운동실조증 - 다계통 위축증.. 환경호르몬, 농약 원인 1999년 jama

[문형철]

Original Contribution

January 1999

Multiple System AtrophyThe Putative Causative Role of Environmental Toxins

Philip A. Hanna, MD; Joseph Jankovic, MD; Joel B. Kirkpatrick, MD

Author Affiliations Article Information

Arch Neurol. 1999;56(1):90-94. doi:10.1001/archneur.56.1.90

Abstract

Background  Whereas a number of studies have investigated the putative role of environmental toxins in the pathogenesis of idiopathic Parkinson disease, the possibility of such a role in multiple system atrophy has received little attention.

Design and Setting  Review of records of patients examined in the Parkinson's Disease Center and Movement Disorder Clinic, Baylor College of Medicine, Houston, Tex, from July 1, 1977, to February 4, 1998.

Patients  We reviewed 100 consecutive medical records of patients who satisfied the diagnostic criteria for multiple system atrophy formulated by the Consensus Committee of the American Autonomic Society and the American Academy of Neurology.

Intervention  The type and amount of toxin exposure were verified by history and examination of records whenever possible. Severity of parkinsonism was assessed by clinical rating scales.

Main Outcome Measure  Development of multiple system atrophy after environmental toxin exposure.

Results  Eleven patients had a notable history of heavy exposure to environmental toxins. One patient with multiple system atrophy confirmed by postmortem eval‎uation was exposed to high concentrations of malathion, diazinon, and formaldehyde, while the other patients with multiple system atrophy had well-documented high exposures to agents including n-hexane, benzene, methyl isobutyl ketone, and pesticides. The case studied pathologically demonstrated extensive advanced glial changes, including glial cytoplasmic inclusions in deep cerebellar white matter, brainstem, cortex (superior frontal, insula) and putamen, with notable cell loss and depigmentation of the substantia nigra and locus ceruleus.

Conclusion  While many studies report a possible role of environmental toxins in Parkinson disease, such a role is even more likely in multiple system atrophy, as this is a sporadic disease.

초록

배경 특발성 파킨슨병의 발병 기전에서 환경 독소의 추정 역할을 조사한 연구가 여러 건 있지만, 다중 시스템 위축증에서 그러한 역할의 가능성에 대해서는 거의 관심을 받지 못했습니다.

설계 및 설정 1977년 7월 1일부터 1998년 2월 4일까지 텍사스주 휴스턴에 있는 베일러 의과대학의 파킨슨병 센터와 운동 장애 클리닉에서 검사를 받은 환자의 기록을 검토했습니다.

환자 미국 자율신경학회(American Autonomic Society)와 미국 신경학회(American Academy of Neurology)의 합의위원회가 정한 다계통 위축증 진단 기준을 충족하는 환자의 의료 기록 100개를 연속적으로 검토했습니다.

개입 가능한 경우, 병력 및 기록을 검토하여 독소 노출의 유형과 양을 확인했습니다. 파킨슨증의 심각도는 임상 평가 척도를 통해 평가했습니다.

주요 결과 측정 환경 독소 노출 후 다계통 위축증의 발생.

결과

11명의 환자가 환경 독소에 과다 노출된 이력이 있었습니다.

사후 부검을 통해 다계통 위축증으로 확인된 한 환자는

고농도의 말라티온, 디아지논, 포름알데히드에 노출된 적이 있었고,

다른 다계통 위축증 환자들도 n-헥산, 벤젠, 메틸 이소부틸 케톤, 살충제 등의 물질에

과다 노출된 사실이 잘 기록되어 있었습니다.

병리학적으로 연구된 사례는 심뇌백질, 뇌간, 피질(상측 전두엽, 내측 전두엽) 및 선조체에 있는 신경교 세포질 내포물을 포함한 광범위한 신경교의 진행성 변화를 보여 주었으며, 흑질과 청반의 현저한 세포 손실과 탈색소화를 동반했습니다.

malathion, diazinon, and formaldehyde, while the other patients with multiple system atrophy had well-documented high exposures to agents including n-hexane, benzene, methyl isobutyl ketone, and pesticides

결론

많은 연구에서 파킨슨병에

환경 독소가 영향을 미칠 수 있다고 보고하고 있지만,

이러한 영향은 산발적 질병인 다계통 위축증에서 훨씬 더 가능성이 높습니다.

A NUMBER of studies have eval‎uated the possibility of a causative role of environmental toxins in Parkinson disease (PD), but the possible role of these toxins in the etiology of multiple system atrophy (MSA) has not been investigated. Multiple system atrophy is a sporadic, progressive, adult-onset disorder with overlapping features of Shy-Drager syndrome, striatonigral degeneration, and olivopontocerebellar atrophy, and may be designated MSA-A (Shy-Drager syndrome–predominant autonomic dysfunction), MSA-P (striatonigral degeneration–predominant parkinsonism), and MSA-C (olivopontocerebellar atrophy–predominant cerebellar ataxia).1 The 3 disorders are linked by the presence of a recently discovered histological marker, the glial cytoplasmic inclusion.2 This report describes 11 patients diagnosed clinically as having MSA who had a history of notable toxin exposure antecedent to the development of symptoms of MSA. A postmortem examination of the brain in 1 patient confirmed the diagnosis of MSA.

파킨슨병(PD)에서 환경 독소의 원인적 역할에 대한 가능성을 평가한 여러 연구가 있지만,

다계통 위축증(MSA)의 병인에서

이러한 독소의 가능한 역할에 대해서는 연구되지 않았습니다.

다계통 위축증은

샤이-드레거 증후군,

선조체-갈색질 변성, 및 올리보폰토세레블라 위축증의 특징이 중복되는

산발적, 진행성, 성인 발병 장애이며,

MSA-A(샤이-드레거 증후군-우세한 자율 신경 기능 장애),

MSA-P(선조체-갈색질 변성-우세한 파킨슨 ism),

MSA-C(olivopontocerebellar atrophy–predominant cerebellar ataxia).1

이 세 가지 질환은 최근에 발견된 조직학적 표지자인 신경교 세포질 내 봉입체의 존재와 관련이 있습니다.2

이 보고서는

임상적으로 MSA로 진단된 11명의 환자에 대해 설명하고 있으며,

이들 환자들은 MSA의 증상이 나타나기 전에 독소에 노출된 이력이 있습니다.

한 환자의 사후 뇌 검사를 통해

MSA 진단이 확정되었습니다.

Subjects and methods

We reviewed 100 consecutive medical records of patients examined in the Parkinson's Disease Center and Movement Disorder Clinic, Baylor College of Medicine, Houston, Tex, from July 1, 1977, to February 4, 1998, who satisfied the diagnostic criteria for MSA formulated by the Consensus Committee of the American Autonomic Society and the American Academy of Neurology.1 In addition, consecutive medical records of 100 patients with PD were reviewed.

Results

Of the 100 patients with MSA, there were 11 cases with a notable history of heavy exposure to environmental toxins (Table 1). Three illustrative cases are presented below in more detail.

Although we routinely query all patients about possible toxic exposure, we found that only 1 of the 100 patients with PD had potential exposure. He had lived on a farm all his life with reported exposure to herbicides and pesticides, but the degree and type of exposure were unknown to the patient.

주제와 방법

우리는 1977년 7월 1일부터 1998년 2월 4일까지 텍사스주 휴스턴에 있는 베일러 의과대학 파킨슨병 센터와 운동장애 클리닉에서 진료를 받은 환자 100명의 연속 의료 기록을 검토했습니다. 이 환자들은 미국 자율신경학회와 미국 신경학회 합의위원회가 정한 MSA 진단 기준을 충족했습니다.1 또한, 파킨슨병 환자 100명의 연속 의료 기록을 검토했습니다.

결과

MSA 환자 100명 중 11명의 환자가 환경 독소에 과다 노출된 이력이 있는 것으로 나타났습니다(표 1). 아래에 세 가지 사례를 자세히 소개합니다.

저희는 모든 환자에게 잠재적인 독성 물질 노출에 대해 정기적으로 질문하지만, PD 환자 100명 중 1명만이 잠재적인 노출이 있는 것으로 나타났습니다. 그는 평생 농장에서 살면서 제초제와 살충제에 노출된 것으로 보고되었지만, 노출 정도와 유형은 환자에게 알려지지 않았습니다.

Case 1

A mushroom farmer was referred to our clinic in January 1991, at age 46 years, with a 312-year history of decreased dexterity and rest tremor of the right upper extremity along with progressive freezing of gait and falling. Further symptoms included moderate depression, severe snoring, prominent dysarthria, and frequent episodes of postural lightheadedness with occasional syncopal episodes.

The patient reported having worked for 2 years (approximately 4 years before the examination) in a mushroom farm, where he was exposed to high concentrations of the organophosphorous pesticides malathion and diazinon, and to formaldehyde. His task was to sterilize a 7.5×7.5-m room (which had only 1 ventilator) by spraying these chemicals within the room (including on the ceiling). This exposure was for at least 2 hours every night, during which the patient was drenched with these chemicals, as he did not wear any protective clothing or mask. One other worker in the same plant allegedly developed PD. The onset of the foregoing symptoms occurred nearly 6 months after the patient stopped working in the mushroom factory.

The patient had been taking carbidopa-levodopa for 2 years before the clinic visit, with only mild improvement in his symptoms for nearly 112years. The levodopa therapy was, however, complicated by severe dyskinesias manifested by choreiform movements of the head and extremities. Medications included clonazepam, 0.5 mg orally every night, and carbidopa-levodopa 25/100, 2 tablets 3 times a day. Family history was noncontributory except for a lifelong history of tremor of the right arm in the patient's father. There was no reported intravenous illicit drug use or neuroleptic exposure.

Initial examination disclosed intact speech, language, and cognitive functioning. There was mild limitation of upgaze, but the extraocular movements were otherwise normal. The patient had action-induced myoclonus involving the pectoral muscles as well as the 4 extremities. A 6- to 7-Hz flexion-extension tremor at rest and during posture holding was seen in the right arm and both legs. There was also dystonic posturing of the right arm. Rigidity was 3+ (0-4 scale) in the neck and right arm, 2+ in the left arm, and 4+ bilaterally in the lower extremities, and body bradykinesia was rated 4+. He was unable to rise from a chair without assistance and had markedly stooped posture with prominent freezing and severe difficulty with gait initiation. Deep-tendon reflexes were symmetrical, with flexor plantar responses. Results of a sensory examination were unremarkable.

An electroencephalogram was normal, and there was no electroencephalographic correlate associated with the myoclonus. Electromyography and nerve conduction studies showed normal motor and sensory conduction studies in the right arm and leg. A polyelectromyographic study showed a 5- to 7-Hz tremor with random brief electromyographic bursts consistent with myoclonus. Magnetic resonance imaging of the brain demonstrated diffuse cortical atrophy. The results of cerebrospinal fluid examination were normal. These studies were obtained during a hospital admission, shortly after the clinic visit, that was remarkable for aspiration pneumonia with near–respiratory arrest that required temporary ventilator support. A tracheotomy was later performed secondary to severe obstruction and central sleep apnea. In addition, the patient demonstrated marked orthostatic hypotension with decreases in blood pressure of more than 30 mm Hg from supine to standing.

The patient's condition declined steadily, and he died of respiratory complications. The autopsy, performed on November 3, 1992, showed findings consistent with MSA. Extensive advanced glial changes including glial cytoplasmic inclusions were seen particularly in the deep cerebellar white matter (Figure 1), brainstem, cortex (superior frontal, insula, and hippocampus), and putamen by Bielschowsky and ubiquitin stains (Figure 2). There was prominent involvement (cell loss with depigmentation) of the substantia nigra and locus ceruleus. In addition, there was widespread cortical neuronal loss, particularly in the frontal and temporal regions (with relative sparing of the hippocampus) with neurofibrillary tangles and neuropil threads, without senile plaques. Sections of the midbrain show a moderate loss of substantia nigra neurons, pigment extravasation into the surrounding neuropil, neuronophagia, and occasional Lewy bodies. Occasional Lewy body inclusions were also seen in the cortical areas (superior frontal in particular) and rarely in the thalamus, putamen, and globus pallidus. In addition, neuronal cytoplasmic inclusion bodies were present in the tegmentum of the pons. An incidental vascular malformation was seen in the midbrain tectum near the inferior colliculus.

사례 1

1991년 1월, 46세의 버섯 농부가 오른쪽 상지의 손재주 감소와 안면 떨림, 그리고 보행 장애와 낙상 증세가 312년 동안 지속되어 저희 병원에 의뢰되었습니다. 추가 증상으로는 중등도의 우울증, 심한 코골이, 뚜렷한 구음 장애, 그리고 가끔 실신 증세가 동반된 자세성 현기증의 빈번한 발현이 있었습니다.

환자는 버섯 농장에서 2년 동안 일한 적이 있다고 보고했습니다(검사 전 약 4년).

그곳에서 그는 고농도의 유기인계 살충제인

말라티온과 디아지논, 그리고

포름알데히드에 노출되었습니다.

그의 임무는 7.5×7.5m 크기의 방(환기 장치가 1개뿐인)을 살균하는 것이었는데, 이 방의 천장까지 이 화학물질을 뿌렸습니다. 이 노출은 매일 밤 최소 2시간 동안 지속되었으며, 이 기간 동안 환자는 보호복이나 마스크를 착용하지 않은 채 화학 물질에 흠뻑 젖었습니다.

같은 공장의 다른 한 명의 근로자도

PD에 걸린 것으로 추정됩니다.

앞서 언급한 증상이 나타난 것은 환자가 버섯 공장에서 일을 그만둔 지 거의 6개월 후에 발생했습니다.

환자는 병원 방문 전 2년 동안

카르비도파-레보도파를 복용해 왔지만,

증상은 거의 112년 동안 약간 개선된 정도였습니다.

그러나

레보도파 요법은

머리와 사지의 안면 운동으로 나타나는 심각한 운동 이상증으로 인해 복잡해졌습니다.

투여된 약물은 클로나제팜(매일 밤 0.5mg 경구 투여)과 카르비도파-레보도파 25/100(하루 3회 2정)입니다.

가족력은 환자의 아버지에게서 평생 지속된 오른팔 떨림 외에는 특별한 것이 없었습니다.

불법 약물 정맥 투여 또는 신경안정제 노출에 대한 보고는 없었습니다.

초기 검사 결과, 언어, 언어 및 인지 기능은 정상으로 나타났습니다. 상안검 운동에는 약간의 제한이 있었지만, 안구 운동은 정상적이었습니다. 환자는 가슴 근육과 사지 4개에 작용 유발성 근간대증이 있었습니다. 휴식 상태와 자세 유지 중 오른쪽 팔과 양쪽 다리에서 6~7Hz의 굴곡-신전 진전이 관찰되었습니다. 또한 오른팔의 근긴장 이상 자세가 있었습니다. 목과 오른팔의 경직도는 3+ (0-4 등급), 왼팔의 경직도는 2+, 양쪽 하지의 경직도는 4+로 평가되었으며, 신체 운동지연증은 4+로 평가되었습니다. 그는 도움 없이 의자에서 일어날 수 없었고, 현저하게 구부정한 자세를 취했으며, 걸음을 떼는 데 심각한 어려움을 겪었습니다. 심부 건반사는 대칭적이며, 발바닥 굴근 반사가 있었습니다. 감각 검사 결과는 특별히 눈에 띄는 것이 없었습니다.

뇌파는 정상적이었고, 근간대성 경련과 관련된 뇌파학적 상관관계는 없었습니다. 근전도 검사 및 신경 전도 검사 결과, 오른쪽 팔과 다리의 운동 및 감각 전도 검사는 정상으로 나타났습니다. 다중 근전도 검사 결과, 5~7Hz의 떨림이 관찰되었고, 근간대성 운동과 일치하는 짧은 근전도 파동이 무작위로 관찰되었습니다. 뇌 자기공명영상 검사 결과, 확산성 피질 위축이 관찰되었습니다. 뇌척수액 검사 결과는 정상으로 나타났습니다. 이 연구 결과는 병원 입원 기간 동안, 즉 병원 방문 직후에 얻은 결과로, 흡인성 폐렴과 함께 호흡 정지 상태에 가까워 일시적인 인공호흡기 지원이 필요했던 사례로 주목할 만한 사례입니다. 중증 폐쇄성 수면무호흡증으로 인해 나중에 기관절개술을 시행했습니다. 또한, 환자는 누운 상태에서 기립할 때 혈압이 30mmHg 이상 감소하는 현저한 기립성 저혈압을 보였습니다.

환자의 상태는 꾸준히 악화되었고, 호흡기 합병증으로 사망했습니다. 1992년 11월 3일에 시행된 부검 결과, MSA와 일치하는 결과가 나타났습니다. 특히 소뇌의 심부 백질(그림 1), 뇌간, 대뇌피질(전두엽, 내측두엽, 해마), 그리고 푸타멘에서 Bielschowsky와 ubiquitin 염색에 의한 광범위한 신경교 변화(glial cytoplasmic inclusions)가 관찰되었습니다(그림 2). 흑질과 청반의 현저한 침범(탈색소성 세포 소실)이 관찰되었습니다. 또한, 특히 전두엽과 측두엽 부위(해마는 상대적으로 보존됨)에서 노화성 플라크 없이 신경섬유 엉킴과 신경섬유 가닥이 있는 광범위한 대뇌 피질 신경세포 손실이 있었습니다. 중뇌의 일부에서는 흑질 신경세포의 중간 정도의 손실, 주변 신경섬유로의 색소 유출, 신경세포 섭취, 그리고 때때로 나타나는 루이 소체가 나타났습니다. 때때로, 피질 영역(특히 전두엽)과 드물게 시상, 선조체, 및 회백질에서 루이소체 침윤이 관찰되었습니다. 또한, 폰의 피질에서 신경 세포질 내 봉입체가 관찰되었습니다. 우연하게도, 하부 소뇌 근처의 중뇌 피질에서 혈관 기형이 관찰되었습니다.

Case 7

A 50-year-old fireman was examined in December 1997 with a 2-year history of dysarthria and stuttering, decreased upper-limb dexterity most prominent on the left, anterocollis, a shuffling gait, and a 3-month history of dysphagia, urinary incontinence, postural lightheadedness, heavy snoring, and decreased sexual function. He had previously worked in pest control for 10 years, with extensive exposure to various pesticides including diazinon and chlordane. He primarily sprayed against roaches and termites for 8 to 9 hours a day, most commonly while crawling under homes or working in attics with poor ventilation, and typically without wearing a protective mask or clothing. He had no response to carbidopa-levodopa while taking a maximum of 1 g of levodopa per day. His father reportedly was alcoholic with upper-extremity tremor.

The patient complained of postural lightheadedness, but orthostatic blood pressure changes could not be documented on examination. He had severe stuttering, lateral oscillating head tremor, and facial tremor, with anterocollis and hypomimia. There was mild 4-extremity tremor at rest. Rigidity and bradykinesia were of moderate degree and worse on the left side. Gait testing showed decreased left-arm swing but was otherwise unremarkable. A T2-weighted magnetic resonance image of the brain displayed hypointensity of the globus pallidus bilaterally, extending into the putamen, with hyperintensity in a linear fashion along the lateral border of the putamen, consistent with findings seen in patients with MSA.

사례 7

50세의 소방관이 1997년 12월에 검사받았는데, 

2년 전부터 구음장애와 말더듬이 있었고, 

왼손의 상지 운동 능력이 현저히 떨어졌으며, 

전방 경사증, 비틀거림, 3개월 전부터 연하곤란, 요실금, 자세성 현기증, 심한 코골이, 성기능 저하가 있었습니다. 

그는 이전에 10년 동안 해충 방제 분야에서 일하면서 

디아지논과 클로르덴을 포함한 다양한 살충제에 광범위하게 노출되었습니다. 

그는 주로 하루에 8~9시간 동안 바퀴벌레와 흰개미를 방제하는 일을 했습니다. 

주로 집 아래를 기어가거나 통풍이 잘 안 되는 다락방에서 작업할 때, 그리고 일반적으로 보호 마스크나 보호복을 착용하지 않고 작업했습니다. 그는 하루에 최대 1g의 레보도파를 복용하는 동안 카르비도파-레보도파에 대한 반응이 없었습니다. 그의 아버지는 알코올 중독자였으며 상지 떨림이 있었습니다.

환자는 자세성 현기증을 호소했지만, 검사 결과 기립성 혈압 변화는 기록되지 않았습니다. 그는 심한 말더듬, 측면 진동성 머리 떨림, 안면 떨림, 전방 경부 후만증, 안면근육마비 증상을 보였습니다. 휴식 시 사지 경미한 떨림이 있었습니다. 경직과 운동지연은 중간 정도였으며, 왼쪽이 더 심했습니다. 걸음걸이 검사 결과 왼팔의 스윙이 감소한 것으로 나타났지만, 그 외에는 특별한 점이 없었습니다. T2 가중 자기공명영상에서 양쪽 편도체 주변에 저강도의 반점이 나타났고, 이 반점은 선조체에까지 확장되어 있었으며, 선조체의 측면 경계선을 따라 선형으로 고강도 반점이 나타났는데, 이는 다발성 경화증 환자의 결과와 일치하는 것이었습니다.

Case 11

A 65-year-old horticulturist was examined in our clinic in February 1998 with a 112-year history of a slowly progressive akinetic-rigid syndrome with a slow, shuffling gait and decreased dexterity of his upper limbs; sexual dysfunction; orthostatic hypotension with supine blood pressure of 108/50 mm Hg dropping to 70/50 mm Hg when he was upright; and snoring with reported apnea and daytime sighing. He had recently begun taking carbidopa-levodopa, with mild benefit. He had worked for 25 years as a horticulturist, having retired 1 year before the onset of symptoms. This work included the near-daily spraying of pesticides, most commonly malathion, diazinon, and trichlorophenoxyacetic acid, for at least 1 to 2 hours per day. He "almost never" wore a mask, gloves, or other protective gear while spraying these agents.

Examination disclosed moderate hypomimia, mild bilateral upper-extremity kinetic tremor, moderate 4-extremity rigidity, and bradykinesia, worse in the legs. Gait testing displayed decreased arm swing with marked postural instability. Magnetic resonance imaging of the brain demonstrated marked signal hypointensity on T2-weighted images in the globus pallidus bilaterally, extending into the putamen, with hyperintensity in a linear fashion along the lateral border of the putamen.

사례 11
65세의 원예사가 1998년 2월에 저희 병원에서 천천히 진행되는 운동 실조증-강직 증후군으로 112년의 병력이 있는 것으로 확인되었습니다. 천천히 걷고, 걸음걸이가 흔들리고, 손재주가 감소했습니다. 상지 기능 장애; 성기능 장애; 기립성 저혈압(누운 상태에서 혈압이 108/50mmHg에서 기립 시 70/50mmHg로 떨어짐); 코골이, 무호흡증, 주간 한숨. 그는 최근에 카르비도파-레보도파를 복용하기 시작했고, 약간의 효과가 있었습니다. 그는 25년 동안 원예사로 일했고, 증상이 나타나기 1년 전에 은퇴했습니다. 이 작업에는 하루에 최소 1~2시간 동안 거의 매일 살충제(주로 말라티온, 디아지논, 트리클로로페녹시아세트산)를 살포하는 작업이 포함되었습니다. 그는 이러한 약제를 살포하는 동안 마스크, 장갑 또는 기타 보호 장비를 거의 착용하지 않았습니다.

검사 결과, 중등도의 안면근육마비, 가벼운 양측 상지 운동진전, 중등도의 사지 강직, 그리고 다리 쪽에서 더 심한 운동지연증이 나타났습니다. 걸음걸이 검사 결과, 자세가 불안정한 상태에서 팔을 덜 흔들게 되는 현상이 나타났습니다. 뇌 자기공명영상 검사 결과, 양쪽의 회백질에서 T2 가중 영상에서 뚜렷한 신호 저강도가 나타났고, 이 신호는 선조체에까지 확장되어 선조체의 측면 경계선을 따라 선형으로 고강도 신호를 나타냈습니다.

Comment

The common link among the patients described herein, all of whom had the clinical features of MSA, was an unusually heavy exposure to occupational toxins. As this is not an epidemiological study, we cannot prove that the toxic exposures caused the development of MSA in these patients. Certain of the toxins, however, such as n-hexane, pesticides, cyanide, and formaldehyde, have been linked to the development of parkinsonism.3,4 Further support of the causative role of these toxins in these cases is that the majority of our patients had colleagues with a parkinsonian disorder, who had a history of exposure similar to that of the patients, suggesting the possibility of a "cluster."

Theories of environmental toxin exposure having a role in parkinsonian disorders have drawn more attention from the scientific community since the discovery of parkinsonism induced by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) and the evidence of a possible environmental cause of the amyotrophic lateral sclerosis–parkinsonism–dementia complex of Guam.5 MPTP produces selective degeneration of the substantia nigra6,7 and locus ceruleus,8,9 and eosinophilic intraneuronal inclusions similar to Lewy bodies.9,10 MPTP is a lipophilic protoxin, requiring conversion into 1-methyl-4-phenylpyridinium ion by monoamine oxidase B in glia.11 1-Methyl-4-phenylpyridinium ion is then taken up into dopaminergic neurons and blocks complex I of the electron transport chain, which ultimately leads to free radical formation and subsequent cell death.

A number of epidemiological studies have suggested the possible role of environmental toxins in the development of PD,12-19 but similar data are lacking in parkinson-plus disorders, such as MSA. Although intriguing, these studies have failed to establish a clear link between environmental toxins and PD. Since MSA is a sporadic disorder, without strong evidence of genetic cause, the hypothesis of toxin-induced MSA may be more plausible than that of toxin-induced PD. Furthermore, in addition to our cases, MSA-like disorders have been reported as a result of exposure to certain toxins. For example, manganese intoxication, reported in manganese miners, in those manufacturing dry batteries, and in those with long-term ingestion of potassium permanganate, can produce clinical, neuroimaging, and pathological findings that may overlap with those of MSA.20,21 Pezzoli et al4 described a woman who developed parkinsonian symptoms at age 45 years after a 20-year exposure to glues that contained n-hexane. Although her condition initially responded to levodopa, it later deteriorated and she developed autonomic dysfunction, axonal neuropathy, and anemia caused by bone marrow suppression. Pathological examination of the brain showed severe dopaminergic neuronal loss with marked gliosis in the substantia nigra, with nearly complete loss of tyrosine hydroxylase immunostaining in the striatum. Neuronal loss was also present in the locus ceruleus, pedunculopontine nucleus, and periaqueductal gray matter. Other toxins that have been documented to cause MSA-like parkinsonian disorders include inorganic mercury,3 methanol,22 carbon tetrachloride,23 carbon disulfide,24 and cyanide.25

The role of environmental toxins in the pathogenesis of PD has been emphasized in the past, but the recent discovery of a mutation in the gene on chromosome 4 that codes for α-synuclein suggests that perhaps genetic factors alone are sufficient to cause the disease.26 In contrast, there is no evidence of genetic predisposition in MSA, and, therefore, the possibility of environmental causes seems more likely. While a toxin-induced model of MSA, similar to the MPTP model of PD, is still lacking, there are toxins that can cause an MSA-like disorder in experimental animals. For example, intrastriatal injection of 3-nitropropionic acid (a mitochondrial toxin) into experimental rats produces degeneration of intrinsic striatal neurons, the transverse fiber bundles of the internal capsule in the striatum as well as the nigrostriatal dopamine system.27 The behavioral and pathological features led the authors to conclude that this may serve as a model of MSA. Deutch et al28 reported that intraperitoneal injection of 3-acetylpyridine in rats produces neurochemical and histological changes consistent with olivopontocerebellar atrophy. In addition to causing degeneration of the nigrostriatal dopaminergic pathway, this neurotoxin also causes degeneration of the climbing fibers that normally originate in the inferior olive and terminate in the cerebellum.

Although a variety of toxins have been implicated in the pathogenesis of MSA in our cases, organic solvents appear to be particularly common. Organic solvents also have been reported to contribute to the development of another parkinson-plus disorder, progressive supranuclear palsy.29 That report described 4 such cases: a housewife with extensive exposure to liquid insecticides, 2 lithographers with daily exposure to "solvents," and a banker who was an avid horticulturist and was exposed to "insecticides with organic solvent bases." Exposure to organic solvents (benzene, n-hexane, methyl isobutyl ketone, and epichlorohydrin) and pesticides (malathion, diazinon, and chlordane) was prominently noted in our patients. Toxic exposure to organic solvents may result in a variety of behavioral, sensory, and motor deficits, although MSA has not been previously attributed to this class of toxins.30 Methyl isobutyl ketone is an industrial and pharmaceutical solvent. Peripheral neuropathy has been reported after occupational exposure to methyl butyl ketone.31 Pesticides include the organochlorines, organophosphates (diazinon, malathion), carbamates, pyrethrins, and rotenone. Long-term exposure to these agents may cause peripheral as well as central nervous system abnormalities,32 but despite the implication of pesticides in the development of parkinsonism in various epidemiological studies,15,17 pesticide-induced MSA has not been documented.

Our case 1 demonstrates the typical histological features of MSA: a wide distribution of glial cytoplasmic inclusions, as well as neuronal cytoplasmic inclusions, and neuropil threads.33-41 In addition, similar to other reported cases of MSA,34 this patient had marked degeneration in the substantia nigra and locus ceruleus. The relative sparing of the striatum, in contrast to the typical, pathologically proved, sporadic cases of MSA, suggests that the toxin(s) preferentially damaged the most vulnerable areas, namely the substantia nigra and locus ceruleus.

We recognize that objective evidence proving a causative relationship between the toxin exposure and the development of MSA in our patients is lacking. Nevertheless, the striking and prolonged exposure of the toxins, the suggestion of clusters in some cases, and the absence of alternative explanations for the occurrence of the disorders support the possibility of toxin-induced neurodegeneration. Such cases may have an atypical course. Although we do not suggest that all cases of MSA have an antecedent toxic exposure, we believe that the findings of our study provide support for future population-based study of environmental factors in MSA.

댓글

이 글에서 설명하는 환자들, 즉 모두 MSA의 임상적 특징을 가지고 있는 환자들 사이의 공통적인 연결 고리는 직업적 독소에 대한 비정상적으로 과도한 노출이었습니다. 이것은 역학 연구가 아니기 때문에, 독성 노출이 이 환자들에게서 MSA가 발생하게 만들었다는 것을 증명할 수 없습니다. 그러나 n-헥산, 살충제, 시안화물, 포름알데히드와 같은 특정 독소는 파킨슨병의 발병과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다.3,4 이러한 경우 이러한 독소의 원인적 역할에 대한 추가적인 지원은 대부분의 환자들이 파킨슨병 환자들과 비슷한 노출 이력을 가진 동료들을 가지고 있다는 점입니다. 이는 “클러스터”의 가능성을 시사합니다.

환경 독소 노출이 파킨슨병에 영향을 미친다는 이론은 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)에 의해 유발되는 파킨슨병이 발견되고 근위축성 측삭경화증(ALS)의 환경적 원인에 대한 증거가 제시된 이후 과학계의 관심을 끌었습니다. 괌의 측삭경화증-파킨슨병-치매 복합체.5 MPTP는 흑질6,7 및 청반의 선택적 퇴행을 일으키며,8,9 그리고 루이 소체와 유사한 호산구성 신경내 봉입체를 생성합니다.9,10 MPTP는 친지방질성 프로톡신으로, 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온은 글리아의 모노아민 산화효소 B에 의해 생성됩니다.11 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온은 도파민성 뉴런으로 흡수되어 전자 수송 사슬의 복합체 I을 차단합니다. 이로 인해 궁극적으로 자유 라디칼이 형성되고 세포가 죽게 됩니다.

여러 역학 연구에서 환경 독소가 파킨슨병 발병에 영향을 미칠 수 있다고 주장하고 있지만,12-19 MSA와 같은 파킨슨병과 관련된 장애에 대한 유사한 데이터는 부족합니다. 흥미롭기는 하지만, 이러한 연구들은 환경 독소와 파킨슨병 사이의 명확한 연관성을 입증하지 못했습니다. MSA는 산발적 장애이기 때문에 유전적 원인에 대한 강력한 증거가 없기 때문에 독소 유발 MSA 가설이 독소 유발 PD 가설보다 더 그럴듯할 수 있습니다. 또한, 우리의 사례 외에도 특정 독소에 노출된 결과로 MSA와 유사한 장애가 보고되었습니다. 예를 들어, 망간 광부, 건전지 제조업 종사자, 과망간산 칼륨을 장기간 섭취하는 사람들에게서 보고되는 망간 중독은 임상, 신경 영상, 병리학적 소견에서 MSA의 소견과 겹치는 부분이 있을 수 있습니다.20,21 Pezzoli et al4은 n-헥산이 함유된 접착제에 20년 동안 노출된 후 45세에 파킨슨병 증상이 나타난 한 여성을 보고했습니다. 처음에는 레보도파에 반응했지만, 나중에 악화되어 자율신경 기능 장애, 축삭 신경병증, 골수 억제로 인한 빈혈이 발생했습니다. 뇌의 병리학적 검사 결과, 흑질에 현저한 신경교증이 동반된 심각한 도파민성 신경세포 손실이 있었고, 선조체에 티로신 하이드록실라제 면역염색이 거의 완전히 사라졌습니다. 청반, 뇌교핵, 뇌수막 주변 회백질에서도 신경 손실이 나타났습니다. MSA와 유사한 파킨슨병을 유발하는 것으로 알려진 다른 독소에는 무기수은,3 메탄올,22 사염화탄소,23 이황화탄소,24 시안화물이 있습니다.25

PD의 발병 기전에서 환경 독소의 역할이 과거에 강조된 적이 있지만, 최근 α-시누클레인을 암호화하는 염색체 4의 유전자에서 돌연변이가 발견됨에 따라 유전적 요인만으로도 질병을 유발할 수 있을 것으로 보입니다.26 반면, MSA에서는 유전적 소인이 있다는 증거가 없으므로, 환경적 요인이 원인일 가능성이 더 높은 것으로 보입니다. PD의 MPTP 모델과 유사한 독소 유발 MSA 모델은 아직 존재하지 않지만, 실험 동물에서 MSA와 유사한 장애를 유발할 수 있는 독소가 존재합니다. 예를 들어, 실험용 쥐에게 미토콘드리아 독소인 3-니트로프로피온산을 선조체에 주사하면 선조체의 고유 뉴런, 선조체의 내부 캡슐의 횡섬유 다발, 그리고 흑질-선조체 도파민 시스템이 퇴화됩니다.27 행동 및 병리학적 특징을 통해 저자들은 이것이 MSA의 모델이 될 수 있다고 결론을 내렸습니다. Deutch et al.28은 쥐에게 3-acetylpyridine을 복강 내 주사하면 올리보폰토세레벨라 위축과 일치하는 신경화학적, 조직학적 변화가 발생한다고 보고했습니다. 이 신경독소는 흑색질-선조체 도파민 경로의 퇴행을 유발할 뿐 아니라, 일반적으로 하측 올리브에서 시작되어 소뇌에서 끝나는 등쪽 섬유질의 퇴행도 유발합니다.

여러 가지 독소가 우리 사례의 MSA 발병 기전과 관련되어 있는 것으로 보이지만, 유기 용제가 특히 흔한 것으로 보입니다. 유기 용매는 또 다른 파킨슨병과 관련된 질환인 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy)의 발병에 기여하는 것으로 보고되기도 했습니다.29 이 보고서에 따르면, 살충제에 광범위하게 노출된 주부 1명, 매일 “용매”에 노출된 석판화 전문가 2명, 열렬한 원예가로서 “유기 용매 기반의 살충제”에 노출된 은행원 1명 등 총 4명의 사례가 보고되었습니다. 유기 용제(벤젠, n-헥산, 메틸 이소부틸 케톤, 에피클로로히드린)와 살충제(말라티온, 디아지논, 클로르덴)에 대한 노출이 환자들에게 두드러지게 나타났습니다. 유기 용제에 대한 독성 노출은 다양한 행동, 감각, 운동 장애를 유발할 수 있지만, 이전에 이러한 종류의 독성에 의한 MSA가 보고된 적은 없습니다.30 메틸 이소부틸 케톤은 산업 및 제약 용매입니다. 주변 신경병증은 메틸 부틸 케톤에 직업적으로 노출된 후 보고되었습니다.31 살충제에는 유기염소, 유기인산염(디아지논, 말라티온), 카바메이트, 피레트린, 로테논 등이 포함됩니다. 이러한 약제에 장기간 노출되면 말초 및 중추 신경계 이상이 발생할 수 있지만,32 다양한 역학 연구에서 파킨슨병의 발병과 농약의 연관성이 시사되고 있음에도 불구하고15,17 농약으로 인한 MSA는 아직까지 보고된 바가 없습니다.

우리의 사례 1은 MSA의 전형적인 조직학적 특징을 보여줍니다: 신경세포질 내 포획물, 신경세포질 내 포획물, 신경교 실의 광범위한 분포.33-41 또한, 다른 보고된 MSA 사례와 유사하게,34 이 환자는 흑질과 청반에 현저한 퇴행이 있었습니다. 전형적인, 병리학적으로 입증된, 산발적인 MSA 사례와 달리, 선조체의 상대적 보존은 독소가 가장 취약한 부위, 즉 흑질과 청반을 우선적으로 손상시켰음을 시사합니다.

우리는 독소 노출과 환자들에서 MSA의 발생 사이의 인과 관계를 증명하는 객관적인 증거가 부족하다는 것을 알고 있습니다. 그럼에도 불구하고, 독소의 눈에 띄고 장기간 노출, 일부 경우 클러스터의 존재, 그리고 장애 발생에 대한 다른 설명의 부재는 독소에 의한 신경 퇴행의 가능성을 뒷받침합니다. 이러한 사례는 비정형적 경로를 가질 수 있습니다. 모든 MSA 사례가 선행 독성 노출을 가지고 있다고 제안하지는 않지만, 저희 연구의 결과는 MSA의 환경적 요인에 대한 향후 인구 기반 연구를 뒷받침한다고 믿습니다.

Accepted for publication June 8, 1998.

This study was supported in part by the National Parkinson Foundation, Miami, Fla.

Reprints: Joseph Jankovic, MD, Department of Neurology, Parkinson's Disease Center and Movement Disorders Clinic, Baylor College of Medicine, 6550 Fannin St #1801, Houston, TX 77030.

References

1.

Consensus Committee of the American Autonomic Society and the American Academy of Neurology, Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure and multiple system atrophy.  Neurology. 1996;461470Google ScholarCrossref

2.

Papp  MILantos  PL The distribution of oligodendroglial inclusions in multiple system atrophy and its relevance to clinical symptomatology.  Brain. 1994;117235- 243Google ScholarCrossref

3.

Goetz  CGCohen  MM Neurotoxic agents. Joynt  RJed. Clinical Neurology Philadelphia, Pa JB Lippincott Co1989;201- 41Google Scholar

4.

Pezzoli  GStrada  OSilani  V  et al.  Clinical and pathological features in hydrocarbon-induced parkinsonism.  Ann Neurol. 1996;40922- 925Google ScholarCrossref

5.

Tanner  CMLangston  JW Do environmental toxins cause Parkinson's disease? a critical review.  Neurology. 1990;40(suppl 3)17- 30Google Scholar

6.

Burns  RSChiueh  CCMarkey  SP  et al.  A primate model of parkinsonism: selective destruction of dopaminergic neurons in the pars compacta of the substantia nigra by N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine.  Proc Natl Acad Sci U S A. 1983;804546- 4550Google ScholarCrossref

7.

Langston  JWForno  LSRebert  CSIrwin  I Selectiv