Re: 문치연 추천 '타우린' 당뇨를 동반한 뇌기능부전 치료효과... 2022년

[문형철]

Nutrients

. 2022 Mar 18;14(6):1292. doi: 10.3390/nu14061292

Taurine Supplementation as a Neuroprotective Strategy upon Brain Dysfunction in Metabolic Syndrome and Diabetes

Zeinab Rafiee 1,2, Alba M García-Serrano 1,2, João M N Duarte 1,2,*

Editors: Silvia V Conde, Fatima O Martins

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PMCID: PMC8952284  PMID: 35334949

Abstract

Obesity, type 2 diabetes, and their associated comorbidities impact brain metabolism and function and constitute risk factors for cognitive impairment. Alterations to taurine homeostasis can impact a number of biological processes, such as osmolarity control, calcium homeostasis, and inhibitory neurotransmission, and have been reported in both metabolic and neurodegenerative disorders. Models of neurodegenerative disorders show reduced brain taurine concentrations. On the other hand, models of insulin-dependent diabetes, insulin resistance, and diet-induced obesity display taurine accumulation in the hippocampus. Given the possible cytoprotective actions of taurine, such cerebral accumulation of taurine might constitute a compensatory mechanism that attempts to prevent neurodegeneration. The present article provides an overview of brain taurine homeostasis and reviews the mechanisms by which taurine can afford neuroprotection in individuals with obesity and diabetes. We conclude that further research is needed for understanding taurine homeostasis in metabolic disorders with an impact on brain function.

요약

비만, 제2형 당뇨병, 그리고 이 두 가지 질환과 관련된 동반 질환은 

뇌의 신진대사와 기능에 영향을 미치며 

인지 기능 장애의 위험 요인이 됩니다. 

타우린 항상성의 변화는 

삼투압 조절, 

칼슘 항상성, 

억제성 신경 전달과 같은 여러 가지 생물학적 과정에 영향을 미칠 수 있으며, 

대사성 및 신경 퇴행성 장애에서 모두 보고되었습니다. 

신경 퇴행성 장애의 모델은 

뇌의 타우린 농도가 감소하는 것으로 나타났습니다. 

반면에, 

인슐린 의존성 당뇨병, 

인슐린 저항성, 

식이성 비만 모델에서는 해마에 타우린이 축적되는 현상이 나타납니다. 

타우린의 세포 보호 작용을 고려할 때, 

이러한 뇌의 타우린 축적은 신경 퇴화를 방지하려는 보상 메커니즘을 구성할 수 있습니다. 

이 글에서는 

뇌 타우린 항상성의 개요를 제공하고, 

타우린이 비만과 당뇨병 환자의 신경 보호를 가능하게 하는 메커니즘을 검토합니다. 

우리는 

뇌 기능에 영향을 미치는 대사 장애에서 타우린 항상성을 이해하기 위해서는 

추가 연구가 필요하다는 결론을 내립니다.

Keywords: 2-aminoethanesulfonic acid, neurodegeneration, brain metabolism, diabetes, obesity

1. Introduction

Taurine, or 2-aminoethanesulfonic acid, was first isolated from ox bile in 1827, by Friedrich Tiedemann and Leopold Gmelin. Taurine is obtained from the diet or results from de novo synthesis through catabolism of the amino acid cysteine (Figure 1). Together with glycine, taurine is well known for bile acid amidation, producing bile salts for excretion. Taurine supplementation has been suggested to have beneficial effects on a number of disorders, for example, hypertension [1,2], congestive heart failure [3], ischemia–reperfusion myocardial injury [4], intracerebral hemorrhage [5], pulmonary fibrosis [6], obesity-induced low-grade inflammation [7]. The neuroprotective effects of taurine have received considerable attention, and there is a plethora of publications showing the ability of exogenously added taurine to prevent toxicity in neurons or astrocytes in vitro, as well as in animal models of neurological disorders (reviewed by Jakaria et al. [8]). Namely, taurine treatments have been shown to protect tissues and cells against oxidative stress (e.g., [9]), mitochondrial stress (e.g., [10]), or inflammation (e.g., [11]). In addition, brain taurine is known as an osmoregulator and neuromodulator [12,13] and is involved in numerous processes, such as the modulation of neuronal excitability, the cerebral control of the cardiorespiratory system, appetite regulation, resistance to hypoxia, osmoregulation, and anti-oxidation [14]. Enzymes that synthetize taurine show low activity in cats, dogs, and foxes, which develop pathologies when fed a taurine-deficient diet, namely, cardiomyopathy and myocardial dysfunction, retinal degeneration, neurological abnormalities, weakened immune response, pregnancy and fetal development complications, as well as gastrointestinal problems (see [15] and references therein). This is clear evidence advocating for the importance of taurine.

1. 소개

타우린, 즉 2-아미노에탄설폰산은

1827년 프리드리히 티에데만과 레오폴트 그멜린에 의해

소의 담즙에서 처음 분리되었습니다.

타우린은

식이요법이나 아미노산 시스테인의 이화작용을 통한

새로운 합성을 통해 얻어집니다(그림 1).

타우린은

글리신과 함께 담즙산 아미드화에 관여하여

배설을 위한 담즙염을 생성하는 것으로 잘 알려져 있습니다.

타우린 보충제는

고혈압[1,2],

울혈성 심부전[3],

허혈-재관류 심근 손상[4],

뇌내출혈[5],

폐섬유증[6],

비만으로 인한 만성 염증[7] 등

여러 질환에 유익한 효과가 있는 것으로 알려져 있습니다.

타우린의 신경 보호 효과는

상당한 관심을 받아 왔으며,

체외에서 신경세포나 성상교세포의 독성을 예방하는

타우린의 능력을 보여주는 수많은 출판물이 있습니다.

또한

신경 장애를 일으키는 동물 모델에서도 타우린의 효과가 확인되었습니다(Jakaria et al. [8]에 의해 검토됨).

즉,

타우린 치료는

조직과 세포를

산화 스트레스(예: [9]), 미토콘드리아 스트레스(예: [10]), 또는 염증(예: [11])으로부터

보호하는 것으로 나타났습니다.

또한,

뇌 타우린은

삼투조절제 및 신경조절제로 알려져 있으며[12,13],

신경 흥분성 조절,

심뇌 호흡기 계통의 대뇌 조절,

식욕 조절,

저산소증 저항,

삼투조절,

항산화 등 다양한 과정에 관여합니다[14].

타우린을 합성하는 효소는

고양이, 개, 여우에서 낮은 활성을 보이며,

타우린이 부족한 식단을 섭취할 경우

심장병, 즉 심근증과 심근 기능 장애,

망막 변성,

신경학적 이상,

약화된 면역 반응,

임신과 태아 발달의 합병증,

그리고 위장 문제(참조: [15] 및 그 안에 있는 참고 자료)가 발생합니다.

이것은 타우린의 중요성을 입증하는 분명한 증거입니다.

Figure 1.

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Synthesis of taurine in mammals from the sulfur amino acid cysteine.

Taurine is one of the most abundant metabolites in the central nervous system (CNS), whose levels show substantial variations across species, brain areas, and developmental stages (Figure 2). The particularly high concentration of taurine in the developing brain further suggests its developmental importance. Indeed, a relation between plasma taurine and neurodevelopment has been proposed [16]. This role of taurine in CNS development was made clear by experiments on cats fed a taurine-deficient diet [17]. More recent research proposes that taurine has neurotrophic effects, playing an important role in neurite outgrowth, synaptogenesis, and synaptic transmission during the early stages of brain development [18,19].

포유류에서 황 아미노산 시스테인의 타우린 합성.

타우린은

중추신경계(CNS)에서 가장 풍부한 대사 산물 중 하나이며,

그 수준은 종, 뇌 영역, 발달 단계에 따라 상당한 차이를 보입니다(그림 2).

발달 중인 뇌에서 특히 높은 타우린 농도는

타우린이 발달에 중요하다는 것을 더욱 잘 보여줍니다.

실제로,

혈장 타우린과 신경 발달 사이의 관계가 제안되었습니다[16].

타우린이 중추신경계 발달에 미치는 이러한 역할은

타우린이 결핍된 음식을 먹인 고양이를 대상으로 한 실험을 통해 밝혀졌습니다 [17].

최근의 연구에 따르면,

타우린은 신경 영양 작용을 통해

뇌 발달의 초기 단계에서

신경 돌기 성장,

시냅스 형성,

시냅스 전달에 중요한 역할을 한다고 합니다 [18,19].

타우린은 황을 함유한 아미노산으로, 인간의 뇌, 심장, 망막, 근육 조직에 널리 분포되어 있습니다. 타우린 결핍은 심근증, 신장 기능 장애, 발달 중인 신경계의 이상, 그리고 흥분성 조직에 특정한 역할을 하는 것으로 보이는 간질과 관련이 있습니다. 척추동물과 마찬가지로, 무척추동물도 배아와 유충의 발달 단계에서 높은 수준의 타우린을 유지하다가 노화가 진행되면서 감소하는데, 이는 잠재적인 발달적 역할을 나타냅니다. 타우린은 전 세계적으로 광범위하게 존재하지만, 척추동물과 무척추동물 모두에서 초기 뇌 발달, 기능 및 회복 과정에서 타우린이 어떤 역할을 하는지는 아직 거의 밝혀지지 않았습니다. 여기에서는 타우린이 출생 후 0일 쥐의 대뇌 피질 뉴런 사이에서 신경 돌기 성장, 시냅스 형성 및 시냅스 전달에 영향을 미치는지 체외에서 조사했으며, Lymnaea 체세포-체세포 시냅스 모델을 사용하여 시냅스 형성 촉진 역할을 보다 직접적으로 테스트했습니다. 우리는 생리학적 농도로 적용될 때 타우린이 신경 돌기 성장과 신경 돌기의 두께, 그리고 시냅스 전 시냅토피신과 시냅스 후 PSD95 단백질의 면역 염색을 통해 밝혀진 시냅스 돌기의 표현에 상당한 신경 영양 효과를 발휘한다는 직접적인 증거를 제공합니다. 이는 시냅스 발달에 직접 관여한다는 것을 나타냅니다. 글리아와 다른 혼란 요인이 없는 상태에서 타우린이 뉴런에 미치는 직접적인 영향을 입증하기 위해, 우리는 다음으로 연체 동물 Lymnaea stagnalis에서 개별적으로 확인된 시냅스 전후 뉴런을 이용했습니다. 우리는 타우린이 시냅스 형성(시냅스를 형성하는 세포의 비율)의 발생률과 쌍을 이루는 뉴런 사이의 시냅스 전달의 효율성을 모두 증가시킨다는 것을 발견했습니다. 이 효과는 Lymnaea 영양 인자 유도 시냅스 형성과 비슷하지만, 추가적인 효과는 아니었습니다. 따라서 이 연구는 타우린이 뇌 발달 초기 단계에서 신경 돌기 성장, 시냅스 형성, 시냅스 전달에 중요한 역할을 하며, 이 역할이 척추동물과 무척추동물 종 모두에서 보존된다는 직접적인 형태학적, 기능적 증거를 제공합니다.

Figure 2.

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Concentrations of taurine in the plasma (A) and cerebral cortex of various species (B), in different areas of the mouse brain (C), and in the mouse cortex during development (D). Plasma taurine levels are indicated as mean and range for humans [2,20,21,22,23,24,25,26,27], guinea pigs [28,29], rat [30,31,32,33,34,35,36], and mice [37,38,39,40,41]. The plotted brain taurine concentration ranges are based on the concentrations reported in 1H MRS studies for humans [42,43,44,45,46,47], tree shrews [48], guinea pigs [49], Sprague–Dawley rats [50,51,52,53,54,55], and C57BL/6J mice [38,56,57,58,59,60].

2. Taurine Homeostasis

Dietary taurine is absorbed by the gut, released into the blood stream, and excreted by the kidney through urine and by the liver via conjugation to bile acids [14,61]. Submillimolar concentrations of taurine are observed in the plasma (Figure 2A), while much larger concentrations occur in organs with high energy metabolism rates, such as the heart [62,63,64,65].

2. 타우린 항상성

식이 타우린은

장에서 흡수되어 혈류로 방출된 후,

소변을 통해 신장에서 배설되거나 담즙산과 결합하여 간에서 배설됩니다 [14,61].

혈장에서는

1밀리몰 이하의 타우린 농도가 관찰되지만,

심장처럼 에너지 대사율이 높은 기관에서는

훨씬 더 높은 농도가 관찰됩니다 [62,63,64,65].

2.1. Brain Taurine Transport

Taurine in the brain results from its transport from the periphery (believed to be the main source) and local de novo synthesis. In most mammals, taurine is mainly synthetized in the liver and then actively transported through the blood-brain barrier into the brain parenchyma.

Taurine, as well as hypotaurine, β-alanine, and other β-amino acids, are taken up through the blood–brain barrier into the brain by a high-affinity, low-capacity Na+- and Cl−-dependent transport system [66,67]. The passive diffusion of taurine across the blood-brain barrier is negligible [14]. Taurine uptake or efflux at both luminal and albumen membranes has been proposed to be mediated by SLC6A6 transporter, also called TauT [68]. The blood-brain barrier also expresses the GABA transporter SLC6A13, known as GAT-2, which is capable of carrying taurine across membranes [69,70]. Both TauT and GAT-2 are also able to efficiently carry hypotaurine [71]. Genetic deletion of the taurine transporter (TauT) in mice reduces taurine concentrations in plasma and tissues, including the brain [37]. In contrast, genetic deletion of GAT-2 in mice increases brain taurine levels, suggesting that GAT-2 is mainly functioning as a brain-to-blood efflux system for taurine [69].

TauT is expressed in astrocytes and to a lesser extent in neurons [72,73]. GAT-2 expression‎ appears restricted to leptomeninges and blood vessels [74]. Taurine is also transported by ubiquitously expressed volume-sensitive organic osmolyte–anion channels, commonly called volume-regulated anion channels (VRACs), that are activated by cell swelling (see [75] and references therein). Within the brain parenchyma, it has been proposed that taurine uptake is mediated by TauT, while taurine release is mostly mediated by VRACs. Furukawa et al., have shown that that taurine uptake is blocked by a TauT inhibitor and taurine release is blocked by a VRAC blocker in the developing mouse neocortex [76].

2.1. 뇌의 타우린 수송

뇌의 타우린은

주변부(주로 타우린이 생성되는 곳)에서 수송된 후,

뇌에서 자체적으로 합성되어 생성됩니다.

대부분의 포유류에서 타우린은

주로 간에서 합성된 후,

혈액-뇌 장벽을 통해 뇌 실질로 활발하게 수송됩니다.

타우린과 하이포타우린, β-알라닌, 그리고 다른 β-아미노산은

고친화성, 저용량의 Na+ 및 Cl- 의존 수송 시스템에 의해

혈액-뇌 장벽을 통해 뇌로 흡수됩니다 [66,67].

혈액-뇌 장벽을 통한 타우린의 수동 확산은

무시할 수 있을 정도입니다 [14].

타우린의 흡수 또는 유출은

내강막과 난황막 모두에서 SLC6A6 수송체에 의해 매개되는 것으로 제안되었습니다.

이 수송체는 TauT라고도 불립니다 [68].

또한,

혈액-뇌 장벽은

GABA 수송체 SLC6A13을 발현하는데,

이 수송체는 GAT-2라고 알려져 있으며,

막을 가로질러 타우린을 운반할 수 있습니다 [69,70].

TauT와 GAT-2는

모두 저타우린을 효율적으로 운반할 수 있습니다 [71].

쥐의 타우린 수송체(TauT)를 유전적으로 제거하면 혈장과 조직(뇌 포함)의 타우린 농도가 감소합니다 [37]. 반대로, 쥐의 GAT-2를 유전적으로 제거하면 뇌의 타우린 수치가 증가하는데, 이는 GAT-2가 주로 타우린의 뇌-혈액 유출 시스템으로 기능한다는 것을 시사합니다 [69].

타우틴은

성상교세포에서 발현되며,

뉴런에서는 발현이 적습니다[72,73].

GAT-2의 발현은 연수막과 혈관으로 제한되어 나타납니다[74].

타우린은

또한 세포 팽창에 의해 활성화되는

체적 조절 음이온 채널(VRACs)이라고 불리는

체적에 민감한 유기 삼투 이온 채널(volume-sensitive organic osmolyte–anion channels)에 의해

운반됩니다(참조: [75] 및 그 안에 있는 참고 문헌).

뇌 실질 내에서 타우린 흡수는

타우틴에 의해 매개되는 반면,

타우린 방출은 대부분 VRAC에 의해 매개된다는 것이 제안되었습니다.

후루카와(Furukawa) 등은 발달 중인 생쥐의 신피질에서 타우틴 억제제에 의해 타우린 흡수가 차단되고, VRAC 차단제에 의해 타우린 방출이 차단된다는 것을 보여주었습니다 [76].

2.2. Taurine Metabolism

The synthesis of taurine occurs from the catabolism of cysteine in both neurons and astrocytes (Figure 1) and is limited by the oxidation of hypotaurine [77,78]. Cysteine dioxygenase and cysteine sulfinate decarboxylase are concerted to produce hypotaurine from cysteine. Genetic deletion of cysteine dioxygenase in mice depletes hypotaurine and taurine, while causing the accumulation of cysteine and cysteine-containing metabolites such as glutathione [48]. Genetic deletion of cysteine sulfinate decarboxylase also reduces taurine levels in the brain (four-fold less than in controls), as well as in the plasma and other tissues [79]. Either of these mouse models shows impaired development, including reduced brain volume. Cysteamine can also be converted to hypotaurine via cysteamine dioxygenase. The identity of the enzyme that catalyzes the biosynthesis of taurine from hypotaurine, which is denominated hypotaurine dehydrogenase, has remained elusive. Recently, Veeravalli et al., proposed that the oxygenation of hypotaurine to taurine is mainly catalyzed by flavin-containing monooxygenase 1 [80]. Accordingly, the developmental expression‎ of this enzyme in the mouse brain [81] accompanies the developmental decay of brain taurine levels (Figure 2).

Neurons and astrocytes express taurine transporters (e.g., [82]) and release hypotaurine and/or taurine originating from cysteine oxidation [77,78]. However, it remains to be experimentally determined whether taurine metabolism is interdependently regulated by neurons and astrocytes, as proposed elsewhere (see discussion by Banerjee et al. [83]).

2.2. 타우린 대사

타우린의 합성은

뉴런과 성상교세포 모두에서 시스테인의 이화작용을 통해 이루어지며(그림 1),

히포타우린의 산화에 의해 제한됩니다[77,78].

시스테인 디옥시게나제(cysteine dioxygenase)와

시스테인 설피네이트 데카르복실레이즈(cysteine sulfinate decarboxylase)가

시스테인으로부터 히포타우린을 생성하기 위해 협력합니다.

쥐의 시스테인 디옥시게나제 유전자 결손은 하이포타우린과 타우린을 고갈시키는 동시에 시스테인과 글루타티온과 같은 시스테인 함유 대사 산물의 축적을 유발합니다 [48]. 시스테인 설피네이트 데카르복실라제의 유전자 결손은 또한 뇌(대조군보다 4배 적음)와 혈장 및 기타 조직에서 타우린 수치를 감소시킵니다 [79]. 이 두 마우스 모델은 뇌 용적 감소 등 발달 장애를 보여줍니다. 시스테아민은 또한 시스테아민 디옥시게나제를 통해 하이포타우린으로 전환될 수 있습니다. 하이포타우린 탈수소효소라고 불리는 하이포타우린으로부터 타우린의 생합성을 촉매하는 효소의 정체는 아직 밝혀지지 않았습니다. 최근 Veeravalli 등은 타우린으로의 하이포타우린 산화가 주로 플라빈 함유 모노옥시게나제 1에 의해 촉매된다는 것을 제안했습니다 [80]. 따라서, 이 효소의 생체 내 발현은 생쥐 뇌의 타우린 수준이 발달적으로 감소하는 것과 관련이 있습니다 (그림 2).

뉴런과 성상교세포는

타우린 수송체(예: [82])를 발현하고,

시스테인 산화로부터 유래된 하이포타우린 및/또는 타우린을 방출합니다 [77,78].

그러나

타우린 대사가 뉴런과 성상교세포에 의해 상호 의존적으로 조절되는지 여부는

다른 곳에서 제안된 바와 같이 실험적으로 확인되어야 합니다(Banerjee et al. [83]의 논의 참조).

2.3. Sulphur-Containing Amino Acids

Taurine is not used for protein synthesis. In contrast, the sulphur-containing amino acids methionine and cysteine are protein components and play important roles in maintaining protein structure. While methionine is a very hydrophobic amino acid that contributes to interactions such as those between proteins and lipid bilayers, cysteine mainly participates in protein folding by the formation of disulfide bonds with other cysteine residues [84]. Methionine can be metabolized to the cofactor S-adenosylmethionine that participates in a number of metabolic pathways by acting as a methyl donor, including epigenetic regulation [85] and catecholamine metabolism (epinephrine synthesis) [86]. Such transmethylation reactions can be funneled to produce homocysteine that generates cysteine through transsulfuration [85,87]. Notably, both methionine and cysteine produced from protein degradation can generate taurine as an end-product [88].

2.3. 황 함유 아미노산

타우린은

단백질 합성에 사용되지 않습니다.

반대로,

황을 함유한 아미노산인 메티오닌과 시스테인은

단백질 구성 요소이며,

단백질 구조를 유지하는 데 중요한 역할을 합니다.

메티오닌은

단백질과 지질 이중층 사이의 상호 작용에 기여하는 매우 소수성 아미노산이지만,

시스테인은 주로 다른 시스테인 잔기와 이황화 결합을 형성하여

단백질 폴딩에 관여합니다 [84].

메티오닌은

메틸 기증자 역할을 함으로써

후성유전학적인 조절[85]과 카테콜아민 대사(에피네프린 합성)[86]를 포함한

여러 대사 경로에 참여하는 보조인자

S-아데노실메티오닌으로 대사될 수 있습니다.

이러한

트랜스메틸화 반응은

트랜스설퍼레이션을 통해

시스테인을 생성하는 호모시스테인을 생산하는 데 사용될 수 있습니다 [85,87].

특히,

단백질 분해로 생성된 메티오닌과 시스테인은

모두 타우린을 최종 생성물로 생성할 수 있습니다 [88].

3. Taurine in Cellular Physiology

3.1. Osmoregulation by Taurine

Cells swell and shrink when challenged with osmotic changes. The regulation of cell volume in response to extracellular or intracellular stimuli or osmotic changes is critical for cellular homeostasis. Neuronal activity is associated with changes in cell membrane polarization as a result of active ion fluxes and involves cell volume regulation (e.g., [89]). Pathological edema resulting from cellular swelling occurs in hypo-osmotic conditions or in the presence of cytotoxic ion imbalance. While water is taken up via aquaporin-4 mainly expressed in astrocytes, it has been reported that both neurons and astrocytes swell during acute hypo-osmotic stress (e.g., [90]). As a reaction to cell swelling, several low-molecular-weight organic compounds will influence intracellular osmolarity.

Taurine occurs in its zwitterionic form over the physiological pH range, turning into an excellent metabolite for osmolarity regulation [14,91]. Indeed, neurons and astrocytes exposed to exogenous taurine up to 10 mmol/L are able to take up extracellular taurine without changes in cell volume [92]. Consistent with a tight regulation of taurine concentration for its action as an organic osmolyte, exposure of brain cells to cysteine or cysteamine results in elevated hypotaurine, but not taurine, levels [78]. Superfused acute mouse cerebral cortical slices regulate taurine release upon osmotic challenges [93]. Brain taurine levels decline over 2 weeks of hyponatremia in rats in vivo [94], while increasing during hypernatremia [95]. Accordingly, taurine synthesis is stimulated under hypertonic conditions in cultured neurons [78]. Astrocytes in a hyperosmotic medium accumulate taurine [96,97]. This is likely due to the increased expression‎ of TauT for taurine uptake rather than to the stimulation of taurine synthesis [98]. In contrast, astrocytes cultured in a hypo-osmotic medium release taurine [99], a process likely mediated by VRAC [100]. While osmotic pressure is regulated by taurine, there are other effects of this compound on the balance of K+ and Ca2+, which might have implications for neurotransmission [92].

3. 세포 생리학에서의 타우린

3.1. 타우린에 의한 삼투압 조절

세포는

삼투압 변화에 노출되면 팽창과 수축을 반복합니다.

세포 외 또는 세포 내 자극이나 삼투압 변화에 반응하여

세포 부피를 조절하는 것은

세포 항상성에 매우 중요합니다.

신경 활동은

활성 이온 흐름의 결과로

세포막 분극의 변화와 관련이 있으며,

세포 부피 조절을 포함합니다(예: [89]).

세포 부종으로 인한 병적 부종은

저삼투압 상태 또는

세포 독성 이온 불균형이 존재할 때 발생합니다.

물은

주로 성상교세포에서 발현되는 아쿠아포린-4를 통해 흡수되지만,

급성 저삼투압 스트레스 동안 뉴런과 성상교세포가 모두 부풀어 오른다는 보고가 있습니다(예: [90]).

세포 부종에 대한 반응으로,

여러 저분자량 유기 화합물이

세포 내 삼투압에 영향을 미칩니다.

타우린은

생리적 pH 범위에서 양성 이온 형태로 존재하며,

삼투압 조절을 위한 우수한 대사 산물로 변합니다 [14,91].

실제로,

10mmol/L의 외인성 타우린에 노출된 뉴런과 성상교세포는

세포 부피의 변화 없이 세포 외 타우린을 흡수할 수 있습니다 [92].

유기 삼투압 조절 물질로서의 작용을 위해

타우린 농도를 엄격하게 조절하는 것과 일치하여,

뇌세포가 시스테인 또는 시스테아민에 노출되면

타우린이 아니라 저타우린 수치가 상승합니다 [78].

급성 마우스 대뇌 피질 슬라이스는 삼투압 변화에 따른 타우린 방출을 조절합니다 [93]. 생체 내 쥐의 저나트륨혈증 2주 동안 뇌의 타우린 수치가 감소하는 반면 [94], 고나트륨혈증 동안에는 증가합니다 [95]. 따라서, 배양된 뉴런의 고장성 조건 하에서 타우린 합성이 촉진됩니다 [78]. 고삼투압 배지에서 성상교세포는 타우린을 축적합니다 [96,97]. 이는 타우린 흡수를 위한 TauT의 발현 증가 때문일 가능성이 높으며, 타우린 합성 자극 때문이 아닙니다 [98]. 반대로, 저삼투압 배지에서 배양된 성상교세포는 타우린을 방출합니다 [99], 이 과정은 VRAC에 의해 매개될 가능성이 높습니다 [100].

삼투압은

타우린에 의해 조절되지만,

이 화합물은 K+와 Ca2+의 균형에 다른 영향을 미치며,

이는 신경 전달에 영향을 미칠 수 있습니다 [92].

3.2. Taurine as a Neurotransmitter

Early work reported taurine uptake into synaptosomes and its release upon electrical stimulation [101,102], as well as taurine binding to synaptosomal membranes [103,104]. Such observations suggested a role of taurine as a neurotransmitter in the central nervous system (CNS); in fact, taurine turned out to be a modulator of inhibitory neurotransmission.

γ-Aminobutyric acid (GABA) and glycine are amino acids that mediate inhibitory transmission at chemical synapses. GABAergic synapses employ three types of postsynaptic receptors: the ionotropic GABAA and GABAC that are permeable to Cl− and the metabotropic GABAB. Glycine receptors are also permeable to Cl− upon ligand binding. Taurine is known to interact with GABAA, GABAB, and glycine receptors (Figure 3; [12,105]). While taurine binding to GABAA and GABAB is weaker than to GABA, taurine is a rather potent ligand of the glycine receptor [105].

3.2. 신경전달물질로서의 타우린

초기 연구에서는

타우린이 시냅토좀으로 흡수되어

전기 자극에 의해 방출된다는 사실[101,102]과 시냅토좀 막에

타우린이 결합한다는 사실[103,104]이 보고되었습니다.

이러한 관찰 결과는

타우린이 중추신경계(CNS)에서 신경전달물질로서의 역할을 한다는 것을 시사합니다.

실제로

타우린은

억제성 신경전달의 조절자 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다.

γ-아미노부티르산(GABA)과 글리신은

화학적 시냅스에서 억제 전달을 매개하는

아미노산입니다.

GABAergic 시냅스는

세 가지 유형의 시냅스 후 수용체를 사용합니다:

Cl-에 투과 가능한 이온성 GABAA와 GABAC, 그리고

대사성 GABAB.

글리신 수용체는 또한

리간드 결합 시 Cl−에 투과성이 있습니다.

타우린은

GABAA, GABAB, 그리고

글리신 수용체와 상호작용하는 것으로 알려져 있습니다(그림 3; [12,105]).

GABAA와 GABAB에 대한 타우린 결합은

GABA에 대한 결합보다 약하지만,

타우린은 글리신 수용체의 강력한 리간드입니다[105].

Figure 3.

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Schematic representation of activity-dependent taurine release modulation from neurons or astrocytes by glutamate and purines and action of taurine on inhibitory receptors. Taurine release is mainly mediated by volume-regulated anion channels (VRAC) that are activated by hypo-osmotic conditions and electrical activity and can be stimulated via glutamate metabotropic (mGluR) and ionotropic receptors (mainly NMDA and AMPA), adenosine A1 receptors (A1R), and metabotropic ATP receptors (P2Y). Taurine mediates its neuromodulatory effects by binding to GABAA, GABAB, and glycine receptors. Reuptake of taurine occurs vis the taurine transporter TauT.

글루타민산염과 퓨린이 뉴런이나 성상교세포에서 활동에 따라 타우린 방출을 조절하는 방식과 억제 수용체에 대한 타우린의 작용을 도식적으로 표현한 것입니다. 타우린 방출은 주로 저삼투압 조건과 전기적 활동에 의해 활성화되는 부피 조절 음이온 채널(VRAC)에 의해 매개되며, 글루타메이트 대사성 수용체(mGluR)와 이온성 수용체(주로 NMDA와 AMPA), 아데노신 A1 수용체(A1R), 대사성 ATP 수용체(P2Y)를 통해 자극될 수 있습니다. 타우린은 GABAA, GABAB, 글리신 수용체에 결합함으로써 신경 조절 효과를 발휘합니다. 타우린의 재흡수는 타우린 수송체 TauT를 통해 이루어집니다.

Intracellular taurine concentration is estimated to be 400-fold higher than the concentration in the extracellular space [30]. Taurine concentration in the brain measured extracellularly using microdialysis is generally below 10 µmol/L, and increases by at least one order of magnitude upon depolarization [106,107,108]. After release, taurine acts on GABA and glycine receptors and is cleared through sodium-dependent transport (see above). Taurine release does not take place exclusively at synapses but can be of glial origin [109,110,111,112] and mediate astrocyte-to-neuron communication [110,113].

Concentrations of taurine below 1 mmol/L are rather selective for glycine receptors, as observed in neurons in the basolateral amygdala [114], supraoptic nucleus [115], hippocampus [116], nucleus accumbens [117], and inferior colliculus [118]. Above 1 mmol/L, taurine also activates GABA receptors. However, taurine was shown to act as an endogenous ligand for extra-synaptic GABAA receptors at concentrations ranging from 10 to 100 µmol/L [119].

While not modulating glutamatergic neurotransmission, taurine regulates cytoplasmic and intra-mitochondrial Ca2+ homeostasis. Therefore, taurine is able to dampen glutamate-induced Ca2+ transients in neurons, and thus intracellular Ca2+-dependent signaling mediators, and even prevent glutamate excitotoxicity [120,121,122]. Therefore, inhibitory actions of taurine on neuronal excitability might be attributed to a direct enhancement of GABAergic and glycinergic neurotransmission, as well as to the dampening glutamatergic neurotransmission via intracellular effects (discussed by El Idrissi and Trenkner [123]).

세포 내 타우린 농도는

세포 외 공간에 있는 농도보다

400배 더 높은 것으로 추정됩니다 [30].

미세투석법을 사용하여 세포 외에서 측정한 뇌의 타우린 농도는

일반적으로 10 µmol/L 미만이며,

탈분극 시 최소 10배 이상 증가합니다 [106,107,108].

타우린이 방출된 후에는

GABA와 글리신 수용체에 작용하고

나트륨 의존 수송을 통해 제거됩니다(위 참조).

타우린 방출은

시냅스에서만 일어나는 것이 아니라

신경교에서 일어날 수 있으며[109,110,111,112]

성상교세포와 뉴런 사이의 소통을 매개합니다[110,113].

타우린 농도가

1mmol/L 미만인 경우,

기저측 편도체[114], 시상상핵[115], 해마[116], 선조체[117], 하부소뇌[118]의 뉴런에서 관찰되는 것처럼,

타우린은 글리신 수용체에 대해 선택적입니다.

1mmol/L 이상에서는

타우린이 GABA 수용체를 활성화합니다.

그러나

타우린은 10~100µmol/L의 농도에서

시냅스 외 GABAA 수용체에 대한 내인성 리간드 역할을 하는 것으로 나타났습니다 [119].

타우린은 글루타메이트 신경전달을 조절하지는 않지만, 세포질과 미토콘드리아 내 Ca2+ 항상성을 조절합니다. 따라서 타우린은 뉴런에서 글루타메이트에 의해 유발되는 Ca2+ 과도 상태를 완화할 수 있고, 따라서 세포 내 Ca2+ 의존성 신호 매개체를 완화할 수 있으며, 심지어 글루타메이트 흥분독성을 예방할 수 있습니다 [120,121,122]. 따라서 타우린의 신경 흥분 억제 작용은 GABAergic 및 glycinergic 신경 전달의 직접적인 강화뿐만 아니라 세포 내 효과를 통한 글루타메이트 신경 전달의 약화에 기인할 수 있습니다(El Idrissi와 Trenkner가 논의함 [123]).

3.3. Modulation of Taurine Release in the CNS

In the central nervous system, basal taurine release is largely independent of Ca2+, and a Ca2+-dependent component can be stimulated by glutamate and K+ [124,125,126]. The facilitation of glutamate-induced taurine release is slow and prolonged, varies across the life span, and is mediated by NMDA and AMPA receptors, as well as by kainate receptors in the developing brain [125]. Metabotropic glutamate receptors have also been proposed to modulate taurine release from acute hippocampal slices [127]. Adenosine has been proposed to modulate both basal and K+-stimulated taurine release from mouse hippocampal slices via A1 receptors [126]. While the activation of adenosine A1 receptors enhanced the basal taurine release and stimulated it in hippocampal slices from the developing mouse, it inhibited the basal but not the stimulated release in adults. Purinergic activation by ATP was also proposed to stimulate taurine efflux in cultured rat hippocampal neurons [128]. ATP caused a dose-dependent loss of taurine mediated by P2Y rather than P2X receptors, which could be blocked by a VRAC inhibitor. In sum, taurine release appears to be physiologically regulated by glutamatergic activity and their modulators (Figure 3), namely, purines.

3.3. 중추신경계에서 타우린 방출의 조절

중추신경계에서,

기초 타우린 방출은 Ca2+와 거의 무관하며,

Ca2+ 의존성 성분은 글루타메이트와 K+에 의해 자극될 수 있습니다 [124,125,126].

글루타메이트에 의한 타우린 방출의 촉진은

느리고 지속적이며,

수명에 따라 달라지며,

NMDA 및 AMPA 수용체와 발달 중인 뇌의 카이네이트 수용체에 의해 매개됩니다 [125].

또한,

대사성 글루타메이트 수용체는

급성 해마 조각으로부터의 타우린 방출을 조절하는 것으로 제안되었습니다 [127].

아데노신은 A1 수용체를 통해 마우스 해마 슬라이스에서 기저 및 K+-자극 타우린 방출을 조절하는 것으로 제안되었습니다 [126]. 아데노신 A1 수용체의 활성화는 발달 중인 마우스의 해마 슬라이스에서 기저 타우린 방출을 강화하고 자극하는 반면, 성인의 경우 기저 방출은 억제하고 자극된 방출은 억제하지 않습니다. ATP에 의한 퓨린 활성화는 배양된 쥐의 해마 뉴런에서 타우린 유출을 자극하는 것으로 제안되었습니다 [128].

ATP는

VRAC 억제제에 의해 차단될 수 있는 P2X 수용체가 아닌

P2Y 수용체에 의해 매개되는 용량 의존적 타우린 손실을 유발했습니다.

요약하면,

타우린 방출은

글루타메이트 활성과 그 조절제(그림 3),

즉 퓨린에 의해 생리학적으로 조절되는 것으로 보입니다.

3.4. Taurine in Mitochondria

Taurine concentrations in the brain mitochondria are in the same order of magnitude than those found in other subcellular compartments, such as synaptosomes [129]. Recently, in cultured HeLa cells, taurine concentrations in the mitochondrial matrix were also determined to be similar to those in the whole cell [130]. The authors further found that blocking the complex I with piericidin reduced taurine levels by 40%, but no substantial effects on taurine concentrations in the matrix were found when inhibiting complex II or ATP synthase [130].

Taurine amino group with a pKa of 8.6 at 37 °C is suitable for acting as a mitochondrial matrix pH buffer [131]. The regulation of mitochondrial pH is important for brain function, since mitochondrial metabolism in both neurons and astrocytes responds to brain activity (see [132] and references therein). The proton gradient and mitochondrial membrane potential are the drivers of the proton-motive force that produces ATP. Like other cells, neurons and astrocytes in culture show a mitochondrial matrix pH of 7.5–8 [133,134,135]. For example, the uptake of glutamate by astrocytes after synaptic release triggers intracellular acidification that spreads over the mitochondrial matrix [134]. The authors further showed that glutamate-induced mitochondrial matrix acidification exceeded cytosolic acidification and dissipated the cytosol-to-mitochondrial matrix pH gradient, which resulted in the modulation of metabolism and oxygen consumption [131,134,136]. On the other hand, the pH in the mitochondrial matrix of neurons increased upon exposure to excitotoxic levels of glutamate [133]. Taurine might counteract extreme mitochondrial pH fluctuations and help preserve mitochondrial physiology. Mohammadi et al., exposed mitochondria isolated from the mouse liver to a wide range of exogenous taurine concentrations and found that taurine participates in regulating mitochondrial potential, Ca2+-induced mitochondrial swelling, the activity of mitochondrial dehydrogenases, and ATP concentration [137]. Mitochondria isolated from the mouse brain or liver show inhibited mitochondrial dehydrogenases activity, collapse of mitochondrial membrane potential, induced mitochondrial swelling, and increased levels of reactive oxygen species upon exposure to ammonia, which are all mitigated by taurine [138].

Taurine is not able to act as a radical scavenger [139]. However, beneficial antioxidant effects of taurine in cells have mostly been linked to improved mitochondrial action and reduced generation of mitochondrial superoxide. Taurine administration to isolated mitochondria from liver or brain was shown to mitigate ammonia-induced mitochondrial dysfunction, including preventing or ameliorating the ammonia-induced collapse of mitochondrial membrane potential, mitochondrial swelling, ATP depletion, and increased reactive oxygen species and oxidative stress [138]. Taurine also decreased the activity of glutathione peroxidase and manganese-superoxide dismutase upon tamoxifen toxicity, which contributed to decreasing mitochondrial oxidative stress, measured through lipid peroxidation, protein carbonyl content, and superoxide radical generation [140].

Taurine is a component of mitochondrial tRNAs in taurine-containing modified uridines that are indispensable for protein translation [141,142]. This taurine modification is catalyzed by the enzyme mitochondrial optimization-1, whose deficiency impairs mitochondrial protein translation and ultimately the efficiency of respiration [143]. Several diseases have been directly associated with the lack taurine modification of mitochondrial tRNA [144,145].

In sum, taurine supplementation is proposed to improve the function of the mitochondria, contributing to the preservation of mitochondrial membrane potential, proton gradient, and matrix pH that are critical for energy metabolism and efficient oxidative phosphorylation, as well as intracellular calcium homeostasis.

3.4. 미토콘드리아의 타우린

뇌의 미토콘드리아에 있는 타우린 농도는

시냅토좀과 같은 다른 세포 내 소기관에서 발견되는 농도와 비슷한 수준입니다[129].

최근 배양된 HeLa 세포에서 미토콘드리아 매트릭스의 타우린 농도가 전체 세포의 농도와 비슷한 것으로 확인되었습니다[130]. 저자들은 또한 피에리시딘으로 복합 I을 차단하면 타우린 수치가 40% 감소하지만, 복합 II 또는 ATP 합성 효소를 억제할 때는 매트릭스의 타우린 농도에 큰 영향을 미치지 않는다는 것을 발견했습니다 [130].

37°C에서 pKa가 8.6인 타우린 아미노기는

미토콘드리아 매트릭스 pH 완충액으로 작용하는 데

적합합니다 [131].

미토콘드리아 pH의 조절은

뇌 기능에 중요합니다.

왜냐하면

뉴런과 성상교세포 모두에서

미토콘드리아 대사가 뇌 활동에 반응하기 때문입니다(참조: [132] 및 그 안에 있는 참고 문헌).

양성자 구배와 미토콘드리아 막 전위는

ATP를 생성하는 양성자 운동력의 원동력입니다.

다른 세포와 마찬가지로

배양된 뉴런과 성상교세포는

7.5-8의 미토콘드리아 매트릭스 pH를 나타냅니다[133,134,135].

예를 들어,

시냅스 방출 후 성상교세포에 의한 글루타메이트의 흡수는

미토콘드리아 매트릭스에 퍼지는 세포 내 산성화를 유발합니다 [134].

저자들은

글루타메이트에 의한 미토콘드리아 매트릭스 산성화가 세포질 산성화를 초과하고

세포질-미토콘드리아 매트릭스 pH 구배를 소멸시켜

대사와 산소 소비를 조절한다는 것을 추가로 보여주었습니다 [131,134,136].

반면에,

신경세포의 미토콘드리아 매트릭스 내의 pH는

흥분성 독성 수준의 글루타메이트에 노출되면

증가합니다 [133].

타우린은

극단적인 미토콘드리아 pH 변동을 막고

미토콘드리아 생리학을 보존하는 데 도움이 될 수 있습니다.

모하마디(Mohammadi) 등은 생쥐 간에서 분리된 미토콘드리아를 다양한 외인성 타우린 농도에 노출시켰고, 타우린이 미토콘드리아 전위, Ca2+-유도 미토콘드리아 팽창, 미토콘드리아 탈수소효소의 활성, ATP 농도 조절에 관여한다는 것을 발견했습니다 [137]. 쥐의 뇌나 간에서 분리된 미토콘드리아는 암모니아에 노출되었을 때 미토콘드리아 탈수소효소 활성의 억제, 미토콘드리아 막 전위의 붕괴, 미토콘드리아 부종의 유도, 활성산소 수준의 증가를 보이지만, 타우린에 의해 이러한 현상이 모두 완화됩니다 [138].

타우린은

활성산소 제거제 역할을 할 수 없습니다 [139].

그러나

세포에서 타우린이 갖는 유익한 항산화 효과는

주로 미토콘드리아 작용의 개선과 미토콘드리아 과산화물 생성의 감소와 관련이 있습니다.

간이나 뇌에서 분리된 미토콘드리아에 타우린을 투여하면

암모니아로 인한 미토콘드리아 기능 장애를 완화하는 것으로 나타났습니다.

여기에는

암모니아로 인한 미토콘드리아 막 전위의 붕괴,

미토콘드리아 부종,

ATP 고갈,

활성 산소 종의 증가 및 산화 스트레스의 예방 또는 개선이 포함됩니다 [138].

타우린은

또한 타목시펜 독성에 따른 글루타티온 퍼옥시다아제 및 망간-슈퍼옥사이드 디스뮤타제의 활성을 감소시켰고,

이는 지질 과산화,

단백질 카르보닐 함량, 그리고

슈퍼옥사이드 라디칼 생성을 통해 측정된

미토콘드리아 산화 스트레스를 감소시키는 데 기여했습니다 [140].

타우린은

단백질 번역에 필수적인

타우린 함유 변형 우라딘의 미토콘드리아 tRNA의

구성 요소입니다 [141,142].

이 타우린 변형은

미토콘드리아 최적화-1 효소에 의해 촉매 작용을 받는데,

이 효소의 결핍은 미토콘드리아 단백질 번역과 궁극적으로 호흡 효율을 저하시킵니다 [143].

여러 질병이

미토콘드리아 tRNA의 타우린 변형 부족과

직접적으로 관련되어 있습니다 [144,145].

요약하면,

타우린 보충제는

미토콘드리아의 기능을 향상시켜

에너지 대사와 효율적인 산화적 인산화반응, 그리고

세포 내 칼슘 항상성에 중요한 미토콘드리아 막 전위,

양성자 구배,

매트릭스 pH의 보존에 기여한다고 제안됩니다.

3.5. Taurine as an Inhibitor of Apoptosis

Taurine was found to prevent apoptosis upon many noxious challenges (e.g., [146,147,148]). The most striking neuroprotective effects of taurine were observed on the reduction of apoptotic rates and the improvement of neurological outcomes upon brain ischemia. The suggested mechanisms include the prevention of mitochondrial and endoplasmic reticulum (ER) stress. Taurine was found to attenuate mitochondria-dependent cell death in the ischemic core and penumbra of stroke models by stimulating the antioxidant machinery, preventing energy charge dampening, inhibiting the reduction of anti-apoptotic Bcl-xL and the increase of the pro-apoptotic Bax, preventing cytochrome C release from the mitochondria, and inhibiting the activation of calpain and caspase-3 [149,150,151]. Taurine was also found to prevent ischemia/hypoxia-induced endoplasmic reticulum (ER) stress by inhibiting the unfolded protein response via transcription factor 6 (ATF6), protein kinase R-like ER kinase (PERK), and inositol-requiring enzyme 1 (IRE1) pathways [152,153].

3.5. 타우린의 세포자멸 억제 작용

타우린은

여러 가지 유해한 자극(예: [146,147,148])에 대한

세포자멸을 억제하는 것으로 밝혀졌습니다.

타우린의 가장 두드러진 신경 보호 효과는

세포자멸 속도의 감소와 뇌 허혈에 대한 신경학적 결과의 개선에서 관찰되었습니다.

제안된 메커니즘에는

미토콘드리아와 소포체(ER) 스트레스의 예방이 포함됩니다.

타우린은

항산화 기계를 자극하고,

에너지 충전 감쇠를 방지하고,

항-세포자멸 Bcl-xL의 감소와 세포자멸 촉진 Bax의 증가를 억제하고,

미토콘드리아에서 시토크롬 C의 방출을 방지하고,

칼파인과 카스파제-3의 활성화를 억제함으로써,

허혈성 뇌졸중 모델의 허혈성 중심부와 반구에서 미토콘드리아 의존성 세포 사멸을 완화하는 것으로 밝혀졌습니다

[149,150,151].

타우린은

전사 인자 6(ATF6),

단백질 키나아제 R-like ER 키나아제(PERK),

이노시톨 요구 효소 1(IRE1) 경로를 통한

미접힘 단백질 반응(unfolded protein response)을 억제함으로써

허혈/저산소증으로 인한 소포체(ER) 스트레스를 예방하는 것으로 밝혀졌습니다 [152,153].

4. Brain Taurine in Diabetes

Diabetes and many factors of the metabolic syndrome impact the brain, leading to metabolic alterations, synaptic dysfunction, gliosis, and memory impairment [154,155]. MRS studies on rats rendered diabetic by streptozotocin administration showed increased taurine concentrations in the hippocampus (+23%) [156] and cortex (+8%) [157], which is consistent with increased brain taurine uptake in this model [31]. Non-obese, insulin resistant Goto-Kakizaki rats also display increased taurine concentration in the hippocampus (+22%), a brain area involved in learning and memory, relative to Wistar control rats [158]. Brain taurine alterations have also been reported in diet-induced obesity models. Namely, mice fed a lard-based 60%-fat-rich diet for 6 months showed increased taurine in the cortex (+7%), hypothalamus (+9%), and, most prominently, hippocampus (+12%), when compared to low-fat-fed mice [159]. Recently, we further demonstrated that a high-fat and high-sugar diet led to increased hippocampal levels of taurine after 4 weeks, which persisted for several months (ranging from +8% to +14% relative to low-fat-diet-fed controls), which were reversed by diet normalization [38]. Such increase in brain taurine levels in mice with diabetes might have resulted from a compensatory mechanism for cellular protection against metabolic syndrome.

While increased hippocampal taurine concentrations have been reported in the brain of diabetes models, that remains to be demonstrated in individuals with diabetes (reviewed and discussed in [160]). The lack of evidence on alterations of brain taurine levels in diabetes patients is inherent to the relatively low levels of taurine in the human brain (see Figure 2), and to the difficulty in distinguishing taurine peaks at the weak magnetic fields used in clinical MRS studies (discussed in [161]). However, MRS at higher magnetic fields, namely, at 7 T and above, improves the ability to examine taurine in the living human brain. While not many MRS studies on diabetes individuals are available, other neurodegenerative disorders have been more studied, including Alzheimer’s disease (AD).

4. 당뇨병에 좋은 뇌의 타우린

당뇨병과 대사증후군의 여러 요인이 뇌에 영향을 미쳐 대사 변화, 시냅스 기능 장애, 신경교증, 기억력 장애를 유발합니다 [154,155]. 스트렙토조토신 투여로 당뇨병을 유발한 쥐를 대상으로 한 MRS 연구에 따르면, 해마(23% 증가) [156]와 대뇌피질(8% 증가) [157]의 타우린 농도가 증가한 것으로 나타났습니다. 이는 이 모델에서 뇌의 타우린 흡수 증가와 일치합니다 [31]. 비만하지 않고 인슐린 저항성이 있는 고토카키자키 쥐는 또한 학습과 기억에 관여하는 뇌 영역인 해마에서 타우린 농도가 증가(22% 증가)하는 것으로 나타났습니다[158]. 뇌 타우린의 변화는 식이 유발 비만 모델에서도 보고되었습니다. 즉, 6개월 동안 라드 기반의 60% 고지방 식단을 먹인 쥐는 저지방 식단을 먹인 쥐와 비교했을 때 피질(+7%), 시상하부(+9%), 그리고 가장 두드러지게는 해마(+12%)에서 타우린이 증가했습니다 [159]. 최근에, 저희는 고지방, 고당질 식단이 4주 후에 해마의 타우린 수치를 증가시킨다는 것을 입증했습니다. 이 수치는 몇 달 동안 지속되었고(저지방 식단을 섭취한 대조군과 비교했을 때 +8%에서 +14%까지), 식단을 정상화하면 그 효과가 사라졌습니다[38]. 당뇨병을 앓고 있는 생쥐의 뇌 타우린 수치가 이렇게 증가한 것은 대사 증후군에 대한 세포 보호를 위한 보상 메커니즘의 결과일 수 있습니다.

당뇨병 모델의 뇌에서 해마 타우린 농도가 증가하는 것으로 보고되었지만, 당뇨병 환자의 뇌에서 타우린 농도가 증가하는지는 아직 입증되지 않았습니다(160에서 검토 및 논의됨). 당뇨병 환자의 뇌 타우린 수치의 변화에 대한 증거가 부족한 것은 인간의 뇌에 타우린이 상대적으로 적게 존재한다는 점(그림 2 참조)과 임상 MRS 연구에 사용되는 약한 자기장에서 타우린 피크를 구별하기 어렵다는 점(161에서 논의됨)에 기인합니다. 그러나, 7T 이상의 높은 자기장에서는 MRS가 살아있는 인간의 뇌에서 타우린을 검사하는 능력을 향상시킵니다. 당뇨병 환자에 대한 MRS 연구는 많지 않지만, 알츠하이머병(AD)을 포함한 다른 신경 퇴행성 장애에 대한 연구는 더 많이 이루어졌습니다.

4.1. Brain Taurine Levels in Subjects with Alzheimer’s Disease

There is a growing body of epidemiological evidence suggesting that obesity and insulin resistance increases the risk of developing age-related cognitive decline, mild cognitive impairment, vascular dementia, and AD, and molecular and metabolic mechanisms linking T2D and AD have been proposed [154,162,163]. While there are limited studies measuring brain taurine in patients with diabetes, research from the AD field might provide additional clues on taurine alterations upon neurodegeneration.

Little attention has been given to taurine concentrations measured by MRS in the brain of AD patients relative to those in healthy individuals ([164,165] and references therein). That is because most MRS studies were conducted at low magnetic fields. In a recent MRS study conducted at 7.0 T, Marjańska et al., found similar concentrations of taurine in AD individuals and age- and gender-matched cognitively healthy controls in the posterior cingulate cortex, a region known to be impacted by AD, and the occipital cortex [166]. Early studies on AD patients also found no substantial changes in cerebrospinal fluid (CSF) taurine levels [167,168] or post-mortem brain taurine levels [169,170]. These studies, however, might be biased by confounding effects from previous medications. Indeed, taurine levels were found reduced (up to −36%) in the CSF of individuals diagnosed with dementia and probable AD who had never been treated with antidepressant or neuroleptic medications [171] and in individuals with advanced symptoms of AD [172]. In another study, CSF taurine levels in AD patients correlated significantly with cognitive scores [168]. Altogether, one might speculate that taurine loss in patients with AD is linked to worsened cognitive deterioration.

4.2. Plasma Taurine Levels in Individuals with Dementia and Alzheimer’s Disease

Reduced levels of blood taurine (−23% to −40%) have been observed in subjects with Alzheimer’s disease relative to subjects without neurodegenerative symptoms [173]. In another study, low taurine levels were associated with dementia risk but not with AD risk [174]. Therefore, the authors postulated that a low concentration of taurine might be linked to vascular dysfunction (possibly, vascular dementia) rather than to neurodegeneration. Accordingly, low levels of dietary taurine have been linked to hypertension [175], taurine supplementation in a mouse study was implicated in blood flow regulation [176], and a chronic taurine supplementation showed antihypertensive effects in a clinical trial [2]. However, not all studies associate low taurine levels to AD, and higher taurine levels in the plasma have actually been found in patients with mild cognitive impairment (+43%) and Alzheimer’s disease (AD) (+49%) compared to control subjects [177].

4.3. Brain Taurine Levels in AD Models

The transgenic rat model of AD TgF344-AD rat has been reported to develop age-dependent MRS alterations in brain metabolites, including increased taurine levels in the cortex (+35%) at 18 months of age, but not earlier [178]. Age-dependent increased taurine levels were also observed in the hippocampus (+16% to +21%) and cortex (+25%) of McGill-R-Thy1-APP rats, relative to controls [179]. One study on aged transgenic mice carrying the human Swedish APP mutant Tg2576 showed elevated taurine levels in the cortex (+21%) [180]. However, taurine levels were found unaltered during aging in the brain in many other studies on transgenic mouse models of AD (Refs. [181,182,183] and references therein). Altogether, we conclude that the current evidence points towards contrasting findings on brain taurine levels in AD patients and animal models of the disease.

5. Neuroprotection by Taurine

Neuroprotection by taurine has been reported for many models of brain injury and neurodegeneration. In animal models, taurine treatments have been reported to significantly improve functional recovery after traumatic brain injury [184,185] or ischemic stroke [149,176,186]. Not only taurine has beneficial effects against neurodegeneration, but also it can modulate inflammatory processes. Namely, it has been established that taurine dampens neuroinflammation in animal models of ischemic stroke and traumatic brain injury that develop severe gliosis (e.g., [11,184,186]).

Given its role as an inhibitory transmitter, taurine was shown to reduce seizures in a mouse model of kainite-induced epilepsy and prevent cell death in the hippocampus, as well as microgliosis and astrogliosis [187]. Furthermore, taurine was suggested to protect dopaminergic neurons in a mouse and rat models of Parkinson’s disease, namely, by inhibiting neuroinflammation and microgliosis [188,189]. Taurine was found to ameliorate cellular and neurochemical alterations in the hippocampus of rodents exposed to chronic stress induced by repeated immobilization or noise exposure, with substantial improvements on memory performance [190,191]. Taurine supplementation was also suggested to afford neuroprotection and anti-apoptotic activity, as well as to reduce microglia activation, in a rat model of chronic inflammation induced by the repeated administration of lipopolysaccharide that mimics a bacterial infection [192].

In aging mice, taurine administration was reported to stimulate hippocampal neurogenesis by increasing the rate of progenitor cell formation and to induce a shift in microglia from activated to resting states [193].

Taurine has been shown to protect neurons against excitotoxicity induced by amyloid-β or glutamate in vitro [121,194]. Moreover, taurine supplementation was reported to recover spatial memory in the APP/PS1 mouse model [195] and to improve glutamatergic activity in the brain of the 5xFAD mouse model [196]. While in both models taurine failed to reduce the rate of amyloid-β deposition, taurine was reported to have the ability to decrease amyloid-β aggregation, while favoring the formation for tau protein fibrils [197].

5.1. Taurine Affords Neuroprotection in Diabetes Models

In streptozotocin-induced diabetic rats (insulin-deficient diabetes), treatment with taurine at a dose of 100 mg/kg i.p. during a month reduced oxidative stress, DNA damage, and inflammatory cytokine levels in the frontal cortex and hippocampus, contributing to improving memory performance [198,199]. A study by Agca et al. [200] demonstrated that a 2% (w/v) taurine supplementation in drinking water for 8 weeks administered to streptozotocin-treated rats ameliorated the diabetes-induced increase of the transcription factor NF-κβ, involved in inflammatory processes, and the diabetes-induced reduction of Nrf2 and glucose transporters Glut1 and Glut3 in the brain. Rahmeier et al. [201] further showed anti-apoptotic effects of taurine administration (100 mg/kg daily i.p.) in the brain of streptozotocin-treated rats. Li et al. [202] described taurine as a protector against myelin damage of the sciatic nerve in streptozotocin-treated rats through the inhibition of apoptosis of Schwann cells. In mice fed a fat-rich diet, which develop metabolic syndrome, we recently demonstrated that 3% (w/v) taurine supplemented in the drinking water for 2 months prevented memory impairment [203]. Furthermore, magnetic resonance spectroscopy (MRS) for metabolic profiling in vivo showed that taurine treatment prevented the obesity-induced reduction of the neuronal marker N-acetylaspartate in the hippocampus [203]. Energy metabolism impairments were also observed in the hippocampus of high-fat-diet-fed mice in this study but could not be prevented by taurine. However, treatment with N-acetylcysteine, which acts as a cysteine donor for the synthesis of taurine as well as glutathione, fully prevented obesity-induced metabolic alterations in the hippocampus. Interestingly, it has also been proposed that taurine treatment increases brain insulin receptor density, in particular in the hippocampus [204], which could improve brain insulin sensitivity and thus have beneficial effects to counteract cognitive impairment [154,162,163]. Altogether, the available literature supports taurine administration as a way of preventing neuronal dysfunction in patients with obesity and diabetes.

5.2. Taurine Effectiveness in Diabetes Management

Taurine supplementation has shown beneficial effects on metabolic syndrome factors in both preclinical and clinical studies. We recently reported a taurine-induced improvement of glucose tolerance in female mice fed a high-fat diet during 2 months, compared to non-taurine-supplemented obese mice [202]. Similar results were described by Ribeiro et al. [205], who used 5% (w/v) taurine in drinking water for 6 months.

The plasma levels of taurine were found to be slightly lower in individuals with T2D than in healthy subjects [20,21]. Interestingly, plasma taurine was found to inversely correlate with fasting glycemia but not with glycated hemoglobin HbA1c levels [206] and to be independent of obesity or body mass index [20,22]. This suggests that taurine is involved in acute metabolic regulation and glucose homeostasis, but not in the etiology of diabetes. Indeed, plasma taurine is reduced during an euglycemic hyperinsulinemic clamp in healthy individuals [23] or during the metabolic response to exercise [207]. According to the roles of taurine in metabolic regulation, we previously observed that taurine concentration in the hippocampus of streptozotocin-treated diabetic rats could be reduced by acute glycemic normalization by means of insulin administration [156].

Given the lower levels of circulating taurine in subjects with diabetes, it has been speculated that dietary taurine supplementation might contribute to diabetes management. Accordingly, several studies on animal models of diabetes have indicated that taurine supplementation lowers glycaemia and improves insulin secretion and sensitivity (e.g., [205,208,209,210,211,212]). Interestingly, it has been proposed that such effects could also be associated with taurine conjugation to bile acids, such as the formation of tauro–ursodeoxycholic acid [213].

Evidence from studies in humans remains controversial, and taurine supplementation has little or no effect on improving metabolic syndrome or T2D and its complications (reviewed in [214]). The source of controversy regarding taurine effects on diabetes might be the poor study design and the low number of subjects tested. For example, a sufficiently powered, double-blinded, randomized, crossover study, based on the administration of a daily taurine supplementation for 8 weeks found no effect on insulin secretion and action and on plasma lipid levels in overweight men with a positive history of T2D [215]. Nevertheless, the beneficial effects of taurine might contribute to protect the various bodily systems from diabetes complications.

6. Conclusions

Overfeeding and sedentary lifestyles drive the development of a systemic metabolic imbalance and the emergence of obesity and prediabetes that are strongly associated with all-cause dementia, Alzheimer’s disease (AD), and vascular dementia (e.g., [216]). Obesity is associated with comorbidities such as hypertension, cardiovascular disease, metabolic syndrome, and insulin resistance or type 2 diabetes [216,217], which might modulate the genetic susceptibility to neurodegenerative disorders [218] and thus constitute a risk factor for cognitive decline [219,220]. The reported cytoprotective actions of taurine contribute to brain health improvements in subjects with obesity and diabetes through various mechanisms that improve neuronal function, such as the modulation of inhibitory neurotransmission and, therefore, the promotion of an excitatory–inhibitory balance, the stimulation of antioxidant systems, and the stabilization of mitochondria and thus of energy production and Ca2+ homeostasis. Taurine supplementation in experimental models of obesity and diabetes provides evidence for its effects in the prevention of metabolic syndrome-associated memory dysfunction, but the exact mechanisms of taurine action remain to be ascertained; this should be addressed in future studies. Based on this literature survey, we conclude that further research is indeed necessary for a clear understanding of taurine homeostasis in metabolic disorders with an impact on brain function.

In addition to taurine, the amino acids methionine and cysteine from which taurine can be produced (see Section 2.3) have been associated with obesity and metabolic syndrome [207,221,222], and the modulation of the bioavailability of sulphur-containing amino acids might provide further benefits, e.g., by stimulating the synthesis of the antioxidant glutathione (discussed in [203]).

6. 결론

과식 및 좌식 생활은

전신 대사 불균형의 발달을 촉진하고,

모든 원인으로 인한 치매, 알츠하이머병(AD), 혈관성 치매

(예: [216])와 밀접하게 연관된 비만과 당뇨병 전증의 출현을

촉진합니다.

비만은

고혈압, 심혈관 질환, 대사증후군, 인슐린 저항성 또는

제2형 당뇨병과 같은 동반질환과 관련이 있으며[216,217],

이는 신경퇴행성 장애에 대한 유전적 감수성을 조절할 수 있으며[218]

따라서 인지 기능 저하의 위험 요소가 될 수 있습니다[219,220].

타우린의 세포 보호 작용은

억제성 신경 전달의 조절과 흥분성-억제성 균형 촉진,

항산화 시스템의 자극,

미토콘드리아의 안정화 및 에너지 생산과 Ca2+ 항상성 유지와 같은

다양한 메커니즘을 통해 비만과 당뇨병 환자의 뇌 건강 개선에 기여합니다.

비만과 당뇨병을 유발하는 실험 모델에서 타우린을 보충하면 대사 증후군과 관련된 기억력 장애를 예방하는 효과가 있다는 증거가 있지만, 타우린 작용의 정확한 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았습니다. 향후 연구에서 이 부분을 확인해야 합니다. 이 문헌 조사를 바탕으로, 우리는 뇌 기능에 영향을 미치는 대사 장애에서 타우린 항상성을 명확하게 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요하다는 결론을 내렸습니다.

타우린 외에도 타우린을 생성할 수 있는 아미노산인 메티오닌과 시스테인(2.3절 참조)은 비만과 대사증후군과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다[207,221,222]. 또한, 황 함유 아미노산의 생체 이용률을 조절하면 항산화제인 글루타티온의 합성을 촉진하는 등 추가적인 이점을 얻을 수 있습니다(203절 참조).

Abbreviations

AD	Alzheimer’s disease
AMPA	α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid
CNS	central nervous system
CSF	cerebrospinal fluid
GAT-2	GABA transporter (SLC6A13)
MRS	Magnetic resonance spectroscopy
NMDA	N-methyl-D-aspartate
TauT	taurine transporter (SLC6A6)
VRAC	volume-regulated anion channel

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Funding

The authors’ research is supported by the Swedish foundation for International Cooperation in Research and Higher education (BR2019-8508), the Swedish Research council (2019-01130), the Diabetesfonden (Dia2019-440), the Direktör Albert Påhlssons Foundation, the Crafoord Foundation, the Tage Blücher Foundation, the Dementiafonden, and the Royal Physiographic Society of Lund. J.M.N.D. acknowledges generous financial support from The Knut and Alice Wallenberg foundation, the Faculty of Medicine at Lund University and Region Skåne. The authors acknowledge support from the Lund University Diabetes Centre, which is funded by the Swedish Research Council (Strategic Research Area EXODIAB, grant 2009-1039) and the Swedish Foundation for Strategic Research (grant IRC15-0067).

Institutional Review Board Statement

Not applicable.

Informed Consent Statement

Not applicable.

Data Availability Statement

Not applicable.

Conflicts of Interest

The authors have no relationships or activities that might constitute potential conflicts of interest with respect to the research, authorship, and publication of this article.

Footnotes

Publisher’s Note: MDPI stays neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

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