독소의 해독(Detoxification)에 관한 기본원리 - 로저 윌리엄스

[문형철]

beyond reason

미량원소 치유의학의 세계

어떤 사람에게 좋은 음식이 어떤 사람에게는 독이 된다.

기능의학 5.2 해독 및 생체전환의 불균형

해독반응의 발견

- 해독의 기전은 1947년 Roger Williams에 의해 정의됨. 

- 분해되지 않는 비반응물질(non-reactive compounds)이 어떻게 생체에서 전환되는지 두단계로 설명함

phase 1 기능화 단계

- 기능화 단계로 산소를 사용하여 반응할 수 있는 부위를 형성하는 단계

phase 2 결합 단계

- 결합반응으로 이전에 형성된 결합부위에 수용성기를 부가하는 것

- 해독이란 한가지 반응이 아니라 다단계의 반응과 역할이 이루어지는 과정

- 사이토크롬 450(cytochrome 450) 효소는 처음 발견당시 생리적인 기능은 알려지지 않은 세포질 안의미립체 막에 둘러싸인 철단백( microsomal membrane bound hemoprotein)이었음. 

-  이것은 간에 고농도로 축적되어 있다는 것이 밝혀졌고 지질친화적인 독소를 수용성 물질로 만드는 중간대사물질을 만드는데 중요한 역할을 함. 이후 이러한 중간대사물질이 간에서 여러번의 생체반응을 거쳐 결합반응이라고 불리는 단계로 이행된다는 것이 연구됨. 

- 이러한 결합반응에 관련된 효소는 글루크론산, 황, 글루타치온, 글리신, 타우린, 메틸기와 같은 분자와 결합하여 중간대사물질을 생체전환함. 

Cytochromes P450 (CYPs) are a superfamily of enzymes containing heme as a cofactor that function as monooxygenases.^[1][2][3] In mammals, these proteins oxidize steroids, fatty acids, and xenobiotics, and are important for the clearance of various compounds, as well as for hormone synthesis and breakdown. In plants, these proteins are important for the biosynthesis of defensive compounds, fatty acids, and hormones.^[2] CYP enzymes have been identified in all kingdoms of life: animals, plants, fungi, protists, bacteria, and archaea, as well as in viruses.^[4] However, they are not omnipresent; for example, they have not been found in Escherichia coli.^[3][5] More than 50,000 distinct CYP proteins are known.

- 이러한 연구는 1980년에서 1990년까지 지속적으로 연구되어 왔으며 phase 1 사이토크롬 450 단계와phsae 2 결합반응에 대한 놀라울 정도로 많은 발견이 있었음. 

- 예를들면 인체내에서 분비되는 호르몬과 다른 신호적 분자가 이러한 효소에 의해서 해독되고 제거될 뿐만 아니라 대사되어 다른 신호적 분자로 대사되어 다양한 역할을 하게 함. 

- 아직도 다양한 물질들이 어떤 과정을 거쳐서 해독되는지 이러한 효소를 조절하는 것은 무엇인지와 같은 질문이 완전히 해결되지는 않고 있음. 이러한 효소는 광범위한 특이성을 가지고 복합적으로 한벌로 작용하기 때문에 이러한 것을 염두에 두고 임상에 응용할 수 있어야 함. 

- 사이토크롬 p450 역시 인간에게서만 적어도 57개 이상 유전적으로 다른 다양한 효소를 가지고 있으며이중 15개 정도의 p450이 약물과 생체이물질의 생체전환에 관여한다고 알려짐.

biotransformation(생체전환)

- 독소물질의 비독소대사물로 생체전환

- 독소물질을 비독소대사물로 전환하는 생체전환에는 많은 체계가 관여하지만 궁극적으로 두곳에서 일어남. 간과 장점막. 

- 생체전환은 분자를 수용성으로 변화시켜 배설촉진

- 대개 생체활성화 후 불활성화 과정을 거침

- 예를들어 유기살충제 파라치온은 phase 1산화반응에서 파라옥손으로 전환되고 이는 강력한 신경독소 계속되는 phase2 반응에서 파라옥손은 가수분해되고 독성효과가 사라짐(불활성화)

- 모든 생명체는 항상 독소로 작용할 수 있는 외인적인 생체화합이물이나 대사물질에 노출됨. 

- 이러한 물질들은 대개 지질친화성을 가지고 있어 체내로 흡수될 수 있음. 이러한 생체화합이물의 제거는 간에 있는 효소에 의해 지용성에서 수용성 물질로 전환되는 과정에서 이루어져 조직에서 제거가 용이해짐. 

phase 1반응

- phase 1반응은 외부물질에 대한 일차적인 효소적 방어(enzymatic defence)임. 

- 즉 산화oxidation, 환원reduction, 가수분해hydrolysis 반응이 사용되거나 보통 수산화기hydorxyl(-OH), 카복실기carboxyl(-COOH), 아미노기amino(-NH2)와 같은 기능성기(functional group)를 부가시키는 과정임.

- 대부분의 경우 phase 1 반응에서의 생체전환은 phase 1 반응 이후 직접적으로 제거하는 결합반응인 phase 2 반응을 위한 준비과정임. phase1 반응은 실제적으로 기질에 대한 친화력이 다양한 많은 동질효소의 집단이라고 할 수 있음. 이중 가장 흔한 효소는 혼합된 산화능력을 가진 사이토크롬 p450 형태임. 

-  p 450은 대부분의 생체화합이물의 대사에 관여하며 기질의 특이성이 매우 광범위함. 포유류의 p450 효소는 대부분 세포의 소포체와 미토콘드리아에서 발견됨. 가장 풍부한 곳이 간(liver)임. 또한 장점막, 신장, 페, 뇌에 존재함. P450 효소는 많은 형태로 분리할 수 있으며 DNA서열도 밝혀져 있음. 이것은 P450 효소는 명확한 유전적 생산물이라는 증거임. 

- 이러한 것들은 여러 질병의 원인이 되는 내인성(스테로이드, 담즙, 지방산, 에이코사노이드), 외인성(환경오염물질, 발암물질 등) 생체화합이물의 산화, 과산화, 환원반응에 관여함. 

- 사이토크롬 p450 효소는 산소와 보조인자 NADH를 사용하여 반응성 수산화기를 부가함. 결과적으로 해독과정에서 이러한 단계는 원상태의 분자보다 오히려 독성이 강한 반응성 분자가 생성됨. 

- 만약 이러한 반응성 분자가 phase 2 결합단계에서 대사되지 않으면 세포내의 DNA, NNA와 같은 단백질을 손상시키게 됨. 

- 연구에 의하면 phase 1 단계의 활성도가 증가하고 phase 2 활성도가 감소되면 암이나 파킨슨병과 같은  질환의 위험성이 증가함. 

- 최근 연구로 약물대사에서 사이토크롬 P450 효소에 대한 많은 특이적인 기능이 밝혀지고 있음. 환경적 생체화합이물도 약물대사와 같은 효소에 의해 해독되므로 생체 이물질에 대한 해독과정을 이해하는데많은 도움이 될 것임. 

phase 2 결합단계

- 사람에서 phase 2단계는 다음과 같음. 

- PPT 클릭클릭

1) 글루크로닐 결합반응(glucuronide conjugation)

- 활성 글르크론산이 사용되는 효소반응을 통한 과정

2) 황화결합(sulfate conjugation)

- 활성 황이 사용되는 효소반응 글루타치온 결합

- 글루타치온과 반응성 중간대사물질이 결합하는 효소반응과정으로 결합생성물은 mercapturic 산으로 전환되어 배설

3) 아미노산 결합(amino acid conjugation)

4) 아세틸화(Acetylation)

5) 메틸화(methylation)

- 대부분의 phase 2반응은 생화학적 활성도를 낮추어 독성을 감소시킴. 

- 생체전환된 분자는 내인적인 수용성 성분과 결합하여 외부로 배출되기 쉬운 수용성 특성을 갖게됨. 

- 이러한 결합반응은 다양한 물질에서 일어날 수 있으며 글루크로닌 산, 황, 글리신, 글루타치온과 같은 유기물의 대사로부터 유래된 보조인자가 관여함. 

생체전환의 임상응용

- 사이토크롬 p450 효소는 생체화합이물을 산화시키고 이를 해독단계의 phase2단계동안 극성 보조인자와 결합하기 위한 반응성 전자친화물질로 전환함. 이 단계는 원래 물질보다 독성이 더 강하게 전환될 수 있음. 이런 과정에서 중간대사물질이 간에 독성물질로 작용될 수 있으며(간혹 간세포로부터 이동하여 전신적으로 나타날 수 있음) 만일 phase 2 결합반응이 일어나 즉각적으로 전환되지 않으면 다음과 같은 반응을 일으킬 수 있음.

1) 반응성 대사물질의 공유결합(covalent binding of the reactive metabolite)

# 단백질 

- 구조단백질(세포막 수용체 등)과 교차결합하여 수용체, 세포막 펌프, 단백질 효소운반체, 펩타이드 호르몬의 형태를 변화시킴

# 지질 

- 지용성 생체이물질은 세포막의 인지질과 결합하여 지질과산화(lipid peroxidation)의 원인이 됨.

# 핵산 

- DNA와 불가역적인 반응이 일어나 암 발생의 시초가 됨.

2) 산화적 스트레스의 증가(oxidative stress)

- 사이토크롬 p450효소는 생체화합이물의 생체전환과정에서의 산화효소임. 그러므로 미토콘드리아성 호흡에 의해 발생되는 것보다 초과하는 활성산소를 생산함. 

- 생체이물질이 한번 생체전환되면 전기적인 성격을 지닌 반응성 물질로 전환되고 이러한 물질은 세포내항산화방어(글루타치온 과산화효소)에 의하여 억제됨. 하지만 이러한 균형이 파괴되어 방어력이 저하되면 산화스트레스가 증가함.

- phase 1해독과정에 영양소는 거의 필요하지 않음. 사실상 공복이나 금식 중에 지방조직, 근육조직에서 유리된 생체이물질이 증가하므로 phase 1단계는 오히려 증가할 수 있음. 

- 생체이물질을 효과적으로 배출하기 위해서는 phase 1 단계에서는 항산화물질의 도움이 필요하고 phase 2에서는 영양적인 보충이 필요함. 

해독과정에서 장의 역할

- 대부분의 내인성, 외인성 생체화합물질의 해독은 간에서 일어남. 

- 하지만 생체이물질이 처음 접촉하는 부위는 위장관의 장점막, 소장, 대장 점막임. 

- 위장은 평생 25톤 이상의 음식을 소화시킴. 그러므로 광범위한 항원과 생체화합이물에 노출됨. 

- 위장관에는 외인적 물질을 방어하는 물리적 장벽뿐만 아니라 몇가지 방법으로 해독에 영향을 줌.  또한 장내 세균도 해독을 유도하거나 억제하는 물질을 생산함. 

- 병원성 세균은 독소를 생산하여 혈액내로 유입시키고 독소 부하량을 증가시킴. 

- 장점막이 생체이물질 방어를 위해서는 장점막의 장벽이 손상되지 않아야 함. 장벽투과도가 증가하는 장누수증후군 치료의 중요성이 여기에 있음. 

해독작용 활성의 조절

해독과정은 외인성 화합물에 노출되는 것을 줄이는 것이 가장 중요. 

해독과정에 관여하는 효소에 영향을 주는 요인은 많음. 식사형태, 생체화합물의 성분, 나이, 성별, 흡연과 같은 생활습관, 유전적 요인에 따라 특정한 해독경로가 유도되거나 억제됨. 또한 질병이 효소의 활성도에 영향을 줄 수 있음. 

해독과정에 영향을 주는 요인

- 식사 및 생활환경

- 환경

- 유전자

- 나이, 성별

- 질병

- 약물

해독과정의 유도

여러가지 상황이 phase 1,2단계의 효소활성화를 유도하는 원인이 됨. 인체가 아주 높은 생체화합이물의 부하와 직면하면 이러한 물질을 해독하는데 관련된 phase 1,2단계의 효소가 유도되고 양이 증가되고 해독속도가 빨라짐. 

유도체(inducer, 약물)은 선택적으로 상승조절되어 해독과정의 오직 한단계의 한가지 효소만 영향을 주지만 광범위하게 영향을 주는 경우도 있음. 

예) 담배연기로부터 PCH(polycyclic hydorcarbons)과 숯불고기에서 나오는 Aryl amine은  CYP1A1와 CYP1A2 효소를 극적으로 유도함. 이것은 phase 1단계의 활성도를 증가시키지만 phase 2단계에는 영향을 주지 않음. 

예) 간질약 페노바비탈은 만성적으로 phase 1단계를 유도함. 이러한 경우 phase 1과 phase 2 단계의 균형이 무너지므로 반응성 중간대사물질이 증가하여 핵산(DNA, RNA)과 단백질에 손상을 주는 원인이 됨. 

- 과일과 채소에 많은 플라보노이드는 phase 2단계의 활성을 유도하여 해독하는 역할을 담당함. 예를들어 포도의 ellagic acid는 phase 1단계는 증가시키지 않고 phase 2 단계의 몇개 효소의 활성을 유도함. 양배추, 브로콜리, 마늘유, 로즈마리 등의 성분은 phase 2단계의 여러가지 효소의 활성을 유도함. 일반적으로 phase 1,2단계의 건강한 균형을 이루는데 도움이 됨. 이것은 과일과 야채가 phase 2단계 활성을 향상시켜 많은 암세포로부터 보호한다는 것을 설명해줌. 

해독작용의 억제 

phase 1, 2단계는 억제될 수 있음. 같은 효소에 의해 해독되는 성분이 2개이상 경쟁적으로 결합되어 여러가지 해독과정에 관련된 효소에 경쟁적으로 결합되어 해독작용이 억제됨. 이를 '경쟁적 억제작용'이라고 함. 

어떤 물질은 선택적으로 한가지 과정의 효소만을 억제하는 경우도 있음. 예) 퀴니딘은 CYP2D6 활성을 선택적으로 억제함. H2 길항제 시메티딘은 시토크롬 p450의 헴철과 직접적으로 결합하여 phase 1대사를 억제함. 

- phase 1 사이토크롬 p450 효소의 작용을 억제하는 약물

- 위장약(시메티딘, H2-receptor blocker)

  항부정맥 제제(quinidine, propatenone)

  항생제(erythromycin, clanthromycin, troleandomycin 등)

  항우울제, 항진균제

The Effect of Cytochrome P450 Metabolism on Drug Response, Interactions, and Adverse Effects

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TOM LYNCH, PharmD, AMY PRICE, MD, Eastern Virginia Medical School, Norfolk, Virginia

Am Fam Physician. 2007 Aug 1;76(3):391-396.

  Related Editorial

Cytochrome P450 enzymes are essential for the metabolism of many medications. Although this class has more than 50 enzymes, six of them metabolize 90 percent of drugs, with the two most significant enzymes being CYP3A4 and CYP2D6. Genetic variability (polymorphism) in these enzymes may influence a patient's response to commonly prescribed drug classes, including beta blockers and antidepressants. Cytochrome P450 enzymes can be inhibited or induced by drugs, resulting in clinically significant drug-drug interactions that can cause unanticipated adverse reactions or therapeutic failures. Interactions with warfarin, antidepressants, antiepileptic drugs, and statins often involve the cytochrome P450 enzymes. Knowledge of the most important drugs metabolized by cytochrome P450 enzymes, as well as the most potent inhibiting and inducing drugs, can help minimize the possibility of adverse drug reactions and interactions. Although genotype tests can determine if a patient has a specific enzyme polymorphism, it has not been determined if routine use of these tests will improve outcomes.

황의 해독능력

- phase 2단계를 가장 흔하게 억제하는 기전은 해독과정에 필요한 보조인자의 결핍임

- 사람에게는 주로 황화에 작용하는 보조인자에 문제가 발생하는 경우가 대부분임.

혈장내 황의 농도는 1) 황의 생산 : 황의 흡수 + 시스테인으로부터 생산되는 양 

                   2) 황의 소비 : 소변으로 배출하는 황 + 저질량 분자를 황화시킨 양의 합. 

- 사람의 혈장에서 황의 농도는 24시간 동안 변화가 매우 심함. 

- 공복상태나 아세트아미노펜과 같이 황화를 통해 대사되는 약물을 복용하는 사람은 황의 농도가 감소되어 있음. 사람은 24시간 동안 약 20-25nmol 의 황을 배출하기 때문에 황을 유지하기 위해서는 황 함유 아미노산이나 황을 섭취해야 함. 

Figure 2: Role of methyl groups and sulfur amino acids in the detoxification system. Methylation, sulfation, glutathione conjugation, and glutathione-mediated antioxidant defense are major components of the detoxification system. An adequate supply of methyl donors, primarily betaine and choline, is a prerequisite for methylation reactions. Glutathione, formed from cysteine, is required for glutathione conjugation and the clearance of hydrogen peroxide and hydroxyl radicals, while 3󸀠 -phosphoadenosine 5󸀠 -phosphosulfate (PAPS), derived from the metabolism of sulfur amino acids, is the universal sulfate donor for all sulfation processes. Excess vitamins may disturb the degradation of monoamine neurotransmitters by depleting the body’s methyl-group and sulfate pools. 1, methyltransferases; 2, glutathione S-transferase; 3, phase I xenobiotic-metabolizing enzymes; 4, glutathione peroxidases; 5, glutathione reductase; 6, sulfotransferases. 5-CH3- THF: 5-methyltetrahydrofolate; DMG: dimethylglycine; GSH: reduced glutathione; GSSG: oxidized glutathione; PAP: 3󸀠 -phosphoadenosine5󸀠 -phosphate; R-OH: alcohols; ROOH: organic peroxides (which generate free radicals); THF: tetrahydrofolate.

해독효소와 유전적 다양성

- 사람에게 존재하는 사이토크롬 p450의 발현에 대해 광범위한 유전적 다양성에 대해서 연구가 많음. 

- CYP2D6는 항부정맥제제, 항우울증제제, 향정신성약물 대사에 매우 중요한 효소임. 백인의 5-10%에서 이 효소에 대하여 유전적으로 대사저하되어 있음. 이러한 사람들에게서는 현재 흔한 치료약물로 사용되는 것 중에 25개 이상의 약물과 많은 생체화합이물의 대사에 문제가 발생함. 각각의 유전자에는 두개의 대립유전자가 존재하기 때문에 원래 형태인 wild type이 암호화된 한 유전자와 활성저하 유전자가 암호화된 다른 형태의 또 다른 유전자가 존재함. 두개 모두 활성저하상태의 유전자를 지닌 CYP2D6를 가진 사람은 이러한 효소를 필요로하는 생체화합이물의 대사과정에 심각한  문제가 발생할 수 있음. 만약 이러한 유전자 형태를 미리 알 수 있다면 약물의 용량을 감소시켜 부작용을 최소화할 수 있을 것이라고 제안하고 있음. 

- 반대로 대사가 항진되어 있는 활성 증가형도 있음. 이러한 사람은 어떤 환경오염에서도 튼튼하게 생존할수 있기도 함. 

- 이러한 유전적 다양성은 결합반응 phase 2에 관여하는 효소에도 존재하며 외인성 화학물질의 대사에도광범위하게 관여함. 

- 예를들어 글루타치온 s-전이효소에도 유전적 다양성이 존재함. 이러한 경우 환경독소에 매우 예민함. 이런 사람들은 만성피로증후군, 섬유근육통과 같은 만성질환에 이환될 가능성이 높음. 

메탈로티오네인과 유전적 다양성

- 세균에서부터 사람에 이르기까지 가장 중요한 해독체계중 하나는 4개 이상의 단백질로 구성된 메탈로티오네인(metallothioneins)이라는 것에 의존함. 메탈로티오네인은 시스테인이 30%함유된 흔치않은단백질임. 이것은 세포내 금속이온의 저장, 운반, 해독하는 역할을 함. 

- 메탈로티오네인은 세포내 금속이온의 저장, 운반, 해독에 관여하며 1차적인 역할은 아연과 구리의 단기저장이지만 독성 중금속으로부터의 보호와 제거에 대한 중요성이 잘 알려져 있음. 

Exp Biol Med (Maywood). 2006 Oct;231(9):1468-73.

Metallothioneins: mercury species-specific induction and their potential role in attenuating neurotoxicity.

Aschner M1, Syversen T, Souza DO, Rocha JB.

Author information

Abstract

Metallothionein (MT) proteins are widespread in bacteria, fungi, plants, and eukaryotic species. They are of low molecular weight (6-7 kDa) and of the 60+ amino acid residues, 20 are cysteines. Functions attributed to MTs include the sequestration and dispersal of metal ions, primarily in zinc and copper homeostasis; regulation of the biosynthesis and activity of zinc metalloproteins, most notably zinc-dependent transcription factors; and cellular cytoprotection from reactive oxygen species, ionizing radiation, electrophilic anticancer drugs and mutagens, and metals. Observations on the abundance of MTs within the central nervous system (CNS) and the identification of a brain-specific isoform, MT-III, suggest that it might have important neurophysiological and neuromodulatory functions. Reinforced by the potential involvement of MT-III in a number of neurodegenerative disorders, the role of MTs in the CNS has become an intense focus of scientific pursuit. This manuscript represents a survey on the ability of MTs to modulate mercury neurotoxicity, a neurotoxin that has been implied to play an etiologic role in Minamata disease, erethism, and autism, just to name a few.

- 메탈로티오네인은 카드뮴과 수은과 같은 독성중금속과 결합하여 이들을 간, 신장으로 운반하여 글루타치온 결합작용을 통해 체외로 배설하는 작용을 함. 또한 메탈로티오네인은 중금속과 친화력이 강하기 때문에 중금속이 다른 분자들과 결합하는 것을 방지하거나 자유라디칼 촉매로 작용하여 독성을 약화시킴. 

- 메탈로 티오네인이 없는 동물은 중금속에 대한 독성 민감성이 60-100배 증가함. 

- 사람에게서 메탈로티오네인의 발현에 대한 유전적 다양성이 존재함. 

- 중요한 것은 메탈로티오네인의 최적의 생산을 유도하는 요인들은 중금속을 해독하는 식이요법에서도 중요함. 독소유전학 분야는 미래의 약물학, 의학을 혁신적으로 발전시킬 것임. 환경독소에 유전적으로 예민한 환자를 발견하거나 약물의 부작용을 최소화할 수 있으며 맞춤식 처방을 가능하게 함으로써 다양하고 복잡한 질환을 가진 환자를 효과적으로 치료하게 해줄 것임. 

Int J Mol Sci. 2017 Oct; 18(10): 2197.

Published online 2017 Oct 23. doi: 10.3390/ijms18102197

PMCID: PMC5666878

PMID: 29065550

Metallothioneins: Emerging Modulators in Immunity and Infection

Kavitha Subramanian Vignesh* and George S. Deepe, Jr.

Author information Article notes Copyright and License information Disclaimer

Abstract

Metallothioneins (MTs) are a family of metal-binding proteins virtually expressed in all organisms including prokaryotes, lower eukaryotes, invertebrates and mammals. These proteins regulate homeostasis of zinc (Zn) and copper (Cu), mitigate heavy metal poisoning, and alleviate superoxide stress. In recent years, MTs have emerged as an important, yet largely underappreciated, component of the immune system. Innate and adaptive immune cells regulate MTs in response to stress stimuli, cytokine signals and microbial challenge. Modulation of MTs in these cells in turn regulates metal ion release, transport and distribution, cellular redox status, enzyme function and cell signaling. While it is well established that the host strictly regulates availability of metal ions during microbial pathogenesis, we are only recently beginning to unravel the interplay between metal-regulatory pathways and immunological defenses. In this perspective, investigation of mechanisms that leverage the potential of MTs to orchestrate inflammatory responses and antimicrobial defenses has gained momentum. The purpose of this review, therefore, is to illumine the role of MTs in immune regulation. We discuss the mechanisms of MT induction and signaling in immune cells and explore the therapeutic potential of the MT-Zn axis in bolstering immune defenses against pathogens.

Keywords: Metallothioneins, zinc, cytokines, signaling, infection, antimicrobial defenses, metals, nutritional immunity

해독과정은 나이, 성별, 질병에 영향

- 해독과정에 관여하는 효소의 활성과 발현에 영향을 주는 요인들은 다양함

- phase 1 단계의 CYP3A와 phase2단계의 촉매 글루크로닌화, 황화, 글루타치온 결합반응은 태아에서도존재함. 생후 2주가 되면 phase 1,2 단계는 더욱 성숙해짐. 나이가 들어 노화가 되면 이러한 해독단계는효과나 효율이 감소함. 

- 해독과정은 남성과 여성에서도 차이가 있음. 특히 CYP3A는 호르몬에 매우 예민함. CYP3A는 프로게스테론 또는 포로게스테론에서 에스트로겐으로 전환되는 정도에 어느정도 영향을 받음.  예를들면 폐경전 여성은 남성이나 폐경여성에 비해 CYP3A4의 활동도 30-40% 느림. 임신여성에서는 CYP3A4의 활동도가 증가함. CYP3A4는 항간질제 및 항경련제인 페노바비탈,  phenytoin의 phase1해독 경로의 주요효소임. 이러한 호르몬의 영향이 임신시 약제의 용량을 증가시켜야 하는지에 대해 설명해줌. 

- 개인의 건강상태와 질병도 해독능력에 영향을 줌. 특히 간질환은 해독기능을 저하시킴. 

- 많은 암은 식사형태와 환경오염과 연관될 수 있지만 개인의 해독능력이 암발생에 중요한 요인이 될 수 있음. 

- phase 1과 2에 관여하는 효소의 활동성은 세포내에서 서로 달리 국한되어 있음. phase 1의 활동성은 주로 세포막과 연관되어 있으며 phase 2의 활동성은 주로 세포질에서 일어남. 이러한 phase 1,2의 주 활동성은 간의 경우처럼 장기의 국소부위마다 다를 수 있음. 이러한 구분은 간의 손상이 어느부분이냐에 따라 영향을 주는 해독과정도 다를 수 있다는 것을 의미함. 더욱이 세포막의 상태에 영향을 줄 수 있는 지방식이나 세포막 지질의 산화같은 것은 phase 2보다는 phase 1에 영향을 줌. 그러므로 질병에 따라 해독능력은 감소될 수 있고 조직손상에 따라서도 다양할 수 있음. 

어떤 조건에서는 해독과정이 실제적으로 증가하거나 유도될 수 있음. phase 1활동에 CYP2E1이 좋은 예임. CYP2E1은 에틸 알코올을 아세트알데히드로 전환하는 효소임. 그리고 당신생과 지방산의 분해로 발생된 케톤체와 같은 작은 탄소고리분자를 해독함. CYP2E1은 인슐린의존 당뇨병환자나 심한 비만환자에서 증가되며 반대로 금식동안에도 증가됨. 

많은 질병, 암은 식사형태와 환경오염과 연관되어 있지만 개인의 해독능력이 이러한 질병 발생의 중요한요인이 됨. 

약물의 효과와 해독에 대하여

- 약물의 불충분한 제거와 독성물질로 인한 overdose가 될때 

- 약물의 불충분한 활성화 또는 과다한 약물제거로 효과부족

- 만성질환의 증상을 오히려 악화시킬 수 있음.

- 다른 질환의 자발적 발생과 연관될 수 있음. 

SSRI, 항생제, 시메티딘과 같은 H2차단제는 phase1단계를 하나 이상 억제할 수 있음. 이러한 경우 인체에서 해독되지 않은 내인성, 외인성 독소가 남을 수 있음. 

phase 1,2 해독작용과 독성부하의 기능적 탐구

- 인간의 해독체계는 광범위하고 매우 복잡하며 무수한 조절기전이 있음. 최근까지 독성물질에 대한 개인의 반응을 객관적으로 분석하고 계산하기 어려웠음. 많은 사람들이 적은 양의 발암물질에 똑같이 노출되어 있지만 어떤 사람은 암이 발생하고 어떤 사람은 발생하지 않음. 

- 이 장에서는 발암전구물질과 생체화합이물에 대한 개인의 해독능력이 이러한 어떤 질병과 연관되어 잇는지에 대하여 알아보고자 함. 

total toxic load(독성부하)

- 생체이물질이 인체건강에 영향을 미치는지를 이해하기 위해 독성의 총부하 개념을 이해해야

- 총부하는 인간의 생리에 영향을 줄 수 있는 모든 노출과 영향을 말함. 

참고) 각 중금속의 치사량, 중독에 관한 연구가 잘 되어 있다하더라도 독성물질이 혼합되면 단독투여한것과는 큰 차이를 보임. 환경속 화학물질은 어디에나 존재하므로 단독으로 노출될 가능성은 매우 적음. 그래서 많은 연구에도 불구하고 화학적 동반상승효과에 대한 연구는 거의 없기 때문에 실제적으로 인체기능에 대한 효과는 잘 알지 못함. 

- 독성의 총부하 현상에 영향을 주는 요인

1) 생체화합이물(살충제, 농약, 중금독, 솔벤트 등)의 양

2) 감염(각종 박테리아, 기생충)

3) 독소(아플라톡신, 페니실린 등)

4) 입으로 들어오는 생물체(꽃가루, 곰팡이, 음식 등)

5) 물리적 현상(방사선, 전자파 등)

6) 음주, 흡연, 마약 등

7) 호르몬 불균형(DHEA, 코티졸, 에스트로겐, 프로게스테론 등)

8) 정신적 스트레스

9) 영양상태

유발검사(Challenge testing)

- 개인의 해독능력을 평가하기 위해 하나의 기능적 능력을 측정함. 

- 유발검사는 어떤 검사물질을 사용하여 개인의 해독능력을 측정하는 것임. 

탐사물질

- 살충제로 사용되는  PHC, 담배연기의 발암물질, 까맣게 탄 고기에서 발견되는 polyaromatic amine와 같은 환경독소는 CYP1A2에 의하여 해독됨. 유전, 영양, 약물치료, 알콜이나 중금속, 흡연과 같은 환경요인은 이러한 효소체계의 유도에 영향을 줄 수 있음. 

- phase 2반응은 많은 결합물질로 이루어짐. 아미노산 결합반응, 글루타치온 결합반응, 글루크로닐화, 황화반응 등. 아세트아미노펜은 글루크로닐화, 황화반응을 평가하기 위한 탐사물질로 사용됨. 아세트아미노펜은 일차적으로 phase2의 글루크로닐화, 황화반응을 통하여 직접적으로 대사되고 소변에 각각 황화아세트아미노펜과 아세트아미노펜 글루크로나이드를 형성함. 만일 보조요인의 결핍으로 인해 이러한 경로가 억제되거나 장애가 발생하면 아세트아미노펜은 phase 1으로 생체전환되고 글루타치온과 결합하여 아세트아미노펜으로 전환됨. 이 생체전환과정에서 중간대사물질인 N-아세틸-p-벤조퀴노네민이 발생하는데 이 물질은 신경독성이 매우 강한 물질이며 글루타치온 결합반응이 즉각적으로 일어나지 않으면 심각한 중독증상이 나타남. 

아세트아미노펜의 해독과정에서 주요 대사물질은 아세트아미노펜 글루크로나이드와 황화 아세트아미노펜임. 아세트아미노펜 mercapturate는 소수물질이고 N- 아세틸-p-벤조퀴노네민은 간 독성이 있는 대사물질로 phase 1단계가 유도되거나 phase 2 글루타치온 경로에 문제가 생겨 N-아세틸-p-벤조퀴노네민을아세트아미노펜 mercapturate로 배설하지 못하면 축적될 수 있음. 

참고) 아세트아미노펜 과다복용시 표준화된 응급치료는 NAPQI를 해독하는 N-아세틸시스테인을 고용량사용하는 것임. 

N Engl J Med. Author manuscript; available in PMC 2009 Feb 9.

Published in final edited form as:

N Engl J Med. 2008 Jul 17; 359(3): 285–292.

doi: 10.1056/NEJMct0708278

PMCID: PMC2637612

NIHMSID: NIHMS90042

PMID: 18635433

Acetylcysteine for Acetaminophen Poisoning

Kennon J. Heard, M.D.

Abstract

A 25-year-old man presents to the emergency department with a toothache. During the eval‎uation, the physician determines that the patient has been taking large doses of over-the-counter acetaminophen along with an acetaminophen–hydrocodone product for the past 5 days. His daily dose of acetaminophen has been 12 g per day (maximum recommended dose, 4 g per day). He has no other medical problems and typically consumes two beers a day. The patient has no symptoms beyond his toothache, is not icteric, and has no hepatomegaly or right-upper-quadrant tenderness. His serum acetaminophen concentration 8 hours after the most recent dose is undetectable. His serum alanine aminotransferase concentration is 75 IU per liter, his serum bilirubin concentration is 1.2 mg per deciliter (20.5 μmol per liter), and his international normalized ratio (INR) is 1.1. The emergency department physician contacts the regional poison-control center, which recommends treatment with acetylcysteine.

몇가지 아미노산이 아미노산 결합반응에 결합물질로 사용되는데 글리신, 타우린, 아르기닌, 오르니틴이 이에 속함. 이중 글리신 결합반응은 사람에서 주된 아미노산 결합반응처럼 보임. 그러므로 이는 아미노산 결합반응의 활성을 의미할 수 있음. 글리신 결합경로는 아스피린과 sodium benzoate를 탐사물질로 사용하여 측정할 수 있음. 

아스피린은 실제적으로 살리신 산으로 분해되어 결국에는 글리신과 글루크로닐화 반응을 통해 결합대사되어 salicyluric acid(주요대사산물)과 salicyl glucuronide(소수대사산물)를 각각 형성함. 살리신산에 대하여 감수성을 가진 사람에서는 아스피린 대신에 음식방부제로 흔하게 사용되는 sodium benzoate를 phase 2 글리신 결합반응을 측정하기 위해 사용함. 같은 방법으로 이후에 소변에서 대사물질을 측정함. 

이러한 탐사물질 표지가는 4가지 중요한 phase 2 해독단계의 기능적 평가를 위해 잘 연구된 유발물질을 사용함. 임상의사들은 글루크로닐화, 황화반응, 글리신화를 관찰하는 탐사물질과 phase1 활성을 검사하는 탐사물질을 동시에 사용함으로써 개인적인 해독능력을 평가하여 환자가 처한 환경에서 나타날 수 있는 반응과 감수성에 대한 정보를 제공함. 

중요한 것은 phase 1과 phase2의 적절한 균형임.

독성물질이 있는지에 대한 검사

가장 흔한 독성물질인 수은, 납, 비소, 카드뮴, 알루미늄, 니켈이 있는지에 대한 검사는 중요함. 독성 원소는 표준화된 검사방법으로는 거의 발견되지 않음. 더욱이 독성증상은 아주 적은 농도라도 만성적으로 노출되면 나타날 수 있음. 이러한 중금속은 미약한 독성에 부가적으로 다른 해독경로를 손상시켜 생체화합이물의 부정적인 효과를 강화시킴. 

- 모발분석, 유발소변분석(경구 DMSA검사)이 중금속이 있는지를 평가하는 가장 신뢰도 높은 방법임. 

해독의 임상적 측면

- 알콜, 흡연, 커피, 어떤 약물은 phase 1단계를 유발하거나 항진시킬 수 있음. 그 결과 phase 1과 2의 불균형이 나타남. 그 결과 중간대사물질과 활성산소가 증가되어 단백질과 DNA, RNA 손상을 일으키고 해독과정에 불균형을 가져오는 악순환을 되풀이함. 

- Phsae 2 결합반응의 효소체계는 적절한 양의 보조요인, 글루타치온과 황, 글리신과 같은 결합요인이 있어야 함. 그러므로 영양적인 문제로 이러한 것이 적절하지 않으면 phase 1, 2균형이 무너지고 인체는 독성에 노출될 수 있음. 

- phase 2 활성도는 결합반응이므로 에너지 ATP가 적절히 존재해야 함. 따라서 ATP결함도 phase 1, 2의 불균형을 가져옴.

해독문제가 있다고 생각해야 하는 징후

1) 외인적 생체화합이물에 대한 감수성이 증가되는 경우

2) 많은 약물을 사용하는 경우

3) 집이나 직장에서 독성있는 많이 사용하는 경우

4) 냄새에 예민해지는 경우

5) 섬유근육통

6) 인지능력장애

7) 한쪽의 감각이상

8) 자율신경 장애와 자주 붓는 현상

9) 마취나 임신, 출산 후 증상이 악화된 경우

10) 약물과 건강보조제에 대한 갑작스러운 이상반응 또는 예민해지는 경우

만성피로증후군과 해독

- 만성피로증후군의 원인은 해독단계의 이상과 독성물질 노출에 의한 문제에서 발생하는 증상

- 해독체계를 보조하는 음식제한, 영양치료는 phase 1, 2의 개선과 함께 피로 개선

뇌기능 장애와 해독

- 다양한 유기용매에 노출되면 만성적인 독성 뇌기능 장애로 발전하여 정신분열증이 나타나는 경우가 있음. 글루타치온 전이효소의 유전적 결함이 있으면 phase  2 결합반응과정에 문제가 생겨 해독능력이 저하되고 뇌기능 장애처럼 증상이 나타날 수 있음.

췌장염과 해독

- 원인불명의 췌장염 환자의 경우 사이토크롬 p450 상향조절에 의해 나타날 수 있음. 

- 디젤 증기, 페인트용매제, trichlorethylene 등 생체화합이물에 노출되면 알콜성 췌장염에 걸리기 쉬움

만성퇴행성 질환과 해독

- 파킨슨병의 원인 중 황함유 생체화합이물을 적절히 대사시키지 못하는 경우가 있음. 

- 이러한 경우 해독과정에 문제가 발생하여 황함유 생체화합이물에 노출될때 신경독성으로 작용할 수 있음. 유전적인 문제, 해독능력의 감소, 신경독성물질에 자주 노출되는 것이 결합되면 이러한 질환이 발생할 확률이 높아짐. 

- 알츠하이머, 파킨슨병, 운동신경 장애 등이 이러한 기전으로 설명되고 있음.

- 유전적 요인이 주요 원인이지만 영양, 환경적 요인도 중요함

해독과 호르몬

- 독성이 있는 생체화합이물들은 지질 친화적인 것이 많음. 

- 이러한 물질들은 인체에 유입되어 생식기관, 간, 지방조직에 고농도로 축적될 수 있음.

- 인간 정액에는 환경호르몬인 pentachlorophenol, hexachlorobenzene, DDT대사물과 PCBs가 함유되어 있는 경우가 있음.

해독을 위한 생활습관

1) 독소를 함유하거나 알레르기 및 항원반응을 일으키는 음식, 음료 피하기

2) 집, 직장에서 노출되는 독소 피하기

3) 해독에 도움이 되는 양질의 단백질 섭취

4) 해독체계에서 독소를 생체전환하는데 관여하는 보조인자나 효소의 구성성분 영양소 섭취

5) 생체전환된 물질의 배설을 증진시키기 위하여 물을 충분히 섭취

6) 사우나나 킬레이션 방법을 고려

- 3가지 탐구해야

- 킬레이션방법, 해독에 도움이 되는 양질의 단백질, 해독보조인자-효소

해독 phase 1, 2에 효과적인 영양소

1) 황화반응이 효과적으로 일어나기 위해서는 비타민 A, 적절한 단백질, 황함유 아미노산이 풍부한 마늘, 양파를 섭취

2) 클루크로닌화 반응은 마그네슘이 필요하며 흡연이나 금식, 과당의 과잉섭취를 피하기. 이것은 세포막에 효소체로 효율적인 글루크로닌화를 위해서는 지질막의 고유성을 유지하는 것이 매우 중요함

3) 글루타치온 반응은 생체화합이물을 불활성화시키는 가장 중요한 반응 중 하나임. 글루타치온 보조인자를 적절히 합성하기 위해서는 비타민 B12, 엽산, 마그네슘이 필요함. 글루타치온 전이효소는 알콜, 식물성 페놀과 같은 식사성분에 의해 억제될 수 있음. 

4) 아미노산 결합반응은 글리신과 타우린과 같은보조인자에 의해 증강될 수 있음. 

해독에 영향을 주는 식물성분

1) 플라보노이드 

- 플라보노이드는 식물성 물질로 생물학적으로 활동적인 성분을 광범위하게 포함. 

- 예를들어 포도에서 발견되는 'Naringenin는 CYP12A와 CYP3A4 작용을 억제함. Naringenin은 매우 강력한 억제제임. 포두주스 1잔에 12-24시간동안 CYP3A4 작용을 30% 감소시킴. 

- 루틴(Rutin)과 케르세틴(quercetin)은 아스코빅 산과 토코페롤의 작용을 증가시켜 글루타치온의 결핍으로 인한 산화손상으로부터 보호하는 효과. 루틴과 케르세틴은 '차, 양파, 감귤'에서 발견되는 플라보노이드로 CYP450 작용을 억제함. 

- 반대로 오렌지 주스에 있는 tangeretin과 nobiletin은 CYP3A4를 유도함. 

- 로즈마리에는 플라보노이드인 Carnosol, carnosic acid, rosomanol, ursolic acid을 함유하여 강력한 항산화작용을 가지고 있음. 이러한 폴리페놀은 염증에 의해 발생한 과산화질산염 라디칼을 제거하는 작용. carnosol과 카르노스산은 phase2 글루타치온 s-전이효소와 퀴논 환원요소를 자극하여 생체화합이물로부터DNA손상을 억제함. 

2) Monoterpenoids

- d-limonene와 같은 모노테르페노이드는 레몬과 같은 감귤류에서 추출되며 해독과정에 효과가 있음. 

3) 강황 curcumin

- 커큐민은 매운카레(curcuma longa)의 노란색 성분. 커큐민은 강력한 항산화, 항염, 암발생억제(antamutagenic) 작용이 있음. 

- 커큐민은 s-전이효소 작용을 유도하고 CYP450작용을 억제함

4) Forskolin

- 지방조직에 생체화합이물이 많이 축적되어 있는데 해독으로 지방분해가 증가되면 유익한 효능이 있음.이것은 Coleus forskohlii에서 추출한 자연물질이며 c-AMP를 증가시켜 adenylcyclase를 통한 지방분해 작용을 직접 도와줌

5) indol-3-carbinol

- 양배추, 브로콜리, brussei 새싹과 같은 brassica 식물성분으로 인돌 3 카비놀의 대사물은 실제적으로 소화후에 형성되며 인간에서 CYPA1, CYP1A2 동질형의 활성을 억제함. 인돌 3 카비놀 대사물은 phase2글루타치온 경로를 증강시키는 효과가 있어 더욱 효과적으로 생체화합이물을 청소하는 수단이 됨. 

요약

- 현대에 살고 있는 우리는 수많은 생체화합이물에 노출되어 있음. 많은 사람들이 소화장애, 잘못된 식습관, 장누수 증후군, 약물남용에 의해 생산되는 독성부하가 증가되고 있음. phase 1, 2 해독과정은 유전적 기질, 환경에 대한 노출, 영양 등에 의해 해독능력의 차이가 발생함. 유전적인 기질, 환경에 대한 노출, 영양결핍에 의하여 발생하는 해독능력의 차이는 수많은 질병의 발생에 대한 감수성에 엄청난 영향을줄 수 있음. 

[문형철]