Re: 100조마리 세균의 대향연!! 2025 네이처 리뷰!!

[문형철]

Intestinal metabolic processRole in human healthAssociated pathwaysImpacting bacteriaMode of bacterial modulationHealth impact

Fermentation of dietary fibers 섬유소 발효	Produces SCFAs for colonocyte energy and systemic health 단쇄지방산 생산	GPR41, GPR43 signaling	Faecalibacterium, Roseburia	Enhance SCFA production	Supports gut health, reduces inflammation
Conversion of primary to secondary bile acids 1차담즙산 --> 2차담즙산 전환	Aids in lipid digestion and vitamin absorption 지질흡수, 비타민 흡수	FXR, TGR5 signaling	Clostridium, Bacteroides	Transform bile acids	Modulates lipid metabolism, gut microbiota composition
Synthesis of vitamins 비타민 합성	Produces essential vitamins like K and B 비타민 B, K 생산	Various metabolic pathways	Bacteroides, Bifidobacterium	Vitamin biosynthesis	Supports coagulation, energy, and neural health
Amino acid metabolism 아미노산 대사	Produces bioactive amines and neurotransmitter precursors 생체활성아민, 신경전달물질 전구체 생산	Decarboxylation and deamination pathways 탈카르복실 이미노기제거	Enterococcus, Clostridium	Metabolize amino acids	Influences gut-brain axis, mood regulation 장-뇌축 영향 우울증 치료
Choline metabolism 콜린 대사	Influences cardiovascular health through metabolite production	Conversion to TMA and TMAO	Desulfovibrio, Bacteroides	Convert choline to TMA	Affects cardiovascular risk
Polyphenol metabolism 폴리페놀 대사	Produces antioxidant and anti-inflammatory compounds 항산화, 항염증 물질	Antioxidant response elements	Lactobacillus, Bifidobacterium	Metabolize polyphenols	Reduces oxidative stress, inflammation
Indole production 인돌 생산	Impacts immune function and gut barrier integrity 면역균형, 장벽 치료	Aryl hydrocarbon receptor	Escherichia, Bacteroides	Convert tryptophan to indole 트립토판--> 인돌 전환	Modulates immunity and gut barrier function
Methanogenesis 메탄생성	Affects gut motility and digestion efficiency 장움직임에 영향	Methanogenesis pathways	Methanobrevibacter	Convert CO2 and hydrogen to methane 이산화탄소--> 메탄	Modulates gut motility and gas production 장움직임 장가스
Hydrogen sulfide production 황화수소 생산	Impacts mucosal integrity and inflammatory responses 점막완전성, 염증에 영향	Inflammatory signaling pathways	Desulfovibrio, Bilophila	Produce hydrogen sulfide	Can increase inflammation, adversely affect gut health 염증 --> 그러나 장건강에 영향
Lactate utilization 젖산 이용	Converts lactate to SCFAs, contributing to energy supply 젖산 --> 단쇄지방산	Metabolic fermentation pathways	Bacteroides, Veillonella	Convert lactate to SCFAs	Supports energy metabolism, gut health 장에너지 이용 장건강 회복
Ethanolamine utilization 에탄올아민 이용	Influences cell signaling and lipid metabolism	Ethanolamine utilization pathways	Parabacteroides, Escherichia	Utilize ethanolamine	Modulates lipid metabolism, membrane integrity 지질대사, 세포벽
Nitrate reduction 질산염 감소	Impacts nitrogen balance and nitric oxide pathways 산화질소	Nitrate/nitrite reduction pathways	Lactobacillus, Veillonella	Reduce nitrates to nitrogen compounds 질산염-> 질소변환 감소	Modulates vascular function and microbial interactions
Xenobiotic metabolism 외부미생물 대사	Modifies metabolism of dietary and pharmaceutical compounds	Cytochrome P450 pathways	Bacteroides, Escherichia	Transform xenobiotics	Influences drug metabolism and detoxification
Modulation of mucus layer 점액층 조절	Influences gut barrier and microbial niche	Mucus degradation and re-synthesis pathways	Akkermansia, Bacteroides	Degrade mucins, produce mucin-derived metabolites	Enhances gut barrier function, microbial balance
Energy extraction from non-digestible carbohydrates 난소화성 탄수화물 --> 에너지 전환	Provides additional caloric intake through fermentation	Fermentation pathways	Bacteroides, Ruminococcus	Ferment complex carbohydrates	Contributes to caloric intake, impacts weight management

1. SCFA short-chain fatty acid, GPR G-protein coupled receptor, FXR farnesoid X receptor, TGR5 Takeda G protein-coupled receptor 5, TMAO trimethylamine N-oxide, TMO trimethylamine oxide.

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Mechanisms and implications of the gut microbial modulation of intestinal metabolic processes

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• Published: 10 June 2025

Mechanisms and implications of the gut microbial modulation of intestinal metabolic processes

• Jyoti & 
• Priyankar Dey 

npj Metabolic Health and Disease volume 3, Article number: 24 (2025) Cite this article

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Abstract

Intestine-exclusive metabolic processes involve the degradation of dietary components and xenobiotics through intricate and dynamic interactions between the host epithelial cells and gut microbiota. Disruptions in this fragile equilibrium lead to metabolic and gastrointestinal diseases, highlighting the profound impact of the gut microbiota on the host intestinal metabolic processes. Gut microbes play a crucial role in influencing intestinal metabolic homeostasis by affecting nutrient sensing, gut hormones, neurotransmitters, and redox balance, collectively modulating mucosal gene expression‎ and metabolic signaling pathways. These intestinal-level host-microbe metabolic interactions profoundly impact extra-intestinal tissues and organs. This comprehensive review provides mechanistic insights on the crucial role of gut microbiota in sustaining metabolic health by narrowing down to the gut-level metabolic interactions.

초록

장 특이적인 대사 과정은

숙주 상피세포와 장내 미생물총 간의 복잡하고 역동적인 상호작용을 통해

식이 성분과 외부 유해 물질(제노바이오틱스)을 분해하는 과정을 포함합니다.

이러한 섬세한 균형이 깨지면

대사성 질환 및 위장관 질환이 유발되며,

이는 장내 미생물총이 숙주의 장 대사 과정에 미치는 지대한 영향을 잘 보여줍니다.

장내 미생물은

영양소 감지, 장 호르몬, 신경전달물질, 산화환원 균형에 영향을 미쳐

종합적으로 점막의 유전자 발현과 대사 신호 전달 경로를 조절함으로써

장의 대사 항상성에 중요한 역할을 합니다.

nutrient sensing,

gut hormones,

neurotransmitters, and

redox balance,

collectively modulating mucosal gene expression‎ and metabolic signaling pathways

이러한 장 수준에서의 숙주-미생물 대사 상호작용은

장 외 조직 및 기관에 지대한 영향을 미칩니다.

본 종합적인 총설은

장 수준의 대사 상호작용에  초점을 맞추어,

대사 건강을 유지하는 데 있어 장내 미생물총의 중요한 역할에 대한 기전적 통찰을 제공합니다.

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Introduction

Intestinal metabolism implies the metabolic processes exclusively occurring within the intestines that facilitate the breakdown and absorption of dietary nutrients and xenobiotics, entailing a multifaceted interaction between the host and the gut bacteria. These processes include nutrient sensing, digestion, absorption, energy harvesting, detoxification, and immunomodulation, which dictate the overall human health and disease. Intestinal epithelial cells (IEC) are essential for nutrient absorption and converting macronutrients to usable energy sources. The unique enzymatic functions of the mammalian intestine, such as bile acid conversion and xenobiotic metabolism, facilitate the detoxification, and bioactivation of diverse chemicals1. Intestine-specific metabolic processes are also essential for hormone regulation, particularly incretin hormones, which enhance glucose homeostasis. This metabolic complexity enhances barrier function, modulates immunological responses, and affects systemic metabolic pathways. Interference with these processes may lead to metabolic diseases, mucosal inflammation and colorectal cancer, underscoring the pivotal role of the intestine in sustaining human health and the necessity of comprehending the influence of the gut microbes1.

The intestinal mucosa remain in a dynamic and intricate interaction with the luminal microbes, commonly known as the gut microbiota, that play a crucial role in the regulation and maintenance of mammalian intestinal metabolic homeostasis2,3. Certain bacteria in the gastrointestinal (GI) tract can produce enzymes that facilitate the digestion of complex carbohydrates that the body cannot digest alone, enabling enhanced absorption of nutrients. The microbial fermentation of dietary fibers produces short-chain fatty acids (SCFA), which serve as a vital energy source and signaling molecules for intestinal cells, affecting epithelial integrity and immunological regulation. SCFAs positively influence health by regulating glucose metabolism, reducing inflammation, and preventing colon cancer4. The gut microbiome may also influence the expression‎ of genes associated with metabolism2,5. Gut bacteria produce metabolites that can bind to DNA and influence the expression‎ of genes regulating nutrient intake and metabolism.

The cumulative metabolites produced by several intestine-specific metabolic processes, both host and microbe-derived, constitute the gut metabolome. These metabolites and small metabolic intermediates regulate intestinal immunometabolic homeostasis that includes energy metabolism, immune metabolism, and endocrine functions, and regulate the extent of mutualistic, commensal, and pathogenic relationships between the host and microbes6,7. Chronic metabolic conditions such as obesity, diabetes, cardiometabolic, and fatty liver disease are frequently associated with alterations in the gut metabolome8.

Collectively, the microbiota significantly influences intestinal metabolism and the metabolome through diverse mechanisms, hence affecting overall human health (Table 1). Consequently, this review aims to provide a comprehensive overview of the fundamental concepts related to gut microbial influence on the intestinal metabolic processes. Comprehending the gut microbial modulation of intestine-specific metabolic processes is essential, since it directly affects nutrient absorption, gut barrier integrity, and localized immune responses. These processes are essential for preserving gut health and averting GI diseases. Dysregulation may result in localized inflammation, impairing nutrition absorption and potentially triggering systemic metabolic disorders. By concentrating on intestinal-specific mechanisms, personalized therapeutics can be formulated to improve gut health, offering precise interventions. This comprehension can reveal initial indicators of pathogenic alterations prior to the emergence of systemic manifestations, providing an opportunity for early intervention and the prevention of extensive metabolic problems.

서론

장내 대사는

장 내에서 독점적으로 발생하는 대사 과정으로,

식이 영양소와 제노바이오틱스의 분해와 흡수를 촉진하며,

숙주와 장내 세균 간의 복잡한 상호작용을 포함합니다.

이러한 과정에는

영양소 감지, 소화, 흡수, 에너지 수확, 해독, 면역 조절이 포함되며,

이는 전반적인 인간 건강과 질병에 영향을 미칩니다.

장 상피 세포(IEC)는

영양소 흡수와 대사 영양소를 사용 가능한 에너지원으로 변환하는 데 필수적입니다.

담즙산 변환과 제노바이오틱 대사와 같은 포유류 장의 독특한 효소 기능은

다양한 화학물질의 해독 및 생체 활성화를 촉진합니다.

장 특유의 대사 과정은

특히 인크레틴 호르몬 조절에 필수적이며,

이는 포도당 항상성을 향상시킵니다.

이러한 대사적 복잡성은

장벽 기능 강화를 돕고 면역 반응을 조절하며 전신 대사 경로에 영향을 미칩니다.

이러한 과정의 방해는

대사성 질환, 점막 염증, 대장암을 초래할 수 있으며,

이는 장이 인간 건강을 유지하는 데 핵심적인 역할을 하며 장내 미생물의 영향을 이해할 필요성을 강조합니다.

장 점막은

일반적으로 장내 미생물군,

즉 장내 미생물과 동적으로 복잡하게 상호작용하며,

이는 포유류 장내 대사 항상성을 조절하고 유지하는 데 중요한 역할을 합니다.

위장(GI) 관에 존재하는 특정 세균은

체내에서 단독으로 소화할 수 없는 복잡한 탄수화물을 소화할 수 있는 효소를 생성하여

영양소 흡수를 향상시킵니다.

식이 섬유의 미생물 발효는

단쇄 지방산(SCFA)을 생성하며,

이는 장 세포의 중요한 에너지원이자

신호 분자로 작용하여 상피 무결성과 면역 조절에 영향을 미칩니다.

SCFAs는

포도당 대사를 조절하고 염증을 줄이며 결장암을 예방함으로써

건강에 긍정적인 영향을 미칩니다.

장내 미생물군은

대사와 관련된 유전자 발현에도 영향을 미칠 수 있습니다.

장내 세균은

대사와 영양소 섭취를 조절하는 유전자 발현에 영향을 미치는 대사 산물을 생성하여

DNA에 결합할 수 있습니다.

숙주 및 미생물 기원 모두의 장 특유 대사 과정에서 생성된 누적 대사 산물은

장내 대사체를 구성합니다.

이러한 대사 산물과 소규모 대사 중간체는

에너지 대사,

면역 대사,

내분비 기능을 포함한 장내 면역대사 항상성을 조절하며,

숙주와 미생물 간의 상호주의적, 공생적, 병원성 관계의 정도를 규제합니다.

비만, 당뇨병, 심혈관 대사 질환, 지방간 질환과 같은 만성 대사 상태는

종종 장내 대사체의 변화와 연관됩니다.

종합적으로, 미생물군은

다양한 메커니즘을 통해 장내 대사와 대사체에 중요한 영향을 미치며,

이는 전반적인 인간 건강에 영향을 미칩니다(Table 1).

따라서 이 리뷰는

장내 미생물이 장내 대사 과정에 미치는 영향과 관련된 기본 개념에 대한

포괄적인 개요를 제공하는 것을 목표로 합니다.

장내 미생물이 장 특유 대사 과정을 조절하는 것을 이해하는 것은

영양소 흡수, 장 장벽 무결성, 국소 면역 반응에

직접적인 영향을 미치므로 필수적입니다.

이러한 과정은 장 건강을 유지하고 GI 질병을 예방하는 데 필수적입니다.

조절 이상은 국소 염증을 유발하고 영양소 흡수를 손상시키며 전신 대사 장애를 유발할 수 있습니다.

장 특유 메커니즘에 초점을 맞춤으로써 개인 맞춤형 치료법을 개발하여 장 건강을 개선하고 정확한 개입을 제공할 수 있습니다.

이러한 이해는

전신 증상이 나타나기 전에 병원성 변화의 초기 징후를 밝혀낼 수 있으며,

광범위한 대사 문제를 예방할 수 있는 조기 개입의 기회를 제공합니다.

Table 1 Summarize the major intestine-specific metabolic processes that are modulated by gut microbiome, emphasizing their contributions to overall health

표 1: 장내 미생물군에 의해 조절되는 주요 장 특유 대사 과정 및 전반적인 건강에 기여하는 바

• 영양소 감지: 영양소의 탐지 및 반응을 향상시켜 흡수와 대사 조절을 개선.
• 소화 및 흡수: 복잡한 탄수화물의 분해를 촉진하여 영양소 흡수를 높임.
• 에너지 수확: 섬유 발효를 통해 SCFAs를 생성하여 에너지를 제공하고 상피 건강을 지원.
• 해독: 제노바이오틱스 및 담즙산을 대사하여 화학물질 해독을 지원.
• 면역 조절: 면역 반응과 장벽 기능을 조절하여 염증 및 질병 위험 감소.

Intestinal dynamics and adaptability

Intestinal adaptability is crucial for responding to substantial nutritional stress and associated metabolic processes due to diminished absorptive surface, while also being vital to appropriate physiological responses to continuous environmental and dietary stresses. The small intestine demonstrates considerable compartmentalization in structure and function, shaped by nutritional gradients and bacterial abundance. Glutamate functions as a crucial energy substrate for enterocytes, where amino acid absorption and glucose metabolism occur predominantly9. The terminals of the villi have elevated expression‎ of proteins involved in fatty acid metabolism and transporters, with analogous zonation observed in mesenchymal cells. Augmentation in food consumption, irrespective of the cause, be it temperature or diet, results in intestinal hypertrophy, which can be mitigated through dietary restriction in humans and mice10,11. Germ-free (GF) and antibiotic-treated mice have substantially altered intestinal development due to the significant role of their microbiota in digestion. These changes in intestinal-level metabolic processes due to lack of gut microbes are reflected in the altered extra-intestinal metabolism and neurological phenotype12,13. In fact, in mice treated with a broad-spectrum antibiotic cocktail for depleting gut microbes demonstrated a range of alterations including luminal secondary metabolite profile, mucosal metabolic signaling, and colonocyte transcriptome and metabolism14. Intestinal adaptations to high-fat diet (HFD) and high-fiber diets, as well as caloric restriction, demonstrate an intricate connection between stem cell proliferation and gut architecture. A high-fiber diet extends the GI tract, whereas a low-fiber diet diminishes it9. The specific nutritional composition, comprising medium-chain triglycerides and carbohydrates such as sucrose, affects villus height and intestinal stem cells (ISC) activity15. Diets high in sucrose expedite ISC differentiation and turnover, facilitating intestine growth, whereas fructose promotes villus elongation by enhancing cell viability via metabolic pathways10. Using intestinal organoid treated with filtered fecal supernatants from term or pre-term infants, Dougherty and team demonstrated that microbial metabolites can promote enterocyte proliferation and maturation16. This enhanced cell proliferation, accelerated and more frequent crypt domain formation, and heightened expression‎ of stem cell and Wnt signaling markers, indicating that the varied microbiota in preterm infants generates metabolites that facilitate intestinal epithelial development.

Intestinal cell metabolism is essential for regulating cell division and apoptosis, with the proliferation and differentiation of ISCs and progenitors modulated by several critical signaling pathways. The Wnt-β-catenin pathway is pivotal for intestinal cell specification, enabling Wnt proteins, mostly secreted by mesenchymal and Paneth cells, to trigger signaling in neighboring cells17. Through this mechanism, the buildup of β-catenin triggers target genes that modulate the cell cycle, hence influencing ISC activity. Alongside Wnt, Notch signaling influences the commitment of progenitors to either a secretory or absorptive lineage. Dietary cholesterol influences Notch signaling, impacting the differentiation of enteroendocrine cells (EECs) from ISCs18. Ketogenic diets enhance ISC proliferation through β-hydroxybutyrate, which activates Notch signaling pathways19. Moreover, both HFD and caloric restriction stimulate peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR)-α and associated pathways, which produce acetyl-CoAs essential for ketogenesis and supply substrates for energy metabolism, hence supporting intestinal development. PPARα is crucial for lipid metabolism and intestinal development; its deletion leads to compromised intestinal elongation under HFD feeding conditions10, highlighting the significance of lipid processing in preserving gut architecture. PPARα facilitates fatty acid uptake and engages with perilipin 2, essential for lipid absorption; its expression‎ is vital for the response to dietary lipids. The energy demands for augmenting gut size and sustaining the absorptive surface are considerable. Mice subjected to cold or displaying obesity demonstrate increased activation of metabolic pathways, such as glycolysis and lipid oxidation. Hexokinase-2, a glycolytic enzyme, contributes to intestinal homeostasis, and its deletion has been associated with diminished cell death and inflammatory bowel disorders20. The deletion of hexokinase-2, which is upregulated in inflammatory bowel illness, reduces mitochondrial respiration and intestinal cell mortality; however, the genetic deletion of essential metabolic enzymes such as hexokinase-2, phosphoenolpyruvate kinase, and glutamate dehydrogenase does not markedly affect the architecture of the small intestine21. Various PPAR isoforms affect distinct intestinal areas, with PPARα correlated with jejunal enlargement and PPARβ/δ associated with duodenal modifications. The transcription factor PRDM16 collaborates with PPARs to modulate fatty acid oxidation and progenitor differentiation in the upper gut22. The heterodimerization of PPARs with retinoid X receptors is essential for enterocyte differentiation, significantly influencing villus development and the repair of crypt integrity following injury. PPARs additionally regulate the canonical Wnt pathway by suppressing β-catenin23, hence influencing intestinal differentiation and surface development. Collectively, these complex signaling networks guarantee the precise translation of metabolic conditions into cellular consequences related to the growth and regeneration of the intestinal lining. Additional examination of these networks may improve our comprehension of intestinal health and the effects of dietary factors on gut structure and function.

The intestinal dynamics and plasticity are also strongly influenced by the luminal microbiota. These microbial influences are likely mediated by the alterations in intestinal metabolomic homeostasis which is observed in animals with depleted gut microbiota24. For instance, GF mice have modified gut shape, characterized by diminished total intestinal mass, expanded cecum, shorter and thinner villi, and depleted mucus layers, decreased epithelial cell renewal, and impaired intestinal motility12. These animals exhibit digestive abnormalities linked to altered GI enzyme levels and compromised nutrition absorption. Consequently, GF mice exhibit reduced body mass and adiposity compared to normal mice, necessitate a greater caloric intake to sustain equivalent body weight as conventional animals, and require dietary supplementation with vitamins K and B due to their susceptibility to vitamin deficiencies2,25. Alterations in microbiota composition by cold exposure are adequate to enhance intestinal surface area and dietary calorie absorption11. The transplantation of cold-adapted microbiota results in modified intestinal gene expression‎ that facilitates tissue remodeling and inhibits apoptosis, an effect that is attenuated by the co-transplantation Akkermansia muciniphila, during the transfer of cold microbiota26. Indeed, others have shown that depletion of gut microbiota in mice results in elongated intestines, reduced transit speed, elevated permeability, and loss of enteric neurons27. The microbiota restoration in GM mice reversed these alterations.

These evidences collectively indicate that intestinal plasticity is essential for adjusting to nutritional stress and preserving homeostasis, shaped by compartmentalization controlled by nutrient gradients and bacteria. Diverse signaling pathways, such as Wnt/β-catenin, Notch, and PPAR, govern intestinal stem cell proliferation and differentiation, with metabolic processes like fatty acid oxidation substantially influencing gut size and villus development, while microbiota significantly modulates intestinal structure and function, impacting morphology, motility, and nutrient absorption.

장내 역동성 및 적응성

장내 적응성은

감소된 흡수 표면에도 불구하고 상당한 영양 스트레스와 관련된 대사 과정에 대응하는 데 필수적이며,

지속적인 환경 및 식이 스트레스에 대한 적절한 생리 반응에도 중요합니다.

소장은

영양소 경사와 세균 풍부도에 의해 형성된

구조 및 기능의 상당한 구획화가 나타납니다.

글루타메이트는

enterocytes의 중요한 에너지 기질로 작용하며,

아미노산 흡수와 포도당 대사가 주로 이루어집니다.

융모 끝단에는

지방산 대사 및 운반체와 관련된 단백질 발현이 높아지며,

중간엽 세포에서도 유사한 구획화가 관찰됩니다.

섭취량 증가, 원인이 온도나 식이와 관계없이, 장 비대를 초래하며,

이는 인간과 쥐에서 식이 제한을 통해 완화될 수 있습니다.

무세균(GF) 및 항생제로 처리된 쥐는 소화에 미생물군이 중요한 역할을 하기 때문에 장 발달이 크게 변화합니다.

장내 미생물 부족으로 인한 장 수준 대사 과정의 변화는 extra-intestinal 대사 및 신경학적 표현형에 반영됩니다.

실제로, 장내 미생물을 고갈시키기 위해 광범위 항생제 칵테일을 투여받은 쥐는 luminal 2차 대사 산물 프로파일, 점막 대사 신호, colonocyte transcriptome 및 대사에 걸쳐 다양한 변화를 보였습니다.

고지방 식이(HFD), 고섬유 식이 및 칼로리 제한에 대한 장 적응은

줄기 세포 증식과 장 구조 간의 복잡한 연관성을 보여줍니다.

고섬유 식이는 GI관을 연장시키지만

저섬유 식이는 이를 축소시킵니다.

중쇄 트리글리세리드와 자당과 같은 탄수화물을 포함한 특정 영양 성분은 융모 높이와 장 줄기 세포(ISC) 활동에 영향을 미칩니다. 자당이 풍부한 식이는 ISC 분화와 전환을 가속화하여 장 성장을 촉진하며, 프룩토스는 대사 경로를 통해 세포 생존을 향상시켜 융모 길이를 증가시킵니다. Dougherty 등은 term 또는 preterm 유아의 여과된 fecal supernatant로 처리된 장 organoid를 사용하여 미생물 대사 산물이 enterocyte 증식 및 성숙을 촉진할 수 있음을 입증했습니다. 이는 crypt domain 형성의 가속화 및 빈도 증가, 줄기 세포 및 Wnt 신호 전달 마커 발현 증가로 이어지며, preterm 유아의 다양한 미생물이 장 상피 발달을 촉진하는 대사 산물을 생성함을 나타냅니다.

장 세포 대사는

세포 분열과 세포 사멸을 조절하는 데 필수적이며,

ISC 및 progenitor의 증식과 분화는 여러 중요한 신호 전달 경로에 의해 조절됩니다.

Wnt-β-catenin 경로는

장 세포 특이화에 핵심적인 역할을 하며,

주로 중간엽 및 Paneth 세포에서 분비되는 Wnt 단백질이 인접 세포에서 신호를 유발합니다.

이 메커니즘을 통해

β-catenin의 축적이 세포 주기를 조절하는 표적 유전자를 활성화하여

ISC 활동에 영향을 미칩니다.

Wnt와 함께 Notch 신호 전달은

progenitor가 분비 또는 흡수 혈통에 전념하도록 영향을 미칩니다.

식이 콜레스테롤은

Notch 신호 전달에 영향을 미쳐

ISC에서 enteroendocrine cell(EEC) 분화에 영향을 미칩니다.

케톤 식이 요법은

β-hydroxybutyrate를 통해 Notch 신호 경로를 활성화하여 ISC 증식을 촉진합니다.

또한, HFD와 칼로리 제한은

peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-α 및 관련 경로를 자극하여

ketogenesis에 필요한 acetyl-CoAs를 생성하고

에너지 대사 기질을 공급하여 장 발달을 지원합니다.

PPARα는 지질 대사와 장 발달에 중요하며,

그 결여는 HFD 조건에서 장 연장을 저하시킵니다.

이는 장 구조를 유지하는 데 지질 처리가 중요함을 강조합니다.

PPARα는

지방산 흡수를 촉진하고 lipid absorption에 필수적인 perilipin 2와 상호작용하며,

식이 지질 반응에 있어 그 발현이 중요합니다.

장 크기 증가 및 흡수 표면 유지에 필요한 에너지 수요는 상당합니다.

추위에 노출되거나 비만인 쥐는

해당 과정, glycolysis 및 지질 산화과 같은 대사 경로의 증가된 활성화를 보입니다.

Hexokinase-2는 장 항상성에 기여하는 해당 효소로,

그 결여는 세포 사멸 감소 및 염증성 장 질환과 관련이 있습니다.

염증성 장 질환에서 상향 조절되는 hexokinase-2의 결여는

mitochondrial respiration 및 장 세포 사망을 감소시킵니다.

그러나

hexokinase-2, phosphoenolpyruvate kinase 및 glutamate dehydrogenase와 같은

필수 대사 효소의 유전적 결여는 소

장 구조에 현저한 영향을 미치지 않습니다.

다양한 PPAR 이소형은

서로 다른 장 영역에 영향을 미치며,

PPARα는 jejunal enlargement와 상관관계가 있고

PPARβ/δ는 duodenal 변형과 관련이 있습니다.

전사 인자 PRDM16은

PPARs와 협력하여 상부 장에서

지방산 산화 및 progenitor 분화를 조절합니다.

PPARs와 retinoid X receptor의 heterodimerization은

enterocyte 분화에 필수적이며,

손상 후 crypt 무결성 복구 및 villus 발달에 크게 영향을 미칩니다.

PPARs는 또한 β-catenin을 억제하여 canonical Wnt 경로를 조절하여 장 분화 및 표면 발달에 영향을 미칩니다. 이러한 복잡한 신호 네트워크는 대사 조건을 세포 결과로 정확히 번역하여 장 내벽의 성장 및 재생과 관련된 것을 보장합니다. 이러한 네트워크에 대한 추가 검토는 장 건강에 대한 이해를 개선하고 식이 요인이 장 구조 및 기능에 미치는 영향을 밝힐 수 있습니다.

장내 역동성 및 plasticity는

또한 luminal microbiota에 의해 강하게 영향을 받습니다.

이러한 미생물 영향은

microbiota가 고갈된 동물에서 관찰되는 장내 대사체 항상성의 변화를 통해

매개될 가능성이 높습니다.

예를 들어, GF 쥐는 감소된 총 장 질량, 확장된 맹장, 짧고 얇은 융모, 고갈된 점액층, 감소된 상피 세포 재생, 및 손상된 장 운동성을 특징으로 하는 수정된 장 모양을 보입니다. 이러한 동물은 변경된 GI 효소 수준 및 손상된 영양소 흡수와 관련된 소화 이상을 보입니다. 결과적으로, GF 쥐는 정상 쥐에 비해 체중과 지방량이 감소하며, 정상 동물과 동등한 체중을 유지하기 위해 더 많은 칼로리 섭취가 필요하며, 비타민 K 및 B 보충이 필요합니다. 추위 노출에 의한 microbiota 조성은 장 표면적 및 식이 칼로리 흡수를 향상시키기에 충분합니다. 추위 적응 microbiota 이식은 조직 remodeling을 촉진하고 apoptosis를 억제하는 수정된 장 유전자 발현을 초래하며, 이는 cold microbiota 이식 중 Akkermansia muciniphila의 공이식에 의해 약화됩니다.

실제로,

다른 연구에서는 쥐에서 장내 microbiota 고갈이 장 연장, 감소된 이동 속도,

증가된 투과성, 및 장내 신경 손실을 초래함을 보였습니다.

GM 쥐에서의 microbiota 복원은 이러한 변화를 되돌렸습니다.

이러한 증거는 장 plasticity가 영양 스트레스에 적응하고 항상성을 유지하는 데 필수적이며, 영양소 경사와 세균에 의해 조절되는 구획화에 의해 형성된다는 것을 보여줍니다. Wnt/β-catenin, Notch, 및 PPAR과 같은 다양한 신호 경로는 장 줄기 세포 증식과 분화를 조절하며, 지방산 산화와 같은 대사 과정은 장 크기와 villus 발달에 크게 영향을 미칩니다. 또한 microbiota는 장 구조와 기능을 크게 조절하여 형태, 운동성, 및 영양소 흡수에 영향을 미칩니다.

Sensing of luminal metabolites

All biological activities are driven by metabolism, which derives energy from food. Metabolites generated in the gut from various microbial metabolic processes alter host-specific responses. Dispersed across the GI tract, EECs serve as the primary cell type that detects nutrients and triggers subsequent signaling, functions of which are closely modulated by the gut microbes. EECs have significant variations in hormone expression‎ and secretion, which include the secretion of 20 different types of gut hormones28. The host G-protein coupled receptors (GPCRs), essential for connecting the diet-microbiota-metabolites axis, have predominantly been attributed to the intestinal-metabolite sensing mechanism29. For example, SCFA receptors such as GPCR41 and GPCR43, medium and long-chain fatty acid receptors GPCR40 and GPCR120, and the chenodeoxycholic acid receptor farnesoid X receptor (FXR) expressed in intestinal cells and other tissues have been associated with the modulation of various host-specific metabolic processes, including the inhibition of insulin secretion, reduction of non-esterified fatty acid release, suppression of bile acid synthesis, and regulation of fatty acid metabolism5. A distinct category of metabolite sensors, known as aryl hydrocarbon receptors (AhR), assimilates environmental, dietary, and microbial signals to regulate immunometabolic homeostasis. Butyrate may function as an AhR ligand; nonetheless, tryptophan metabolites are the primary AhR ligands30. Intestinal AhR impairment31 or the absence of AhR ligand32 leads to enhanced mucosal inflammation and barrier failure, whereas the reciprocal interaction between microbiota and AhR may regulate FA and glucose metabolism in host tissue33. Recent findings suggest that modifying AhR-dependent signaling in the intestine may diminish cholesterol absorption facilitated by the GI cholesterol transporter Niemann-Pick C1-like 1 by inhibiting the transcriptional function of sterol regulatory element-binding protein-234.

Nutrient sensing, the method via which the body detects and responds to nutrients, is significantly influenced by the gut bacteria. Certain bacteria in the gut microbiota may directly detect chemicals such as glucose, amino acids, and fatty acids28. The bacteria produce signaling molecules in the presence of these nutrients, potentially altering the host’s metabolic processes. Other bacteria in the gut microbiota indirectly sense nutrients by producing metabolites derived from those nutrients. The functions of a plethora of gut microbes are dependent on the quality and quantity of the nutrients present in the intestinal lumen. Several studies underscore the crucial function of gut microbiota in modulating nutrient-sensing processes, highlighting its impact via microbial metabolites, EEC physiology, and bile acid regulation. Microbial metabolites, especially SCFAs, promote the release of GI peptides from EECs28. SCFAs are predominantly generated in the distal intestine, but they are also present in the ileum and are recognized for their ability to diminish glucose synthesis through a gut-brain axis. Other metabolites, such as indole, abundant in the small intestine, furthermore modulate the release of glucagon-like peptide-1 (GLP-1), a crucial hormone in glucose metabolism35. Pingitore and colleagues conducted a study in which non-diabetic human participants were administered fermentable fibers36. Their findings indicated that SCFAs can stimulate intestinal L-cells to release the GLP-1. This illustrates that human gut microbiota can detect and react to changes in luminal metabolites resulting from fiber fermentation, connecting microbial metabolism with host hormone control.

The microbiome also holds the potential to directly modify EEC physiology. For instance, GLP-1-expressing cells from GF and normal mice exhibit distinct transcriptomes, which alter significantly within one day of microbiome colonization37. Furthermore, GF animals exhibit modified intestinal expression‎ and altered circulating levels of gut peptides. HFD can elicit a nutrient-insensitive condition in the EECs of zebrafish, contingent upon the presence of gut microbiota; GF zebrafish do not display this modification38. Some bacterial species (e.g., Acinetobacter), can provoke nutrient-insensitive states, whereas others, particularly those affecting the GPCR120 receptor, influence lipid-induced GLP-1 production39. Furthermore, the gut flora alters the bile acid pool, influencing glucose and energy homeostasis. Conjugated bile acids, synthesized in the liver, serve as important signaling molecules that engage with several receptors, including FXR and Takeda G protein-coupled receptor 5 (TGR5)40. While the suppression of FXR typically enhances glucose metabolism, its signaling may suppress GLP-1 transcription, hence confounding bile acid signaling dynamics28. TGR5 signaling, conversely, promotes GLP-1 secretion, thereby illustrating a complicated interaction between gut microbiota and metabolic control. HFD diminishes the preval‎ence of Lactobacillus spp., which are essential for lipid-sensing functions41. The transfer of gut microbiota from HFD-fed mice to chow diet-fed counterparts diminishes their capacity to effectively detect lipids, hence impacting glucose tolerance. Conversely, the administration of Lactobacillus gasseri in rats subjected to an HFD can improve lipid sensing and reestablish appropriate bile acid signaling, indicating its potential therapeutic benefits42. Collectively, the complex interplay among gut microbiota, nutrient-sensing pathways, and metabolic health highlights the promise of microbiota-targeted strategies in addressing various metabolic diseases.

The gut microbiota generates a variety of metabolites that function as essential signaling molecules, influencing bacterial activity and host-microbe interactions. Acetate, propionate, and butyrate are essential microbial metabolites that in addition to host-centric functions in energy metabolism and immunological control, affect bacterial communities by modifying luminal pH, suppressing pathogenic overgrowth, and regulating quorum-sensing pathways43. Butyrate inhibits virulence genes in Clostridium difficile and facilitates commensal colonization by inducing mucosal hypoxia44,45. Secondary bile acids, modified by microbial bile salt hydrolases (BSH), function as signaling molecules through receptors such as FXR and TGR5, influencing microbial composition by selectively suppressing pathogens and promoting symbionts like Bacteroides40,46. Tryptophan-derived metabolites, such as indole and its derivatives, influence bacterial biofilm formation and pathogenicity through AhR-mediated pathways, concurrently influencing host immunological responses47. Furthermore, quorum-sensing molecules, including autoinducer-2 (AI-2), enable interspecies communication, orchestrating bacterial colonization and metabolic functions48. Polyamines, such as spermidine, synthesized by Bifidobacterium and Lactobacillus, augment bacterial stress resilience and biofilm development, hence indirectly affecting microbial community stability49. Hydrogen sulfide, generated from the metabolism of sulfur-containing amino acids, serves dual functions; facilitating mucosal healing at low concentrations while provoking dysbiosis and inflammation at elevated levels50. These metabolites illustrate the reciprocal signaling between the host and microbiota, highlighting their therapeutic potential in modulating microbial ecology to restore equilibrium. Finally, it is to be noted that the understanding of the bacterial inter-species and host-microbiota signaling is still in its infancy. With advancements in omics technology, newer techniques such as metaproteomics51 can augment protein annotation, refine taxonomic resolutions, and boost the accuracy of bacterial species identification, providing novel insights into host-microbiota interactions.

luminal 대사 산물 감지

모든 생물학적 활동은 대사에 의해 주도되며, 이는 음식에서 에너지를 끌어냅니다. 장에서 다양한 미생물 대사 과정에서 생성된 대사 산물은 숙주 특유 반응을 변화시킵니다.

GI 관에 분산된 enteroendocrine cells(EEC)는

영양소를 감지하고 후속 신호를 유발하는 주요 세포 유형으로, 그

기능은 장내 미생물에 의해 밀접하게 조절됩니다.

EEC는

호르몬 발현 및 분비에 상당한 변화를 보이며,

20가지 유형의 장 호르몬 분비를 포함합니다.

식이-미생물-대사 산물 축을 연결하는 데 필수적인 숙주 G-protein coupled receptors(GPCRs)는

주로 장-대사 산물 감지 메커니즘에 기인합니다.

예를 들어, SCFA 수용체인 GPCR41 및 GPCR43, 중쇄 및 장쇄 지방산 수용체 GPCR40 및 GPCR120, 그리고 장 세포 및 기타 조직에 발현되는 chenodeoxycholic acid 수용체 farnesoid X receptor(FXR)는 인슐린 분비 억제, 비에스테르 지방산 방출 감소, 담즙산 합성 억제, 지방산 대사 조절을 포함한 다양한 숙주 특유 대사 과정을 조절하는 것과 연관되어 있습니다.

대사 산물 감지기 중 독특한 범주는 aryl hydrocarbon receptors(AhR)로, 환경, 식이, 미생물 신호를 통합하여 면역대사 항상성을 조절합니다.

부티레이트는 AhR ligand로 작용할 수 있지만, 트립토판 대사 산물이 주요 AhR ligand입니다. 장내 AhR 손상 또는 AhR ligand 결여는 점막 염증 증가와 장벽 실패를 초래하며, 반대로 microbiota와 AhR 간의 상호작용은 숙주 조직의 지방산 및 포도당 대사를 조절할 수 있습니다. 최근 연구는 장에서 AhR 의존적 신호 전달을 수정함으로써 GI 콜레스테롤 운반체 Niemann-Pick C1-like 1에 의해 촉진되는 콜레스테롤 흡수를 감소시키고 sterol regulatory element-binding protein-2의 전사 기능을 억제할 수 있음을 시사합니다.

영양소 감지,

즉 신체가 영양소를 탐지하고 반응하는 방식은

장내 세균에 의해 크게 영향을 받습니다.

장내 microbiota의 특정 세균은

포도당, 아미노산, 지방산과 같은 화학 물질을 직접 감지할 수 있습니다.

이러한 영양소가 존재하면

세균이 신호 분자를 생성하여 숙주의 대사 과정을 잠재적으로 변화시킬 수 있습니다.

다른 세균은

영양소에서 파생된 대사 산물을 생성함으로써

영양소를 간접적으로 감지합니다.

다수의 장내 미생물 기능은

장내 lumen에 존재하는 영양소의 품질과 양에 의존합니다.

여러 연구는

장내 microbiota가 영양소 감지 과정을 조절하는 데 중요한 역할을 하며,

미생물 대사 산물, EEC 생리, 담즙산 조절을 통해 영향을 미친다는 점을 강조합니다.

미생물 대사 산물,

특히 SCFAs는

EEC에서 GI 펩타이드 방출을 촉진합니다.

SCFAs는

주로 말단 장에서 생성되지만 회장에도 존재하며,

gut-brain 축을 통해 포도당 합성을 감소시키는 능력으로 알려져 있습니다.

소장에서 풍부한 다른 대사 산물인 인돌은

포도당 대사에 중요한 호르몬인

glucagon-like peptide-1(GLP-1) 방출을 조절합니다.

Pingitore 및 동료는

비당뇨병성 인간 참가자에게 발효성 섬유를 투여한 연구를 수행했습니다.

그들의 결과는

SCFAs가 장 L-세포에서 GLP-1을 방출하도록 자극할 수 있음을 나타냈습니다.

이는 인간 장내 microbiota가 섬유 발효로 인한

luminal 대사 산물의 변화를 감지하고 반응할 수 있으며,

미생물 대사와 숙주 호르몬 조절을 연결함을 보여줍니다.

microbiome은 또한 EEC 생리를 직접적으로 수정할 수 있는 잠재력을 갖습니다. 예를 들어, GF 및 정상 쥐에서 GLP-1 발현 세포는 서로 다른 transcriptome을 보이며, microbiome colonization 후 하루 만에 크게 변화합니다. 또한, GF 동물은 수정된 장 발현과 순환 중인 장 펩타이드 수준을 보입니다. HFD는 zebrafish의 EEC에서 미생물 존재에 따라 영양소 무감응 상태를 유발할 수 있으며, GF zebrafish는 이러한 변화를 보이지 않습니다. 일부 세균 종(예: Acinetobacter)은 영양소 무감응 상태를 유발할 수 있는 반면, GPCR120 수용체에 영향을 미치는 다른 종은 지질 유도 GLP-1 생성에 영향을 미칩니다. 또한, 장내 미생물은 담즙산 풀을 변화시켜 포도당 및 에너지 항상성에 영향을 미칩니다. 간에서 합성된 결합 담즙산은 FXR 및 Takeda G protein-coupled receptor 5(TGR5)를 포함한 여러 수용체와 결합하는 중요한 신호 분자로 작용합니다. FXR 억제는 일반적으로 포도당 대사를 향상시키지만, 그 신호는 GLP-1 전사를 억제할 수 있어 담즙산 신호 전달 역학을 혼란스럽게 만듭니다.

반대로, TGR5 신호 전달은 GLP-1 분비를 촉진하여 장내 microbiota와 대사 조절 간의 복잡한 상호작용을 보여줍니다. HFD는 lipid-sensing 기능에 중요한 Lactobacillus spp.의 유병률을 감소시킵니다. HFD를 먹인 쥐의 장내 microbiota를 일반 식이를 먹인 쥐에 이식하면 지질 감지 능력이 감소하여 포도당 내성을 영향을 미칩니다.

반대로, HFD를 먹인 쥐에 Lactobacillus gasseri를 투여하면 지질 감지 및 적절한 담즙산 신호 전달이 회복되어 잠재적 치료 효과를 시사합니다.

종합적으로,

장내 microbiota, 영양소 감지 경로, 대사 건강 간의 복잡한 상호작용은

다양한 대사 질환을 해결하기 위한 microbiota 표적 전략의 약속을 보여줍니다.

장내 microbiota는

세균 활동과 숙주-미생물 상호작용에 영향을 미치는 중요한 신호 분자로 작용하는

다양한 대사 산물을 생성합니다.

아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트는

에너지 대사 및 면역 조절에서 숙주 중심 기능 외에도

luminal pH를 수정하고

병원성 과잉 성장을 억제하며 quorum-sensing 경로를 조절하여

세균 군집에 영향을 미칩니다.

부티레이트는

Clostridium difficile의 독성 유전자를 억제하고

점막 저산소증을 유도하여 공생 세균의 식민지 형성을 촉진합니다.

미생물 담즙산 가수분해효소(BSH)에 의해 변형된 2차 담즙산은

FXR 및 TGR5와 같은 수용체를 통해 신호 분자로 작용하여 병원체를 선택적으로 억제하고

Bacteroides와 같은 공생자를 촉진하여 미생물 조성을 영향을 미칩니다.

트립토판 유래 대사 산물(인돌 및 그 유도체)은

AhR 매개 경로를 통해

세균 바이오필름 형성 및 병원성을 조절하며,

동시에 숙주 면역 반응에 영향을 미칩니다.

또한,

autoinducer-2(AI-2)와 같은 quorum-sensing 분자는

종간 통신을 가능하게 하여 세균 식민지 형성 및 대사 기능을 조율합니다.

Bifidobacterium 및 Lactobacillus에 의해 합성된

스페르미딘과 같은 폴리아민은

세균 스트레스 저항성과 바이오필름 발달을 증진시켜

미생물 군집 안정성에 간접적으로 영향을 미칩니다.

황화수소는

황 함유 아미노산 대사에서 생성되며,

저농도에서는 점막 치유를 촉진하지만

고농도에서는 dysbiosis 및 염증을 유발하는 이중 기능을 합니다.

이러한 대사 산물은

숙주와 microbiota 간의 상호 신호 전달을 보여주며,

미생물 생태를 조절하여 균형을 회복시키는 데 있어 치료 잠재력을 강조합니다.

마지막으로,

세균 종간 및 숙주-microbiota 신호 전달에 대한 이해는 아직 초기 단계에 있으며,

omics 기술의 발전과 metaproteomics와 같은 새로운 기술은

단백질 주석을 보강하고 분류 해상도를 개선하며

세균 종 식별 정확도를 높여 숙주-microbiota 상호작용에 대한 새로운 통찰력을 제공할 수 있습니다.

Microbiota, gut hormones, and metabolic processes

EECs are distributed along the length of the intestinal epithelium and serve as the major cell type for nutrient sensing and trigger subsequent signaling through the release of gut hormones (Fig. 1). Nutrients and metabolites sensed by EECs activate feedback mechanisms that inhibit postprandial energy surplus by reducing food consumption and endogenous nutrient synthesis. Gut hormones substantially influence metabolic processes, extending beyond the digestive system. The family of peptide hormones termed cholecystokinin (CCK), synthesized by duodenal L-cells, can increase pancreatic enzyme secretion, GI and gallbladder contraction, as well as pancreatic insulin secretion52. The incretin group of hormones influences several metabolic processes, including glucose uptake in adipose tissue and muscle, enhanced insulin biosynthesis and secretion via efficient GI glucose sensing, suppression of glucagon secretion, increased lipolysis and fatty acid synthesis in adipose tissue, and reduced hepatic gluconeogenesis53. Consequently, GLP-1, secreted by the EEC-L cells, plays a crucial role in gut barrier protection by diminishing mucosal inflammation and enhancing mucin synthesis54. A growing body of research suggests that dietary management of the gut microbiota, which affects GLP-1-dependent metabolic pathways, may boost the host’s metabolic health55. Following fasting and calorie restriction, hormone insulin-like peptide 5 (INSL5) secreted by colonic L-cells is increased56. By influencing insulin production and pancreatic β-cell homeostasis, INSL5 may control glucose homeostasis57. Intriguingly, new research indicates that colonic INSL5 expression‎ is lowered in GF mice, whereas microbial colonization or supplementing with an HFD increases INSL5 levels, and that INSL5-KO animals have increased insulin tolerance and reduced hepatic glucose production58. These findings imply that INSL5 is likely regulated by microbes in order to maintain glucose homeostasis.

Microbiota, 장 호르몬, 대사 과정

EEC는

장 상피의 길이를 따라 분포하며

영양소 감지 및 후속 신호 전달을 위한 주요 세포 유형으로,

장 호르몬의 방출을 통해 작용합니다(그림 1).

EEC가 감지한 영양소 및 대사 산물은

식후 에너지 잉여를 억제하기 위해 음식 섭취 및 내인성 영양소 합성을 줄이는

피드백 메커니즘을 활성화합니다.

장 호르몬은

소화 시스템을 넘어 대사 과정에 상당한 영향을 미칩니다.

십이지장 L-세포에서 합성되는 펩타이드 호르몬 가족인 cholecystokinin(CCK)은

췌장 효소 분비 증가, GI 및 담낭 수축, 췌장 인슐린 분비를 높일 수 있습니다.

incretin 호르몬 그룹은

지방 조직 및 근육에서의 포도당 흡수,

효율적인 GI 포도당 감지를 통한 인슐린 생합성 및 분비 증진,

글루카곤 분비 억제,

지방 조직에서의 지질분해 및 지방산 합성 증가,

간 gluconeogenesis 감소를 포함한 여러 대사 과정을 영향을 미칩니다.

결과적으로,

EEC-L 세포에서 분비되는 GLP-1은

점막 염증 감소 및 점액 합성 증진을 통해 장 장벽 보호에 중요한 역할을 합니다.

최근 연구는

GLP-1 의존적 대사 경로에 영향을 미치는 장내 microbiota의 식이 관리가

숙주의 대사 건강을 향상시킬 수 있다고 제안합니다.

단식 및 칼로리 제한 후,

결장 L-세포에서 분비되는 호르몬 insulin-like peptide 5(INSL5)가 증가합니다.

INSL5는

인슐린 생성 및 췌장 β-세포 항상성에 영향을 미쳐

포도당 항상성을 조절할 수 있습니다.

흥미롭게도 새로운 연구는 GF 쥐에서 결장 INSL5 발현이 낮아진 반면, 미생물 colonization 또는 HFD 보충이 INSL5 수치를 증가시키며, INSL5-KO 동물은 인슐린 내성과 감소된 간 포도당 생성을 보인다고 나타냅니다. 이러한 결과는 INSL5가 미생물에 의해 조절되어 포도당 항상성을 유지할 가능성을 시사합니다.

Fig. 1: Gut hormones are essential for controlling digestion, nutrition absorption, and energy homeostasis via communicating with numerous organs and systems, including the brain.

They regulate appetite, insulin secretion, and glucose metabolism, playing a crucial role in sustaining metabolic health and preventing disorders such as obesity and diabetes. This figure summarizes the interplay between various gut hormones and microbiota, demonstrating how microbial activity can affect hormone levels and thus influence human health. These interactions are crucial for sustaining gastrointestinal and systemic health. Abbreviation: CCK cholecystokinin, GIP gastric inhibitory peptide, GLP-1 glucagon-like peptide-1, PYY peptide YY, SCFA short-chain fatty acid.

그들은 식욕, 인슐린 분비, 포도당 대사를 조절하여 대사 건강을 유지하고

비만 및 당뇨병과 같은 질환을 예방하는 데 중요한 역할을 합니다.

이 그림은

다양한 장 호르몬과 microbiota 간의 상호작용을 요약하며,

미생물 활동이 호르몬 수치에 영향을 미쳐 인간 건강에 영향을 미칠 수 있음을 보여줍니다.

이러한 상호작용은

위장 및 전신 건강을 유지하는 데 중요합니다.

약어: CCK (cholecystokinin, 콜레시스토키닌), GIP (gastric inhibitory peptide, 위 억제 펩타이드), GLP-1 (glucagon-like peptide-1, 글루카곤 유사 펩타이드-1), PYY (peptide YY, 펩타이드 YY), SCFA (short-chain fatty acid, 단쇄 지방산).

Microbiota-derived SCFA can induce the release of incretins, including peptide tyrosine-tyrosine (PYY) and GLP-1, which modulate hunger and glucose metabolism59. Gut microbes can generate and regulate the release of hormone-like substances that imitate the actions of host hormones. CCK, a GI hormone that modulates satiety and digestion, exemplifies a molecule that may be generated by specific bacteria60. These microbially produced chemicals may interact with gut epithelial cell receptors to modulate gut hormone signaling. Intestinal bacteria may interact with the intestinal cells and modulate the expression‎ of certain genes. This interaction may affect the expression‎ of genes associated with the synthesis, release, or control of GI hormones. Intestinal microorganisms may indirectly affect the synthesis and secretion of gut hormones by altering gene expression‎61. The gut-brain axis is a reciprocal signaling route that enables communication between intestinal microbes and the brain. Gut microorganisms may affect the central nervous system through this interaction, whereas the neurological system governs the generation and secretion of gut hormones. The precise processes of communication along the gut-brain axis are still being studied; nevertheless, it is thought that microbial metabolites and direct neuronal connections between the stomach and brain are crucial factors in these processes.

Finally, certain metabolites exclusive to the gut microbes can also function as endogenous hormones and signal through host-specific receptors to influence the metabolic processes. For instance, melanocortin-like peptide of E. coli (MECO-1), synthesized by E. coli, is a structural analog of adrenocorticotropin and melanocyte-stimulating hormone (MSH) in mammals. Mice exposed to a lethal endotoxin or those with sepsis exhibit reduced mortality due to inhibition of pro-inflammatory cytokine production in macrophages by MECO-162. Caseinolytic peptidase B (ClpB), a peptide derived from E. coli, functionally mimics α-MSH and promotes satiety by enhancing the firing rate of pro-opiomelanocortin-expressing neurons in the hypothalamus63. Individuals with eating disorders, such as anorexia nervosa, exhibit elevated levels of ClpB in their bloodstream64.

Over the years, there have been limited clinical studies providing mechanistic insights on the impact of gut microbiota on gut hormone levels. In one study, correlations between the gut microbiome and blood GLP-1 level were identified in Chinese patients with gestational diabetes mellitus (GDM), with Sutterella, Oscillibacter, and Bifidobacterium significantly positively correlated with blood GLP-1 level65. Zouhal et. al. reported that supplementation of glycine and branched-chain amino acid (BCAA)) impacts gut barrier and the microbiome composition in chronic hemodialysis patients in association with alterations in the gut hormone levels66. Specifically, mixed linear regression models demonstrated significant impact on GLP-1, CCK, and PYY levels, and BCAA supplementation reduced the abundance of Lacticaseibacillus paracasei and Bifidobacterium dentium. Cani & group assessed the effects of 2-week prebiotic treatment on satiety and gut hormones in a randomized, double-blind experiment including 10 healthy individuals67. Prebiotics elevated GLP-1 and PYY levels, decreased hunger and postprandial glucose responses, indicating a correlation between augmented microbial fermentation and markedly improved appetite control. Another study investigated whether microbial metabolite propionate stimulates the secretion of PYY and GLP-1, while assessing its immediate effects on energy intake and hormone levels in a randomized controlled cross-over study, alongside its long-term implications on weight gain in a 24-week randomized controlled trial involving overweight adults68. Data showed that propionate triggered the release of PYY and GLP-1, with both acute (10 g) and chronic (10 g/day) administration. Supplementation with inulin-propionate ester elevated hormone levels, decreased energy consumption, and markedly curtailed weight gain, abdominal adiposity, hepatic lipids, and the reduction in insulin sensitivity in overweight individuals. These data collectively indicated that dietary propionate can prevent weight gain by impacting the release of gut hormones. On the other hand, Byrne and colleagues examined the impact of increased colonic propionate production on brain anticipatory reward responses during the examination of food images, hypothesizing that increased propionate would reduce both reward responses and ad libitum calorie intake by promoting the release of anorexigenic gut hormones69. Collectively, the data from 20 healthy nonobese subjects indicated that elevated colonic propionate production diminished striatal blood oxygen level-dependent signals, especially in reaction to high-energy foods, indicating that propionate mitigates reward-driven eating behavior through striatal pathways, irrespective of alterations in plasma PYY, GLP-1, glucose, or insulin levels. Collectively, these data indicated that gut microbiota directly, or through the production of SCFAs, can impact the gut hormone levels, thereby influencing health and disease outcomes.

Microbiota에서 유래한 SCFA는

펩타이드 티로신-티로신(PYY) 및 GLP-1을 포함한 incretin의 방출을 유도하며,

이는 식욕과 포도당 대사를 조절합니다.

장내 미생물은

숙주 호르몬의 작용을 모방하는 호르몬 유사 물질을 생성하고 조절할 수 있습니다.

포만감과 소화를 조절하는 GI 호르몬인 CCK는

특정 세균에 의해 생성될 수 있는 분자의 예입니다.

이러한 미생물에 의해 생성된 화학물질은

장 상피 세포 수용체와 상호작용하여

장 호르몬 신호 전달을 조절할 수 있습니다.

장내 세균은

장 세포와 상호작용하여 특정 유전자의 발현을 조절할 수 있습니다.

이 상호작용은

GI 호르몬의 합성, 방출 또는 조절과 관련된 유전자 발현에 영향을 미칠 수 있습니다.

장내 미생물은

유전자 발현을 변경함으로써

장 호르몬의 합성과 분비에 간접적으로 영향을 미칠 수 있습니다.

장-뇌 축은

장내 미생물과 뇌 간의 상호 신호 전달 경로로,

장내 미생물이 이 상호작용을 통해 중추 신경계에 영향을 미칠 수 있으며,

신경계는 장 호르몬의 생성과 분비를 조절합니다.

장-뇌 축을 통한 정확한 통신 과정은 여전히 연구 중이지만,

미생물 대사 산물과 장과 뇌 간의 직접적인 신경 연결이

이러한 과정에서 중요한 요소로 여겨집니다.

마지막으로,

장내 미생물에 특유한 특정 대사 산물은

내인성 호르몬으로도 기능하며,

숙주 특유 수용체를 통해 신호를 전달하여 대사 과정을 영향을 미칠 수 있습니다.

예를 들어,

대장균(E. coli)에 의해 합성된 대장균 멜라노코르틴 유사 펩타이드(MECO-1)는

포유류의 부신피질 자극 호르몬(adrenocorticotropin) 및 멜라닌 세포 자극 호르몬(MSH)의

구조적 유사체입니다.

치명적인 내독소에 노출되거나 패혈증이 있는 쥐는 MECO-1이 대식세포에서 전염성 사이토카인 생성을 억제하여 사망률이 감소합니다. 대장균에서 유래한 펩타이드인 caseinolytic peptidase B(ClpB)는 α-MSH를 기능적으로 모방하며, 시상하부의 pro-opiomelanocortin 발현 뉴런의 발화율을 높여 포만감을 촉진합니다. 식이 장애(예: 신경성 식욕부진증)를 가진 사람들은 혈액 내 ClpB 수준이 높게 나타납니다.

지난 몇 년간 장내 microbiota가 장 호르몬 수준에 미치는 영향에 대한 기전적 통찰을 제공하는 임상 연구는 제한적이었습니다. 한 연구에서는 중국의 임신성 당뇨병(GDM) 환자에서 장내 microbiome과 혈중 GLP-1 수준 간의 상관관계가 확인되었으며, Sutterella, Oscillibacter, Bifidobacterium이 혈중 GLP-1 수준과 유의미한 양의 상관관계를 보였습니다.

Zouhal 등은 글리신 및 분지쇄 아미노산(BCAA) 보충이 만성 혈액투석 환자의 장 장벽과 microbiome 조성에 영향을 미치며, 장 호르몬 수준의 변화를 동반한다고 보고했습니다.

구체적으로, 혼합 선형 회귀 모델은 GLP-1, CCK, PYY 수준에 유의미한 영향을 보였으며, BCAA 보충은 Lacticaseibacillus paracasei 및 Bifidobacterium dentium의 풍부도를 감소시켰습니다. Cani 및 그룹은 10명의 건강한 개인을 포함한 무작위 이중 맹검 실험에서 2주간의 prebiotic 치료가 포만감과 장 호르몬에 미치는 영향을 평가했습니다. Prebiotics는 GLP-1 및 PYY 수준을 높이고, 식욕과 식후 포도당 반응을 감소시켜 미생물 발효 증가와 현저히 개선된 식욕 조절 간의 상관관계를 나타냈습니다. 또 다른 연구에서는 미생물 대사 산물인 propionate가 PYY 및 GLP-1 분비를 자극하는지, 그리고 그 즉각적인 에너지 섭취 및 호르몬 수준에 미치는 영향을 무작위 대조 교차 연구에서 평가했으며, 과체중 성인을 대상으로 한 24주 무작위 대조 시험에서 장기적인 체중 증가에 미치는 영향을 조사했습니다. 데이터는 propionate가 PYY 및 GLP-1 방출을 유발하며, 급성(10g) 및 만성(10g/일) 투여 모두에서 이를 확인했습니다. Inulin-propionate ester 보충은 호르몬 수준을 높이고 에너지 소비를 감소시키며, 과체중 개인의 체중 증가, 복부 지방, 간 지질, 인슐린 감수성 감소를 현저히 억제했습니다. 이러한 데이터는 식이 propionate가 장 호르몬 방출에 영향을 미침으로써 체중 증가를 예방할 수 있음을 시사합니다.

반면, Byrne 및 동료들은 증가된 결장 propionate 생성이 음식 이미지 검토 중 뇌 예기 보상 반응에 미치는 영향을 조사하며, 증가된 propionate가 anorexigenic 장 호르몬 방출을 촉진하여 보상 반응 및 임의 칼로리 섭취를 줄일 것이라고 가정했습니다. 20명의 건강한 비비만 피험자의 데이터는 증가된 결장 propionate 생성이 특히 고에너지 음식에 대한 반응에서 striatal 혈중 산소 수준 의존 신호를 감소시켰으며, 이는 plasma PYY, GLP-1, 포도당 또는 인슐린 수준 변화와 상관없이 propionate가 striatal 경로를 통해 보상 주도 섭식 행동을 완화함을 나타냈습니다.

종합적으로, 이러한 데이터는

장내 microbiota가

SCFAs를 통해 직접적이거나 간접적으로

장 호르몬 수준에 영향을 미쳐

건강 및 질병 결과에 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다.

Luminal oxygen tension and metabolic processes

Oxygen tension markedly affects intestinal metabolic, physiological, molecular, and cellular activities, with hypoxia (decreased oxygen availability) being a critical factor (Fig. 2). Under hypoxic settings, the gut modifies its metabolism, frequently transitioning from oxidative phosphorylation to glycolysis70. This adaptation facilitates cellular activities and survival, influencing processes such as nutrition intake, barrier integrity, and immune response, underscoring the significance of oxygen management. The gut microbiota is reportedly involved in intestinal hypoxia, although the precise mechanisms and relationships remain inadequately elucidated. The maintenance of the mucus layer that protects the intestinal epithelium is a vital function of gut bacteria. The mucus layer functions as a barrier between the intestinal cells and the gut microbes1. Disruption of the mucus layer may enhance microbial translocation and interaction with intestinal tissue, thereby affecting oxygen levels. Research indicates that alterations in the composition of gut microbiota may compromise the mucus layer and diminish its ability to protect against hypoxia71. Additionally, gut microbes may metabolize and utilize oxygen as part of their metabolic processes. An imbalanced composition of the gut microbiota, characterized by an excess of oxygen-utilizing bacteria, may elevate the oxygen consumption inside the intestinal lumen. The heightened microbial oxygen consumption may contribute to localized gut tissue hypoxia. Intestinal tissue may become inflamed due to dysbiosis. Localized hypoxia may arise from compromised blood flow and oxygen transport to the affected area due to inflammation70. Moreover, the inflammatory response may undermine the integrity of the intestinal barrier, exacerbating tissue hypoxia. It has been demonstrated that SCFAs exert positive effects on GI health72. Butyrate enhances blood circulation to the intestinal mucosa and promotes the maintenance of oxygen levels. Alterations in the composition of gut microbiota that result in diminished SCFA synthesis may influence the oxygen equilibrium within the intestines.

Luminal 산소 장력 및 대사 과정

산소 장력은

장내 대사, 생리, 분자 및 세포 활동에 현저한 영향을 미치며,

저산소증(산소 가용성 감소)이 중요한 요인으로 작용합니다(그림 2).

저산소 상태에서는

장이 대사를 수정하여 산화적 인산화로부터 해당으로 전환되는 경우가 많습니다.

이 적응은 세포 활동과 생존을 촉진하며,

영양소 섭취, 장벽 무결성, 면역 반응과 같은 과정을 영향을 미치며

산소 관리의 중요성을 강조합니다.

장내 microbiota는

장내 저산소증에 관여하는 것으로 알려져 있지만,

정확한 메커니즘과 관계는 아직 충분히 밝혀지지 않았습니다.

장 상피를 보호하는 점액층의 유지 기능은

장내 세균의 중요한 역할입니다.

점액층은

장 세포와 장내 미생물 사이의 장벽으로 기능합니다.

점액층의 파괴는

미생물 이동 및 장 조직과의 상호작용을 증가시켜 산소 수준에 영향을 미칠 수 있습니다.

연구에 따르면

장내 microbiota 조성의 변화는

점액층을 손상시키고

저산소증으로부터 보호하는 능력을 저하시킬 수 있습니다.

또한,

장내 미생물은 대사 과정의 일부로 산소를 대사하고

사용할 수 있습니다.

산소 이용 세균의 과다로 특징지어지는 장내 microbiota의 불균형 조성은

장내 lumen 내 산소 소비를 증가시킬 수 있습니다.

증가된 미생물 산소 소비는

국소 장 조직 저산소증에 기여할 수 있습니다.

장 조직은

dysbiosis로 인해 염증이 생길 수 있습니다.

염증으로 인해 영향을 받은 부위로의 혈류 및 산소 수송이 저하되어

국소 저산소증이 발생할 수 있습니다.

또한,

염증 반응은 장 장벽의 무결성을 약화시켜

조직 저산소증을 악화시킬 수 있습니다.

SCFAs가

GI 건강에 긍정적인 영향을 미친다는 것이 입증되었습니다.

부티레이트는

장 점막으로의 혈액 순환을 향상시키고

산소 수준을 유지하는 데 기여합니다.

SCFA 합성이 감소하는 장내 microbiota 조성의 변화는

장 내 산소 균형에 영향을 미칠 수 있습니다.

Fig. 2: Oxygen tension and hypoxia in the intestine are essential for regulating the equilibrium between oxidative metabolism and glycolysis, affecting nutritional absorption, barrier integrity, and immunological function.

그림 2: 장 내 산소 긴장도와 저산소증은 산화적 대사와 해당작용 사이의 균형을 조절하는 데 필수적이며, 이는 영양 흡수, 장벽의 일관성, 면역 기능에 영향을 미칩니다.

Optimal oxygen levels facilitate an anaerobic environment conducive to beneficial gut bacteria, while hypoxia-induced signaling pathways regulate crucial protective genes necessary for gut homeostasis. This figure summarizes the major metabolic, molecular, cellular, and physiological activities at the gut that are impacted by luminal oxygen level.

최적의 산소 수준은

혜택을 주는 장내 세균에 유리한 혐기성 환경을 조성하며,

저산소증으로 유도된 신호 경로는

장 항상성을 유지하는 데 필요한 중요한 보호 유전자를 조절합니다.

이 그림은

luminal 산소 수준에 영향을 받는

장의 주요 대사, 분자, 세포 및 생리 활동을 요약합니다.

The distal portion of the tubular intestine becomes increasingly hypoxic. The preservation of the anaerobic bacterial population, the regulation and segregation of mucosal immunometabolic activities, and the energy metabolism are all contingent upon intestinal oxygen tension. These actions require the sustained generation of ATP by oxidative phosphorylation. The counter-current blood flow results in a reduction of partial O2 pressure from the tip of the villus to the crypt, decreasing from 10 pO2 to 85 pO273. The basolateral Na+/K+-ATPase and mucosal sodium absorption, which regulate fluid absorption, may influence the metabolic regulation of intestinal epithelial blood flow74. Na+/K+-ATPase derives the majority (79%) of its energy from oxidative phosphorylation75. Experimental inhibition of the Na+/K+ pump markedly reduces oxygen consumption in the human colon76. The intestinal synthesis of SCFAs, which influences energy equilibrium at the epithelium level, indicates a modification in energy metabolism affecting mucosal tissue dynamics. IECs may utilize glucose generated from acetyl CoA by the oxidative phosphorylation of pyruvate under typical conditions. The oxidative metabolism of pyruvate is suppressed by heightened expression‎ of pyruvate dehydrogenase kinase; nevertheless, colonocytes may preferentially utilize butyrate as the principal energy source that inhibits histone deacetylation in response to elevated luminal SCFA production77. Consequently, in the presence of increased luminal butyrate, butyrate is transformed into acetyl CoA, essential for oxidative metabolism. Elevated mucosal expression‎ of hypoxia-inducible factor (HIF), which transcriptionally regulates genes associated with gut barrier protection, results in greater levels of butyrate that are essential for sustaining intestinal immunometabolic balance78. By diminishing the DNA binding capacity of hypoxia response elements in Caco-2 and IEC-6 cells, contradictory findings suggest that butyrate suppresses the transcriptional activity of HIF-dependent hypoxia-sensitive genes79. Nonetheless, hypoxia-induced stabilization of HIF is essential for intestinal homeostasis owing to its regulatory role in the transcription of barrier-protective genes, mucin secretion, antimicrobial peptide synthesis, nucleotide signaling, iron metabolism, and metabolic genes including hexokinase, lactate dehydrogenase, pyruvate kinase, aldolase, phosphofructokinase, and phosphoglycerate kinase, among others73,80. In luminal hypoxia, oxygen-deprived cells require sustenance to fulfill their elevated metabolic energy demands. The intestine’s highly proliferative stem cells, transit-amplifying progenitor cells, and post-mitotic differentiated cells continually perform high energy-consuming regenerative, digestive, secretory, and absorptive tasks70. Intestinal fatty acid oxidation is now recognized to be substantially regulated by the PR-domain-containing 16 (PRDM16) proteins, which are essential for the survival and proliferation of transit-amplifying progenitor cells22. PRDM16 expression‎ exhibited a strong correlation with gut microbiota in subcutaneous adipose tissue obtained from morbidly obese patients post-gastric bypass surgery, indicating that gut bacteria may influence PRDM16-mediated regulation of human energy metabolism and insulin sensitivity81.

관형 장의 말단 부분은

점차적으로 저산소 상태가 됩니다.

혐기성 세균 군집의 유지,

점막 면역대사 활동의 조절 및 분리,

에너지 대사는

모두 장 산소 장력에 의존합니다.

The preservation of the anaerobic bacterial population,

the regulation and segregation of mucosal immunometabolic activities,

and the energy metabolism are all contingent upon

intestinal oxygen tension

이러한 작용은

산화적 인산화에 의한 지속적인 ATP 생성을 필요로 합니다.

역류 혈류는 융모 끝에서 crypt까지 부분 O₂ 압력을

10 pO₂에서 85 pO₂로 감소시킵니다.

기저 외측 Na+/K+-ATPase와 점막 나트륨 흡수(유체 흡수를 조절)는

장 상피 혈류의 대사 조절에 영향을 미칠 수 있습니다.

Na+/K+-ATPase는

에너지의 대부분(79%)을 산화적 인산화에서 얻습니다.

인간 결장에서 Na+/K+ 펌프의 실험적 억제는

산소 소비를 현저히 감소시킵니다.

상피 수준에서 에너지 균형에 영향을 미치는 SCFAs의 장 합성은

점막 조직 역학에 영향을 미치는 에너지 대사의 변화를 나타냅니다.

IEC는

일반적인 조건에서 피루브산의 산화적 인산화로 생성된

아세틸 CoA에서 유래한 포도당을 사용할 수 있습니다.

피루브산의 산화 대사는

피루브산 탈수소효소 키나아제의 발현 증가에 의해 억제되지만,

colonocytes는 luminal SCFA 생성 증가에 반응하여

히스톤 탈아세틸화를 억제하는 주요 에너지원으로

부티레이트를 선호적으로 사용할 수 있습니다.

결과적으로,

luminal 부티레이트가 증가하면

부티레이트가 산화 대사에 필수적인 아세틸 CoA로 전환됩니다.

장벽 보호와 관련된 유전자를 전사 조절하는

저산소 유도 인자(HIF)의 점막 발현 증가로 인해

장내 면역대사 균형을 유지하는 데 필수적인

부티레이트 수준이 높아집니다.

그러나

Caco-2 및 IEC-6 세포에서 저산소 반응 요소의 DNA 결합 능력을 감소시킴으로써

부티레이트가 HIF 의존적 저산소 민감 유전자의 전사 활성을 억제한다는 모순적인 결과도 있습니다.

그럼에도 불구하고,

저산소로 유도된 HIF 안정화는

장 항상성에 필수적이며,

이는 점막 분비, 항균 펩타이드 합성,

뉴클레오티드 신호 전달, 철 대사,

hexokinase, lactate dehydrogenase, pyruvate kinase, aldolase,

phosphofructokinase, phosphoglycerate kinase를 포함한

대사 유전자를 포함한 장벽 보호 유전자의 전사 조절 역할 때문입니다.

Nonetheless, hypoxia-induced stabilization of HIF is essential for intestinal homeostasis owing to its regulatory role in the transcription of barrier-protective genes, mucin secretion, antimicrobial peptide synthesis, nucleotide signaling, iron metabolism, and metabolic genes including hexokinase, lactate dehydrogenase, pyruvate kinase, aldolase, phosphofructokinase, and phosphoglycerate kinase, among others73,80.

Luminal 저산소 상태에서는

산소가 부족한 세포가 증가된 대사 에너지 요구를 충족하기 위해

영양을 필요로 합니다.

장의

높은 증식 줄기 세포,

transit-amplifying progenitor 세포,

post-mitotic 분화 세포는

높은 에너지를 소비하는 재생, 소화, 분비, 흡수 작업을 지속적으로 수행합니다.

In luminal hypoxia, oxygen-deprived cells require sustenance to fulfill their elevated metabolic energy demands. The intestine’s highly proliferative stem cells,

transit-amplifying progenitor cells, and

post-mitotic differentiated cells continually perform

high energy-consuming regenerative, digestive, secretory, and absorptive tasks

장 지방산 산화는

이제 PR-domain-containing 16(PRDM16) 단백질에 의해 크게 조절되는 것으로 인정받고 있으며,

이는 transit-amplifying progenitor 세포의 생존과 증식에 필수적입니다. P

RDM16 발현은 위장 우회 수술 후 비만 환자의 피하 지방 조직에서 장내 미생물과 강한 상관관계를 보였으며,

이는 장내 세균이 인간 에너지 대사 및 인슐린 감수성을

PRDM16 매개 조절에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

Clinical studies related to the impact of gut microbiota on the hypoxia have been limited and are mostly associated with individuals residing in high altitude geolocations. For instance, in one study, the gut commensal Blautia has been concluded to play pivotal role in the hypoxic-adaptation in individuals residing in high altitude regions82. Šket and colleagues reported that physical inactivity, rather than hypoxia alone, is the principal driver of gut inflammation and disrupted bowel function83. In this study, hypoxia with minimal exercise did not adversely affect gut health; however, the combination of hypoxia and bedrest exacerbated inflammatory indicators and constipation. Consistently engaging in even little physical exercise in hypoxic environments aids in sustaining gut function and microbial equilibrium. In another study, based on the fact that individuals residing at high altitudes have a reduced preval‎ence of type 2 diabetes mellitus, Shepherd and colleagues investigated the impact of repeated nocturnal normobaric hypoxic exposure on glycemic regulation, appetite, gut microbiota, and inflammation in persons with type 2 diabetes mellitus84. Data showed that despite severe nocturnal hypoxia over 10 nights not inducing substantial alterations in gut microbiota or inflammation, there were lower microbial diversity and enhanced insulin sensitivity. In similar lines, others showed that mild intermittent hypoxia exposure could modify gut microbiota composition in overweight and obese individuals85. Specifically, mild intermittent hypoxia exposure modified the gut microbiota composition in overweight/obese males, enhancing certain butyrate-producing anaerobic taxa. Diversity remained constant, however declines in Christensenellaceae and Clostridiaceae were noted. The alterations in microbial composition correlated with variations in insulin sensitivity and metabolic indicators, indicating a connection among hypoxia, microbiota, and host metabolism. Finally, Karl and colleagues investigated the interactions among diet, the gut microbiota, and host responses to weight loss in individuals in high altitude86. At high altitude with preval‎ent hypoxia, the composition of gut microbiota was mostly unaltered by macronutrient consumption but exhibited correlations with host responses. A higher abundance of Prevotella and increased microbial diversity were associated with more severe gastrointestinal distress. These data indicate that gut microbiota may affect individual variability in high altitude hypoxia responses, irrespective of diet.

장내 microbiota가

저산소증에 미치는 영향과 관련된 임상 연구는 제한적이며

주로 고지대 지역에 거주하는 개인과 관련이 있습니다.

예를 들어,

한 연구에서는 장내 공생 세균 Blautia가

고지대 지역에 거주하는 개인의 저산소 적응에 중요한 역할을 한다고 결론지었습니다.

Šket 및 동료는

신체 활동 부족이 저산소 단독보다 장 염증 및 장 기능 장애의 주요 원인이라고 보고했습니다.

이 연구에서 최소 운동과 함께 저산소는

장 건강에 부정적인 영향을 미치지 않았으나,

저산소와 침상 휴식의 조합은 염증 지표와 변비를 악화시켰습니다.

저산소 환경에서 소량의 규칙적인 신체 운동도

장 기능과 미생물 균형을 유지하는 데 도움이 됩니다.

유사한 맥락에서,

고지대에 거주하는 개인이 제2형 당뇨병 유병률이 낮다는 사실을 바탕으로

Shepherd 및 동료는 반복적인 야간 정압 저산소 노출이

제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절, 식욕, 장내 microbiota, 염증에 미치는 영향을 조사했습니다.

데이터는 10일간의 심각한 야간 저산소가

장내 microbiota나 염증에 큰 변화를 유도하지 않았음에도 불구하고

미생물 다양성이 감소하고 인슐린 감수성이 향상되었음을 보였습니다.

유사하게,

다른 연구에서는 경미한 간헐적 저산소 노출이

과체중 및 비만 개인의 장내 microbiota 조성을 수정할 수 있다고 보였습니다.

구체적으로, 경미한 간헐적 저산소 노출은 과체중/비만 남성의 장내 microbiota 조성을 수정하여 특정 부티레이트 생성 혐기성 종을 증강시켰습니다. 다양성은 일정했으나 Christensenellaceae 및 Clostridiaceae의 감소가 관찰되었습니다. 미생물 조성의 변화는 인슐린 감수성과 대사 지표의 변동과 상관관계가 있었으며, 이는 저산소, microbiota, 숙주 대사 간의 연결성을 시사합니다.

마지막으로, Karl 및 동료는 고지대에서 식이, 장내 microbiota, 체중 감소에 대한 숙주 반응 간의 상호작용을 조사했습니다. 고지대에서 만연한 저산소 상태에서는 장내 microbiota 조성이 대체로 macronutrient 섭취에 의해 변경되지 않았으나 숙주 반응과 상관관계를 보였습니다. Prevotella의 높은 풍부도와 증가된 미생물 다양성은 더 심각한 위장 장애와 연관되었습니다.

이러한 데이터는

식이와 관계없이 장내 microbiota가

고지대 저산소 반응의 개인별 변이에 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다.

Redox-associated metabolic responses

By the age of 12-mo, commensals anaerobes (e.g., Bifidobacterium, Bacteroides, Clostridium) are colonized 100–1000 times more frequently than aerobic bacteria due to a substantial increase in the populations of facultative bacteria throughout infancy (e.g., Enterobacteriaceae, Enteroccocus, Streptococcus)87. Although the intestinal lumen is deprived of oxygen, maintaining redox balance is essential for preserving mucosal cellular integrity and supporting metabolic and immunological functions. In contrast, oxidative damage induced by inflammatory infiltrates has been associated with the initiation and progression of various chronic illnesses, such as inflammatory bowel disease (IBD), diabetes, and intestinal malignancies. Generally, GI overproduction of reactive species with oxidative potential can be attributed to both exogenous factors (e.g., smoking, diet, alcohol, and drugs) and endogenous factors (e.g., cellular respiration, respiratory burst, xanthine oxidase, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase, cyclooxygenase (COX), transition metals, nitric oxide synthase (NOS), and myeloperoxidase (MPO), which can collectively lead to pathological conditions88. Severe oxidative stress at the intestinal mucosa may lead to the loss of tight junction proteins through processes including the thiol oxidation, nitration, phosphorylation, and carbonylation of cytoskeletal proteins, tight junction proteins, and intracellular regulatory proteins89. Under normal circumstances, a dense mucus layer and antimicrobial peptides inhibit direct interaction between gut epithelia and luminal microorganisms; yet, both in vitro and in vivo studies demonstrate that enteric commensals can rapidly stimulate the generation of free radicals upon contacting epithelial cells90. Antioxidant treatment (e.g., n-acetylcysteine) can mitigate mucosal oxidative stress while enhancing the population of gut commensals (e.g., Akkermansia), hence alleviating mucosal inflammation and ‘leaky gut’ in mice with modified gut microbiota91.

Enzymes related to glutathione, such as glutathione reductase, glutathione peroxidase, glutaredoxin, and glutathione-S-transferases are pivotal in the antioxidant defense of the mucosa87. The epithelium possesses millimolar levels of glutathione, essential for absorption, detoxification, and maintenance of the mucus layer92. Mucus-associated glutathione may mitigate mucosal damage by promoting the conjugation and detoxification of reactive electrophiles, carcinogens, and pharmaceuticals93. The oxidative process may be employed by neutrophils and macrophages at the mucosa to inhibit invading bacteria from the lumen. The concentration of reactive oxygen species (ROS) in the ileum is modulated by bacterial load and can inhibit bacterial reflux from the distal intestine through inducible NOS and NADPH oxidase 1, resulting in the production of nitric oxide and superoxide radicals94. The gut microbiota may affect intestinal glutathione levels regardless of food intake. Although possessing diminished quantities of its precursor methionine, it was demonstrated that inoculating GF mice with fecal samples from human neonates resulted in jejunal glutathione levels comparable to those of conventional mice95. Oxidative responses are associated with inflammation. In severe combined immunodeficient mice having colitis, it was demonstrated that gut inflammation is preceded by a glutathione/glutathione disulfide redox imbalance, challenging the notion that oxidative stress is a subsequent reaction to inflammation96. Lipopolysaccharide (LPS) binding to Toll-like receptor 4 (TLR4) on immune cells not only activates nuclear factor NF-κB (NF-κB) but also generates ROS that activate NADPH oxidase. Additionally, mice deficient in cytoprotective ROS signaling or devoid of antioxidant proteins such as sulfiredoxin, peroxiredoxin 2, and 3, or macrophages, exhibit exacerbated inflammation when exposed to LPS97. Furthermore, administering certain microbial metabolites to mice, such as urolithin A, can enhance barrier function by upregulating AhR and nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)-dependent signaling98.

Previous studies have demonstrated that enteric commensal bacteria stimulate the production of ROS in the intestine, which may facilitate epithelial regeneration, improve gut barrier integrity, and support recovery from dextran sulfate-induced colitis in mice, in contrast to the detrimental effects of oxidative stress on the mucosa99. Oral supplementation of catalase-producing Lactococcus lactis can reduce colon cancer generated by 1,2-dimethylhydrazine in mice100, L. rhamnosus GG can mitigate acetaminophen and ethanol-induced hepatic oxidative stress in murine and Drosophila liver via activating Nrf2-dependent cytoprotective and redox homeostatic mechanisms101. Other Lactobacillus strains have demonstrated the presence of specific oxidative stress resistance genes, including thioredoxin reductase, catalase, and NADH dehydrogenase102. Nonetheless, an elevation in commensal small intestinal bacteria may intensify oxidative injury to the mucosa. Lactobacillus, due to its capacity to generate substantial amounts of ROS and induce NFκB-dependent inflammation, can lead to mucosal injury through overgrowth and mucosal invasion. Dextran sodium sulfate-induced colitis may be treated more rapidly with genetically engineered L. johnsonii that generates H2O2 within physiological limits, while excessive H2O2 production can lead to bacteremia103. Since ROS is likely an advanced form of cellular communication104, the preservation of redox homeostasis is essential for efficient host-microbiota interaction. Changes in redox homeostasis may potentially lead to mucosal injury.

Similar results are also obtained from clinical studies, especially from patients with IBD, that show impact of gut microbes on the mucosal oxidative stress. For instance, Cao et al. demonstrated that the commensal microbiota of IBD patients generate genotoxic chemicals that cause mucosal oxidative damage105. A novel class of microbiome-derived genotoxins, termed indolimines, generated by Morganella morganii, which was predominant in patients with colorectal cancer. These chemicals induced oxidative DNA damage, and only strains that produced indolimines facilitated tumor development in experimental mice. Interestingly, the emergence of Crohn's Disease (CD) in children with Chronic Granulomatous Disease (CGD) during the initial phase of life indicates that alerted phagocyte ROS production may be a crucial mechanism in the pathogenesis of mucosal inflammation106,107. Genome-wide Association Studies (GWAS) of Crohn’s Disease (CD) have associated processes such as autophagy and ROS generation with disease development and severity108,109. In children with very early onset (VEO, <age 6) IBD, rare missense mutations in the CYBB, NCF1, NCF2, and NCF4 genes, which govern neutrophil NADPH oxidase activity and ROS generation, have been documented110,111. Longitudinal multi-omics investigations of stool samples from individuals with IBD have shown reduced amounts of SCFA levels and purine deprivation, necessary for glutathione formation and maintenance of a redox microenvironment112. In line, a plethora of studies have demonstrated that prophylactic interventions that favorably modulate the gut microbiome can reduce systemic oxidative stress by improving the cytoprotective enzymes113,114,115. However, detailed discussion on extra-intestinal effects is beyond the scope of current review.

Redox 관련 대사 반응

신생아가 12개월이 되면

혐기성 공생 세균(예: Bifidobacterium, Bacteroides, Clostridium)은

유아기 동안 조건성 세균(예: Enterobacteriaceae, Enteroccocus, Streptococcus)의 인구 증가로 인해

호기성 세균보다 100~1000배 더 자주 식민화됩니다.

장내 lumen은 산소가 부족하지만,

redox 균형을 유지하는 것은

점막 세포 무결성을 보존하고 대사 및 면역 기능을 지원하는 데 필수적입니다.

반면, 염증 침윤에 의한 산화 손상은

염증성 장 질환(IBD), 당뇨병, 장 악성 종양과 같은

다양한 만성 질환의 시작 및 진행과 연관되었습니다.

일반적으로

GI에서 산화 잠재력을 가진 반응성 종의 과다 생성은 외인성 요인(예: 흡연, 식이, 알코올, 약물)과

내인성 요인(예: 세포 호흡, 호흡 폭발, xanthine oxidase,

nicotinamide adenine dinucleotide phosphate(NADPH) oxidase, cyclooxygenase(COX),

전이 금속,

nitric oxide synthase(NOS),

myeloperoxidase(MPO)) 모두에 기인할 수 있으며,

이는 병리학적 상태로 이어질 수 있습니다.

장 점막에서의 심각한 산화 스트레스는

thiol oxidation,

nitration, phosphorylation,

cytoskeletal 단백질,

tight junction 단백질,

세포 내 조절 단백질의 carbonylation을 포함한 과정을 통해

tight junction 단백질의 손실을 초래할 수 있습니다.

정상적인 상황에서는 밀집된 점액층과 항균 펩타이드가

장 상피와 luminal 미생물 간의 직접적인 상호작용을 억제하지만,

in vitro 및 in vivo 연구는

장내 공생 세균이 상피 세포와 접촉 시

자유 라디칼 생성을 빠르게 자극할 수 있음을 보여줍니다.

항산화 치료(예: n-acetylcysteine)는

점막 산화 스트레스를 완화하고 장내 공생 세균(예: Akkermansia) 인구를 증가시켜

수정된 장내 microbiota를 가진 쥐에서 점막 염증과 '누출성 장'을 완화할 수 있습니다.

글루타티온과 관련된 효소

(예: 글루타티온 환원효소, 글루타티온 과산화효소, glutaredoxin, glutathione-S-transferases)는

점막의 항산화 방어에 핵심적입니다.

상피는

흡수, 해독, 점액층 유지에 필수적인 밀리몰 수준의

글루타티온을 보유하고 있습니다.

점액과 관련된 글루타티온은

반응성 electrophiles, 발암물질, 약물의 결합 및 해독을 촉진하여 점막 손상을 완화할 수 있습니다.

산화 과정은 점막에서 호중구와 대식세포가 luminal에서 침입하는 세균을 억제하는 데 사용될 수 있습니다. 회장에서 반응성 산소종(ROS) 농도는 세균 부하에 의해 조절되며, inducible NOS 및 NADPH oxidase 1을 통해 nitric oxide 및 superoxide 라디칼을 생성하여 distal 장에서의 세균 역류를 억제할 수 있습니다. 장내 microbiota는 식이 섭취와 관계없이 장내 글루타티온 수준에 영향을 미칠 수 있습니다. 전구체 methionine의 양이 감소했음에도 불구하고, GF 쥐에 인간 신생아의 fecal 샘플을 접종하면 jejunal 글루타티온 수준이 정상 쥐와 유사해졌습니다. 산화 반응은 염증과 연관됩니다. 중증 복합 면역결핍 쥐에서 대장염이 있는 경우, 글루타티온/글루타티온 이황화 redox 불균형이 장 염증에 앞서 나타나며, 이는 산화 스트레스가 염증에 대한 후속 반응이라는 개념에 도전합니다.

리포폴리사카라이드(LPS)가 면역 세포의 Toll-like receptor 4(TLR4)에 결합하면 nuclear factor NF-κB(NF-κB)를 활성화할 뿐만 아니라 NADPH oxidase를 활성화하는 ROS를 생성합니다. 또한, cytoprotective ROS 신호가 부족하거나 sulfiredoxin, peroxiredoxin 2, 3, 또는 대식세포가 없는 쥐는 LPS에 노출 시 염증이 악화됩니다. 또한, urolithin A와 같은 특정 미생물 대사 산물을 쥐에 투여하면 AhR 및 nuclear factor erythroid 2-related factor 2(Nrf2)-의존적 신호를 상향 조절하여 장벽 기능을 향상시킬 수 있습니다.

이전 연구는 장내 공생 세균이 장에서 ROS 생성을 자극하여 상피 재생을 촉진하고 장 장벽 무결성을 개선하며, 덱스트란 황산으로 유도된 대장염에서 쥐의 회복을 지원할 수 있음을 보여줍니다. 이는 점막에 대한 산화 스트레스의 해로운 영향과 대조적입니다. 카탈라아제를 생성하는 Lactococcus lactis의 경구 보충은 쥐에서 1,2-dimethylhydrazine으로 생성된 결장암을 감소시킬 수 있으며, L. rhamnosus GG는 Nrf2-의존적 cytoprotective 및 redox 항상성 메커니즘을 활성화하여 아세트아미노펜 및 에탄올로 유도된 murine 및 Drosophila 간 산화 스트레스를 완화할 수 있습니다. 다른 Lactobacillus 균주는 thioredoxin reductase, catalase, NADH dehydrogenase를 포함한 특정 산화 스트레스 저항성 유전자의 존재를 보여줍니다. 그러나 소장 공생 세균의 증가로 점막에 대한 산화 손상이 심화될 수 있습니다.

Lactobacillus는 상당한 양의 ROS를 생성하고 NFκB-의존적 염증을 유도할 수 있는 능력 때문에 과증식 및 점막 침투를 통해 점막 손상을 초래할 수 있습니다. Dextran sodium sulfate로 유도된 대장염은 생리학적 한계 내에서 H₂O₂를 생성하는 유전자 조작된 L. johnsonii로 더 빨리 치료될 수 있지만, 과도한 H₂O₂ 생성은 bacteremia를 유발할 수 있습니다. ROS가 세포 통신의 고급 형태로 간주되므로 효율적인 숙주-미생물 상호작용을 위해 redox 항상성 유지가 필수적입니다. redox 항상성의 변화는 점막 손상으로 이어질 수 있습니다.

유사한 결과는 특히 IBD 환자에서 장내 미생물이 점막 산화 스트레스에 미치는 영향을 보여주는 임상 연구에서도 얻어졌습니다. 예를 들어, Cao 등은 IBD 환자의 공생 microbiota가 점막 산화 손상을 유발하는 유전독성 화학물질을 생성한다고 입증했습니다. Morganella morganii에 의해 생성되는 새로운 microbiome 유래 genotoxins인 indolimines는 대장암 환자에서 우세하며, 이러한 화학물질은 산화 DNA 손상을 유도하며, indolimines를 생성하는 균주만 실험 쥐에서 종양 발달을 촉진했습니다. 흥미롭게도 만성 육아종 질환(CGD) 아동에서 크론병(CD)의 초기 발생은 변형된 식세포 ROS 생성이 점막 염증 병인에서 중요한 메커니즘일 수 있음을 시사합니다. 크론병(CD)의 게놈-와이드 연관성 연구(GWAS)는 autophagy 및 ROS 생성과 같은 과정을 질병 발달 및 중증도와 연관시켰습니다. 초조발병(VEO, 6세 미만) IBD 아동에서 중성구 NADPH oxidase 활성 및 ROS 생성을 조절하는 CYBB, NCF1, NCF2, NCF4 유전자의 희귀 missense 돌연변이가 문서화되었습니다. IBD 환자의 대변 샘플에 대한 종단적 multi-omics 조사는 SCFA 수준 감소와 글루타티온 형성 및 redox 미세환경 유지를 위한 purine 결핍을 보여주었습니다.

이에 따라 많은 연구에서

장내 microbiome을 유리하게 조절하는 예방적 개입이

cytoprotective 효소를 개선하여

전신 산화 스트레스를 줄일 수 있음을 입증했습니다.

그러나

extra-intestinal 효과에 대한 상세한 논의는

현재 리뷰의 범위를 벗어납니다.

Intestinal lipid metabolism by microbes

The gut microbiota is frequently termed a ‘metabolic organ’ because of its involvement and impact on energy metabolism, the metabolism of dietary components, and its modulation of the host’s nutritional, physiological, metabolic, and immune systems, as well as the host’s behavior, motor functions, and endocrine activities116. The abundance of Bacteroidetes in obese patients is generally lower, whereas Firmicutes higher compared to lean controls117. In lean individuals, a decrease in Firmicutes relative to Bacteroidetes was linked to fecal calorie loss. An increase in Bacteroidetes abundance correlated with weight loss but not with alterations in dietary calorie intake over time118. Alternatively, some studies have attributed obesity risk to reduced abundances of Actinomycetes (Bifidobacterium spp.) or Verrucomicrobia (A. muciniphila) instead of the Firmicutes or Bacteroidetes phylum119. A reciprocal association between intestinal lipid metabolism and gut microbiota has been established, corroborated by studies indicating that an HFD augments the gut microbiota’s capacity to harvest energy from the diet120 and that GF mice are remain lead despite feeding HFD121. Mice deficient in perilipin 2 (Plin2), a protein associated with fat storage, exhibited modified microbiota, namely an elevated Firmicutes to Bacteroidetes ratio, even when subjected to a chow diet122. Rats administered antibiotics and subjected to microbiota alteration have diminished mucosal apolipoproteins, compromised intestinal lipid absorption, and decreased chylomicron formation123. Gut bacteria are essential for adapting to variations in dietary lipids due to their role in intestinal lipid breakdown and absorption124. Regardless of dietary fat intake, GF mice receiving microbiota from HFD-fed counterparts demonstrate enhanced lipid absorption in the intestine. Prior study indicates that about 50% of fecal lipids originate from microbial sources125 and that the majority of them are cis/trans saturated and unsaturated fatty acids. Phospholipase C-active intestinal bacteria generate diacylglycerols (DAG) from phospholipids which may affect intestinal signal transduction and other cellular processes since it can act as a cellular messenger to activate protein kinase C126. The metabolic activities of gut bacteria, such as lactate consumption, propionate metabolism, succinate production and decarboxylation, sulfate reduction, acetate utilization, and butyrate synthesis, may be associated with fatty acid metabolism127.

Particularly, certain Firmicutes possess the enzyme IsmA, which catalyzes the conversion of cholesterol into cholestenone and coprostanol128, while Bacteroides can sulfonate cholesterol, influencing serum cholesterol levels in mice via a sulfotransferase enzyme gene cluster129. This cluster also sulfates steroid hormones and sterols, including analogs of vitamin D3. Bacteroidetes generate and biotransform dietary sphingolipids through glycan-degradation enzymes, decomposing compounds such as gangliosides and supporting immunity130. Bifidobacterium, despite the absence of sphingolipid synthesis enzymes, use sphingolipids for dihydroceramide formation and contain enzymes for sphingolipid degradation131. Enzymatic activities of the microbiome affect sphingolipid species and enhance gut barrier integrity. Certain bacterial enzymes can biotransform polyunsaturated fatty acids prior to their entry into host metabolic pathways, hence impacting the host lipid metabolism. Bifidobacterium and Lactobacillus species possess CLA-HY, an enzyme that catalyzes the conversion of linoleic acid to conjugated linoleic acid, subsequently yielding a molecule that interacts with GPR40 and GPR120 to provide an anti-inflammatory signal and restrict the conversion of linoleic acid to downstream metabolites132. CLA enzymes are preval‎ent in human microbiomes and may influence the heterogeneity in susceptibility to metabolic syndrome and obesity. Dietary polyunsaturated fatty acids can be saturated by preval‎ent gut microbial enzymes, hence reducing the number of double bonds and their oxidative potential133.

The mechanism through which gut microbes modulate intestinal lipid metabolism has been predominantly attributed to the gut microbiota-derived metabolites that impact the absorption and metabolism of dietary lipids. Among those metabolites, the effects of SCFA on host lipid metabolism have been studied extensively. These results collectively suggest that SCFA enhances β-oxidation and lowers lipid accumulation, which contributes to insulin sensitivity and lower fat accumulation in the adipocytes. This signaling primarily occurs through GPR43 and GPR109A134. Microbes-derived secondary bile acids are essential for lipid metabolism as they emulsify dietary lipids, thereby facilitating their digestion and absorption. Gut microbes contain BSH, enzymes that transform conjugated bile acids into free bile acids, that impacts intestinal cholesterol uptake and turnover, leading to decreased serum cholesterol levels135. The reduced solubility and absorption efficacy of free bile acids, in contrast to their conjugated counterparts, may lead to lipid malabsorption136. This could result in decreased hepatic and blood triglyceride levels. Cholesterol may co-precipitate with free bile acids, facilitating its elimination through feces and further reducing serum cholesterol levels137. This BSH activity can assist in sustaining reduced cholesterol levels, hence promoting cardiovascular health.

Data from human studies related to intestinal-level lipid metabolism and gut microbiota are mostly confined within the domain of SCFA. Haghikia and group investigated the impact of propionate on the intestinal metabolism of cholesterol in relation with atherosclorosis138. The results indicated that the total and LDL cholesterol levels were reduced by propionate supplementation. Participants with elevated baseline LDL cholesterol levels displayed substantial reductions in their cholesterol levels during this 8-week trial. Others conducted a double-blind, randomized controlled study to investigate the chronic effects of milk polar lipid consumption on lipid metabolism and intestinal microbiota139. Milk phospholipids (PL) significantly reduced fasting and postprandial plasma cholesterol levels and enhanced lipid cardiovascular disease markers, such as the ApoB/ApoA1 ratio, over a 4-week period. The maximum dose of milk PL resulted in a decrease in intestinal chylomicron particles and an increase in the loss of coprostanol (cholesterol metabolites) in the feces, independent of changes in the microbiota and SCFA. The acute ingestion of milk PL in ileostomy patients resulted in a decrease in cholesterol absorption and an increase in ileal cholesterol efflux. These results suggest that milk PL has a beneficial impact on lipid metabolism without affecting the composition of the gastrointestinal microbiota. Based on the fact that antibiotics disrupt the gut microbial community, the impact of amoxicillin and vancomycin on cholesterol metabolism was investigated in obese, pre-diabetic men140. Cholestanol, marker of cholesterol absorption, exhibited a negative correlation with plasma secondary bile acids, while lathosterol, a marker of cholesterol synthesis, exhibited a positive correlation. Compared to placebo, the fasting plasma secondary bile acid levels decreased significantly after vancomycin treatment. Nevertheless, neither amoxicillin nor vancomycin had an effect on plasma lipid levels, cholesterol, or non-cholesterol sterol levels.

장내 미생물에 의한 지질 대사

장내 microbiota는

에너지 대사, 식이 성분 대사, 숙주의 영양, 생리, 대사, 면역 시스템, 행동, 운동 기능, 내분비 활동 조절에

관여하고 영향을 미치기 때문에

종종 '대사 장기'로 불립니다.

비만 환자의 Bacteroidetes 풍부도는

일반적으로 더 낮고,

Firmicutes는 마른 대조군에 비해 더 높습니다.

마른 개인에서

Firmicutes 대 Bacteroidetes 비율 감소는

fecal 칼로리 손실과 연관되었습니다.

Bacteroidetes 풍부도의 증가는

체중 감소와 상관관계가 있지만

시간에 따른 식이 칼로리 섭취 변화와는 관련이 없습니다.

대안적으로, 일부 연구는 비만 위험을 Firmicutes 또는 Bacteroidetes 문 대신 Actinomycetes(Bifidobacterium spp.) 또는 Verrucomicrobia(A. muciniphila)의 감소된 풍부도에 기인한다고 합니다. 장내 지질 대사와 장내 microbiota 간의 상호 연관성은 HFD가 장내 microbiota의 식이에서 에너지 수확 능력을 증진시킨다는 연구와 GF 쥐가 HFD를 먹어도 여전히 마른 상태를 유지한다는 연구에 의해 뒷받침됩니다. 지방 저장과 관련된 단백질인 perilipin 2(Plin2)가 결여된 쥐는 일반 식이를 받더라도 Firmicutes 대 Bacteroidetes 비율이 증가한 수정된 microbiota를 보였습니다. 항생제를 투여받고 microbiota가 변경된 쥐는 점막 apolipoproteins가 감소하고 장내 지질 흡수가 저하되며 chylomicron 형성이 감소했습니다. 장내 세균은 장내 지질 분해 및 흡수 역할로 인해 식이 지질 변화에 적응하는 데 필수적입니다. 식이 지방 섭취와 관계없이, HFD를 먹인 쥐의 microbiota를 받은 GF 쥐는 장에서 지질 흡수가 향상됩니다. 이전 연구는 fecal 지질의 약 50%가 미생물 기원이며, 그 대부분이 cis/trans 포화 및 불포화 지방산이라고 합니다. Phospholipase C 활성 장내 세균은 인지질로부터 diacylglycerols(DAG)를 생성하며, 이는 단백질 키나아제 C를 활성화하는 세포 메신저로 작용하여 장내 신호 전달 및 기타 세포 과정을 영향을 미칠 수 있습니다.

락테이트 소비,

propionate 대사,

succinate 생성 및 decarboxylation,

sulfate 환원,

acetate 이용,

부티레이트 합성과 같은

장내 세균의 대사 활동은 지방산 대사와 연관될 수 있습니다.

특히, 특정 Firmicutes는

콜레스테롤을 cholestenone 및 coprostanol로 변환하는 효소 IsmA를 보유하며,

Bacteroides는 sulfotransferase 효소 유전자 클러스터를 통해 콜레스테롤을 sulfonate하여

쥐의 혈청 콜레스테롤 수준에 영향을 미칩니다.

이 클러스터는 스테로이드 호르몬 및 스테롤, 비타민 D3 유사체를 포함한 물질도 황산화합니다. Bacteroidetes는 glycan-분해 효소를 통해 식이 sphingolipids를 생성 및 생물학적 변환을 수행하여 gangliosides와 같은 화합물을 분해하고 면역을 지원합니다. Bifidobacterium은 sphingolipid 합성 효소가 없음에도 불구하고 sphingolipids를 사용하여 dihydroceramide를 형성하고 sphingolipid 분해 효소를 포함합니다. microbiome의 효소 활동은 sphingolipid 종에 영향을 미치고 장 장벽 무결성을 향상시킵니다. 특정 세균 효소는 다중불포화 지방산을 숙주 대사 경로에 들어가기 전에 생물학적 변환을 수행하여 숙주 지질 대사에 영향을 미칩니다. Bifidobacterium 및 Lactobacillus 종은 linoleic acid를 conjugated linoleic acid로 변환하는 CLA-HY 효소를 보유하며, 이는 GPR40 및 GPR120와 상호작용하여 항염증 신호를 제공하고 linoleic acid를 downstream 대사 산물로 변환을 제한합니다. CLA 효소는 인간 microbiome에서 흔히 나타나며 대사 증후군 및 비만에 대한 민감성의 이질성에 영향을 미칠 수 있습니다. 식이 다중불포화 지방산은 흔한 장내 미생물 효소에 의해 포화되어 이중 결합 수와 산화 잠재력을 감소시킬 수 있습니다.

장내 미생물이 장내 지질 대사를 조절하는 메커니즘은 주로 식이 지질의 흡수 및 대사에 영향을 미치는 장내 microbiota 유래 대사 산물에 기인합니다. 이러한 대사 산물 중에서 SCFA가 숙주 지질 대사에 미치는 영향이 광범위히 연구되었습니다. 이러한 결과는 SCFA가 β-산화를 촉진하고 지질 축적을 낮추며, 이는 인슐린 감수성과 지방 세포의 지방 축적 감소에 기여한다고 종합적으로 제안합니다. 이 신호 전달은 주로 GPR43 및 GPR109A를 통해 이루어집니다. 미생물 유래 2차 담즙산은 식이 지질을 유화시켜 소화 및 흡수를 촉진함으로써 지질 대사에 필수적입니다. 장내 미생물은 conjugated 담즙산을 free 담즙산으로 변환하는 BSH 효소를 포함하며, 이는 장내 콜레스테롤 흡수 및 회전을 영향을 미쳐 혈청 콜레스테롤 수준을 감소시킵니다. conjugated 대응물에 비해 free 담즙산의 용해도 및 흡수 효율 감소는 지질 흡수 불량을 초래할 수 있습니다. 이는 간 및 혈중 중성지방 수준 감소로 이어질 수 있습니다. 콜레스테롤은 free 담즙산과 함께 침전되어 분변을 통해 배출되며, 이는 혈청 콜레스테롤 수준을 추가로 감소시킵니다. 이 BSH 활동은 콜레스테롤 수준을 낮게 유지하는 데 도움을 주며, 심혈관 건강을 촉진할 수 있습니다.

장내 지질 대사 및 장내 microbiota와 관련된 인간 연구 데이터는 주로 SCFA 영역에 국한됩니다. Haghikia 및 그룹은 propionate가 죽상경화증과 관련하여 장내 콜레스테롤 대사에 미치는 영향을 조사했습니다. 결과는 propionate 보충으로 총 및 LDL 콜레스테롤 수준이 감소했음을 나타냈습니다. 기준 LDL 콜레스테롤 수준이 높은 참가자는 8주간의 시험 동안 콜레스테롤 수준이 크게 감소했습니다. 다른 연구에서는 우유 polar lipid 소비가 지질 대사 및 장내 microbiota에 미치는 만성 효과를 조사하기 위해 이중 맹검, 무작위 대조 연구를 수행했습니다. 우유 인지질(PL)은 4주 동안 공복 및 식후 혈장 콜레스테롤 수준을 유의미하게 감소시키고 지질 심혈관 질환 마커(예: ApoB/ApoA1 비율)를 개선했습니다. 우유 PL의 최대 용량은 장내 chylomicron 입자의 감소와 microbiota 및 SCFA 변화와 무관하게 coprostanol(콜레스테롤 대사 산물)의 분변 손실 증가를 초래했습니다. ileostomy 환자에서 우유 PL의 급성 섭취는 콜레스테롤 흡수를 감소시키고 ileal 콜레스테롤 유출을 증가시켰습니다. 이러한 결과는 우유 PL이 장내 microbiota 조성에 영향을 미치지 않으면서 지질 대사에 유익한 영향을 미친다는 것을 시사합니다. 항생제가 장내 미생물 군집을 방해한다는 사실을 바탕으로, amoxicillin 및 vancomycin이 비만 전-당뇨병 남성의 콜레스테롤 대사에 미치는 영향을 조사했습니다. 콜레스테롤 흡수 마커인 cholestanol은 혈장 2차 담즙산과 음의 상관관계를 보였으며, 콜레스테롤 합성 마커인 lathosterol은 양의 상관관계를 보였습니다. 위약에 비해 vancomycin 치료 후 공복 혈장 2차 담즙산 수준이 유의미하게 감소했습니다. 그러나 amoxicillin이나 vancomycin은 혈장 지질 수준, 콜레스테롤 또는 비콜레스테롤 스테롤 수준에 영향을 미치지 않았습니다.

Intestinal carbohydrate metabolism by microbes

Humans largely depend on gut microbes for the degradation and energy harvesting of complex polysaccharides. Unlike humans, gut microbes are equipped with an array of carbohydrate-catabolizing enzymes that facilitate the carbohydrate metabolic process. For instance, the genome of gut commensal Bacteroides thetaiotaomicron codes for more than 250 glycoside hydrolases, highlighting the evolutionary necessity for adaptation to optimize the consumption of resistant starch and other fibers in the carbohydrate-rich human diet141. Once completion of the primary degradation, microbiota-generated monosaccharides can give rise to pyruvate and energy142. Acetate (C2), propionate (C3), and butyrate (C4) are the predominant SCFAs in the human body that have been studied extensively (Fig. 3). SCFAs are generated through the microbial fermentation of complex carbohydrates like resistant starch and dietary fiber. They influence various metabolic pathways and contribute to IR and obesity4. Consequently, nutrition may influence the composition and function of the gut microbiota, the production of SCFAs, and metabolic outcomes. Ten percent of the host’s daily energy requirements may derive from diverse metabolites generated by microbial metabolic processes143. The anaerobic fermentation of dietary fibers, refractory starches, and undigested proteins by specific gut bacteria, including Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia spp., and Butyricicoccus pullicaecorum, generates SCFAs such as butyrate, acetate, and propionate144. The host may encounter numerous beneficial effects from this SCFA. Phytochemicals may confer health benefits by promoting butyrogenic bacteria in the colon or augmenting their capacity for SCFA metabolism; SCFA, especially butyrate, has been associated with the reduction of weight gain145. SCFA signaling through GPCR may influence a wide array of actions, including the secretion of ghrelin, insulin, GLP-1, PYY, neutrophil migration, inflammasome formation, and the establishment of a pro-inflammatory milieu146. SCFAs, particularly at the intestinal epithelium, can regulate immune homeostasis by influencing signal transduction pathways, activating dendritic cells and macrophages, differentiating T-cells, and modulating the chemotaxis and proliferation of other immunocompetent cells, thereby maintaining the equilibrium of pro- and anti-inflammatory cytokines. SCFA can enhance the epithelial HIF-dependent response, leading to the transcriptional upregulation of barrier protective genes such as claudin, occludin, zonula occludens, mucin, and defensins, thereby diminishing the gut-to-systemic translocation of bacterial pyrogenic metabolites, including LPS.

장내 미생물에 의한 탄수화물 대사

인간은

복잡한 다당류의 분해 및 에너지 수확에 있어

장내 미생물에 크게 의존합니다.

인간과 달리 장내 미생물은

탄수화물 대사 과정을 촉진하는 다양한 탄수화물 분해 효소를 갖추고 있습니다.

예를 들어, 장내 공생 세균 Bacteroides thetaiotaomicron의 게놈은

250개 이상의 glycoside hydrolases를 암호화하며,

이는 탄수화물이 풍부한 인간 식단에서

저항성 전분 및 기타 섬유질 소비를 최적화하기 위한 진화적 필요성을 보여줍니다.

1차 분해가 완료되면

microbiota가 생성한 단당류는

피루브산과 에너지로 이어질 수 있습니다.

아세테이트(C2), 프로피오네이트(C3), 부티레이트(C4)는

인간에서 광범위히 연구된 주요 SCFAs입니다(그림 3).

SCFAs는

저항성 전분 및 식이 섬유와 같은 복잡한 탄수화물의 미생물 발효를 통해 생성되며,

다양한 대사 경로에 영향을 미치고 IR 및 비만에 기여합니다.

결과적으로,

영양소는 장내 microbiota의 조성 및 기능,

SCFA 생성, 대사 결과를 영향을 미칠 수 있습니다.

숙주의 일일 에너지 요구량의 10%는 미생물 대사 과정에서 생성된 다양한 대사 산물에서 유래할 수 있습니다. Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia spp., Butyricicoccus pullicaecorum과 같은 특정 장내 세균에 의해 식이 섬유, 불용성 전분, 미소화 단백질의 혐기성 발효는 부티레이트, 아세테이트, 프로피오네이트와 같은 SCFAs를 생성합니다. 숙주는 이 SCFA로부터 다양한 유익한 효과를 경험할 수 있습니다.

식물 화합물은 결장에서 부티레이트 생성 세균을 촉진하거나 SCFA 대사 능력을 증진시켜 건강상의 이점을 제공할 수 있으며, 특히 부티레이트는 체중 증가 감소와 연관되었습니다.

GPCR을 통한 SCFA 신호 전달은 ghrelin, 인슐린, GLP-1, PYY 분비, 호중구 이동, inflammasome 형성, 전염성 환경 형성 등 광범위한 작용에 영향을 미칠 수 있습니다.

SCFAs, 특히 장 상피에서 면역 항상성을 조절할 수 있으며, 신호 전달 경로에 영향을 미치고 dendritic 세포 및 대식세포를 활성화하며 T-세포를 분화시키고 기타 면역 세포의 chemotaxis 및 증식을 조절하여 전염성 및 항염증성 사이토카인의 균형을 유지합니다.

SCFA는 상피 HIF-의존적 반응을 증진시켜 claudin, occludin, zonula occludens, mucin, defensins와 같은 장벽 보호 유전자의 전사 상향 조절을 초래하여 LPS를 포함한 세균 열원성 대사 산물의 장-전신 이동을 감소시킵니다.

Fig. 3: Short-chain fatty acids, generated through the fermentation of dietary fibers by gut microbiota, are essential metabolites that promote intestinal health by strengthening gut barrier integrity and regulating immune responses.

They contribute to systemic metabolic processes, affecting glucose metabolism and mitigating inflammation, thus aiding in the prevention of diseases such as obesity and colon cancer. This figure summarizes the specific functions of acetate, propionate, and butyrate in the intestine, their contributions to overall metabolism, and their effects on human disorders, providing an overview of their importance in health.

Unutilized excess SCFAs are translocated through the hepatic vein to the liver, where they may serve as precursors for gluconeogenesis, lipogenesis, and cholesterologenesis147. Propionate is gluconeogenic, while acetate and butyrate are lipogenic. The propionate to acetate ratio is considered significant, as propionate may impede the conversion of acetate into cholesterol and fat148. Low amounts of alcohols, including as ethanol, propanol, and 2,3-butanediol, may be produced as byproducts of carbohydrate fermentation. Proteobacteria are recognized for their proficiency in alcohol production and are notably correlated with dysbiosis in IBD, a condition that predisposes individuals to NAFLD149. Collectively, The microbial break-down of carbohydrates in the human gut entails a sophisticated assortment of enzymes generated by microbiota, which metabolize dietary polysaccharides that human cells cannot effectively degrade, thereby facilitating the release and utilization of monosaccharides essential for metabolic pathways such as the Embden-Meyerhof-Parnas, Entner-Doudoroff, or Pentose phosphate pathways for energy and ATP production. This microbial fermentation produces SCFAs including acetate, propionate, and butyrate, which are crucial for host metabolic health, providing energy, exerting immunomodulatory effects, and potentially affecting processes such as gluconeogenesis, lipogenesis, and overall glucose homeostasis.

장내 미생물에 의한 탄수화물 대사 (계속)

그들은 전신 대사 과정에 기여하여 포도당 대사에 영향을 미치고 염증을 완화하며, 비만 및 결장암과 같은 질병 예방에 도움을 줍니다. 이 그림은 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트의 장에서의 특정 기능을 요약하며, 전반적인 대사에 기여하는 바와 인간 질환에 미치는 영향을 보여주며, 건강에서 그 중요성에 대한 개요를 제공합니다.

사용되지 않은 과잉 SCFAs는

간문맥을 통해 간으로 이동하여 gluconeogenesis, lipogenesis, cholesterologenesis의 전구체로

작용할 수 있습니다.

프로피오네이트는 gluconeogenic이고,

아세테이트와 부티레이트는 lipogenic입니다.

프로피오네이트 대 아세테이트 비율은 중요하다고 여겨지며,

프로피오네이트가 아세테이트를 콜레스테롤 및 지방으로의 변환을 억제할 수 있기 때문입니다.

에탄올, 프로판올, 2,3-부탄디올과 같은 저량의 알코올은

탄수화물 발효의 부산물로 생성될 수 있습니다.

Proteobacteria는

알코올 생성에 능숙하며 IBD에서 dysbiosis와 현저히 상관관계가 있으며,

이는 NAFLD에 취약성을 초래합니다.

종합적으로,

인간 장에서 탄수화물의 미생물 분해는

인간 세포가 효과적으로 분해할 수 없는 식이 다당류를 대사하여 단당류의 방출과 활용을 촉진하는 미생물에 의해 생성된 정교한 효소 모음을 포함합니다. 이는 Embden-Meyerhof-Parnas, Entner-Doudoroff, 또는 Pentose phosphate 경로와 같은 에너지 및 ATP 생성을 위한 대사 경로에 필수적입니다. 이 미생물 발효는 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트를 포함한 SCFAs를 생성하며, 이는 숙주 대사 건강에 중요하며 에너지 제공, 면역 조절 효과를 발휘하고 gluconeogenesis, lipogenesis, 전반적인 포도당 항상성과 같은 과정을 잠재적으로 영향을 미칩니다.

Intestinal protein metabolism by microbes

Microbial protein metabolism exhibits greater variability than other macronutrients, affected by food processing methods, macronutrient ratios, transit durations, and the origin of the protein (plant or animal)150. This difference influences the amino acid contents accessible to gut microbes, leading to a range of fermentation by-products. While protein catabolism in the GI tract can yield deleterious molecules such as amines, phenols, indoles, and sulfurous substances, not all fermentation byproducts are poisonous; SCFAs are preval‎ent and advantageous end products50. The adverse impacts on hosts may arise from particular metabolic mechanisms rather than from protein catabolism itself. Microbial amino acid catabolism commences with either deamination, yielding carboxylic acid and ammonia, or decarboxylation, resulting in an amine and CO2151. Ammonia, capable of inhibiting specific biological processes, is frequently rapidly ingested by microorganisms or transformed by host cells into less deleterious chemicals152. Deamination is common, resulting in the formation of SCFAs and the utilization of intermediates such as pyruvate in energy pathways. Certain Clostridia spp. are capable of conducting Stickland reactions, yielding ATP directly from amino acids and creating branched-chain fatty acids (BCFAs), which are indicators of protein catabolism153. Despite the association of BCFAs, such as isovalerate and isobutyrate, with health hazards, they can also positively affect glucose and lipid metabolism and act as energy sources for intestinal cells. Certain members of the genera Bacilli, contain a specific branched-chain keto acid dehydrogenase complex that generates energy from the oxidized forms of branched-chain amino acids, resulting in the formation of BCFAs152.

Gut microbes, including Bifidobacteria, Clostridia, Lactobacilli, Enterococci, Streptococci, and Enterobacteriaceae, play a predominant role in the decarboxylation of basic amino acids into amine by-products154. The catabolism of arginine results in the production of chemicals such as agmatine, putrescine, spermidine, and spermine, which are essential to numerous physiological functions. Agmatine diminishes fatty acid metabolism, potentially facilitating weight management and hormonal equilibrium associated with obesity155. It also demonstrates anti-inflammatory and neuroprotective characteristics, functioning via several receptor pathways. Excessive agmatine may reduce polyamine levels, requiring a balance to prevent adverse effects under normal settings. Putrescine, spermidine, and spermine promote the proliferation of IEC, mitigate oxidative stress, extend cellular lifetime, and preserve gut integrity by augmenting tight junction proteins and mucus secretion156. Furthermore, the conversion of arginine to glutamate and subsequently to γ-aminobutyric acid (GABA), an essential inhibitory neurotransmitter, influences neurological health by alleviating depression, anxiety, and stress responses157. Specific gut bacteria that produce GABA demonstrate potential in alleviating visceral pain and improving immunological function. Histidine catabolism generates histamine, which, despite its recognized inflammatory activity, can suppress pro-inflammatory cytokines and avert bacterial translocation, while also participating in neurotransmitter activities that affect cognition and motor control158. Microbial catabolism of lysine yields cadaverine, which, although not extensively understood, may enhance histamine toxicity and is associated with ulcerative colitis at elevated doses150. The catabolism of sulfur-containing amino acids, cysteine and methionine, yields hydrogen sulfide and methanethiol. Numerous bacterial species possess enzymes capable of degrading these amino acids, including those from Proteobacteria, Bacilli, Clostridium, and Bifidobacterium152,159. Hydrogen sulfide can undergo methylation to form the less toxic methanethiol and subsequently dimethyl sulfide as a detoxifying process160. Methanethiol can revert to hydrogen sulfide, be oxidized to sulfate, and be consumed by sulfate-reducing bacteria, so contributing to the intestinal sulfur cycle.

The breakdown of aromatic amino acids in the GI tract produces several metabolites that have differing physiological effects. For instance, tryptophan metabolism produces tryptamine and indoles. Tryptamine, a neurotransmitter, modulates intestinal motility and immunological function through interactions with receptors such as indoleamine 2,3-dioxygenase and the AhR161. Specific Firmicutes, including Ruminococcus gnavus, synthesize tryptamine, establishing a connection to IBD162. Indole, a metabolite of tryptophan, fortifies the intestinal barrier and mitigates inflammation via receptor interactions, enhancing satiety and affecting bacterial communication47. Although advantageous in low quantities, excessive indole may adversely affect the liver and exacerbate chronic renal disease. Tyrosine metabolism of certain Firmicutes (e.g., Enterococcus faecalis) yields tyramine, phenols, and p-coumarate163. Tyramine influences blood pressure and the neurotransmitter serotonin, but may induce hypertension and migraines. Phenolic metabolites, such as phenol and p-cresol, can harm the intestinal lining, with p-cresol associated with genotoxicity and immune response impairment150. The breakdown of phenylalanine yields phenylethylamine and trans-cinnamic acid. Phenylethylamine, functioning as an endogenous amphetamine, can elevate mood and energy levels, although excessive consumption presents hazards164. It is associated with Crohn’s disease. Several of the aromatic amino acid metabolic pathways could be seen in Clostridium and Peptostreptococcus species, indicating that aromatic amino acid metabolites are crucial in health and illness. Collectively, although many amino acid fermentation products are advantageous, the detrimental effects of sulfurous, basic, and aromatic amino acids persist as a danger due to their pro-inflammatory and cytotoxic properties. Each of these compounds has substantial consequences for GI health, inflammation, brain function, and disease management.

장내 미생물에 의한 단백질 대사

미생물 단백질 대사는 다른 대영양소보다 더 큰 변이를 보이며, 식품 가공 방법, 대영양소 비율, 통과 시간, 단백질 기원(식물 또는 동물)에 영향을 받습니다. 이러한 차이는 장내 미생물이 접근할 수 있는 아미노산 함량에 영향을 미치며 다양한 발효 부산물을 초래합니다.

GI관에서의 단백질 분해는

아민, 페놀, 인돌, 황화물과 같은 해로운 분자를 생성할 수 있지만,

모든 발효 부산물이 독성이 있는 것은 아니며,

SCFAs는 흔하고 유익한 최종 산물입니다.

숙주에 대한 부정적인 영향은

단백질 분해 자체가 아니라

특정 대사 메커니즘에서 비롯될 수 있습니다.

미생물 아미노산 분해는

deamination(카복실산과 암모니아 생성) 또는 decarboxylation(아민과 CO₂ 생성)으로

시작됩니다.

생물학적 과정을 억제할 수 있는 암모니아는 종종 미생물에 의해 빠르게 흡수되거나 숙주 세포에 의해 덜 해로운 화학물질로 변환됩니다. Deamination은 흔하며 SCFAs 형성 및 에너지 경로에서 피루브산과 같은 중간체의 활용을 초래합니다. 특정 Clostridia spp.는 Stickland 반응을 수행하여 아미노산에서 직접 ATP를 생성하고 분지쇄 지방산(BCFAs)을 생성할 수 있으며, 이는 단백질 분해의 지표입니다. Isovalerate 및 isobutyrate와 같은 BCFAs는 건강 위험과 연관될 수 있지만, 포도당 및 지질 대사에 긍정적인 영향을 미치고 장 세포의 에너지원으로 작용할 수 있습니다. Bacilli 속의 특정 구성원은 분지쇄 케토산 dehydrogenase 복합체를 포함하여 분지쇄 아미노산의 산화 형태에서 에너지를 생성하여 BCFAs를 형성합니다.

Bifidobacteria, Clostridia, Lactobacilli, Enterococci, Streptococci, Enterobacteriaceae를 포함한 장내 미생물은

기본 아미노산의 decarboxylation에서

아민 부산물로 주요 역할을 합니다.

아르기닌 분해는

agmatine, putrescine, spermidine, spermine과 같은 화학물질을 생성하며,

이는 다양한 생리 기능에 필수적입니다.

Agmatine은 지방산 대사를 감소시켜 비만과 관련된 체중 관리 및 호르몬 균형을 촉진할 수 있습니다. 또한 여러 수용체 경로를 통해 항염증 및 신경 보호 특성을 보입니다. 과도한 agmatine은 polyamine 수준을 감소시킬 수 있으므로 정상적인 환경에서 부작용을 방지하기 위해 균형이 필요합니다.

Putrescine, spermidine, spermine은

IEC 증식을 촉진하고 산화 스트레스를 완화하며 세포 수명을 연장하며

tight junction 단백질과 점액 분비를 증진하여

장 무결성을 유지합니다.

또한 아르기닌이 글루타메이트로 변환되고 이어서

중요한 억제 신경전달물질인 γ-aminobutyric acid(GABA)로 변환되며,

이는 우울증, 불안, 스트레스 반응을 완화하여 신경 건강에 영향을 미칩니다.

GABA를 생성하는 특정 장내 세균은

내장 통증 완화 및 면역 기능 개선 가능성을 보입니다.

히스티딘 분해는 histamine을 생성하며,

이는 염증 활성으로 알려져 있지만

pro-inflammatory 사이토카인을 억제하고 세균 이동을 방지하며

인지 및 운동 조절에 영향을 미치는 신경전달물질 활동에 참여할 수 있습니다.

미생물 리신 분해는 cadaverine을 생성하며,

이는 충분히 이해되지 않았지만 histamine 독성을 증가시킬 수 있으며

높은 용량에서 궤양성 대장염과 연관됩니다.

황 함유 아미노산인 cysteine 및 methionine의 분해는

hydrogen sulfide와 methanethiol을 생성합니다.

Proteobacteria, Bacilli, Clostridium, Bifidobacterium에서 유래한 여러 세균 종은

이러한 아미노산을 분해할 수 있는 효소를 보유합니다.

Hydrogen sulfide는

methylation을 통해 덜 독성인 methanethiol 및 이후 dimethyl sulfide로 변환되어

해독 과정에 기여할 수 있습니다.

Methanethiol은

hydrogen sulfide로 되돌아가거나 sulfate로 산화되어

sulfate 환원 세균에 의해 소비될 수 있으며,

이는 장내 황 순환에 기여합니다.

GI관에서 방향족 아미노산의 분해는

다양한 생리학적 효과를 가진 여러 대사 산물을 생성합니다.

예를 들어,

트립토판 대사는 tryptamine 및 indoles를 생성합니다.

신경전달물질인 tryptamine은

indoleamine 2,3-dioxygenase 및 AhR과 같은 수용체와의 상호작용을 통해 장

운동성과 면역 기능을 조절합니다.

Ruminococcus gnavus를 포함한 특정 Firmicutes는

tryptamine을 합성하며 IBD와의 연관성을 확립합니다.

트립토판의 대사 산물인 indole은

수용체 상호작용을 통해 장 장벽을 강화하고

염증을 완화하며 포만감을 증진하고

세균 간 통신에 영향을 미칩니다.

저량에서는 유익하지만 과도한 indole은 간에 악영향을 미치고 만성 신부전 질환을 악화시킬 수 있습니다.

특정 Firmicutes(예: Enterococcus faecalis)의 티로신 대사는

tyramine, phenols, p-coumarate를 생성합니다.

Tyramine은

혈압 및 신경전달물질 세로토닌에 영향을 미치지만

고혈압 및 편두통을 유발할 수 있습니다.

Phenol 및 p-cresol과 같은 phenolic 대사 산물은 장 내벽을 손상시킬 수 있으며,

p-cresol은 유전독성과 면역 반응 저하와 연관됩니다.

페닐알라닌 분해는

phenylethylamine 및 trans-cinnamic acid를 생성합니다.

Phenylethylamine은

내인성 암페타민으로 기분과 에너지 수준을 높일 수 있지만

과다 섭취 시 위험을 초래할 수 있으며 크론병과 연관됩니다.

Clostridium 및 Peptostreptococcus 종에서 볼 수 있는 방향족 아미노산 대사 경로의 일부는

방향족 아미노산 대사 산물이 건강과 질병에서 중요함을 나타냅니다.

종합적으로,

많은 아미노산 발효 산물이 유익하지만,

황화물, 기본성, 방향족 아미노산의 해로운 효과는

pro-inflammatory 및 cytotoxic 특성으로 인해 위험으로 남아 있습니다.

이러한 화합물은

GI 건강, 염증, 뇌 기능, 질병 관리에 상당한 영향을 미칩니다.

Microbiota impacting micronutrient metabolism

Micronutrients are essential for cellular processes, including immunology and energy synthesis, while commensal gut bacteria significantly contribute to the biosynthesis, metabolism, and absorption of these micronutrients. The gut microbiota functions as a bioreactor within the intestines, affecting nutrient bioavailability by converting substances into either beneficial or detrimental metabolites. Microbiota generates substantial quantities of vitamins, including vitamin K and B vitamins, and facilitates the absorption of minerals such as iron and calcium144. Engevik and colleagues conducted a study assessing 512 gut microbial strains from 6 phyla for their ability to biosynthesize folate165. It was shown that merely 13% of these strains, all belonging to the Proteobacteria phylum, contained the entire genetic apparatus for folate production. A further 39% of organisms, predominantly from Firmicutes, Actinobacteria, and Verrucomicrobia, exhibited an incomplete capacity for folate synthesis165. This provides a glimpse of the complex involvement of gut bacteria in the production and availability of micronutrients. Others investigated the biosynthetic potential of gut microbiota and determined that the majority of the B-vitamins were synthesized by these microorganisms166. For these vitamins to be advantageous to the body, synthesis must transpire prior to the absorption regions of the intestines. B12-producing bacteria in the colon may not enhance B12 bioavailability, as absorption takes place in the ileum. Escherichia coli facilitates the metabolism of vitamin B9 by improving its bioavailability and generating tetrahydrofolate, while simultaneously serving as a conduit for vitamin B12167. Certain Firmicutes, found using 16S sequencing, are associated with serum vitamin D levels, modulated by butyrate-producing bacteria that augment vitamin D receptor expression‎168. Furthermore, gut microbiota can negatively influence vitamin bioavailability, seen by enhanced vitamin E bioavailability following antibiotic therapy and diminished vitamin C absorption attributable to lipopolysaccharides produced by bacteria169.

The gut microbiota is essential for mineral metabolism, influencing their absorption and facilitating their release from dietary components. Colonic microorganisms synthesize phytases that facilitate the liberation of calcium, magnesium, and phosphate from phytic acid in plants170. The preval‎ence of Lactobacilli is decreased in iron-deficient females, indicating a potential correlation between this genus and iron absorption171. Lactobacillus plantarum improves iron absorption by elevating hydrated ferric iron levels via lactic acid fermentation172. The interplay between gut bacteria and mineral availability is apparent in bone health. Vitamin D consumption facilitates calcium absorption via calbindin D9k, while microbiota improves calcium bioavailability under conditions of low intake173. Prebiotics enhance gut microbiota to augment calcium absorption, hence enhancing bone density in animal models. SCFA generated by bacteria lower cecal pH, enhancing calcium solubilization and absorption174. The intake of probiotics sustained serum calcium levels in pregnant women, whereas treatment with Enterococcus faecium elevated phosphate levels in bones and enhanced butyrogenic bacteria175. These findings highlight the substantial influence of the gut microbiota on mineral absorption and bone health via many routes.

It is noteworthy that micronutrient deficiency can also lead to physiological defects in association with distinct alterations of the gut microbiota. For instance, in mice with 4-wk dietary supplementation deficient in zinc, folate, iron, vitamin A, and vitamin B12 resulted in impaired glucose and insulin tolerance176. In addition, these mice showed altered gut microbial profile in association with greater metabolic preference for simple sugars compared to complex sugars. Vitamin A deficit significantly alters microbial communities by influencing gene expression‎; it promotes the proliferation of particular species, such as Bacteroides vulgatus, which may adapt by upregulating specific transcription factors to mitigate retinol scarcity177. Zinc deficiency can hinder the growth of helpful commensals due to its function as a vital cofactor in several enzymatic processes needed for bacterial metabolism, whereas folic acid deficiency may hinder DNA synthesis and repair in bacteria, hence further disrupting microbial activity178. Others suggested that dietary iron deficiency can lead to serious metabolic dysfunction with altered gut microbiota composition in contradictory manner179. With certain bacterial taxa (e.g., Dialister, Helicobacter) depleting in response to supplementation, whereas others (e.g., Lachnospiraceae) decrease under both deficiency and supplementation, underscoring inconsistent trends across research. These inconsistencies likely stem from diversity in experimental models (human versus rat), host genetics, age, and methodological techniques, rendering general conclusions difficult despite occasional logical patterns. Collectively, the micronutrient deficiencies, especially during the early phase of life, could result in reduced microbial diversity and richness, compromise the intestinal barrier, and diminished metabolic capacity of the microbiota.

미생물이 미량영양소 대사에 미치는 영향

미량영양소는

면역학 및 에너지 합성을 포함한 세포 과정에 필수적이며,

공생 장내 세균은 이러한 미량영양소의 생합성, 대사, 흡수에 크게 기여합니다.

장내 microbiota는

장 내에서 생물 반응기로 작용하여

영양소 생체 이용 가능성을 영향을 미치며

물질을 유익하거나 해로운 대사 산물로 변환합니다.

Microbiota는

비타민 K 및 B 비타민을 포함한 상당한 양의 비타민을 생성하고

철, 칼슘과 같은 미네랄 흡수를 촉진합니다.

Engevik 및 동료는 6개의 문에서 유래한 512개의 장내 미생물 균주가 엽산을 생합성할 수 있는 능력을 평가한 연구를 수행했습니다. 결과는 단 13%의 균주(모두 Proteobacteria 문에 속함)가 엽산 생성을 위한 전체 유전 장치를 포함했으며, 추가로 39%의 유기체(주로 Firmicutes, Actinobacteria, Verrucomicrobia에서 유래)는 불완전한 엽산 합성 능력을 보였습니다. 이는 장내 세균이 미량영양소 생성 및 가용성에 복잡하게 관여하는 단면을 보여줍니다.

다른 연구는 장내 microbiota의 생합성 잠재력을 조사하여 대부분의 B-비타민이 이러한 미생물에 의해 합성된다고 결론지었습니다. 이러한 비타민이 신체에 유익하려면 장 흡수 부위에서 합성이 이루어져야 합니다. 결장에서 B12를 생성하는 세균은 흡수가 회장에서 이루어지므로 B12 생체 이용 가능성을 높이지 않을 수 있습니다.

Escherichia coli는 비타민 B9 대사를 촉진하여 생체 이용 가능성을 개선하고 tetrahydrofolate를 생성하며 동시에 비타민 B12 전달체로 작용합니다. 16S 서열 분석을 통해 발견된 특정 Firmicutes는 부티레이트 생성 세균에 의해 조절되는 비타민 D 수용체 발현을 높여 혈청 비타민 D 수준과 연관됩니다. 또한, 장내 microbiota는 비타민 생체 이용 가능성에 부정적인 영향을 미칠 수 있으며, 항생제 치료 후 비타민 E 생체 이용 가능성 증가와 세균에 의해 생성된 lipopolysaccharides로 인한 비타민 C 흡수 감소가 이에 해당합니다.

장내 microbiota는

미네랄 대사에 필수적이며,

흡수에 영향을 미치고 식이 성분에서 미네랄의 방출을 촉진합니다.

결장 미생물은

식물의 phytic acid에서 칼슘, 마그네슘, 인산염을 해방시키는 phytases를 합성합니다.

철분 결핍 여성에서 Lactobacilli의 유병률이 감소하여

이 속과 철 흡수 간의 잠재적 상관관계를 시사합니다.

Lactobacillus plantarum은

젖산 발효를 통해 hydrated ferric iron 수준을 높여 철 흡수를 개선합니다.

장내 세균과 미네랄 가용성 간의 상호작용은 골 건강에서 분명합니다.

비타민 D 섭취는

calbindin D9k를 통해 칼슘 흡수를 촉진하며,

microbiota는 낮은 섭취 조건에서 칼슘 생체 이용 가능성을 개선합니다.

Prebiotics는 장내 microbiota를 증진시켜 칼슘 흡수를 높이고 동물 모델에서 골 밀도를 향상시킵니다. 세균에 의해 생성된 SCFA는 cecal pH를 낮추어 칼슘 용해도와 흡수를 향상시킵니다. Probiotics 섭취는 임산부에서 혈청 칼슘 수준을 유지했으며, Enterococcus faecium 치료는 뼈에서 인산염 수준을 높이고 부티레이트 생성 세균을 증진했습니다. 이러한 결과는 장내 microbiota가 다양한 경로를 통해 미네랄 흡수 및 골 건강에 상당한 영향을 미친다는 것을 강조합니다.

미량영양소 결핍은 또한 장내 microbiota의 뚜렷한 변화를 동반한 생리적 결함을 초래할 수 있다는 점에 주목할 필요가 있습니다. 예를 들어, 아연, 엽산, 철, 비타민 A, 비타민 B12가 결핍된 4주간의 식이 보충을 받은 쥐는 포도당 및 인슐린 내성을 손상시켰습니다. 또한, 이러한 쥐는 복잡한 당에 비해 단순 당에 대한 대사 선호도가 더 높은 변형된 장내 미생물 프로파일을 보였습니다.

비타민 A 결핍은 유전자 발현에 영향을 미쳐 미생물 군집을 크게 변화시키며, 특정 종(예: Bacteroides vulgatus)의 증식을 촉진하여 retinol 부족을 완화하기 위해 특정 전사 인자를 상향 조절할 수 있습니다. 아연 결핍은 세균 대사에 필요한 여러 효소 과정에서 필수적인 보조 인자로 작용하여 유익한 공생 세균의 성장을 저해할 수 있으며, 엽산 결핍은 세균의 DNA 합성 및 복구를 방해하여 미생물 활동을 추가로 방해할 수 있습니다. 다른 연구에서는 식이 철 결핍이 상충되는 방식으로 변형된 장내 microbiota 조성과 함께 심각한 대사 기능 장애를 초래할 수 있다고 제안했습니다. 일부 세균 종(예: Dialister, Helicobacter)은 보충에 따라 감소하는 반면, 다른 종(예: Lachnospiraceae)은 결핍 및 보충 모두에서 감소하여 연구 간 불일치한 경향을 보여줍니다. 이러한 불일치는 실험 모델(인간 대 쥐), 숙주 유전학, 연령, 방법론적 기술의 다양성에서 비롯될 가능성이 높으며, 가끔 논리적인 패턴에도 불구하고 일반적인 결론을 내리기 어렵습니다. 종합적으로, 특히 생애 초기 단계에서의 미량영양소 결핍은 미생물 다양성과 풍부도를 감소시키고 장 장벽을 손상시키며 microbiota의 대사 능력을 저하시킬 수 있습니다.

Intestinal drug metabolism

The metabolism of oral medications and xenobiotics is affected by gut microbial enzymes. The cytochrome P450 enzyme class is primarily accountable for the initial-phase metabolism of numerous therapeutically important medicines and dietary phytochemicals that can modify the mucosal immune equilibrium. The bioavailability of the unmetabolized parent medication is enhanced when the cytochrome P450 reductase (CPR) gene, responsible for encoding NADPH-cytochrome P450 reductase, is selectively downregulated in the intestinal epithelium180,181. The metabolism of nifedipine and lovastatin is markedly diminished. Furthermore, the first-pass clearance of pravastatin, a cholesterol-lowering statin not processed by Cytochrome P450, remains unaltered by the inhibition of CPR, demonstrating that CPR is only linked to metabolism rather than intestinal drug disposition181. The predominant cytochrome in the intestinal epithelium is cytochrome P450 family 3 subfamily A (CYP3A), and the application of ketoconazole to selectively inhibit CYP3A has resulted in enhanced oral bioavailability of many immunosuppressive drugs182. Intestinal CYP1A1 expression‎ in mice, whether at baseline or upon activation, is contingent upon the recognition of pathogens by TLR-2183. Chronic inflammation in the colon may inhibit the expression‎ of CYP3A. The expression‎ of CYP3A and P-glycoprotein, crucial for intestinal drug transport and metabolism, is reduced in mice with inflammatory colitis184. The interaction between the host and the microorganism may influence certain host-dependent cytochrome P450-mediated drug metabolism. The expression‎ of CYP1A1, CYP2E1, and CYP3A9 in the intestinal epithelium was consequently diminished in mice administered probiotic microorganisms such as Lactobacillus casei or Escherichia coli Nissle 1917185,186. This impaired the host’s ability to metabolize drugs. Treatment with the broad-spectrum antibiotic clarithromycin in humans inhibits intestinal CYP3A4 and CYP3A5 activity, independent of alterations in protein expression‎187. Reports indicate that Lactobacillus acidophilus supplementation in human volunteers diminishes fecal α-glucuronidase, nitroreductase, and azoreductase activity188. Oral supplementation of prebiotics (e.g., Lactobacillus casei, Bifidobacterium adolescentis) can diminish fecal activities of α-glucuronidase, α-glucosidase, tryptophanase, and urease, leading to advantageous outcomes such as cancer regression and enhanced immunological functions189,190. In addition to the GI tract, GF mice exhibit notable changes in cytochrome P450-related gene expression‎ in the liver, characterized by a 200% rise in Cyp4a and a 57% drop in Cyp2b191. These alterations demonstrate the influence of gut microbiota on the host’s xenobiotic metabolism system. Finally, the metabolism of orally consumed cardiac glycosides could also be differentially altered by the gut microbiota, resulting in diverse health outcomes192,193. A well-studied classic case of toxic digoxin to non-toxic dihydrodegoxin conversion is dictated by the glycoside metabolizing Cgr operon in the gut microbe Eggerthella lenta194. Figure 4 provides a comprehensive summary of the role of gut bacteria on the intestinal drug metabolism processes.

장내 약물 대사

경구 약물 및 제노바이오틱스의 대사는

장내 미생물 효소에 의해 영향을 받습니다.

Cytochrome P450 효소 계열은

많은 치료적으로 중요한 약물 및 식이 phytochemical의 1차 대사를 주로 담당하며,

이는 점막 면역 균형을 수정할 수 있습니다.

NADPH-cytochrome P450 reductase를 인코딩하는 CPR 유전자가

장 상피에서 선택적으로 하향 조절되면

미대사 모약물의 생체 이용 가능성이 향상됩니다.

Nifedipine 및 lovastatin의 대사는

현저히 감소합니다.

또한, Cytochrome P450에 의해 처리되지 않는 콜레스테롤 저하 statin인

pravastatin의 first-pass clearance는 CPR 억제로 인해 변경되지 않으며,

이는 CPR이 대사보다는 장내 약물 처치에만 연관됨을 보여줍니다.

장 상피에서 주된 cytochrome은 cytochrome P450 family 3 subfamily A(CYP3A)이며, CYP3A를 선택적으로 억제하는 ketoconazole 사용은 많은 면역 억제 약물의 경구 생체 이용 가능성을 높였습니다. 쥐에서 장 CYP1A1 발현은 기준선 또는 활성화 시 TLR-2에 의한 병원체 인식에 의존합니다. 결장 내 만성 염증은 CYP3A 발현을 억제할 수 있습니다. 장내 약물 수송 및 대사에 중요한 CYP3A 및 P-glycoprotein 발현은 염증성 대장염 쥐에서 감소합니다. 숙주와 미생물 간 상호작용은 숙주 의존적 cytochrome P450 매개 약물 대사에 영향을 미칠 수 있습니다. 장 상피에서 CYP1A1, CYP2E1, CYP3A9 발현은 Lactobacillus casei 또는 Escherichia coli Nissle 1917과 같은 probiotic 미생물을 투여받은 쥐에서 결과적으로 감소하여 약물 대사 능력이 손상되었습니다.

인간에서 광범위 항생제 clarithromycin 치료는

단백질 발현 변화와 무관하게 장 CYP3A4 및 CYP3A5 활성을 억제합니다.

Lactobacillus acidophilus 보충은

인간 자원에서 fecal α-glucuronidase, nitroreductase, azoreductase 활성을 감소시킵니다.

Prebiotics(예: Lactobacillus casei, Bifidobacterium adolescentis)의 경구 보충은 α-glucuronidase, α-glucosidase, tryptophanase, urease의 fecal 활성을 감소시켜 암 퇴행 및 면역 기능 향상과 같은 유익한 결과를 초래합니다. GI관 외에도 GF 쥐는 간에서 cytochrome P450 관련 유전자 발현에 현저한 변화를 보이며, Cyp4a는 200% 증가하고 Cyp2b는 57% 감소합니다. 이러한 변화는 장내 microbiota가 숙주 제노바이오틱 대사 시스템에 영향을 미친다는 것을 보여줍니다.

마지막으로, 경구 섭취 심장 glycosides의 대사도 장내 microbiota에 의해 다르게 변형되어 다양한 건강 결과를 초래할 수 있습니다. 독성 digoxin을 비독성 dihydrodegoxin으로 변환하는 잘 연구된 고전 사례는 장내 미생물 Eggerthella lenta의 glycoside 대사 Cgr operon에 의해 좌우됩니다. 그림 4는 장내 미생물이 장내 약물 대사 과정에서 수행하는 역할을 포괄적으로 요약합니다.

Fig. 4: The gut microbiota significantly influences the metabolism of pharmaceuticals and xenobiotics by modulating enzyme activity, including cytochrome P450, hence impacting medication bioavailability and efficacy.

Changes in gut microbial composition might influence drug metabolism, potentially affecting therapeutic outcomes and resulting in diverse health repercussions. This figure summarizes the gut microbiota-dependent metabolism of various drugs, the mode of mechanism, and gut microbes associated with the process.

Limitations of current techniques and future prospects

Although the gut microbiome-centric fundamental and applied research has been booming in the last two decades, several limitations in current studies and neglected areas necessitate further investigation to progress the line of research. For instance, the matter of causality vs correlation in host-microbe interactions is critically lacking scientific advancement. Although several research indicate correlations between microbial metabolites (e.g., SCFAs, bile acids) and metabolic outcomes, causal links are not sufficiently proven. For example, while SCFAs such as butyrate improve gut barrier integrity, the majority of evidence is from GF murine models or in vitro systems. Human studies are constrained, and interventions frequently lack controls for confounding variables, like nutrition, genetics, or baseline microbiome composition. Future research should emphasize human trials utilizing longitudinal designs and gnotobiotic models to elucidate cause-effect linkages. Moreover, the inter-personal gut microbial variability and contextual influences on overall health and long-term disease risk remain underappreciated. The metabolic impact of gut microbiota is extremely individualized and strongly influenced by host genetics, lifestyle, and environmental factors. Nevertheless, research often neglects this heterogeneity. Despite Bacteroides and Firmicutes being associated with obesity, their functions differ among groups, indicating strain-specific or context-dependent influences. Customized microbiome profiling, in conjunction with metabolomics, may clarify how individual variations influence responses to nutritional or pharmacological interventions. Essential pathways, including AhR activation by tryptophan metabolites and PPAR-mediated lipid metabolism, are identified as pivotal regulators of intestinal homeostasis. The specificity of microbial ligand-receptor interactions remains ambiguous. Do structurally analogous metabolites (e.g., indole derivatives) engage overlapping or different pathways, and what happens under nutrient/metabolite-depleted conditions? Advanced methodologies like as single-cell transcriptomics and receptor knockout models are essential for delineating these precise pathways and to provide mechanical insights.

The translational obstacles in drug-microbiome interactions is another domain that requires extensive mechanistic studies. This review emphasizes microbial enzymes, such as cytochrome P450, that modify drug bioavailability; nonetheless, the majority of evidence is derived from preclinical models. The relevance to humans is constrained by microbial diversity and confounding variables such as polypharmacy. The bidirectional influence of pharmaceuticals on microbiota composition remains inadequately investigated. Longitudinal studies examining microbiome-drug interactions in patient groups could enhance precision medicine approaches. Form the gut microbial point of view, majority of current research provide end-point data while the temporal and spatial dynamics of microbial communities remain underexplored. Contemporary research frequently regards the gut microbiota as a fixed entity, overlooking its dynamic characteristics. Diurnal variations in microbial activity or geographical disparities, such as oxygen gradients in the crypt-villus axis, may significantly affect metabolic outputs. Spatial transcriptomics and real-time metabolomic profiling may elucidate these spatiotemporal intricacies. The inadequately researched metabolite families and associated pathways present an additional difficulty to address. For instance, although SCFA and bile acids predominate in the literature, lesser-known metabolites (e.g., branched-chain fatty acids, polyamines) and microbial activities (e.g., vitamin K2 production, sphingolipid metabolism) are inadequately addressed. Their functions in immunological regulation and neuroendocrine signaling give significant opportunities for exploration. Since gut microbial studies are highly dependent on technical and methodological advancements, overcoming the methodological constraints could facilitate a better understanding of gut-level host-microbe interaction and its impact on overall health. While culturing the whole gut microbial community is a challenge due to its anaerobic nature, advancement in culturomics techniques could bring better understanding of the gut microbial dynamics. Dependence on 16S rRNA sequencing constrains functional understanding, whereas metabolomic analyses frequently do not differentiate between host- and microbe-derived metabolites. Integrated multi-omics methodologies, synthetic microbial consortia, and organoid-based systems may address these deficiencies. Undertaking mechanistic studies utilizing gene-editing technologies (e.g., CRISPR) to confirm‎ the roles of microbial genes in metabolic processes, development of targeted probiotics or phage therapy that influence the gut-level metabolic activities, and integrating host-microbe interactions utilizing organ-on-chip devices to replicate intestinal complexity could be some of the exciting avenues in deciphering the gut-level host-microbiota interaction and to harness the power of gut microbes to achieve optimum health.

A greater reliance on animal studies poses considerable limitations in comprehending intestine-specific metabolic mechanisms, primarily owing to interspecies variations in gut physiology, microbiota composition, and metabolic pathways. Although animal models offer controlled settings for examining metabolic relationships, they frequently do not accurately reflect the intricacies of human intestinal metabolism195. Differences in gut microbiome diversity among species can profoundly affect metabolic results, resulting in inconsistencies when applying findings to human health. Moreover, germ-free and antibiotic-treated animal models frequently discussed in this review demonstrate modified intestinal growth and metabolic processes, hence confounding the extrapolation to human systems196. The absence of human studies constrains our comprehension of intestine-specific metabolic pathways, especially in pathological circumstances where host-microbe interactions are crucial. Progress in human-relevant models, including organoids and in vivo human research197, is essential to close this gap and yield more precise insights into metabolic control and therapeutic interventions. Collectively, by resolving these deficiencies, future research can evolve from mere descriptive correlations to pragmatic insights, facilitating the development of microbiome-targeted treatments for metabolic disorders.

현재 기술의 한계 및 미래 전망

지난 20년 동안 장내 미생물 중심의 기초 및 응용 연구가 급성장했음에도 불구하고,

현재 연구의 여러 한계와 소홀히 다뤄진 영역은

연구의 진전을 위해 추가 조사가 필요합니다.

예를 들어,

숙주-미생물 상호작용에서 인과관계 대 상관관계 문제는

과학적 진전을 크게 부족하게 하고 있습니다.

여러 연구는

미생물 대사 산물(예: SCFAs, 담즙산)과 대사 결과 간의 상관관계를 나타내지만,

인과적 연결은 충분히 입증되지 않았습니다.

예를 들어, 부티레이트와 같은 SCFAs가 장 장벽 무결성을 개선하지만, 대부분의 증거는 GF murine 모델 또는 in vitro 시스템에서 비롯됩니다. 인간 연구는 제한적이며, 중재는 영양, 유전학, 초기 미생물 조성과 같은 혼란 변수에 대한 통제가 부족합니다. 미래 연구는 인과-효과 관계를 명확히 하기 위해 종단적 설계와 gnotobiotic 모델을 활용한 인간 시험에 초점을 맞춰야 합니다. 또한, 개인 간 장내 미생물 변이와 전반적인 건강 및 장기 질병 위험에 대한 맥락적 영향은 여전히 과소 평가되고 있습니다. 장내 microbiota의 대사 영향은 매우 개별적이며 숙주 유전학, 생활 방식, 환경 요인에 크게 영향을 받습니다. 그러나 연구는 종종 이러한 이질성을 무시합니다. Bacteroides와 Firmicutes가 비만과 연관되어 있음에도 불구하고, 그 기능은 집단에 따라 다르며, 이는 균주 특이적이거나 맥락 의존적인 영향을 시사합니다. 개인 맞춤형 microbiome 프로파일링과 함께 대사체 분석은 영양 또는 약리학적 중재에 대한 반응에 개인적 차이가 어떻게 영향을 미치는지를 밝힐 수 있습니다. AhR 활성화(트립토판 대사 산물에 의한) 및 PPAR 매개 지질 대사와 같은 필수 경로는 장 항상성의 핵심 조절자로 확인되었습니다. 미생물 리간드-수용체 상호작용의 특이성은 여전히 모호합니다. 구조적으로 유사한 대사 산물(예: 인돌 유도체)은 중첩되거나 다른 경로에 관여하며, 영양소/대사 산물이 고갈된 상태에서는 어떤 일이 발생합니까? 단일 세포 전사체 분석 및 수용체 knockout 모델과 같은 고급 방법론은 이러한 정확한 경로를 규명하고 기계적 통찰력을 제공하는 데 필수적입니다.

약물-미생물 상호작용의 번역적 장애는 광범위한 기전 연구가 필요한 또 다른 영역입니다. 이 리뷰는 약물 생체 이용 가능성을 수정하는 cytochrome P450과 같은 미생물 효소를 강조하지만, 대부분의 증거는 전임상 모델에서 유래합니다. 인간에 대한 관련성은 미생물 다양성과 polypharmacy와 같은 혼란 변수에 의해 제한됩니다. 약물이 microbiota 조성에 미치는 양방향 영향은 충분히 조사되지 않았습니다. 환자 그룹에서 microbiome-약물 상호작용을 조사하는 종단적 연구는 정밀 의학 접근법을 향상시킬 수 있습니다. 장내 미생물 관점에서, 현재 연구의 대부분은 종말 데이터만 제공하며 미생물 군집의 시간적 및 공간적 역학은 충분히 탐구되지 않았습니다. 현대 연구는 종종 장내 microbiota를 고정된 실체로 간주하며, 그 동적 특성을 간과합니다. 미생물 활동의 주기적 변동이나 crypt-villus 축의 산소 기울기와 같은 지리적 차이는 대사 산출물에 크게 영향을 미칠 수 있습니다. 공간적 전사체 분석 및 실시간 대사체 프로파일링은 이러한 시공간적 복잡성을 명확히 할 수 있습니다. 충분히 연구되지 않은 대사 산물 계열 및 관련 경로는 해결해야 할 추가적인 과제입니다. 예를 들어, SCFA와 담즙산이 문헌에서 지배적이지만, 덜 알려진 대사 산물(예: 분지쇄 지방산, polyamines) 및 미생물 활동(예: 비타민 K2 생성, sphingolipid 대사)은 충분히 다뤄지지 않습니다. 이들은 면역 조절 및 신경내분비 신호 전달에서 중요한 탐구 기회를 제공합니다. 장내 미생물 연구는 기술 및 방법론적 발전에 크게 의존하므로, 방법론적 한계를 극복하면 장 수준 숙주-미생물 상호작용 및 전반적인 건강에 미치는 영향을 더 잘 이해할 수 있습니다. 혐기성 특성으로 인해 전체 장내 미생물 군집을 배양하는 것은 도전 과제이지만, culturomics 기술의 발전은 장내 미생물 역학에 대한 더 나은 이해를 가져올 수 있습니다. 16S rRNA 서열 분석에 의존하면 기능적 이해가 제한되며, 대사체 분석은 종종 숙주 기원 대사 산물과 미생물 기원 대사 산물을 구분하지 않습니다. 통합된 multi-omics 방법론, 합성 미생물 컨소시엄, organoid 기반 시스템은 이러한 결함을 해결할 수 있습니다. CRISPR과 같은 유전자 편집 기술을 활용한 기전 연구로 미생물 유전자가 대사 과정에서 수행하는 역할을 확인하고, 장 수준 대사 활동에 영향을 미치는 표적 probiotics 또는 phage 치료 개발, organ-on-chip 장치를 활용한 장 복잡성을 재현하여 숙주-미생물 상호작용을 통합하는 것은 장 수준 숙주-미생물 상호작용을 해독하고 장내 미생물의 힘을 최적의 건강에 활용하는 흥미로운 방향이 될 수 있습니다.

동물 연구에 대한 과도한 의존은 장 특유 대사 메커니즘을 이해하는 데 상당한 한계를 초래하며, 이는 종 간 장 생리, microbiota 조성, 대사 경로의 차이 때문입니다. 동물 모델은 대사 관계를 조사하기 위한 통제된 환경을 제공하지만, 종종 인간 장 대사의 복잡성을 정확히 반영하지 못합니다. 종 간 장내 microbiome 다양성 차이는 대사 결과에 깊은 영향을 미치며, 인간 건강에 결과를 적용할 때 일관성이 부족할 수 있습니다. 또한, 이 리뷰에서 자주 논의되는 무균 및 항생제 처리 동물 모델은 장 성장 및 대사 과정이 변형되어 인간 시스템으로의 외삽을 혼란스럽게 합니다. 인간 연구의 부재는 특히 병리학적 상황에서 숙주-미생물 상호작용이 중요한 장 특유 대사 경로에 대한 이해를 제한합니다. Organoids 및 인간 in vivo 연구와 같은 인간 관련 모델의 발전은 이 격차를 좁히고 대사 조절 및 치료 개입에 대한 더 정확한 통찰력을 제공하는 데 필수적입니다. 종합적으로, 이러한 결함을 해결함으로써 미래 연구는 단순한 기술적 상관관계에서 실용적인 통찰력으로 발전할 수 있으며, 대사 질환에 대한 microbiome 표적 치료 개발을 촉진할 수 있습니다.

Conclusion

The complex and dynamic interaction between the human gut and its microbiota significantly affects host metabolism, immunity, and overall health. The gut functions not just as a conduit for nutrient absorption but also as a dynamic ecosystem where various bacterial populations enable and influence metabolic processes. This encompasses the transformation of complex carbohydrates into absorbable forms, the production of essential metabolites such as SCFAs, and the control of immunological and hormonal responses. The disturbance of this delicate balance can result in a wide range of diseases, including metabolic syndromes, inflammatory disorders, and cancers. The gut microbiota functions as a crucial regulator of intestinal metabolic equilibrium. It achieves this in many ways, including modulating the expression‎ of host genes related to metabolism and promoting microbial fermentation activities. SCFAs, essential metabolic byproducts, serve many functions, including aiding energy equilibrium, regulating immunological responses, maintaining gut barrier integrity, and affecting systemic metabolic pathways. These roles demonstrate the ability of gut microbes to influence not only GI health but also systemic health, linking it to the etiology of illnesses such as obesity, diabetes, and colorectal cancer. Considering the crucial significance of the microbiome in health and disease, future opportunities in this field involve utilizing the gut microbiota for translational applications such as in the field of improved drug development and personalized medicine, better understanding of intestinal host-microbe interaction related to metabolic diseases, and development of medications targeting intestine-specific metabolic pathways. This comprehension could also facilitate the creation of targeted and personalized interventions such as prebiotics, probiotics, and dietary strategies that specifically influence the gut microbiome to improve health and prevent or manage chronic diseases. Advanced analytical tools and computational models are crucial for delineating the intricate interactions within the gut microbiota. These technologies may facilitate the identification of biomarkers for the early diagnosis of diseases associated with dysbiosis and provide insights into personalized medicine strategies customized to individual microbiome profiles. Further, translational research is essential for converting discoveries from gut microbiome investigations into therapeutic applications. This entails the formulation of microbiome-centric nutritional strategies and the identification of certain bacterial strains that may be utilized as innovative therapies. Comprehending the impact of dietary constituents and pharmacological drugs on gut microbial communities would enhance the management of chronic disorders. Finally, intestine-specific metabolomics may identify distinctive metabolic fingerprints linked to certain illnesses, assisting in the development of biomarkers and early disease diagnosis. These biomarkers may be used to track illness development and discover diseases early, resulting in earlier treatments and better results.

결론

인간 장과 그 microbiota 간의 복잡하고 역동적인 상호작용은

숙주 대사, 면역, 전반적인 건강에 크게 영향을 미칩니다.

장은 단순히 영양소 흡수 통로 역할뿐만 아니라

다양한 세균 군집이 대사 과정을 가능하게 하고

영향을 미치는 역동적인 생태계로 기능합니다.

이는 복잡한 탄수화물을 흡수 가능한 형태로 변환하고,

SCFAs와 같은 필수 대사 산물을 생성하며,

면역 및 호르몬 반응을 조절하는 것을 포함합니다.

이 섬세한 균형의 교란이

비만, 염증성 질환, 암을 포함한 다양한 질병을 초래할 수 있습니다.

장내 microbiota는

장내 대사 균형의 중요한 조절자로 기능하며,

이는 대사와 관련된 숙주 유전자 발현을 조절하고 미생물 발효 활동을 촉진하는 여러 방식으로 이루어집니다.

필수 대사 부산물인 SCFAs는

에너지 균형 유지, 면역 반응 조절, 장 장벽 무결성 유지, 전신 대사 경로에 영향을 미치는 등

다양한 기능을 수행합니다.

이러한 역할은

장내 미생물이 GI 건강뿐만 아니라

전신 건강에도 영향을 미칠 수 있음을 보여주며,

비만, 당뇨병, 대장암과 같은 질병의 병인과 연결됩니다.

microbiome이 건강과 질병에서 중요한 역할을 고려할 때,

이 분야의 미래 기회는 개선된 약물 개발 및 개인 맞춤 의학 분야에서 장내 microbiota를 활용하고,

대사 질환과 관련된 장내 숙주-미생물 상호작용에 대한 더 나은 이해,

장 특유 대사 경로를 표적으로 하는 약물 개발을 포함합니다.

이러한 이해는 prebiotics, probiotics, 식이 전략과 같은 표적 및 개인 맞춤형 개입을 개발하여 장내 microbiome을 조절해 건강을 개선하고 만성 질환을 예방하거나 관리할 수 있도록 지원할 수 있습니다. 고급 분석 도구 및 계산 모델은 장내 microbiota 내 복잡한 상호작용을 규명하는 데 필수적이며, 이러한 기술은 dysbiosis 관련 질병의 조기 진단을 위한 바이오마커를 식별하고 개별 microbiome 프로파일에 맞춘 개인 맞춤 의학 전략에 통찰력을 제공할 수 있습니다. 또한, 장내 microbiome 연구의 발견을 치료 응용으로 전환하기 위한 번역 연구가 필수적입니다. 이는 microbiome 중심 영양 전략 수립 및 혁신적 치료제로 활용될 수 있는 특정 세균 균주의 식별을 포함합니다.

식이 성분 및

약물이 장내 미생물 군집에 미치는 영향을 이해하면

만성 질환 관리가 향상될 수 있습니다.

마지막으로,

장 특유 대사체 분석은

특정 질환과 연결된 독특한 대사 지문을 식별하여

바이오마커 개발 및 조기 질병 진단에 기여할 수 있습니다.

이러한 바이오마커는

질병 진행을 추적하고 질병을 조기에 발견하여

더 나은 결과를 초래할 수 있습니다.

Data availability

No datasets were generated or analysed during the current study.

References

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