스트레스 반응이 어떻게 자가면역 쇼그렌증후군을 일으키는가?

[문형철]

Review Article

Free Access

How stress contributes to autoimmunity—lessons from Sjögren's syndrome

Fotini N. Skopouli, Stergios Katsiougiannis

First published: 09 December 2017

https://doi.org/10.1002/1873-3468.12933

Citations: 34

Edited by Wilfried Ellmeier

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Abstract

A large body of clinical evidence on the association between stressful life events and autoimmune diseases suggests that stress may play an important role in the pathogenesis of these disorders. In this article, we discuss the effects of stress, not on the immune system but on specific cell populations against which the autoimmune reactivity is directed. Using Sjögren's syndrome as a model autoimmune disease, we review the role of stress in the initiation and perpetuation of autoimmune reactivity. We present data that reveal the effects of stress on salivary gland epithelial cells, suggesting that stress can become immunogenic through its various effects on salivary gland epithelium.

스트레스가 많은 생활 사건과 

자가면역 질환 사이의 연관성에 대한 많은 임상 증거는 

스트레스가 이러한 질환의 발병에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 

이 글에서는 

스트레스가 면역 체계에 미치는 영향이 아니라 

자가 면역 반응의 대상이 되는 특정 세포 집단에 미치는 영향에 대해 설명합니다. 

쇼그렌 증후군을 모델 자가면역 질환으로 삼아 

자가면역 반응의 시작과 지속에 있어 

스트레스의 역할을 검토합니다. 

스트레스가 

침샘 상피 세포에 미치는 영향을 밝히는 데이터를 제시하여

 스트레스가 침샘 상피에 미치는 다양한 영향을 통해 면역원성이 될 수 있음을 시사합니다.

Abbreviations

ANS, autonomic nervous system

ER, endoplasmic reticulum

HPA, hypothalamic–pituitary–adrenal

IFN, interferon

IL-6, interleukin-6

IP3, inositol 1,4,5-triphosphate

IP3R, inositol 1,4,5-triphosphate receptor

IRF, interferon regulatory factor

MHC, major histocompatibility complex

UPR, unfolded protein response

The pathogenesis of autoimmune disorders is considered multifactorial; genetic, hormonal, and environmental factors appear to play a role in its development. Physical and emotional stresses are major environmental factors with underestimated impact on the disease development. For centuries, a prevailing concept supports that intense stressful life events may affect the onset and course of various diseases involving the immune system such as infections and autoimmune disorders. A large body of clinical evidence along with a recent meta-analysis on the association between stressful life events and autoimmune diseases, suggest that stresses may play an important role in the etiopathogenesis of these disorders [1-4]. Psychological stress, as well as the mechanisms involved to cope with it, activate hormonal circuits, which seem to characterize different situations [5]. The main two stress-induced hormonal responses are the hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis and the autonomic nervous system (ANS). During the last decades, studies on psychoneuroimmunology and immunoendocrinology have focused on the mechanisms through which stress affects the immune system [6, 7]. The predominant concept is that stress affects the immune system directly or indirectly through the nervous system, which leads to the upregulation of cytokine production and development of inflammation [8, 9]. In an explicit review, Kemeny and Schedlowski [10] summarize the relative bibliography and conclude that, in conditions of chronic inflammation such as in the rheumatic diseases (Rheumatoid Arthritis, Juvenile Inflammatory Arthritis or Systemic Lupus Erythematosus), disturbed neuroendocrine–immune communication during stress exposure is observed. Inadequate secretion of cortisol as well as increased sympathetic tone at rest but an inadequate response during stress exposure and a disturbed adrenoceptor intracellular signaling cascade in leukocytes, seem to be the key factors for stress-induced aggravation of these chronic inflammatory rheumatic diseases [10-12]. However, the above observations are not adequate to support the notion that stress may be the initiator of autoimmune reaction and development of autoimmune disease.

In both the organ-specific and the systemic autoimmune diseases, at least in the beginning, the immune system shows a preference for a target tissue. There is growing evidence indicating that these tissues conceal in their cells the triggering factors against which the immune system reacts [13-15]. The predominant perception is that viral infection of these cells may be the key factors for the autoimmune reactivity [16].

In this article, we review the triggering role of chronic stress in autoimmune reactivity, not through its effect on immune system but through its effects on specific cell populations against which the reactivity is expressed. Using Sjögren's syndrome (SS) as a model autoimmune disease, we present data, which reveal the effect of stress on salivary gland epithelial cells, the major target of autoimmunity in SS suggesting that stress can become immunogenic through its various effects on salivary gland epithelial cells.

자가 면역 질환의 발병 기전은

다인성 요인으로 간주되며

유전적, 호르몬 및 환경적 요인이 발병에 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다.

신체적, 정서적 스트레스는

질병 발병에 미치는 영향이 과소평가된 주요 환경 요인입니다.

수 세기 동안 스트레스가 심한 생활 사건이 감염 및 자가 면역 질환과 같은 면역 체계와 관련된 다양한 질병의 발병과 경과에 영향을 미칠 수 있다는 개념이 널리 퍼져 있습니다. 스트레스가 많은 생활 사건과 자가면역 질환의 연관성에 대한 최근 메타 분석과 함께 많은 임상 증거에 따르면 스트레스가 이러한 질환의 발병 기전에 중요한 역할을 할 수 있다고 합니다[1-4].

심리적 스트레스와

이에 대처하는 메커니즘은

호르몬 회로를 활성화하며,

이는 각기 다른 상황을 특징짓는 것으로 보입니다 [5].

스트레스로 인한

주요 두 가지 호르몬 반응은

시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축과

자율신경계(ANS)입니다.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4867107/

포유류가 외부 또는 내부의 도전에 반응하는 데에는 시상하부-뇌하수체-부신피질(HPA) 축과 자율신경계(ANS)를 비롯한 여러 생리학적 시스템이 관여합니다.전신 스트레스 요인에 대한 자율신경 및 HPA 축의 반응은 뇌간과 시상하부 구조에 의해 직간접적인 항상성 피드백을 받으면서 시작됩니다.심리적 스트레스 반응은 내측 전전두엽 피질, 해마, 편도체와 같은 변연계 구조에 의해 활성화 및 억제되며, 이 구조는 HPA 축과 ANS의 뇌간 및 시상하부 활성화제에 다중 시냅스 입력을 보냅니다.'심리적' 정보와 항상성 정보는 HPA 축 또는 ANS 반응이 정교화되기 전에 뇌간 및 변연계 릴레이에 의해 통합됩니다.스트레스 반응의 HPA 축과 ANS 구성 요소는 아마도 뚜렷하면서도 상호 연결된 변연계 하위 영역에서 인코딩될 것입니다.만성 스트레스는 중추 스트레스 처리 네트워크의 신경 가소성을 유도하여 민감화뿐만 아니라 HPA 축과 ANS 반응의 습관화를 유발합니다.변연계 스트레스 반응 네트워크는 기억 및 보상 회로와 광범위하게 겹치므로 스트레스 반응이 이전 경험과 예상 결과에 따라 색을 입힐 수 있습니다. Abstract 모든 종의 생존과 안녕을 위해서는 환경과 항상성 도전에 대한 적절한 생리적 반응이 필요합니다. 항상성의 회복과 유지에는 신경 내분비 및 자율 스트레스 시스템의 조율된 활성화와 제어가 수반됩니다. 이러한 집단적 스트레스 반응은 변연계 전뇌, 시상하부 및 뇌간에서 크게 겹치는 회로에 의해 매개되므로 신경내분비 및 자율 시스템의 각 기여도는 스트레스 양상과 강도에 따라 조정됩니다. 스트레스 반응을 조절하는 변연계 영역은 기억과 보상을 담당하는 회로와 교차하여 이전 경험과 예상되는 결과에 따라 스트레스 반응을 조정할 수 있는 수단을 제공합니다.

지난 수십 년 동안

정신신경면역학 및 면역내분비학 연구는

스트레스가 면역 체계에 영향을 미치는 메커니즘에 초점을 맞춰 왔습니다[6, 7].

주된 개념은

스트레스가

신경계를 통해 직간접적으로 면역계에 영향을 미쳐

사이토카인 생산과 염증 발생을 상향 조절한다는 것입니다 [8, 9].

최근의 증거에 따르면 주요 스트레스 호르몬인 글루코코르티코이드와 카테콜아민은 인터루킨(IL)-12, 종양괴사인자(TNF)-알파, 인터페론(IFN)-감마와 같은 염증성 사이토카인의 생성을 억제하는 반면 IL-10, IL-4 및 변형 성장 인자(TGF)-베타 같은 항염증성 사이토카인의 생성을 자극하는 것으로 나타났습니다. 따라서 전신적으로 과도한 면역 반응은 스트레스 시스템의 활성화를 통해 중요한 부정적인 피드백 메커니즘을 자극하여 조직 손상 가능성이 있는 전 염증성 사이토카인 및 활성화된 대식세포의 기타 생성물의 "오버슈트"로부터 유기체를 보호합니다. 반대로, 특정 국소 반응과 특정 조건에서 스트레스 호르몬은 TNF-알파, IL-1 및 IL-8을 유도하고 TGF-베타 생성을 억제함으로써 실제로 국소 면역 반응을 강화할 수 있습니다. 따라서 급성 또는 만성 스트레스, 만성 스트레스의 중단, 심한 운동, 임신 및 산후 기간과 같이 스트레스 시스템 활동의 중요한 변화와 관련된 조건은 전신 또는 국소 염증성/항염증성 사이토카인 균형을 조절하여 자가 면역 질환 활동 및 진행을 억제하거나 강화할 수 있습니다.

스트레스가 일반적으로 염증 증상을 촉진하거나 악화시킬 수 있다는 상당한 증거가 있으며, 특히 중추신경계(CNS)의 염증을 특징으로 하는 탈수초성 자가면역 질환인 다발성 경화증(MS)의 경우 더욱 그렇습니다. 그러나 스트레스가 다발성 경화증에 미치는 영향에 대한 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다. 1995년 이후 PubMed에 발표된 논문을 검토한 결과, 스트레스 상황에서 분비되는 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)과 뉴로텐신(NT)과 같은 신경 펩타이드가 미세아교세포와 비만세포를 활성화하여 염증 분자를 방출한다고 제안합니다. 이는 T17 자가면역세포의 성숙과 활성화, 혈액뇌장벽(BBB)의 파괴, T세포의 CNS 진입으로 이어져 뇌 염증을 촉진하고 다발성 경화증의 병리를 유발합니다. 일부 플라보노이드에 의한 스트레스 감소와 이러한 과정의 억제는 새로운 치료 접근법을 제공할 수 있습니다.

명시적인 검토에서 Kemeny와 Schedlowski [10]는 관련 참고 문헌을 요약하고

류마티스 질환 (류마티스 관절염, 청소년 염증성 관절염 또는 전신성 홍 반성 루푸스)과 같은

만성 염증 상태에서

스트레스 노출 중 신경 내분비 면역 통신 장애가 관찰된다고 결론을 내립니다.

코르티솔의 부적절한 분비와

안정 시에는 교감신경이 증가하지만 스트레스 노출 시에는

부적절한 반응과 백혈구의 아드레날린 수용체 세포 내 신호 캐스케이드 장애가

이러한 만성 염증성 류마티스 질환의

스트레스 유발 악화의 핵심 요인으로 보입니다 [10-12].

그러나 위의 관찰 결과는 스트레스가 자가면역 반응과 자가면역 질환의 발병을 유발할 수 있다는 개념을 뒷받침하기에 충분하지 않습니다.

장기 특이성 자가 면역 질환과

전신성 자가 면역 질환 모두에서 적어도 초기에는

면역 체계가 표적 조직에 대한 선호를 보입니다.

이러한 조직이

면역 체계가 반응하는 유발 인자를 세포에 숨기고 있다는 증거가

점점 늘어나고 있습니다[13-15].

이러한 세포의 바이러스 감염이 자가면역 반응의 주요 요인이 될 수 있다는 인식이 지배적입니다[16].

이 글에서는

만성 스트레스가

면역 체계에 미치는 영향이 아니라

반응성이 발현되는 특정 세포 집단에 미치는 영향을 통해

자가면역 반응성에서

만성 스트레스의 유발 역할을 검토합니다.

자가면역질환의 모델인 쇼그렌 증후군(SS)을 사용하여

스트레스가 침샘 상피세포에 미치는 영향을 밝혀낸 데이터를 제시하고,

이를 통해 스트레스가 침샘 상피세포에 미치는 다양한 영향을 통해 면역원성이 될 수 있음을 시사합니다.

Stressful events, chronic stress, and SS patients

Sjögren's syndrome is an ideal prototype of disease for the study of the effects of stress on autoimmune reactivity and disease development, for the following reasons (a) the disease development process is slow, (b) the affected individuals are rather homogeneous because patient's sex, hormonal environment and age are similar, (c) the disease process does not raise systemic inflammatory response which can alter the psycho-endocrine homeostasis, (d) the majority of patients do not receive immunosuppressive agents which could potentially interfere with immune cell populations and functions, (e) the histopathologic lesion in the minor labial salivary glands is easily accessible without any risk of morbidity [17].

Clinical observations in SS patients have shown that negative stressful life events, like death of loved ones, divorce, economic catastrophe, and other undesirable conditions precede the development and/or the exacerbation of the disease [18]. Furthermore, analysis of these individuals' personality traits and psychosocial status has shown that they are not able to cope and handle stressful situations, their personality is characterized by hypochondriasis, neuroticism, psychoticism, and obsessiveness, and they express high levels of introverted hostility [19, 20].

Two decades ago, the response of the HPA axis was eval‎uated in SS patients. Although patients with SS responded to corticotrophin-releasing hormone (CRH) administration with an increase in corticotrophin (ACTH) and cortisol levels, their basal activity was low and was associated with pituitary and adrenal hyporesponsiveness [21]. These findings, at that time, were attributed to a defective adrenal function. However, a recent study on patients with SS eval‎uating the adrenomedullary response to glucagon revealed that the adrenomedullary function of the patients was comparable to that of healthy controls [22]. Therefore, the low ACTH and cortisol response to CRH in SS patients appear to resemble the HPA pattern of response observed in individuals under chronic stress [23].

Chronic stress is also characterized by the derangement of the responses of ANS to stressors. In response to mild stressors the ANS activates the sympathetic system, which is accompanied by a reciprocal decrease in parasympathetic tone. When the sympathetic activation diminishes, the parasympathetic tone returns to normal, and the whole system resets to normal function. If the stressor is above a certain intensity or duration, the sympathetic response is more intense. If there is an inadequate response, the system as a whole may fail to reset to the normal level of function, and remains ‘tuned’ to excess sympathetic and deficient parasympathetic activation and the ANS does not reset to baseline status. This state may persist indefinitely, giving rise to a state of ‘chronic stress’ where the ANS responds inappropriately to environmental challenges with an excessive activation [24]. The HPA and ANS responses to stressors show marked differences according to sex, phase of the menstrual cycle, menopausal status, and pregnancy. During the luteal phase, the HPA axis response is higher while after menopause there is an increase in sympathoadrenal responsiveness [25].

In the case of SS, the majority of the patients are mainly menopausal women, who have experienced stressful incidents in their life and their HPA axis response resembles that of individuals under chronic stress. Thus, the ANS of these patients, following the irregular HPA response, may be in a constant imbalance, characterized by high sympathetic and low parasympathetic tone. This imbalance has also been described in patients with Rheumatoid Arthritis [14] and may have deleterious effects on the target organs of the autoimmune arena, as are the glandular epithelial cells of exocrine glands in SS patients.

쇼그렌 증후군은 다음과 같은 이유로 스트레스가 자가면역 반응성 및 질병 발생에 미치는 영향을 연구하기에 이상적인 질병의 원형입니다.

(a) 질병 발생 과정이 느리고,

(b) 환자의 성별, 호르몬 환경 및 연령이 유사하여 영향을 받는 개인이 다소 동질적이라는 점입니다,

(c) 질병 과정이 정신-내분비 항상성을 변화시킬 수 있는 전신 염증 반응을 일으키지 않으며,

(d) 대부분의 환자는 면역 세포 집단과 기능을 잠재적으로 방해할 수 있는 면역 억제제를 투여받지 않으며,

(e) 소순 침샘의 조직 병리학적인 병변은 이환율의 위험 없이 쉽게 접근할 수 있습니다 [17].

SS 환자의 임상 관찰에 따르면

사랑하는 사람의 사망,

이혼,

경제적 재앙 및

기타 바람직하지 않은 조건과 같은 부정적인 스트레스성 생활 사건이

질병의 발병 및/또는 악화에 선행하는 것으로 나타났습니다 [18].

또한,

이러한 개인의 성격 특성과

심리 사회적 상태를 분석한 결과

스트레스 상황에 대처하고 처리할 수 없으며,

성격이 건강염려증, 신경증, 정신병, 강박증으로 특징지어지고,

높은 수준의 내향적 적대감을 표현하는 것으로 나타났습니다 [19, 20].

hypochondriasis, neuroticism, psychoticism, and obsessiveness, and they express high levels of introverted hostility

20년 전,

SS 환자에서

HPA 축의 반응이 평가되었습니다.

SS 환자는

코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH) 투여에 반응하여

코르티코트로핀(ACTH)과 코티솔 수치가 증가했지만,

기저 활동은 낮았으며

뇌하수체 및 부신 과민반응과 관련이 있었습니다[21].

당시에는 이러한 결과가 부신 기능의 결함 때문인 것으로 여겨졌습니다. 그러나 최근 글루카곤에 대한 부신 수질 반응을 평가하는 SS 환자를 대상으로 한 연구에 따르면 환자의 부신 수질 기능이 건강한 대조군과 비슷한 것으로 나타났습니다 [22].

따라서

SS 환자의 CRH에 대한 낮은 ACTH 및 코티솔 반응은

만성 스트레스를 받는 개인에서 관찰되는

HPA 반응 패턴과 유사한 것으로 보입니다 [23].

만성 스트레스는 또한

스트레스 요인에 대한

ANS의 반응이 저하되는 특징이 있습니다.

경미한 스트레스 요인에 대한 반응으로

교감신경계가 활성화되면

부교감신경계가 상호적으로 감소합니다.

교감신경계 활성화가 감소하면

부교감신경계가 정상으로 돌아오고

전체 시스템이 정상 기능으로 재설정됩니다.

스트레스 요인이

특정 강도 또는 지속 시간 이상이면

교감신경계 반응이 더 강해집니다.

부적절한 반응이 있으면

시스템 전체가 정상 기능 수준으로 재설정되지 못하고

과도한 교감 및 부교감 활성화에 '조정'된 상태로 유지되어

ANS가 기준 상태로 재설정되지 않을 수 있습니다.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4316402/

이 상태는

무기한 지속될 수 있으며,

ANS가 과도한 활성화로

환경적 도전에 부적절하게 반응하는

'만성 스트레스' 상태를 초래할 수 있습니다[24].

스트레스 요인에 대한

HPA와 ANS의 반응은

성별, 월경 주기, 폐경 상태, 임신 여부에 따라

뚜렷한 차이를 보입니다.

황체기에는

HPA 축 반응이 더 높고

폐경 이후에는 교감 부신 반응성이 증가합니다 [25].

남성인지 여성인지는 인간의 건강을 결정하는 가장 중요한 요인 중 하나입니다. 남성은 심혈관 질환과 전염병에 더 취약하지만, 많은 자가 면역 질환, 섬유 근육통 및 만성 통증의 경우 여성보다 더 많습니다. 최근에는 스트레스에 대한 생리적 반응의 개인차가 이러한 질환의 잠재적으로 중요한 위험 요인으로 부상하고 있습니다. 이는 질병 유병률의 성별 차이가 적어도 부분적으로는 스트레스에 대한 생리적 반응의 성별 차이로 설명될 수 있다는 가능성을 제기합니다. 정신생리학 실험실에서 자율신경계 반응은 신체적, 정신적, 심리사회적 과제를 포함한 다양한 스트레스 요인에 의해 유발될 수 있지만, 시상하부-뇌하수체-부신 축(HPAA) 반응은 자아가 관여하는 심리사회적 과제에 더 특이적으로 나타나는 것으로 보입니다. 서로 다른 심리사회적 과제에 대한 두 시스템의 반응은 광범위한 연구의 대상이 되어 왔지만, 성별 차이와 관련하여 HPAA 반응은 아마도 더 체계적으로 연구되어 왔을 것입니다. 이 리뷰에서는 급성 심리사회적 스트레스에 대한 HPAA 및 자율신경계 반응의 성별 차이에 초점을 맞춥니다. 사용된 스트레스 요인에 따라 약간의 차이가 있지만, 두 시스템의 반응은 성별에 따라 뚜렷하고 일관된 차이를 보이며 생리 주기, 폐경기 상태 및 임신이 뚜렷한 영향을 미칩니다. 사춘기와 폐경기 사이의 성인 여성은 일반적으로 같은 연령대의 남성보다 HPAA 및 자율신경계 반응이 낮습니다. 그러나 스트레스 후 코르티솔 수치가 남성의 수준에 근접하는 황체기에는 HPAA 반응이 더 높아집니다. 폐경 후에는 경구 호르몬 대체 요법 중에 약화되는 교감 부신 반응성이 증가하며, 대부분의 증거는 HPAA 활동이 동일한 경향을 보인다는 것을 시사합니다. 흥미롭게도 임신은 적어도 생화학적 자극으로 평가할 때 교감 부신 및 HPAA 시스템의 반응이 약화되는 것과 관련이 있습니다. 이러한 자율 기능의 성별 차이는 교감 부신 반응성을 약화시키는 에스트로겐 노출의 결과일 가능성이 높습니다. 그러나 HPAA는 다소 복잡하며 아르기닌 바소프레신(AVP)과 코르티코스테로이드 결합 글로불린(CBG)에 의한 순환 코르티솔 생체 이용률 조절과 같은 다른 조절 인자의 영향도 시사하는 증거가 있습니다. 스트레스 반응성의 뚜렷하고 다면적인 성별 차이는 강한 진화적 압력의 산물임을 시사합니다. 우리는 이것이 산모의 스트레스 반응, 특히 과도한 글루코코르티코이드 노출의 부작용으로부터 태아를 보호해야 할 필요성에 의해 크게 좌우되었을 것이라고 가설을 세웁니다. 이 가설을 연구하면 생애 초기에 성인 건강이 어떻게 설정되고 남성과 여성의 성인병을 어떻게 예방할 수 있는지에 대한 우리의 이해에 근본적인 영향을 미칠 수 있습니다.

SS의 경우, 환자의 대부분은

주로 폐경기 여성으로,

인생에서 스트레스가 많은 사건을 경험한 적이 있고

HPA 축 반응이

만성 스트레스를 받는 개인의 반응과 유사합니다.

따라서

이러한 환자의 ANS는

불규칙한 HPA 반응에 따라

교감신경계가 높고 부교감신경계가 낮은 지속적인 불균형 상태에 있을 수 있습니다.

이러한 불균형은

류마티스 관절염 환자에서도 설명되었으며[14],

SS 환자의 외분비선의 선상피 세포와 마찬가지로

자가 면역 영역의 표적 기관에 해로운 영향을 미칠 수 있습니다.

Stress and salivary gland epithelial cells

The salivary gland function is inherent with an ANS function. The stimulation of saliva production is mediated through taste and mastication and depends largely on the ANS. The protein secretion is exclusively controlled by noradrenaline through β-adrenergic stimulation, mediated by cAMP-dependent activation of protein kinase A (PKA) and exchange protein activated by cAMP (Epac). An increase in cAMP stimulates transcription of genes encoding salivary proteins, post-translational modifications, translocation of secretory vesicles to the cell membrane, and exocytosis [26].

The watery component of saliva is regulated by signals from the parasympathetic nervous system through the action of acetylcholine (Ach) on the muscarinic receptors. When the second messenger, inositol 1,4,5-triphosphate (IP3) is activated, it binds and activates IP3 receptors (IP3R), which are calcium channels located in the endoplasmic reticulum (ER) and results in the release of Ca2+ from the ER lumen. The increase in Ca2+ activates key K+ and Cl− channels that together generate the osmotic gradient required to drive fluid secretion [27].

In addition to stimuli for food digestion, the salivary glands concurrently receive signals from ANS in response to stress. The decrease in parasympathetic tone leads to decreased watery component of saliva, while the increase in catecholamine levels results in an increase in the concentration of saliva proteins. These responses led the investigators to study saliva amylase levels as an indicator of adrenergic activity in different types of stressors [28]. Nevertheless, it should be noted that although saliva amylase levels increase in normal individuals after a stressful event, these levels do not change in persons under chronic stress, who receive a similar stress load [29]. The authors attributed this phenomenon to a hyporeactivity of the ANS in chronic stressed subjects. However, as mentioned above [24] and as shown in recent data from mouse studies [30], chronic exposure to psychosocial stressors impairs the ACTH responsiveness but reciprocally increases the adrenal glands' responsiveness to an acute heterotypic stressor.

We propose that factors, which are related to salivary gland epithelial cells, may be responsible for this dichotomy. These may involve desensitization of adrenergic receptors on epithelial cells and reduced signal transduction [31, 32]. Alternatively, chronic stress which leads to high cAMP and low IP3 levels in salivary gland epithelial cells may also lead to an ineffective coordination of the mechanisms involved in protein synthesis and secretion. This condition may produce an extra chronic metabolic demand in these cells adding another factor for inadequate response to amylase excretion.

In patients with SS, quantitative protein eval‎uation of saliva showed that the amylase concentration as a whole molecule was not decreased compared to healthy controls. However, increased percentage of fragmented amylase molecules was present [33]. Fragmented molecules arise when the cell environment does not allow proper function of the protein machinery in the ER system and, although the cell receives the signal to produce and secrete amylase, the quality of the secreted protein is severely affected. In addition, in the salivary gland epithelial cells of SS patients, the calcium response after parasympathetic agonist stimulation is markedly decreased [34]. This can be attributed to the IP3R deficit observed in these cells [35]. Decreased levels of IP3R after prolonged stress may be a physiological phenomenon or may connote a pathological state that remains to be further clarified. There are three isoforms of IP3R with different biophysical and biochemical properties each one leading to different signaling. The isoforms are expressed in the different cells with a distinct pattern dependent on the function of the cell [36]. Dysregulation of IP3Rs causes various kinds of diseases in humans and rodents [37]. Mice lacking the IP3R type 2 and 3 develop a syndrome resembling human SS since they abolish tear secretion induced through parasympathetic and sympathetic pathways, exhibit keratoconjunctivital alterations, develop inflammatory infiltrates in their lachrymal glands, and autoantibodies to Ro/SSA in their sera [38]. Here, it is worth to note that in neuronal cells, a functional interaction of IP3R type 1 isoform with glucose-regulated protein 78 KD (GRP78/Bip), the chaperon protein produced during ER stress, has been described, leading to impaired channel activity and cell apoptosis [39]. IP3R plays, also a significant role in the communication between ER and mitochondria. IP3Rs are the main ER–mitochondria Ca2+ transfer channels, located in mitochondria-associated membranes (MAMs). MAM-mediated Ca2+ from the ER to mitochondria may have prosurvival effects, contributing to enhanced mitochondrial ATP production in order to satisfy increased energy demands resulting from stress. Thus, the synergistic effect of ER and mitochondria seems to facilitate cellular adaptation. On the other hand, IP3R and in particular IP3R type I, may play a significant role in the control of the intrinsic pathway of apoptosis through Ca2+ release in mitochondria. Dysregulation of ER–mitochondrial calcium homeostasis during prolonged ER stress may lead to the onset of metabolic disorders [36, 40-42].

스트레스와 침샘 상피 세포

침샘 기능에는

ANS 기능이 내재되어 있습니다.

타액 생성의 자극은

미각과 저작을 통해 매개되며

주로 ANS에 의존합니다.

단백질 분비는

β-아드레날린 자극을 통한 노르아드레날린에 의해 독점적으로 조절되며,

단백질 키나아제 A(PKA)의 cAMP 의존적 활성화와

cAMP에 의해 활성화된 교환 단백질(Epac)에 의해 매개됩니다.

cAMP의 증가는

타액 단백질을 코딩하는 유전자의 전사, 번역 후 변형, 분비 소포의

세포막으로의 전위 및 세포 외 이동을 자극합니다 [26].

타액의 수분 성분은

무스카린 수용체에 대한 아세틸콜린(Ach)의 작용을 통해

부교감 신경계의 신호에 의해 조절됩니다.

두 번째

메신저인 이노시톨 1,4,5-삼인산(IP3)이 활성화되면

소포체(ER)에 위치한 칼슘 채널인 IP3 수용체(IP3R)와 결합하여 활성화되고

ER 루멘에서 Ca2+가 방출됩니다.

Ca2+의 증가는

체액 분비를 촉진하는 데 필요한

삼투압 구배를 함께 생성하는 주요 K+ 및 Cl- 채널을 활성화합니다[27].

침샘은

음식물 소화를 위한 자극 외에도

스트레스에 대한 반응으로

ANS로부터 신호를 동시에 받습니다.

부교감 신경의 감소는

타액의 수분 성분을 감소시키고,

카테콜아민 수치의 증가는

타액 단백질의 농도를 증가시킵니다.

이러한 반응으로 인해 연구자들은

다양한 유형의 스트레스 요인에서

아드레날린 활성의 지표로서 타액 아밀라아제 수치를 연구하게 되었습니다[28].

그럼에도 불구하고

스트레스를 받은 후

정상인의 타액 아밀라아제 수치는 증가하지만,

비슷한 스트레스 부하를 받는 만성 스트레스를 받는 사람에서는

이러한 수치가 변하지 않는다는 점에 유의해야 합니다[29].

저자는

이 현상을

만성 스트레스를 받는 피험자의 ANS가

과민하게 반응하기 때문이라고 설명했습니다.

그러나 위에서 언급했듯이[24] 그리고 최근 마우스 연구[30]의 데이터에서 볼 수 있듯이,

심리사회적 스트레스 요인에 만성적으로 노출되면

ACTH 반응성이 손상되지만

급성 이형 스트레스 요인에 대한

부신의 반응성은 상호적으로 증가합니다.

우리는 침샘 상피 세포와 관련된 인자가

이러한 이분법의 원인이 될 수 있다고 제안합니다.

여기에는

상피 세포의 아드레날린 수용체의 둔감화 및

신호 전달 감소가 포함될 수 있습니다 [31, 32].

또는 침샘 상피 세포에서

높은 cAMP와 낮은 IP3 수치를 초래하는

만성 스트레스는

단백질 합성 및 분비와 관련된

메커니즘의 비효율적인 조정을 초래할 수도 있습니다.

이 상태는

이러한 세포에서 만성적인 대사 수요를 증가시켜

아밀라아제 배설에 부적절한 반응을 일으키는

또 다른 요인을 추가할 수 있습니다.

SS 환자에서

타액의 정량적 단백질 평가 결과,

건강한 대조군에 비해

전체 분자로서의 아밀라아제 농도는 감소하지 않은 것으로 나타났습니다.

그러나

단편화된 아밀라아제 분자의 비율이 증가했습니다[33].

파편화된 분자는

세포 환경이

ER 시스템의 단백질 기계가 제대로 작동하지 않을 때 발생하며,

세포가 아밀라아제를 생산하고 분비하라는 신호를 받더라도

분비된 단백질의 품질이 심각하게 영향을 받습니다.

또한,

SS 환자의 침샘 상피 세포에서

부교감 신경 작용제 자극 후

칼슘 반응이 현저하게 감소합니다 [34].

이는 이러한 세포에서 관찰되는

IP3R 결핍 때문일 수 있습니다 [35].

장기간의 스트레스 후

IP3R 수치가 감소하는 것은

생리적 현상일 수도 있고

아직 더 명확히 밝혀지지 않은 병리학적인 상태를 의미할 수도 있습니다.

IP3R에는

생물물리학적 및 생화학적 특성이 서로 다른

세 가지 동형체가 있으며,

각기 다른 신호로 이어집니다.

이 동형체는

세포의 기능에 따라 다른 패턴으로

다른 세포에서 발현됩니다 [36].

IP3R의 조절 장애는

인간과 설치류에서

다양한 종류의 질병을 유발합니다 [37].

IP3R 2형과 3형이 결핍된 마우스는

부교감 및 교감 경로를 통해 유도되는 눈물 분비가 없어지고,

각결막에 변화가 나타나며,

눈물샘에 염증성 침윤이 발생하고

혈청에서 Ro/SSA에 대한 자가 항체가 생성되어

인간 SS와 유사한 증후군이 발생합니다 [38].

여기서

신경세포에서 IP3R 1형 이소형과 ER 스트레스 중에 생성되는

샤프론 단백질인 포도당 조절 단백질 78 KD(GRP78/Bip)의 기능적 상호작용이

채널 활성 및 세포 사멸을 초래하는 것으로 설명되었습니다 [39].

IP3R은

ER과 미토콘드리아 간의 통신에도

중요한 역할을 합니다.

IP3R은

미토콘드리아 관련 막(MAM)에 위치한

주요 ER-미토콘드리아 Ca2+ 전달 채널입니다.

ER에서 미토콘드리아로의 MAM 매개 Ca2+는

스트레스로 인한 에너지 수요 증가를 충족하기 위해

미토콘드리아 ATP 생성을 강화하는 생존 효과를 가져올 수 있습니다.

따라서

ER과 미토콘드리아의 시너지 효과는

세포 적응을 촉진하는 것으로 보입니다.

한편,

IP3R, 특히 IP3R 유형 I은

미토콘드리아에서 Ca2+ 방출을 통해

세포 사멸의 본질적인 경로를 제어하는 데

중요한 역할을 할 수 있습니다.

장기간의 ER 스트레스 동안

ER-미토콘드리아 칼슘 항상성의 조절 장애는

대사 장애의 발병으로 이어질 수 있습니다 [36, 40-42].

Endoplasmic reticulum (ER) stress and salivary gland cells

The ER system has many different cellular functions including synthesis, folding, modification and transport of proteins, synthesis and distribution of phospholipids and steroids as well as storage of calcium ions within its lumen [42]. It is the principal organelle involved in calcium homeostasis and many of its functions are calcium dependent.

The acinar and ductal cells of salivary glands belong to the cells with the most extended ER. The production and secretion of salivary proteins depend on normal ER function and on Ca2+ homeostasis in ductal and acinar salivary cells. Extended ER is also present in other secretory cells, against which the immune system is acting in SS, such as epithelial cells of the lachrymal glands, bronchioles, cholangia, and renal tubules. The function of these epithelial cells highly depends on ER integrity. If a long-standing or very intense stimulus triggers the cells to produce increased amount of protein or disturb the calcium homeostasis and redox balance or interfere with necessary energy for these processes, unfolded or misfolded proteins are accumulated in the ER lumen and the system is stressed [43, 44].

The cellular responses to ER stress are multifaceted and include the activation of a set of signaling pathways such as the unfolded protein response (UPR), ER-associated degradation (ERAD), autophagy, hypoxic signaling, mitochondrial biogenesis, reactive oxygen species (ROS) responses, and cell death. These processes are not mutually exclusive and there is a significant cross-talk among them. During the process of protein folding, ROSs are produced as by-products, leading to impaired reduction–oxidation (redox) balance conferring oxidative stress. As the protein folding process is dependent on redox homeostasis, the oxidative stress can disrupt the protein folding mechanism and enhance the production of misfolded proteins, causing UPR activation [45].

In mammalian cells, three ER transmembrane proteins, inositol-requiring enzyme-1 (IRE1), PKR-like ER kinase (PERK), and activating transcription factor-6 (ATF6) control the UPR. All three activate specialized transcriptional programs mediated by distinct transducers. These three UPR regulators activate the transcription of chaperones or proteins functioning in redox homeostasis, protein secretion, and lipid biosynthesis in order to enhance the degradation of misfolded proteins, and to reduce protein translation or cell death programs [42].

Autophagy is a major catabolic process that delivers proteins, cytoplasmic components, and organelles to lysosomes for degradation and recycling. Over 30 autophagy-related genes are involved in the regulation of autophagy, and they are activated by nutrient starvation through inhibition of the mechanistic target of rapamycin (mTOR) signaling or by the UPR [46]. Autophagy upregulation during ER stress seems to be an essential prosurvival response and is required for the removal of unfolded proteins and protein aggregates [47-49]. However, intense, prolonged, or unresolved ER stress can initiate autophagy-dependent cell death mechanisms and activation of the intrinsic apoptotic process [50].

Recently, immunopathology studies of salivary gland tissue from SS patients as well as from normal subjects showed that acinar and ductal cells express GRP78/Bip [51], a chaperon protein that is upregulated in ER stress, required for the folding of misfolded or unfolded proteins [52]. In addition, ER stress in human submandibular gland (HSG) cell cultures, induced by thapsigargin (TG) led to spliced X-box-binding protein-1 (XBP-1, transcription factor that increases the transcription of UPR target genes) levels in a time-dependent manner followed by autophagy and resulted to cell apoptosis. Cotreatment of HSG cells with TG and an autophagy inhibitor, showed that the autophagic pathway was protective and inhibited apoptosis induced by ER stress [51]. Protein analysis of SS patients' saliva showed that Cathepsin D, a lysosomal proteinase that is increased under autophagic conditions [53], was among the proteins with the higher salivary concentration in patients with SS compared to controls and SLE patients [54]. All the above studies and observations give a picture in which the salivary gland cells in SS are under a long effort to survive using autophagy as an intermediate stage before apoptosis occur.

ER 시스템은

단백질의 합성, 접힘, 변형 및 수송, 인지질 및 스테로이드의 합성 및 분배, 내강 내 칼슘 이온의 저장 등

다양한 세포 기능을 수행합니다[42].

ER은

칼슘 항상성에 관여하는 주요 세포 소기관이며

많은 기능이 칼슘에 의존합니다.

침샘의 선세포와 도관세포는

ER이 가장 확장된 세포에 속합니다.

타액 단백질의 생산과 분비는

정상적인 ER 기능과

관상 및 선상 침샘 세포의 Ca2+ 항상성에 의존합니다.

확장 ER은

눈물샘의 상피 세포, 세기관지, 담관 및 신세뇨관과 같이

면역계가 SS에서 작용하는 다른 분비 세포에도 존재합니다.

이러한

상피 세포의 기능은

ER의 완전성에 크게 좌우됩니다.

장기간 또는 매우 강한 자극이

세포를 자극하여 단백질의 양을 증가시키거나

칼슘 항상성 및 산화 환원 균형을 방해하거나

이러한 과정에 필요한 에너지를 방해하는 경우,

펼쳐지거나 잘못 접힌 단백질이 ER 루멘에 축적되어 시스템이 스트레스를 받습니다 [43, 44].

ER 스트레스에 대한 세포의 반응은

다면적이며,

여기에는

미접합 단백질 반응(UPR),

ER 관련 분해(ERAD),

자가포식,

저산소 신호,

미토콘드리아 생물 생성,

활성 산소 종(ROS) 반응,

세포 사멸과 같은 일련의 신호 경로의 활성화가 포함됩니다.

unfolded protein response (UPR),

ER-associated degradation (ERAD),

autophagy,

hypoxic signaling,

mitochondrial biogenesis, r

eactive oxygen species (ROS) responses, and

cell death.

이러한 과정은

상호 배타적이지 않으며

상호 간에 상당한 누화가 발생합니다.

단백질이 접히는 과정에서

부산물로 ROS가 생성되어

환원-산화(산화 환원) 균형이 손상되어

산화 스트레스를 유발합니다.

단백질 폴딩 과정은

산화 환원 항상성에 의존하기 때문에

산화 스트레스는 단백질 폴딩 메커니즘을 방해하고

잘못 접힌 단백질의 생성을 촉진하여

UPR 활성화를 유발할 수 있습니다 [45].

포유류 세포에서는

이노시톨 요구 효소-1(IRE1),

PKR 유사 ER 키나아제(PERK),

활성화 전사인자-6(ATF6)의

세 가지 ER 막 통과 단백질이

UPR을 제어합니다.

세 가지 모두

서로 다른 트랜스듀서에 의해 매개되는

특수한 전사 프로그램을 활성화합니다.

이 세 가지 UPR 조절 인자는

산화 환원 항상성,

단백질 분비 및 지질 생합성에 작용하는

샤페론 또는 단백질의 전사를 활성화하여

잘못 접힌 단백질의 분해를 촉진하고

단백질 번역 또는

세포 사멸 프로그램을 감소시킵니다[42].

오토파지는

단백질, 세포질 성분, 세포 소기관을 분해 및 재활용을 위해

리소좀으로 전달하는 주요한 이화 작용 과정입니다.

30개 이상의 자가포식 관련 유전자가

자가포식 조절에 관여하며,

이들은 라파마이신(mTOR) 신호의 기계적 표적 억제를 통한

영양소 결핍 또는

UPR에 의해 활성화됩니다 [46].

ER 스트레스 중

자가포식 상향 조절은

필수적인 생존 반응으로 보이며,

펼쳐진 단백질과 단백질 응집체를 제거하는 데 필요합니다 [47-49].

그러나

강렬하고 장기간 지속되거나 해결되지 않은 ER 스트레스는

자가포식 의존적 세포 사멸 메커니즘과

내재적 세포 사멸 과정의 활성화를 유발할 수 있습니다 [50].

최근

정상 피험자뿐만 아니라

SS 환자의 침샘 조직에 대한 면역 병리학 연구에 따르면

침샘과 도관 세포는

ER 스트레스에서 상향 조절되는 샤

프론 단백질인 GRP78/Bip [51]을 발현하여

잘못 접히거나 펼쳐진 단백질의 접힘에 필요한 것으로 나타났습니다 [52].

또한,

인간 턱밑샘(HSG) 세포 배양에서

탑시가긴(TG)으로 유도한 ER 스트레스는

시간 의존적으로 X-박스 결합 단백질-1(XBP-1, UPR 표적 유전자의 전사를 증가시키는 전사인자)

수준을 증가시킨 후

자가포식을 유도하여 세포 사멸을 초래했습니다.

HSG 세포에

TG와 자가포식 억제제를 병용 처리한 결과,

자가포식 경로가 보호되고

ER 스트레스에 의해 유도된 세포 사멸이 억제되는 것으로 나타났습니다 [51].

SS 환자의 타액에 대한 단백질 분석 결과,

자가포식 조건에서 증가되는

리소좀 단백질 분해효소인 카텝신 D가

대조군 및 SLE 환자에 비해 SS 환자에서 타액 농도가 높은 단백질 중 하나였습니다 [53][54].

위의 모든 연구와 관찰은

SS의 침샘 세포가 세포 사멸이 일어나기 전 중간 단계로

자가포식을 사용하여 생존을 위해

오랜 시간 노력하는 그림을 제공합니다.

ER stress, autophagy, apoptosis, and immune reaction

The UPR, in addition to maintaining cellular homeostasis, is also essential for innate immunity, driving the activation and production of proinflammatory cytokines and chemokines The Innate immunity signaling transcription factors, interferon regulatory factors (IRF1, 3, 7) are activated and regulated by ER stress [55]. Furthermore, interleukin-6 (IL-6) appears to be one of the key cytokines associated with ER stress as multiple arms of the UPR have been reported to drive IL-6 expression‎ in different cells [56].

Autophagy is also implicated in crucial immune mechanisms such as presentation of intracellular antigens by major histocompatibility complex (MHC) class II molecules, especially in nonprofessional antigen-presenting cells and consequently in the activation and regulation of CD4+ T cells [57]. In the past it has long been thought that apoptosis is an immunologically silent form of cell death. However, today we recognize that, endogenous proteins like ribonucleoproteins and chaperon proteins translocate to the surface of apoptotic cells acting as neoantigens for the immune system. Consequently, the immune system reacts against them by producing specific autoantibodies and activating locally the cellular immune response. In the past, Casciola-Rosen et al. [58] have shown that during apoptosis the autoantigens Ro/SSA and LA/SSB, as well as the chaperon protein GRP78/BiP are redistributed to the surface of the keratinocytes after UV irradiation. Later on, the relocalization of the cellular autoantigens Ro/SSA and La/SSB on apoptotic cardiac myocytes and their recognition by the corresponding autoantibodies, was described. This interaction provided a possible explanation for the cardiac conductive system lesion observed in neonatal lupus [59, 60]. A recent work substantiated Rosen's findings and furthermore showed that Ro released from irradiated keratinocytes reacted with anti-Ro60 autoantibodies that along with anti-La autoantibodies characterize SS immune response [61].

The autoantigens Ro are ubiquitously expressed ribonucleoproteins and are involved in stress-induced RNA maturation and degradation events [62]. Mice lacking the transcriptional regulator STAT3-IκΒ-ζ manifested enhanced apoptosis through ER stress in lacrimal epithelial cells and developed SS-like autoimmune disease characterized by lymphocyte-infiltrated dacryoadenitis and anti-Ro and anti-La autoantibodies response [63]. Thus, it is conceivable that epithelial cell apoptosis may elicit autoimmune reaction, which culminates in the development of the inflammatory lesion. Studies in oncology provide evidence that one common feature of all immunogenic apoptosis-inducing stimuli so far identified, is induction of ER stress [64].

During the last 20 years, in the attempt to understand the salivary gland lesion in SS, histopathology and cell culture studies had shown that MHC and costimulatory molecules were inappropriately expressed in ductal and acinar epithelial cells of SS patients while accelerated apoptosis was detected which was not related to the inflammatory load [65, 66].

More recently, a study from our group demonstrated that induction of apoptosis in HSG cells after triggering of ER stress with TG, showed that autoantigens Ro and La were detected in the apoptotic blebs of these cells [51]. In addition, IL-6 mRNA was one of the cytokines that was detected in ductal and acinar cells in salivary gland biopsies from SS patients [67] as well as IRF1 mRNA was upregulated in the epithelial cells of SS patients [68]. Latent Epstein–Barr virus (EBV) [69] and Coxsackie viruses [70] have been described as possible inducers of salivary gland epithelial cell activation and apoptosis in SS patients.

The notion that viruses contribute to ER stress in salivary gland epithelial cells is strongly supported by the interferon (IF) signature observed in minor salivary glands of these patients [71]. It has been described that ER stress significantly augments type I IF immune response in the setting of pathogen challenge, such as viral infection or endogenous damage [72]. In 2012, the same scientific group has described that oxygen-glucose deprivation and pharmacologic UPR inducers, activate IRF3 even in the absence of pattern recognition stimulation [55]. In addition, recently, the activation of energy sensors as AMP-activated protein kinase (AMPK) has been linked to the modulation of the stimulator of IF gene (STING) signaling [73]. STING is located in the ER membrane and appears to play a critical role in the induction of type 1 IFNs. Activation of AMPK can be triggered by an increased cellular AMP/ATP ratio under energy stress. Some years ago we showed that adiponectin, a multifunctional hormone is upregulated in the salivary gland cells of SS patients [74]. We further reported that adiponectin acts in an autocrine or paracrine manner in salivary gland cells to rescue them from apoptosis, through activation of AMPK [75]. Thus, activation of AMPK by adiponectin may contribute to the high IF milieu observed in SS lesion. It is of interest to note that adiponectin secretion by adipocytes is stimulated by cAMP and Epac [76].

Thus, several downstream components of the ER stress pathway, which is induced from nonclassical immunogenic factors, are recognized as potential inducers of inflammatory and immune response. The IRFs' activation and IL-6 production, by the stressed cells during UPR activation, the MHC II molecule expression‎ on the surface of the cells that facilitate the antigen presentation during autophagy process, the ribοnucleoprotein exposure to the surface of the cells on the apoptotic blebs, and the modulation of IF genes signaling through activation of AMP kinase are some of these steps.

Although numerous indications support the notion that stress may lead the salivary gland cells to immunogenic ER stress, autophagy, and apoptosis, further studies are needed to elucidate the direct effect of stress on immunogenicity and autoimmune reactions in SS.

In conclusion, we present a novel argument for SS pathogenesis, intended to introduce a new concept, which is testable in the framework of current knowledge and is schematically illustrated in Fig. 1:

UPR은

세포 항상성을 유지하는 것 외에도

선천성 면역에 필수적이며

염증성 사이토카인과 케모카인의 활성화와 생산을 촉진합니다.

선천성 면역 신호 전사인자인 인터페론 조절 인자(IRF1, 3, 7)는

ER 스트레스에 의해

활성화되고 조절됩니다 [55].

또한 인터루킨-6(IL-6)은

여러 세포에서 IL-6 발현을 유도하는 것으로 보고된 바 있어

ER 스트레스와 관련된

주요 사이토카인 중 하나로 보입니다 [56].

자가포식은 또한

주요 조직적합성 복합체(MHC) 클래스 II 분자에 의한

세포 내 항원의 제시,

특히 비전문 항원 제시 세포에서,

결과적으로 CD4+ T 세포의 활성화 및 조절과 같은

중요한 면역 메커니즘에 관여합니다 [57].

과거에는

세포 사멸이 면역학적으로 조용한 세포 사멸의 한 형태라고

오랫동안 생각되어 왔습니다.

그러나 오늘날 우리는

리보핵 단백질과 샤프론 단백질과 같은 내인성 단백질이

면역계의 신항원 역할을 하는

세포 사멸 세포의 표면으로 이동한다는 사실을 알고 있습니다.

결과적으로

면역 체계는 특정 자가 항체를 생성하고

국소적으로 세포 면역 반응을 활성화하여 이에 대응합니다.

과거 Casciola-Rosen 등[58]은

세포사멸 과정에서 자가항원 Ro/SSA와 LA/SSB,

그리고 샤프론 단백질 GRP78/BiP가 자외선 조사 후 각질세포 표면으로 재분배된다는 것을 보여주었습니다.

나중에

세포 자가항원 Ro/SSA와 La/SSB가

세포사멸성 심장근육세포에서 재위치화되고

해당 자가항체에 의해 인식되는 과정을 설명했습니다.

이러한

상호 작용은 신

생아 루푸스에서 관찰되는 심장 전도 시스템 병변에 대한

가능한 설명을 제공했습니다 [59, 60].

최근 연구에서는

Rosen의 연구 결과를 입증하고 나아가 조사된

각질 세포에서 방출된

Ro가 항-La 자가항체와 함께

SS 면역 반응을 특징짓는

항-Ro60 자가항체와 반응하는 것으로 나타났습니다 [61].

자가 항원 Ro는

유비쿼터스하게 발현되는 리보핵 단백질이며

스트레스에 의해 유도된 RNA 성숙 및 분해 사건에 관여합니다[62].

전사 조절 인자인 STAT3-Iκβ-ζ가 결핍된 마우스는

눈물샘 상피 세포에서 ER 스트레스를 통해

세포 사멸이 강화되고 림프구 침윤 누낭염과

항-Ro 및 항-La 자가항체 반응을 특징으로 하는

SS 유사 자가면역 질환을 나타냈습니다 [63].

따라서

상피 세포 세포 사멸이 자가 면역 반응을 유도하여

염증성 병변의 발달로 절정에 이를 수 있다고 생각할 수 있습니다.

종양학 연구에 따르면 지금까지 확인된

모든 면역원성 세포 사멸 유도 자극의 공통적인 특징 중 하나는

ER 스트레스 유도입니다[64].

지난 20년 동안 SS의 침샘 병변을 이해하려는 시도에서

조직 병리학 및 세포 배양 연구를 통해

SS 환자의 관상피 및 선상피 세포에서

MHC 및 비용 자극 분자가 부적절하게 발현되는 동시에

염증 부하와 관련이 없는 가속화된 세포 사멸이 감지되었습니다 [65, 66].

최근에 우리 그룹의 연구에 따르면

TG로 ER 스트레스를 유발한 후

HSG 세포에서 세포 사멸을 유도하면

이러한 세포의 세포 사멸 얼룩에서

자가 항원 Ro와 La가 검출되는 것으로 나타났습니다 [51].

또한 SS 환자의 침샘 생검에서 덕트 세포와 침샘 세포에서 검출된 사이토카인 중 하나인 IL-6 mRNA [67]와 SS 환자의 상피 세포에서 IRF1 mRNA가 상향 조절되었습니다 [68]. 잠복 엡스타인-바 바이러스(EBV)[69]와 콕사키 바이러스[70]는 SS 환자의 침샘 상피 세포 활성화 및 세포 사멸을 유도하는 것으로 설명되었습니다.

바이러스가 침샘 상피 세포의 ER 스트레스에 기여한다는 개념은

이러한 환자의 작은 침샘에서 관찰되는

인터페론(IF) 시그니처에 의해 강력하게 뒷받침됩니다 [71].

ER 스트레스는

바이러스 감염이나 내인성 손상과 같은 병원체 도전 환경에서

I형 IF 면역 반응을 크게 증가시키는 것으로 설명되었습니다 [72].

2012년에 같은 과학 그룹은 산소-포도당 결핍과 약리학적인 UPR 유도제가 패턴 인식 자극이 없는 경우에도 IRF3를 활성화한다고 설명했습니다 [55]. 또한 최근에는 AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK)로서의 에너지 센서의 활성화가 IF 유전자(STING) 신호의 자극기 조절과 관련이 있다는 사실이 밝혀졌습니다 [73]. STING은 ER 막에 위치하며 1형 IFN의 유도에 중요한 역할을 하는 것으로 보입니다. AMPK의 활성화는 에너지 스트레스를 받으면 세포의 AMP/ATP 비율이 증가하여 촉발될 수 있습니다. 몇 년 전에 우리는 다기능 호르몬인 아디포넥틴이 SS 환자의 침샘 세포에서 상향 조절된다는 것을 보여주었습니다 [74]. 또한 아디포넥틴이 침샘 세포에서 자율신경 또는 파라크린 방식으로 작용하여 AMPK의 활성화를 통해 세포 사멸로부터 세포를 구출한다고 보고했습니다 [75]. 따라서 아디포넥틴에 의한 AMPK의 활성화는 SS 병변에서 관찰되는 높은 IF 환경에 기여할 수 있습니다. 지방 세포에 의한 아디포넥틴 분비는 cAMP와 Epac에 의해 자극된다는 점에 주목할 필요가 있습니다 [76].

따라서 비고전적 면역원성 인자에 의해 유도되는 ER 스트레스 경로의 여러 하류 구성 요소는 염증 및 면역 반응의 잠재적 유도 인자로 인식되고 있습니다. UPR 활성화 과정에서 스트레스를 받은 세포에 의한 IRF의 활성화 및 IL-6 생성, 자가포식 과정에서 항원 제시를 촉진하는 세포 표면의 MHC II 분자 발현, 세포 사멸 시 세포 표면에 노출되는 리보핵 단백질, AMP 키나아제 활성화를 통한 IF 유전자 신호의 조절이 이러한 단계 중 일부입니다.

스트레스가

침샘 세포를

면역원성 ER 스트레스, 자가포식 및 세포 사멸로 이끌 수 있다는

개념을 뒷받침하는 많은 징후가 있지만,

SS에서 면역원성 및 자가면역 반응에 대한

스트레스의 직접적인 영향을 규명하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

결론적으로,

우리는 현재 지식의 틀에서 테스트할 수 있고

그림 1에 개략적으로 설명된 새로운 개념을 도입하기 위해

SS 발병 기전에 대한 새로운 주장을 제시합니다:

Figure 1

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Schematic representation of the proposed model.

(1) Stressful events in genetically predisposed women, who cannot cope with them, may produce a behavioral/hormonal state of chronic stress.

(2) Chronic stress is characterized by high sympathetic and low parasympathetic tone.

(3) The salivary glands are natural receivers of this sympathetic and parasympathetic stimulation since it is necessary for their function.

(4) On a cellular level, the increased signaling through adrenergic receptors enhances the production and secretion of proteins into saliva. This induces ER stress, which in turn activates the UPR (solid arrows: complete signal, dotted arrows: weak signal).

(5) Inadequate quality control of secreted proteins results in fragmented saliva amylase. In parallel, the lower stimulation through acetylcholine receptors leads to lower IP3 and through a deficient IP3R function leads to inadequate Ca2+ release and finally a reduced amount of saliva.

(6) The deficient function of IP3Rs may be related to their interaction with chaperon protein GRP78 produced during UPR.

(7) Activation of UPR triggers the phosphorylation of IRF, a major regulator of type-1 IFNs, and drives the IL-6 production by epithelial cells.

(8) Autophagy is upregulated as a survival mechanism in response to cellular stress and is also implicated in the presentation of intracellular antigens by MHC II molecules.

(9) When another intense stressor is added, the metabolic system of the cell is unable to support its survival and apoptotic death occurs. During apoptosis, endogenous antigens like Ro/SSA and La/SSB are released through the apoptotic blebs.

제안된 모델의 도식적 표현.

(1) 유전적으로 스트레스에 취약한 여성은 스트레스에 대처하지 못하면 만성 스트레스의 행동/호르몬 상태를 초래할 수 있습니다.

(2) 만성 스트레스는 높은 교감신경과 낮은 부교감신경이 특징입니다.

(3) 침샘은 그 기능에 필요하기 때문에 이러한 교감 및 부교감 자극을 자연스럽게 받아들입니다.

(4) 세포 수준에서 아드레날린 수용체를 통한 신호 전달이 증가하면 타액으로 단백질의 생산과 분비가 증가합니다. 이는 ER 스트레스를 유도하여 UPR을 활성화합니다(실선 화살표: 완전한 신호, 점선 화살표: 약한 신호).

(5) 분비된 단백질의 품질 관리가 부적절하면 타액 아밀라아제가 파편화됩니다. 이와 동시에 아세틸콜린 수용체를 통한 낮은 자극은 IP3를 낮추고 IP3R 기능의 결핍은 부적절한 Ca2+ 방출로 이어져 결국 타액의 양을 감소시킵니다.

(6) IP3R의 기능 결핍은 UPR 동안 생성되는 샤프론 단백질 GRP78과의 상호작용과 관련이 있을 수 있습니다.

(7) UPR의 활성화는 제1형 IFN의 주요 조절자인 IRF의 인산화를 촉발하고 상피 세포에 의한 IL-6 생성을 유도합니다.

(8) 자가포식은 세포 스트레스에 대한 생존 메커니즘으로 상향 조절되며 MHC II 분자에 의한 세포 내 항원의 제시와도 관련이 있습니다.

(9) 또 다른 강력한 스트레스 요인이 추가되면 세포의 대사 시스템이 세포의 생존을 지원할 수 없게 되고 세포 사멸이 발생합니다.

세포 사멸이 일어나는 동안, 세포 사멸 얼룩을 통해 Ro/SSA 및 La/SSB와 같은 내인성 항원이 방출됩니다.

• The patients who will develop SS experience negative life events (mainly loss of beloved persons) which they cannot handle properly and will live under chronic stress [18]. In menopausal women, as with the majority of Sjögren's women, a new stressful event can be more rigorous.
• Chronic stress leads to an excess of sympathetic and deficient parasympathetic activation. This imbalance leads to chronic metabolic dysfunction of the salivary glands leading them to a chronic struggle for survival. Thus, UPR and autophagy are activated and pluripotent molecules, such as adiponectin, are upregulated to supply energy through activation of AMP-kinase. The response to a new stress, under these conditions, may be not be efficient in leading the cells to apoptosis.
• As a result of apoptosis, translocation of cellular antigens, such as Ro/SSA ribonucleoprotein and chaperon proteins, occurs. This leads to a specific autoimmune reaction, in a milieu of cytokines/chemokines, which has been prepared by a preceding innate immune activation during the ER stress process. New cytokines are upregulated and the immune injury perpetuates [67, 77].

Given the incomplete understanding of SS pathophysiology, the investigation of this working model would significantly add to the delineation of the biological relevance of stress in inducing aberrant immune responses leading to autoimmunity. The outcome of this research would form the foundation for testing the potential therapeutic value of stress and/or ER stress and autophagy-targeting in preventing SS.

• SS에 걸리는 환자들은 주로 사랑하는 사람을 잃는 등 부정적인 삶의 사건을 경험하며, 이를 제대로 처리하지 못하고 만성적인 스트레스 속에서 살아가게 됩니다[18]. 대부분의 쇼그렌병 여성과 마찬가지로 폐경기 여성의 경우 새로운 스트레스 사건이 더 가혹할 수 있습니다.
• 만성 스트레스는 과도한 교감신경과 부교감신경 활성화의 결핍으로 이어집니다. 이러한 불균형은 침샘의 만성적인 대사 기능 장애로 이어져 생존을 위한 만성적인 투쟁으로 이어집니다. 따라서 UPR과 자가포식이 활성화되고 아디포넥틴과 같은 다능성 분자가 상향 조절되어 AMP-키나아제의 활성화를 통해 에너지를 공급합니다. 이러한 조건에서 새로운 스트레스에 대한 반응은 세포를 세포 사멸로 이끄는 데 효율적이지 않을 수 있습니다.
• 세포 사멸의 결과로 Ro/SSA 리보핵단백질 및 샤프론 단백질과 같은 세포 항원의 전위가 발생합니다. 이는 ER 스트레스 과정에서 선천성 면역 활성화에 의해 준비된 사이토카인/케모카인의 환경에서 특정 자가 면역 반응으로 이어집니다. 새로운 사이토카인이 상향 조절되고 면역 손상이 지속됩니다 [67, 77].

SS 병태생리에 대한 이해가 불완전하다는 점을 감안할 때, 이 작업 모델에 대한 조사는 자가면역으로 이어지는 비정상적인 면역 반응을 유도하는 스트레스의 생물학적 관련성을 설명하는 데 크게 도움이 될 것입니다. 이 연구의 결과는 스트레스 및/또는 ER 스트레스와 자가포식 표적의 잠재적 치료적 가치를 테스트하여 SS를 예방할 수 있는 토대가 될 것입니다.

그림 1에 개략적으로 설명되어 있습니다:

Acknowledgements

The authors thank Prof. H. M. Moutsopoulos and Prof. Pierre Youinou for their valuable comments and suggestions on the manuscript. SK was funded in part by the Sjögren's Syndrome Foundation with a research grant (2016–2017).