로 약 2주 후에 다시 평가한다.

자몽, 자몽쥬스 및 CYP450이나 PgP의 활성을 저해하는 것으로 알려져 있는 다른 음식은 이 약의 노출을 증가시킬 수 있으므로, 투약 기간에는 피해야한다.

- 강력한 CYP3A4 유도제 : 강력한 CYP3A4 유도제 (예, 페니토인, 카바마제핀, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈)와의 병용투여는 피해야한다. 강력한 CYP3A4 유도제와 병용투여가 필요한 경우, 이 약의 용량을 2배로 한다. 이후의 용량은 치료적 약물 모니터링에 근거하여 개인별로 설정한다. 강력한 유도제를 중단하면, 이 약의 용량은 강력한 CYP3A4 유도제 투여 이전 용량으로 되돌려야하며, 에베로리무스 최저농도는 그 후로 약 2주 후에 다시 평가한다.
St. John's Wort (Hypericum perforatum)는 이 약의 노출을 예측할 수 없게 감소시키므로, 병용투여는 피해야한다.

치료적 약물 모니터링.
검증된 정량법을 이용한 규칙적인 에베로리무스의 전혈 중 치료적 약물 농도 모니터링이 권장된다. 최저 농도는 치료 시작 약 2주 후에 평가한다. 용량은 최저 농도가 5-10 ng/mL 가 되도록 조절(titration)한다.

최저 농도가 10 ng/mL를 초과하는 경우의 안전성에 대한 경험은 제한적이다. 농도가 10-15 ng/mL 사이이고, 환자가 적절한 내약성 및 종양 반응을 보인다면, 용량 감소는 필요하지 않다. 최저 농도가 15 ng/mL를 초과하면, 이 약의 용량을 감소시킨다.
농도가 5 ng/mL 미만이면 1일 용량을 2.5 mg 씩 2주 간격으로 증가시킬 수 있고, 내약성이 좋아야 한다. 목표하는 5-10 ng/mL에 맞추기 위해 1일 용량을 2.5 mg 씩 2주 간격으로 감소시킬 수 있다. 1일 복용량이 2.5mg 인 환자에서 용량 감소가 필요하면 2일에 1회 복용하도록 한다.

이 약의 용량에 어떤 변화가 있거나 CYP3A4/PgP 저해제/유도제의 병용투여 개시 또는 변화가 있을 때, 간 상태(Child-Pugh)의 변화가 있을 때에는 약 2주 후에 최저 농도를 평가한다.

소아 환자.
- 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암 및 결절성 경화증 (TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종: 소아환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.
- SEGA : 소아 환자에서의 권장 용량은 성인 환자에서와 일치한다. 이 약은 3세 미만의 SEGA 소아 환자에서 연구되지 않았으므로, 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

고령 환자 (만 65세 이상).
고령의 환자에게 용량 조절은 필요하지 않다.
신장애 환자.
신장애 환자에게 용량 조절은 필요하지 않다.

간장애 환자.
- 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암 및 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종.
ㆍ경증 간장애(Child-Pugh A): 권장 용량은 1일 7.5mg 이다. 내약하지 못하는 경우, 5mg까지 감량할 수 있다.
ㆍ중등도 간장애(Child-Pugh B): 권장 용량은 1일 5mg 이다.내약하지 못하는 경우, 2.5mg까지 감량할 수 있다.
ㆍ중증 간장애(Child-Pugh C): 투여가 권장되지 않는다. 치료상의 이익이 위험성을 상회할 경우에만 투여하되, ㆍ1일 2.5mg을 넘지 않도록 한다.
환자의 간 상태(Child-Pugh)가 치료 도중 변화하였을 경우 용량을 조절해야한다.
- 결절성 경화증 (TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세포 성상세포종 (SEGA) : 시작 용량을 약 50% 감소시키며, 이후의 용량은 치료적 약물 모니터링에 근거하여 개인별로 설정한다. 중증 간장애 환자 (Child-Pugh 등급 C)를 대상으로 평가되지 않았으며, 이러한 환자 군에 대한 사용은 권장되지 않는다.

경고

1) 비 감염성 폐렴 : 비 감염성 폐렴은 라파마이신 유도체 계열의 약물에서 나타날 수 있는 반응이다. 또한 이 약을 복용한 환자들 중 간질성 폐질환을 포함하여 비 감염성 폐렴의 사례가 기술되었다 (3. 이상반응 항 참조). 이 중 일부는 중증이었으며, 드물게 치사 결과가 보고되었다.

저산소증, 흉막삼출, 기침 또는 호흡곤란과 같은 비 특이적 호흡기계 징후 및 증상이 나타나는 경우, 비 감염성 폐렴으로 진단하며, 이때 감염성, 종양성 그리고 다른 비 의학적 원인에 의한 징후 및 증상은 진단시 제외한다. 환자에게 새로운 또는 기존보다 악화된 호흡기계 증상이 나타날 경우 즉시 이를 의사에게 보고하도록 조언하여야 한다. 비 감염성 폐렴을 암시하는 방사선학적 변화가 나타나도 증상이 없거나 거의 없는 환자는 용량 변경 없이 이 약의 투여를 지속할 수 있다.

증상이 중등도인 경우, 증상이 개선될 때까지 투약 중단을 고려하여야 한다. 코르티코스테로이드 사용이 요구될 수 있다. 이전 투여 용량보다 약 50% 낮은 용량으로 재개한다. 비 감염성 폐렴증상이 중증인 경우, 이 약의 투여는 중단되어야 하며 임상적 증상이 회복될 때까지 코르티코스테로이드 사용이 요구될 수 있다. 개개인의 임상적 환경에 따라 이전 투여 용량보다 약 50%낮은 용량으로 재개할 수 있다.

2) 감염 : 이 약은 면역기능을 억제하는 특성이 있어, 환자가 기회감염 병원체에 의한 감염을 포함하여 세균, 진균, 바이러스 또는 원충 감염에 걸리기 쉽다 (3. 이상반응 항 참조). 이 약을 투여한 환자에서 폐렴, 다른 세균 감염, 아스페르길루스증 또는 칸디다증과 같은 침습적 진균 감염, 그리고 B형 간염 바이러스의 재활성화를 포함하는 바이러스 감염과 같은 국소 및 전신 감염이 나타났다. 이러한 감염 중 일부는 중증이었으며 (예: 호흡부전 또는 간부전을 야기), 때때로 치명적 결과를 나타냈다.

의사와 환자는 이 약이 감염의 위험을 증가시킨다는 사실을 인지하여야 한다. 이 약으로 치료를 시작하기에 앞서, 선재성 감염을 치료하여야 한다. 이 약 투여 중 감염 징후와 증상에 주의를 기울이며, 감염이 진단될 경우 적절한 치료를 신속하게 시작하고, 이 약의 중지 또는 투약 중단을 고려하여야 한다. 이 약 투여 중 침습성 전신 진균 감염이 진단될 경우, 이 약의 투여를 중단하고 적절한 항진균 요법으로 치료받아야 한다.

3) 과민 반응 : 에베로리무스 투여시 과민반응이 관찰되었으며, 이는 아나필락시스, 호흡곤란, 홍조, 가슴 통증 또는 맥관부종 (예: 호흡기 장애를 동반하거나 동반하지 않는 기도 또는 혀의 부기) 등의 증상으로 나타났다.

4) 구강 궤양 : 이 약을 투여받은 환자들에서 구강 궤양, 구내염과 구강 점막염이 나타났다 (3. 이상반응 항 참조). 이러한 경우에 국소 치료가 권장되나, 알코올 또는 과산화물 함유 구강세정제는 증세를 악화시킬 수 있으므로 사용을 피해야 한다. 진균 감염으로 진단되지 않은 경우라면 항진균제는 사용해서는 안된다(4. 상호작용 항 참조).

5) 신부전 : 급성 신부전을 포함한 신부전이 이 약을 투여받은 환자들에서 관찰되었고, 일부는 치명적이었다.(3. 이상반응 항 참조).

6) 실험실 검사 및 모니터링.
① 신기능 : 혈청 크레아티닌 상승 (보통 경증) 및 단백뇨가 임상시험에서 보고되었다 (3. 이상반응 항 참조). 이 약의 투여시작 이전, 그리고 투여 후 정기적으로 혈중 요소 질소 (BUN), 요단백 또는 혈청 크레아티닌을 포함한 신기능 모니터링이 권장된다.
② 혈당 : 고혈당증이 임상시험에서 보고되었다 (3. 이상반응 항 참조). 이 약의 투여시작 이전 그리고 투여 후 정기적으로 공복 혈청 포도당 모니터링을 권장된다. 환자는 이 약의 투여를 시작하기 전에 최적 혈당 조절이 이루어져야 한다.
③ 혈액학적 지표 : 헤모글로빈, 림프구, 호중구 및 혈소판 감소가 임상시험에서 보고되었다 (3. 이상반응 항 참조). 이 약의 투여시작 이전, 그리고 투여 후 정기적으로 전혈구 수치의 모니터링이 권장된다.

7) 약물 상호작용 : 강력한 CYP3A4 저해제 또는 P-glycoprotein (PgP) 저해제와의 병용투여를 피해야 한다 (4. 상호작용 항 참조). 이 약을 중등도 CYP3A4 저해제 또는 PgP 저해제와 병용 투여시 주의하여야 한다. 이 약이 중등도 CYP3A4 또는 PgP 저해제와 병용 투여되어야 하는 경우에는, 환자에게 원하지 않는 효과가 나타날 가능성에 대하여 주의깊게 모니터링하여야 한다 (용법용량 및4. 상호작용 항 참조).

강력한 CYP3A4 유도제 또는 PgP 유도제와의 병용투여를 피해야 한다 (4. 상호작용 항 참조). 이 약이 강력한 CYP3A4 또는 PgP 유도제와 병용 투여되어야 하는 경우에는, 환자의 임상적 반응을 주의깊게 모니터링하여야 한다. 대체 치료가 가능하지 않다면, 강력한 CYP3A4 유도제 또는 PgP 유도제와 병용 투여시 이 약의 용량 증량을 고려하여야 한다 (용법용량 및 4. 상호작용 항 참조).

 
약물 상호작용의 가능성이 있기 때문에, 이 약과 치료역이 좁은 CYP3A4의 기질을 경구로 병용 투여 할 때는 적절한 주의가 필요하다. 이 약이 좁은 치료역을 가진 CYP3A4 기질 약물과 병용 투여되는 경우에는, CYP3A4 기질 약물의 제품 설명서에 명시된 이상반응에 대하여 주의 깊게 모니터링하여야 한다.

8) 간장애 : 경증 (Child-Pugh A), 중등도 (Child-Pugh B), 중증 (Child-Pugh C) 의 간장애를 가진 환자에게서 에베로리무스의 생체 내 노출이 증가하였다.
- 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암 및 결절성 경화증TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종 환자가 중증의 간장애(Child-Pugh C)를 동반하는 경우, 치료상의 이익이 위험성을 상회하지 않는 한 이 약의 투여를 권장하지 않는다(용법 용량 항 참조).
- SEGA 환자가 중증의 간장애(Child-Pugh 등급 C)를 동반하는 경우, 이 약의 투여를 권장하지 않는다(용법 용량 항 참조).

9) 예방 접종 : 이 약을 투여받는 중에는 생백신의 사용 및 생백신을 투여받은 사람과의 가까운 접촉을 피해야 한다. SEGA 소아환자에게 정기 예방접종의 시기는 이 약 치료 시작 전에 고려되어야 한다(4. 상호작용 항 참조).

금기

1) 이 약의 주성분, 다른 라파마이신 유도체 또는 이 약의 다른 성분들에 과민증이 있는 환자.
2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

이상 반응

) 유방암, 신경내분비종양 및 신장세포암.
이상반응에 대한 정보는 주로 다음의 4개 무작위, 이중맹검, 위약대조, 3상 임상시험의 자료에 근거한다.
- 레트로졸 또는 아나스트로졸 불응성 (레트로졸 또는 아나스트로졸 보조 요법 중 또는 완료 12개월 이내에 재발하였거나, 국소 진행성 또는 전이성 유방암에 대한 레트로졸 또는 아나스트로졸 치료 중 또는 완료 1개월 이내에 진행된 경우), 에스트로겐 호르몬 수용체 양성, HER-2 음성의 국소 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성에서 이 약과 엑스메스탄과의 병용요법 : 중간 분석(2011년 2월 11일) 시점에서, 이 약을 투여받는 환자의 치료 기간의 중앙값은 14.6 주이고, 엑스메스탄과 위약 치료 기간의 중앙값은 12.0주 였다.
- 췌장 신경내분비성 종양 환자를 대상으로 이 약과 최적의 지지치료(best supportive care)의 병용요법 : 맹검 치료 기간의 중앙값은 이 약과 위약에서 37.8 주 및 16. 1주였다.
- 위장관 또는 폐에서 주로 기원한 진행성 신경내분비 종양 (유암종)이 있는 환자를 대상으로 이 약과 옥트레오타이드 데포의 병용요법: 맹검 치료 기간의 중앙값은 이 약과 위약에서 각각 37.0주 및 36.6주였다.
- 전이성 신장세포암 환자에서 이 약과 최적의 지지치료(best supportive care)의 병용요법 : 이 약과 위약의 맹검 치료 기간의 중앙값은 141일 및 60일이었다.
가장 흔한 이상반응(1개 이상의 3상 임상시험에서 발생률 10% 이상이며 연구자에 의해 시험약과 관련있는 것으로 의심된)은 다음과 같고, 발생률 순서대로 나열되었다. : 구내염, 발진, 설사, 피로, 감염, 무력증, 구역, 말초 부종, 식욕 감소, 두통, 미각장애, 비출혈, 점막 염증, 폐렴, 체중 감소, 구토, 가려움증, 기침, 호흡곤란, 피부 건조, 손톱장애, 발열이었다. 가장 흔한 3-4등급 이상반응 (1개 이상의 주요 임상시험에서 발생률 ≥2%)은 구내염, 피로, 설사, 감염, 폐렴, 당뇨였다.

<표-1>은 1개 이상의 주요 임상시험에서 이 약 10mg/day을 투여받은 환자에서 발생률 5% 이상으로 보고된 이상반응을 빈도별로 나타내었고, 하나의 주요 임상시험에서 보고된 가장 높은 퍼센트를 따른다. 이상반응은 MedDRA 장기분류별로, 빈도에 따라 나열되었으며 가장 흔하게 나타난 반응 순으로 먼저 기재되었다. 또한, 다음의 방식(CIOMS III)을 이용한 빈도 카테고리를 개별 이상반응에 사용하였다 : 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100에서 <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000에서 <1/100), 드물게 (≥10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 단독 보고 포함.

<표-1> 1개 이상의 주요 임상시험에서 5% 이상의 환자에서 발생하고 위약 투여군보다 이 약의 투여군에서 높은 비율로 발생한 것으로 보고된 이상반응.





1개 이상의 주요 임상시험에서 발생률이 5% 미만인 이상반응이나 위약 투여군보다 이 약 투여군에서 더 빈번하게 나타난 다른 주목할 만한 이상반응은 다음과 같다. 모든 반응은 하나의 임상시험에서 보고된 가장 높은 퍼센트에 근거한다.
-혈액 및 림프계 장애.
흔하지않게 : 순수 적혈구 무형성 (<1%).
-대사 및 영양 장애.
흔하게 : 탈수 (2.5%), 선재성 당뇨병 악화 (1.1%).
흔하지 않게 : 당뇨병 발병 (<1%).
-정신계 장애.
흔하게 : 불면증 (3.3%).
-신경계 장애.
흔하지 않게 : 미각 상실증 (<1%).
-혈관 장애.
흔하게 : 출혈 (4.7%, 다양한 부위에서 발생).
흔하지 않게: 심부정맥혈전증 (<1%).
-심장 장애.
흔하지 않게 : 울혈성 심부전 (<1%).
-호흡기, 흉부, 종격 장애.
흔하게 : 폐색전증(1.5%), 객혈 (1.1%).
흔하지않게 : 급성호흡곤란증후군 (<1%).
-위장관 장애.
흔하게 : 구강통증 (3.7%), 복통 (3.6%), 삼킴 곤란 (2.6%), 소화 불량 (2.9%).
-피부 및 피하조직 장애.
흔하게 : 수족 증후군 (4.7%), 홍반 (3.6%).
-근골격계 및 결합조직 장애.
흔하게 : 관절통 (2.8%).
-신장 및 비뇨기 장애.
흔하게 : 단백뇨 (2.5%), 신부전 (2.3%, 급성 신부전 포함), 주간 배뇨 증가 (1.8%).
-전신 장애 및 투여부위 상태.
흔하게 : 가슴 통증 (1.1%).
흔하지 않게 : 상처치유 부전 (<1%).

- 1개 이상의 주요 임상시험에서 위약 투여군보다 이 약 투여군에서 더 높은 비율로 보고된 주요 실험실적 이상 4개의 3상 임상시험에서, 관찰된 주요 실험실적 이상의 대부분이 10% 이상의 발생률로 보고되었고, 아래와 같이 발생률 순서대로 나열하였다.

: 혈액학 파라미터 (헤모글로빈, 림프구, 혈소판, 호중구) 감소 (또는 총괄하여 범혈구감소증), 임상화학 파라미터 (콜레스테롤, 중성지방, 포도당, 아스파테이트 전이효소, 크레아티닌, 알라틴 아미노전이효소, 빌리루빈) 증가, 임상화학 파라미터 (인산염 및 칼륨) 감소.
관찰된 이상의 대부분이 경증 (1 등급) 또는 중등도 (2 등급)이었다.

 4등급 이상으로는 림프구 감소 (2.2%), 헤모글로빈 감소 (2%), 칼륨 감소 (2%), 호중구 감소 (1% 미만), 혈소판 감소 (1% 미만), 인산염 감소 (1% 미만), 크레아티닌 증가 (1%), 콜레스테롤 증가 (1% 미만), AST 증가 (1% 미만), ALT 증가 (1% 미만), 빌리루빈 증가 (1% 미만), 포도당 증가 (1% 미만)가 있다.

2) 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종.
아래에 기술된 정보는 결절성 경화증 (n=113) 또는 산발 림프관평활근종증 (n= 5)과 관련된 신장 혈관근육지방종 환자 (n=118)에서 이 약 (n=79)과 위약 (n=39)에 대한 무작위배정, 이중맹검, 통제된, 3상 임상시험에 근거한다. 맹검 치료 기간 중앙값은 이 약을 투여받은 환자에서 38.1주(2-105주), 위약을 투여받은 환자에서 34.0주(9-112주)였다. 총 노출은 이 약 투여받은 환자에서 67.7 patient-년, 위약 투여받은 환자에서 29.9 patient-년이었다. 환자의 나이 중앙값은 31.0세(18.0-61.0세)였다. 데이터 마감일 기준으로 이 약 투여군의 91.1%가, 위약 투여군의 66.7%가 시험을 진행하고 있었다. 이상반응으로 인한 시험을 중단한 환자의 비율에서 차이는 없었다(이 약 vs. 위약 : 2.5% vs. 2.6%).

가장 흔한 이상반응 (발생률 10% 이상이며 연구자에 의해 시험약과 연관이 있다고 의심받은)은 구내염, 고콜레스테롤혈증, 여드름, 피로, 빈혈, 혈중 락트산탈수소효소 증가, 백혈구감소증, 빈혈이었다. 가장 흔한 3-4등급의 이상반응 (발생률 2% 이상이며, 연구자에 의해 시험약과 연관이 있다고 의심받은)은 구내염, 무월경이었다. 난치성 발작의 병력을 가진 환자에서 간질중첩증으로 인한 한건의 사망이 이 약 투여군에서 보고되었고, 이는 연구자에 의해 시험약과 관련이 있는 것으로 의심되지 않았다.

<표-2>는 3상 임상시험에서 아피니토 10mg/day를 투여받은 환자에서 5% 이상의 발생율로 보고된 치료 후 발생한 이상반응을 빈도에 따라 정리한 것이다.

이상반응은 MedDRA 장기분류별로, 빈도에 따라 나열되었으며 가장 흔하게 나타난 반응 순으로 먼저 기재되었다. 또한, 다음의 방식(CIOMS III)을 이용한 빈도 카테고리를 개별 이상반응에 사용하였다 : 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100에서 <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000에서 <1/100), 드물게 (≥10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000).

<표-2> 위약 투여군보다 이 약의 투여군에서 높은 비율로 발하고, 5% 이상의 환자에서 보고된 이상반응.





기타 주요한 이상반응 (위약보다 더 빈번하지만, 5 % 미만의 발생률)은 다음과 같다.
- 면역계 장애.
흔하게 : 과민반응 (1.3%).
- 신경계 장애.
흔하게 : 미각장애 (3.8%), 미각소실 (1.3%).
- 호흡기, 흉부 및 종격 장애.
흔하게 : 코피 (3.8%), 폐렴 (1.3%).
- 신장 및 비뇨기 장애.
흔하게 : 급성 신부전 (1.3%).
- 생식계 및 유방장애.
흔하게 : 월경과다 (3.8%), 질 출혈 (3.8%), 월경 지연 (1.3%).
- 주요 실험실적 이상.
관찰된 주요 실험실적 이상의 대부분이 10% 이상의 발생률로 보고되었고, 아래와 같이 발생률 순서대로 나열하였다. : 혈액학 파라미터 (헤모글로빈, 백혈구, 호중구, 림프구, 혈소판) 감소, 임상화학 파라미터 (콜레스테롤, 중성지방, AST, ALT, 포도당, 빌리루빈) 증가, 임상화학 파라미터 (혈중 인산염) 감소.

관찰된 실험실적 이상의 대부분이 경증 (1 등급) 또는 중등도 (2 등급)이었다. 가장 흔한 3-4등급의 이상으로는 인산염 감소 (5.1%), 피브리노겐 감소 (2.5%), 림프구 감소 (1.3%), 호중구 감소 (1.3%), 혈청 알칼린포스파타제 상승 (1.3%), 칼륨 상승 (1.3%), AST/ALT 상승 (1.3%)이 있다.

3) SEGA.
다음에 기술된 자료는 SEGA 치료에 대한 제 2상 임상시험에서 이 약 (n=28)에 대한 약물 노출 결과를 반영한 것이다. 총 28명 중 16명이 21개월 이상 이 약에 노출되었다. 총 노출은 49.0 patient-years 였다. 나이의 중앙값은 11세 (3-34세)였다.

가장 흔한 이상반응 (발생율 10% 이상 및 연구자에 의해 시험약과 관련있는 것으로 의심된)은 감염, 구내염, 발열, 여드름모양 피부염, 설사, 여드름, 기침, 고중성지질혈증, 백혈구수 감소였다. 유일한 3 등급 이상반응은 감염 (부비동염, 페렴, 잇몸 감염, 바이러스성 기관지염)이었고, 구내염 및 백혈구수 감소가 한 건씩 보고되었다. 4 등급 이상반응은 보고되지 않았다.

<표-3>은 5% 이상의 발생율로 보고된 치료 후 발생한 이상반응을 정리한 것이다. 이상반응은 MedDRA 시스템 기관계에 따라 나열되었다. 각 시스템 기관계 내에서 이상반응은 빈도별로 가장 빈번한 이상반응부터 열거된다.
<표-3> 5% 이상의 환자에서 보고된 이상반응.





기타 주요한 이상반응 (5 % 미만의 발생율)은 다음과 같다.
- 정신계 장애.
흔하게 : 불안 (3.6%).
- 신경계 장애.
흔하게 : 졸음 (3.6%).
- 혈관계 장애.
흔하게 : 고혈압 (3.6%).
- 호흡기, 흉부 및 종격 장애.
흔하게 : 호흡 장애 (3.6%).
- 피부 및 피하조직 장애.
흔하게 : 피부 건조 (3.6%), 장미색잔비늘증 (3.6%).
- 신장 및 비뇨기 장애.
흔하게 : 단백뇨 (3.6%).
- 전신 장애 및 투여부위 상태.
흔하게 : 피로 (3.6%), 말초 부종 (3.6%).
- 눈 장애.
흔하게 : 눈 충혈 (3.6%).
- 임상검사치.
흔하게 : 혈중 IgG 감소 (3.6%).
* 1등급 1건 발생건은 포함되지 않았다.

- 이상반응으로 보고되지 않은 주요 검사치 이상.
3 등급의 AST 상승 및 낮은 절대 중성구 수치가 한 건 보고되었다. 4 등급 검사치 이상은 없었다.
1명 이상에서 관찰된 검사치 이상 (빈도 순) : AST 상승 (89%), 총 콜레스테롤 상승(64%), ALT 상승(43%), 포도당 상승 (25%), 크레아티닌 상승 (11%) 및 헤모글로빈 감소 (39%), 포도당 감소 (29%), 혈소판 수치 감소 (21%). 검사치 이상의 대부분은 경증 (1 등급)이었다.

- 특정 이상반응에 대한 기술.
임상 시험에서, 에베로리무스는 B형 간염 바이러스 재활성화의 중증 사례와 관련이 있는 것으로 나타났다(치명적 결과 포함). 감염의 재활성화는 면역이 억제되는 동안 발생할 수 있는 것으로 예측되는 사례이다. 임상시험 및 시판 후 자발보고에서, 에베로리무스가 신부전(치명적 경우 포함) 및 단백뇨와 관련이 있었으며, 신기능 모니터링이 권장된다.

자료출처: 대한민국의학정보센터

한국노바티스(이하 한국노바티스)는 아피니토(성분명 에베로리무스)가 보건복지부 요양급여 적용기준 및 방법에 관한 세부사항 고시에 따라 3월 1일부터 췌장신경내분비종양(pNET)의 1차 치료제로 보험급여가 확대됐다고 밝혔다.

아피니토는 종양의 세포 분열과 혈관 성장, 암세포의 신진대사에 있어 중앙조절자 역할을 하는 mTOR 단백질을 억제하는 경구용 표적항암제이다. 이번 고시에 따라 절제가 불가능한 국소전이 또는 전이된 진행성 췌장신경내분비종양에 대한 1차 치료제로 보험급여가 적용, 치료법이 제한적이었던 국내 췌장신경내분비종양 환자들에게 질병극복의 새로운 기회가 될 전망이다. 아피니토는 1일 1회 10mg 복용하는 경구용 제제다.

mTOR 단백질을 억제해 암세포의 성장을 차단하는 표적항암제인 아피니토는 410명의 췌장신경내분비종양 환자를 대상으로 한 다국가 대규모 임상에서 종양의 성장이 없는 무진행생존기간(PFS)을 11.0개월로 2배 이상 연장시켰으며, 사망위험률도 65% 감소시켜 진행성 췌장신경내분비종양 1차 치료제로서의 효과 및 안전성이 통계학적으로 유의하게 입증된 유일한 약제이다.

췌장신경내분비종양은 췌장에 발생한 신경내분비종양의 일종이다. 신경내분비종양은, 위장관, 담도계, 췌장, 난소, 기관지 및 폐 등의 신경내분비세포에서 발생하는 비교적 드문 종양이다. 특별한 증상이 없거나 복통이나 설사, 홍조 등과 같은 비특이적인 증상으로 정확한 진단을 받기까지 5~7년이 걸리는 것으로 알려지고 있다.

하지만 최근에는 진단 기술 등의 발전으로 발병률이 점점 증가하고 있으며, 국내 환자 또한 증가 추세이다. 국내 유병률 자료에 따르면, 국내 신경내분비종양 환자는 2007년 54명에서 2009년 312명으로 급증하고 있으며, 이 중 췌장신경내분비종양 환자는 약 15% 정도로 파악되고 있다.

한국노바티스 항암제사업부 문학선 대표는 "췌장신경내분비종양은 조기 진단과 조기 치료를 통해 환자들의 삶의 질을 개선시키는 것이 중요하다"며, "이번 보험급여 확대로 진행성 췌장신경내분비종양 환자들의 치료옵션이 확대돼 매우 기쁘다"고 말했다. 또한 "대규모 임상을 통해 효과와 안전성이 입증된 아피니토를 통해 환자들이 더 오랫동안 일상생활을 유지하며 치료를 받을 수 있을 것으로 기대한다"고 전했다.

아피니토는 국내에서 진행성 신장암 치료제로 2011년 8월부터 보험급여가 인정됐으며, 식약청으로부터2011년 6월에 결절성경화증과 관련된 뇌실막밑 거대세포성상세포종 치료제로 승인 받았으며, 2013년 1월에 진행성 유방암 치료제로 적응증이 확대 됐다. 이 외에도 간세포암 등 다양한 암 종에서의 치료 효과에 대한 연구가 진행 중이다. 국민일보 쿠키뉴스 이영수 기자 juny@kmib.co.kr

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