국립보건원 자료

바이러스성 간염 ------------------------------------------------ 국립보건원 바이러스질환부 소화기계바이러스과 보건연 관 지영미 ------------------------------------------------ 1. 서론 간염은 바이러스 이외에도 박테리아, 약물, 독소 및 지나친 알코올 섭 취 등에 의해서도 야기되지만, 이 중 바이러스 감염에 의한 간염이 가 장 문제가 되고 있으며 간염의 원인이 되는 이러스에도 여러 종류가 존재하며 이러한 원인 바이러스들을 임상소견 만으로는 구별하기 어렵 기 때문에 바이러스의 항원이나 항체 등 혈청학적 표지(serological markers)에 대한 검사가 필요하다. 현재까지 간염을 일으키는 바이러스 로는 A, B, C, D, E 및 G형이 알려져 있으며 이외에도 최근 일본에서 수혈과 관련된 새로운 바이러스(TT 바이러스)가 발견되는 등 간염의 원인이 되는 새로운 바이러스들이 계속 발견되고 있다. 2. 임상적 특징 원인바이러스에 따른 임상적 차이는 거의 없으며 발열, 복부통증, 황 달 등이 3-4개월 내에 회복되는 급성 간염과 간 기능 검사와 간조직소 견상 간염이 6개월이상 지속되는 만성 간염으로 구분된다. 또한 급성 간염 이환 이후 항체가 형성되지 않고 바이러스에 대한 항원을 계속 분 비하는 경우 만성 보균자로 분류된다. 대개 A형 간염과 E 간염은 1개월 정도의 잠복기를 거쳐 갑자기 발 병하며 급성 감염을 일으키며 만성화 및 보균자로 되지 않는다. B형의 경우 2-4개월의 잠복기를 거쳐 서서히 발병하고 급성 뿐 아니라 만성 간염을 일으키며 C형은 A형과 B형 잠복기의 중간 정도의 잠복기간 후 발병 고 많은 경우 만성 간염을 일으킨다. D형과 G형의 경우는 만성 으로 될 수 있지만 몇 %에서 보균자로 되는 지는 확실하지 않다. E형 의 경우는 만성화와 보균자로의 이행 여부가 확실하지 않다. 간염을 일으키는 바이러스들의 비교 +------+---------------+---------------+-------------+-----------+------------+-------------+ | | A형 간염 | B형 간염 | C형 간염 | D형 간염 | E형 간염 | G형 간염 | +------+---------------+---------------+-------------+-----------+------------+-------------+ |바이 | 단일가닥RNA |이중가닥DNA |단일가닥 RNA |단일가닥RNA|단일가닥RNA |단일가닥RNA | |러스 | 27-32nm | 42nm | 30-38nm |35-37nm |Calicvirus | A | | |Picornaviridae |Hepadnaviridae |Flaviviridae |defective | |Flaviviridae | | | | | |HBV복제에 | | | | | | | | 의존 | | | +------+---------------+---------------+-------------+-----------+------------+-------------+ |잠복기| 15 - 45일 | 30 - 120일 | 1 - 5 개월 | 21 - 90일 | 22 - 60일 |확실치 않음 | +------+---------------+---------------+-------------+-----------+------------+-------------+ |시 작| 급 성 | 잠 행 성 |비특이적 증상| 급 성 | 급 성 |병원성 자체가| | | | |에 이어 황달 | | |불확실함 | +------+---------------+---------------+-------------+-----------+------------+-------------+ |황 달| 10% | 20% | 25% |일정치 않음|확실치 않음 |확실치 않음 | +------+---------------+---------------+-------------+-----------+------------+-------------+ |전 파|경구적, 물/음식|비경구적, 성적 |비경구적, |비경구적 |경구적 |비경구적 | | | |접촉, 주산기 |수혈과 관련: | |물/음식 |수혈과 관련 | | | | |90%이상 | | | | +------+---------------+---------------+-------------+-----------+------------+-------------+ |경 과| 보균자 없음 |5-10%가 보균자 |50%이상이 |보균자 및 |보균자나 |보균자 및 | | | |로 진행 만성 |보균자로 진행|만성 간염 |만성으로의 |만성화 가능 | | | |간염 |만성 간염 |가능 |진행은 불확 | | | | | | | |실 | | +------+---------------+---------------+-------------+-----------+------------+-------------+ |사망률| 0.1 - 0.2% | 0.5 - 2.0% | 1 - 2% |만성의 30% | 1 - 2% |중복 감염이 | | | | | | | |아닌 경우 | | | | | | | |없음 | +------+---------------+---------------+-------------+-----------+------------+-------------+ |비 고|위생상태의 호전|모든 신생아들을|녹은 만성화율|국내에서는 |임산부, 특히|C형 간염과 같| | |으로 최근 성인 |대상으로 한 백 |이 문제가 되 |별로 발견되|3기인 경우 |이 수혈과 연 | | |환자가 늘고 있 |신접종으로 항원|며 항원 양성 |지 않음 |사망률이 더 |관되나 병원성| | |으며 성인 감염 |양성률이 5-8%로|률은 1-17%로 | |높음(20%) |이 확실치 않 | | |시 증상이 더 심|감소되었다. |집계됨 | | |다. | | |함 | | | | | | +------+---------------+---------------+-------------+-----------+------------+-------------+ 만성 간염의 주요한 원인은 주로 B형과 C형 간염바이러스이며 이들 은 후에 간경화나 간암으로 진행되기 때문에 문제가 된다. B형 간염의 경우 바이러스 감염시기에 따라 보균자가 될 률이 달라지는 데 성인 감염 시는 5-10%만 보균자가 되는 반면, 신생아기에 감염 시는 약 80-90% 정도가 보균자로 이행된다. 한편 C형은 감염자의 약 50% 이상 이 보균자로 되어 만성으로 이행된다. 3. 역학 가. 경구적 경로 A형과 E형 간염은 비위생적 음식물 또는 하수처리에 의해 경구적 경로로 감염되며 사회경제적 상태가 낙후되고 위생상태가 나쁜 지역일 수록 많이 발생한다. 1) A형 간염 국립보건원에서 조사한 자료에 의하면 국내 건강인들의 A형 간염바 이러스에 대한 항체 보유율은 1991년 67.1% 집계되었으나 위생 상태 의 개선에 따라 최근에는 많이 감소되었다. 따라서 과거에는 대부분 소 아에서 감염되었으나 최근 소아가 아닌 성인에서 A형 간염에 걸리는 사례들이 증가하는 경향을 보이고 있다. 2) E형 간염 E형 간염 바이러스에 대한 항체보유율은 1994년 국립보건원이 건강 한 주민들을 대상으로 실시한 조사에서 9%로 집계되었다. 나. 비경구적 경로 B형, C형, D형 및 G형 간염은 감염자의 혈액 또는 체액에 의해 비경 구적 경로로 전파되며 특히 B형의 경우 보균자 어머니로부터 신생아로 의 수직적 감염이 문제가 된다. 1) B형 간염 B형은 아시아, 아프리카, 남아메리카, 동유럽 및 지중해 등지에서 높 은 유병률을 보인다. 우리나라의 경우 1994년도에 국립보건원에서 실시 한 유병률 조사에 의하면 인구의 약 10% 정도가 B형 간염바이러스를 보유하고 있고 64%에서 B형 간염바이러스의 HBsAg에 대한 항체를 보 유하고 있는 것으로 집계되었다. 1991년 이후 신생아들을 대상으로 한 B형 간염바이러스에 대한 예방접종의 실시로 최근에는 항원 양성률이 많이 감소되고 항체보유율은 증가되는 추세에 있다. 2) C형 염 C형은 수혈후 발생하는 간염중 가장 흔한 형태이며 간암의 발생과 높은 상관관계를 가진다. 1994년 국립보건원에서 실시한 조사에 의하면 국내 건강인들에서의 C형 간염 바이러스에 대한 항체보유율은 3.1%로 나타났고 항원 양성률은 약 1-1.7%로 집계되었다. 3) D(delta)형 간염 D형 간염바이러스는 B형 간염바이러스 존재 시만 생존이 가능하기 때문에 B형 간염이 많은 지역에서만 발견된다. 그러나 국내에서는 B형 간염바이러스 유병률이 높은 데도 불구하고 거의 발견되지 않으며 0.8% 정도에서만 항체가 발견 다. 4) G형 간염 G형도 C형 간염과 비슷하게 혈액에 의한 비경구적 경로로 전파되나 국내에서의 G형 간염 유병률은 대규모 조사가 실시돤 적이 없기 때문 에 확실하게 알려져 있지 않다. 4. 진단 바이러스 감염의 진단은 환자의 이학적 검사를 함한 임상적 진단과 환자 혈청의 혈청학적 지표 검사에 의한 진단으로 구분되는 데 간염의 원인 바이러스를 검사환자의 이학적 검사나 간효소 수치의 상승만으로 는 진단하는 것이 불가능하기 때문에 바이러스의 혈청학적 지표에 대한 특이한 검사가 필요하다. 또한 직업, 수혈 경력, 정맥내 약물 남용 등의 환자에 대한 자세한 병력이나 최근 A형, B형, C형, E형 등의 간염유병 률이 높은 지역에 여행한 경험이 있을 경우 감별 진단에 도움을 준다. 급성 간염의 경우 IgM 항체 존재 여부로 진단하며, B형의 경우 B형 간염바이러스(HBV)의 핵심부항원(HBcAg)에 대한 IgM 항체, A형과 C 형의 경우 각 바이러스에 대한 IgM 항체 검사에 의해 감별진단이 가능 하다. 항체검사방법으로는 효소결합면역흡착법(ELISA, enzyme - linked immunosorbant assay), 방사면역분석법(RIA, radioimmunoassay), Immunoblot 등이 있는 데 이 중 ELISA 방법이 가장 흔히 사용되며 항원검사에도 ELISA가 많이 이용되며 중합효소연쇄반응을 실시하기도 한다. 가. A형 간염 급성 A형 간염의 경우 HAV에 대한 IgM 항체는 1-2개월 정도 지속 되다가 6개월 이전에 완전히 소실되며 IgG 항체는 증상이 소실되면서 증가되어 평생 지속된다. 그러므로 HAV에 대한 IgM 항체가 급성 A형 간염의 진단에 중요한 지표가 된다. 나. B형 간염 B형 간염의 경우 외피항원(HBsAg)이 생화학적인 간 손상의 증거에 선행하여 혈중 가장 먼저 출현하고 증상이 지속되는 동안 HBsAg이 검 출된다. 증상이 나타나기 직전에 핵심부 항원의 분비형인 HBeAg 및 바이러스 DNA가 검출되기 시작하며 보통 급성 B형 간염의 경우는 HBeAg이 2주 이내에 소멸되나 바이러스 복제가 활발하게 일어나는 만 성 보균자의 경우 HBsAg과 함께 HBeAg이 6개월 이상 지속된다. 바이러스 DNA도 급성이나 바이러스 복제가 계속 일어나는 만성 환 자의 경우 혈중에서 검출되며 B형 간염의 가장 확실한 지표가 된다. 핵심부 항원(HBcAg)에 대한 항체 (anti-HBc)는 HBsAg 출현 후 2-4 주에 나타나며 IgM 항체 바이러스 복제가 활발하게 일어나고 있음을 나타내고 IgG 항체는 급성, 만성기는 물론 회복기를 거쳐 보통 평생동 안 지속된다. 급성 B형 간염의 회복기 초기에 외피 항원에 대한 항체(anti-HBs)가 나타나기 전, anti-HBc만이 유일한 혈중 지표인 기간이 있는 데 이 기 간을 투명기간(window period)이라고 한다. Anti-HBc 이후에 e항원에 대한 항체(anti-HBe)가 나타나는 데 HBeAg에서 anti-HBe 항체로의 전환은 간세포에서 바이러스 복제의 감소 및 염증 경감을 나타낸다. HBsAg에 대한 항체인 anti-HBs는 가장 늦게 회복 기에 나타나는 중화항체로서 감염에서 회복되었음을 의미하고 환자들은 대개 이후 재 감염으로부터 보호된다. 다. C형 간염 C형간염바이러스는 혈중 미량으로 존재하기 때문에 아직 항원 검출 법이 개발되지 않은 상태이고 항체 검색에 의한 진단이 이루어지고 있 다. HCV체 대한 항체는 간염발생후 평균 15주 정도까지는 검출되지 않 기 때문에 증상시작후 항체에 음성일 경우라도 6개월까지는 HCV감염 을 완전히 배제할 수 없다. C형간염바이러스에 대한 현재 검사는 IgG 를 측정하는 데 이 항체를 포함한 혈청이 감염성을 가지므로 중화항체 가 아니다. C형간염바이러스에 대한 검사의 민감도 및 특이도를 향상시키기 위 하여 한 개의 항원 대신 세 개의 항원을 이용한 새로운 ELISA 방법이 개발되었고 최근에는 core, NS-3, NS-5 항원을 사용한 더욱 효과적인 ELISA 진단방법이 시도되 있다. 특이도를 확인하기 위한 추가적인 진단방법으로 recombinant immunoblot assay (RIBA)가 개발되었으며 최근 급성 C형간염환자에서 IgM항체 반응 측정을 위해 IgM dot blot immunoassay가 시도되었는데 IgM anti-HCV core는 약 2개월 동안 지 속된다. 항 양성인 환자에서 실제로 감염성을 가지고 있는 지의 여부를 알 기 위해서는 역전사-중합효소연쇄반응(RT-PCR)을 이용하여 HCV RNA를 검출할 수 있다. 그러나 이 방법을 일반적으로 적용하기 위해서 는 철저한 양성 및 음성 대조군을 항상 포함시키고 나아가 전과정을 동화할 필요가 있다. 라. D형 간염 D형 간염바이러스에 대한 항체는 늦게 나타나며 일시적이기 때문에 정확한 진단을 위해서는 급성기뿐 아니라 회복기로부터 한 쌍의 표본을 검사하여야 한다. 급성 B형간염의 지표인 anti-HBc IgM의 검사를 통 해 동시감염과 중감염을 구분할 수 있다. 만성 D형 간염은 HBsAg이 지속적으로 혈청에서 검출되고 anti-HDV가 1:100 이상의 높은 역가로 발견된다. HDAg, anti-HD, anti-HDV IgM 등의 혈청학적 지표의 검사 에 의해 급성과 만성 감염을 구분하는 데 HDAg은 초기에만 발견되므 로 이보다 늦게 얻은 혈청의 경우 anti-HD IgM이 좋은 지표가 된다. Anti-HD IgM은 보통 발병후 2-3주간 검출되는 반면 anti-HD IgG는 흔히 회복기에 검출된다. 마. E형 간염 E형 간염바이러스의 진단은 다른 형태의 간염지표에 음성인 환자의 대변에서 27-34nm의 바이러스 입자를 면역 전자 현미경에 의해 검사하 거나 anti-HEV IgM이나 anti-IgG를 검색하기 위해 HEV 항원을 이용 한 ELISA검사방법을 이용한다. 바. G형 간염 G형 간염바이러스는 병원성 자체가 의심되고 있기 때문에 임상적 의 의가 명확하게 알려져 있지 않으며 역전사-중합효소연쇄반응에 의해 HGV 유전자를 확인한다. 5. 치료 및 예방 가. A형 간염 A형 간염에 대한 효과적인 특이치료가 아직 개발되어 있지 않은 상 태이나 한 개의 혈청형을 가지며 면역이 평생동안 지속되고 뚜렷한 항 원 변이가 발 되지 않기 때문에 면역을 통한 박멸이 가능할 것으로 생 각되는 바이러스 중 하나이다. HAV IgG 투여에 의해 수동적인 예방이 가능한 데 이러한 IgG 투여는 무증상 감염후 영구면역의 형성 효과를 가져온다. A형 간염의 백신은 고위험군의 감염 예방에 도움을 줄 것이 며 불활성화백신과 약독화 백신 중 불활성화백신은 상품화되어 있다. 나. B형 간염 급성 B형간염으로부터의 회복은 환자의 인터페론과 면역체계에 의해 결정되며 만성 B형간염으로의 진행은 이러한 방어 체계의 결함에 기인 한다. 급성기의 초기에 알파 인터페론의 생성에 이어 간세포의 MHC (major histocompatibility) 항원의 발현이 증가하는 동시에 간효소 수치 가 증가한다. 이러한 변화가 감염되지 않은 재생 간세포의 항바이러스 상태를 유도하여 재감염을 방지한다. 만성 B형간염의 경우는 신생아기 의 감염이 중요한 할을 하고 있는데 HBeAg 양성인 어머니로부터 태 어난 신생아의 80-90% 이상이 감염되고 이중 90% 이상이 만성보균자 로 이행된다. 치료의 일반적인 지침은 HBeAg이나 HBV DNA 양성으 로 감염성이 있고 간질환의 진행이 있을 때 치료를 실시하며 치료의 목 적은 바이러 의 복제를 억제하고 간세포의 악성 전환을 예방하는 데 있다. 그 동안 시도한 치료제 중에서는 인터페론, interleukin - II, lamivudine 등이 효과가 있는 것으로 알려져 있으며 면역학적인 치료, 유전자 치료 및 펩타이드를 liver-targeted liposome의 형태로 간세포에 투입하는 방법 등이 시도되었다. B형 간염의 예방을 위해서는 면역글로 블린 투여와 백신 접종을 실시한다. 면역글로블린 투여는 HBsAg을 포 함하고 있는 혈액에 노출시나 보균자 어머니에게서 태어난 신생아의 경 우 실시하며 24시간 이내에 투여해야 효과적이다. 신접종은 고위험군 에서는 반드시 실시해야 하며 국내에서는 1991년부터 소아예방접종지침 에 B형 간염을 포함시켜 모든 신생아들에 대한 예방접종을 의무화하고 있다. 현재 약 13개의 백신이 전세계적으로 이용되고 있으며 일반적으 로 안전한 것으로 확인되었고 건강인의 80-100%에서 항체를 형성하지 만 노인이나 면역체계에 문제가 있는 경우 항체형성률이 떨어지고 건강 인의 경우에도 항체 형성이 되지 않는 경우가 있다. 따라서 보다 효과 적인 면역반응을 일으키기 위해서는 HBsAg이외에도 광범위한 T세포 반응을 일으킬 수 있는 preS1, preS2부위와 HBcAg등을 백신에 포함시 켜야 한다. 현재 백신의 종류로는 HBsAg의 주요 펩타이드의 결정기를 포함하는 폴리펩타이드 백신, 원핵세포나 진핵세포에서 발현된 HBsAg 을 이용한 유전자 재조합 백신, HBsAg의 입자형을 포유동물 세포에서 발현한 백 , HBsAg의 특이 부위를 대표하는 올리고펩타이드를 화학 적으로 생성한 백신 등이 있다. 과거에는 고위험군을 백신접종의 대상 으로 삼았으나 현재는 모든 신생아들에 대한 백신 접종만이 B형 간염 을 예방할 수 있는 방법으로 간주되어 이러한 정책을 각 선진국에서 도 입하고 있다. 다. C형 간염 C형 간염에 대해서는 아직 치료가 확립되어 있지 않은 상태로 알파 인터페론만이 현재 사용되고 있다. 인터페론에 대한 반응은 나이, 발병 이후의 기간, 간경화 유무, 유전자형 등에 의해 영향을 받는 데 유전자 형 1b와 4는 대체 인터페론에 잘 반응하지 않는다. Thymosin alpha 는 임파구에 대해 면역조절 능력을 가지기 때문에 인터페론과의 복합요 법이 효과적일 수 있다. 환자 치료에 대한 지침은 아직 마련되어 있지 않지만 2-3년 간격으로 조직검사를 포함한 검진을 정기적으로 실시해 간 이 어느정도 진전되었을 때 치료를 시작한다. 인터페론에 대한 반 응률은 HBV와 마찬가지로 40-50% 정도이지만 치료중지후 재발률은 훨씬 높으며 지속적인 반응은 25% 정도에서만 관찰된다. 한편 C형 간 염에 대한 면역글로블린의 효과는 아직 확실치 않으며 예방 백신 또한 아직 개발되지 않은 상태이다. 라. D형 간염 D형 간염의 치료로는 levamisole, foscarnet 등이 시도되었지만 그 결 과는 확실하지 않으며 만성 D형 간염을 가진 환자를 인터페론 치료한 경우 혈청 ALT 수치와 조직학적이 소견이 호전되는 등 간 질환이 많 이 경감되었다. D형 간염바이러스는 감염을 일으키기 위해 B형 간염 바이러스의 HBsAg을 필요로 하기 때문에 D형 간염의 예방은 B형 간 염의 예방에 의해 가능하며 B형 간염에 면역을 가진 경우 D형 간염에 대해서도 면역을 갖게 된다. 마. E형 간염 E형 간염의 예방책은 A형 간염과 비슷하여 깨끗한 물의 공급, 배설 물의 적절한 처리, 음식의 위생적인 취급 등이 요구되며 면역글로블린 투여에 의해 감수성이 높은 임산부의 감염을 예방할 수 있다. 바. G형 간염 G형 간염은 수혈과 관련이 있는 것으로 알려져 있으며 단독으로 간 염을 일으키는 지 병원성에 대한 의심이 제기되고 있기 때문에 치료나 예방책이 알려져 있지 않다. 6. 결론 바이러스에 의해 일어나는 간염은 임상적으로는 구별이 어렵기 때문 에 감별을 위해서는 바이러스에 의해 생성되는 항원 및 항체 대한 혈 청학적인 검사가 필수적으로 요구된다. 한편 예방적 차원에서는 크게 두 종류로 구분된다. 첫째, 경구적 경로로 전파되는 A형과 E형 간염의 예방을 위해서는 음식 및 물의 위생적 처리가 필요하며 A형 간염이 많 이 발생하는 지역을 여행하는 경우등 고위험 에 대해서는 백신 접종이 권장된다. 둘째, 비경구적 경로로 전파되며 만성화가 문제되는 B형, C 형, D형 및 G형 간염중 B형 간염의 예방을 위해서는 모든 신생아들에 대한 백신접종이 권장되고 있으며 수혈에 의해 주로 전염되며 백신이 아직 개발되어 있지 않은 C형 간염은 혈액내 항체 뿐 아니라 항원에 대한 철저한 screening을 통해 바이러스 전파를 방지하도록 노력해야 한다. D형 간염은 B형 간염의 예방에 의해 자연히 예방될 수 있으며 G 형 간염은 병원성 자체가 의심되는 상황이므로 예방대책이 큰 문제가 되지 않는다. 아직까지 밝혀진 간염바이러스가 아닌 새로운 간염바이러 스도 앞으로 발견될 것으로 생각된다. 현재 우리나라에서는 가장 문제가 되고 있는 것은 B형과 C형 간염으 로 이들은 만성 간염을 일으켜 간경화나 간암으로까지 진행될 수 있기 때문에 이에 대한 치료 및 예 책이 가장 절실히 요구되고 있다. 치료 제로 시도되고 있는 것은 인터페론을 비롯하여 여러 가지가 있지만 크 게 효과를 보고 있지 못한 실정이기 때문에 모든 신생아들에 대한 철저 한 예방접종을 통한 만성보균자로의 이행방지를 위해 최대한 노력해야 할 것이다.