기면증 탈력발작 '시상하부 오렉신 뉴런 장애' 자가면역질환 ..2014 nature

[문형철]

Nat Rev Neurol

. Author manuscript; available in PMC: 2022 Jan 25.

Published in final edited form as: Nat Rev Neurol. 2014 Jun 3;10(7):386–395. doi: 10.1038/nrneurol.2014.97

Cataplexy—clinical aspects, pathophysiology and management strategy

Yves Dauvilliers 1, Jerome M Siegel 2, Regis Lopez 3, Zoltan A Torontali 4, John H Peever 5

• Author information
• Article notes
• Copyright and License information

PMCID: PMC8788644  NIHMSID: NIHMS1768106  PMID: 24890646

The publisher's version of this article is available at Nat Rev Neurol

Abstract

Cataplexy is the pathognomonic symptom of narcolepsy, and is the sudden uncontrollable onset of skeletal muscle paralysis or weakness during wakefulness. Cataplexy is incapacitating because it leaves the individual awake but temporarily either fully or partially paralyzed. Occurring spontaneously, cataplexy is typically triggered by strong positive emotions such as laughter and is often underdiagnosed owing to a variable disease course in terms of age of onset, presenting symptoms, triggers, frequency and intensity of attacks.

This disorder occurs almost exclusively in patients with depletion of hypothalamic orexin neurons. One pathogenetic mechanism that has been hypothesized for cataplexy is the activation, during wakefulness, of brainstem circuitry that normally induces muscle tone suppression in rapid eye movement sleep. Muscle weakness during cataplexy is caused by decreased excitation of noradrenergic neurons and increased inhibition of skeletal motor neurons by γ-aminobutyric acid-releasing or glycinergic neurons. The amygdala and medial prefrontal cortex contain neural pathways through which positive emotions probably trigger cataplectic attacks. Despite major advances in understanding disease mechanisms in cataplexy, therapeutic management is largely symptomatic, with antidepressants and γ-hydroxybutyrate being the most effective treatments. This Review describes the clinical and pathophysiological aspects of cataplexy, and outlines optimal therapeutic management strategies.

초록

기면증은 

기면증의 특징적인 증상이며, 

깨어 있는 상태에서 갑자기 통제할 수 없는 골격근 마비 또는 쇠약이 발생하는 것입니다. 

간헐성 운동 실조증은 

환자를 깨어 있게 하지만 

일시적으로 완전히 또는 부분적으로 마비시키는 무력화 상태입니다. 

자발적으로 발생하는 간헐성 운동 실조증은 

일반적으로 웃음과 같은 강한 긍정적 감정에 의해 유발되며, 

발병 연령, 증상, 유발 요인, 발작 빈도 및 강도 측면에서 다양한 질병 경과로 인해 

종종 과소 진단됩니다. 

이 장애는 

시상하부 오렉신 뉴런이 고갈된 환자에서만 

발생합니다. 

간헐적 운동 실조의 원인 중 하나로 추정되는 병리학적 메커니즘은 

깨어 있는 동안 빠른 안구 운동 수면 상태에서 

근육 긴장 억제를 유도하는 뇌간 회로의 활성화입니다. 

간헐적 운동 실조 중 근육 약화는 

노르아드레날린성 뉴런의 흥분 감소와 γ-아미노부티르산 방출 또는 

글리신성 뉴런에 의한 골격근 운동 뉴런의 억제 증가로 인해 발생합니다. 

편도체와 내측 전두엽 피질에는 

긍정적인 감정이 발작을 유발하는 신경 경로가 포함되어 있을 가능성이 큽니다. 

발작의 질병 메커니즘에 대한 이해가 크게 발전했지만, 

치료 관리는 대부분 증상 치료에 의존하고 있으며, 

항우울제와 γ-하이드록시부티레이트가 가장 효과적인 치료법입니다. 

이 리뷰에서는 

발작의 임상적, 병태생리학적 측면을 설명하고, 

최적의 치료 관리 전략을 개략적으로 설명합니다.

Introduction

Cataplexy is defined as sudden involuntary muscle weakness or paralysis during wakefulness, typically triggered by strong emotions, and is the pathognomonic symptom of narcolepsy with cataplexy—a sleep disorder that affects 0.06% of the adult population.1,2 In addition to cataplexy, narcolepsy is characterized by sleep paralysis, sleep-onset rapid eye movement (REM) periods, hypnagogic hallucinations, and fragmented night-time sleep.3,4 Cataplexy is virtually exclusive to patients with narcolepsy, and is the optimal behavioural biomarker of this disease.2–4 Excessive daytime sleepiness (EDS) is usually the presenting symptom of narcolepsy, and cataplexy often develops within 1 year of birth and persists for life, although some patients report a delay between EDS and the onset of cataplexy of more than 5 years.5 The age of onset of narcolepsy ranges from early childhood (with 5% of patients in the prepubertal stage) to the fifth decade, with a bimodal distribution that peaks at 15 years and 35 years of age.5 Patients with narcolepsy have difficulty in executing daily activities, socializing and maintaining personal relationships mainly due to cataplexy and EDS, and are estimated to experience a quality of life that is comparable or inferior to that of patients with epilepsy or sleep apnoea.6,7

Cataplexy has been identified in a range of species, including humans, horses, dogs and mice.8,9 Genetic studies of cataplexy in dogs and mice indicate that loss of functional orexin or mutations in the genes encoding orexin receptors underlie the pathophysiology.10–13 Humans with narcolepsy and cataplexy have a marked decrease in orexin levels in cerebrospinal fluid (CSF), together with a decreased number of orexin neurons in postmortem brain tissue.2,14–16 The close associations of narcolepsy or cataplexy with HLA-DQB1*06:02, polymorphisms in the T-cell receptor α and P2RY11 genes, and the pandemic anti-H1N1 vaccination, suggest that the loss of orexin neurons might have an autoimmune origin.17–23

This Review is timely because cataplexy is still an under-recognized symptom of narcolepsy—a disease that is currently underdiagnosed, especially in children. In Europe, the delay between the onset of symptoms and a correct diagnosis is about 10 years, due to insufficient awareness and understanding of the condition among clinicians and individuals.24 Considering that the onset of narcolepsy is mainly in the second decade of life, and the condition can remain untreated for a further 10 years, many patients are affected during the most important period in their education and/or career. To overcome these consequences of narcolepsy and cataplexy, early diagnosis and treatment are essential to best improve patient quality of life.

소개

기면증은

강한 감정 유발에 의해 주로 발생하는,

깨어 있는 동안의 갑작스러운 비자발적 근육 약화 또는 마비로 정의되며,

성인 인구의 0.06%에게 영향을 미치는 수면 장애인 기면증의 특징적인 증상입니다. 1,2

기면증은 기면증 이외에도

수면 마비, 수면 시작 시 빠른 안구 운동(REM) 주기, 최면 전 환각, 그리고

단편적인 야간 수면이 특징입니다.3,4

기면증은

기면증 환자에게만 나타나는 현상으로,

이 질병의 최적의 행동 바이오마커입니다. 2-4

과도한 주간 졸음(EDS)은 보통 기면증의 초기 증상이고,

간헐성 운동 실조증은 출생 후 1년 이내에 발병하는 경우가 많으며 평생 지속되지만,

일부 환자는 EDS와 간헐성 운동 실조증의 발병 사이에 5년 이상의 지연이 있다고 보고합니다. 5

기면증의 발병 연령은

유아기(사춘기 이전 단계의 환자 5%)부터 50대까지 다양하며,

15세와 35세에 가장 많이 발생하는 이분산 분포를 보입니다. 5

기면증 환자는

주로 기면발작과 EDS로 인해 일상 활동, 사회 활동, 개인적인 관계 유지에 어려움을 겪으며,

간질이나 수면무호흡증 환자와 비슷한 수준 또는

그 이하의 삶의 질을 경험하는 것으로 추정됩니다.6,7

기면발작은 인간, 말, 개, 쥐를 포함한 다양한 종에서 확인되었습니다. 8,9 개와 쥐의 카타플렉시에 대한 유전적 연구에 따르면, 기능적 오렉신의 상실 또는 오렉신 수용체를 암호화하는 유전자의 돌연변이가 병태생리학의 기초가 된다고 합니다.10–13 기면증과 카타플렉시를 앓고 있는 사람의 뇌척수액(CSF) 내 오렉신 수치가 현저히 감소하고, 사후 뇌 조직 내 오렉신 뉴런의 수가 감소합니다. 2,14–16 기면증 또는 간헐성 운동 실조증과 HLA-DQB1*06:02, T세포 수용체 α 및 P2RY11 유전자의 다형성, 그리고 유행성 H1N1 예방 접종과의 밀접한 관련성은 오렉신 뉴런의 손실이 자가 면역 기원을 가질 수 있음을 시사합니다.17–23

이 리뷰는 적절한 시기입니다. 왜냐하면 기면증은 현재, 특히 어린이들에게서 제대로 진단되지 않는 질병인 기면증의 증상 중 하나로 여전히 잘 알려지지 않았기 때문입니다. 유럽에서는 임상의와 개인들 사이에 이 질환에 대한 인식과 이해가 부족하기 때문에, 증상이 나타나고 정확한 진단을 받는 데까지 약 10년의 시간이 걸립니다.24

기면증의 발병 시기가 주로 20대 초반이고,

이 질환이 10년 동안 치료되지 않은 채로 남아 있을 수 있다는 점을 고려할 때,

많은 환자들이 교육 및/또는 경력의 가장 중요한 시기에 이 질환의 영향을 받습니다.

기면증과 간헐성 발작의 이러한 결과를 극복하기 위해서는

환자의 삶의 질을 향상시키기 위해

조기 진단과 치료가 필수적입니다.

Features of cataplexy

Cataplexy can be difficult to diagnose, as the symptoms vary not only between patients but also within individuals. For example, different cataplexy phenotypes exist in terms of age of onset, presenting symptoms (that is, the muscles affected), triggers (for example, laughter versus anger), frequency and severity, and the frequency of attacks often decreases with time.4,25,26 Cataplectic attacks range from partial muscle weakness to complete paralysis, but are always bilateral, even if one side of the body is more affected than the other. These attacks are debilitating for patients because they leave the affected individual awake but either fully or partially paralyzed. Cataplexy affects all skeletal muscles apart from the diaphragm and extraocular muscles, but its greatest effect is on facial and neck muscles. Typically, the result is dysarthria, twitching of the facial muscles, jaw tremor, head dropping or jaw dropping, dropping of objects, and/or buckling of the knees (Supplementary Video 1 online). Extreme muscle weakness in the knees, arms and shoulders is also common. 50% of patients with cataplexy experience both partial muscle weakness and complete paralysis, whereas 30% experience only partial paralysis.25,27 Injury during cataplexy is uncommon because most patients ‘feel’ the onset of muscle weakness and are able to sit or lie down. In rare instances, however, a cataplectic attack may result in fractures or bruises to the patient, and might be dangerous in certain settings (for example, during swimming).

During a cataplectic attack, patients remain conscious and are able to remember what happened to them before, during and after the cataplectic episode.28 Some patients with narcolepsy report hypnagogic hallucinations during attacks, and some patients enter into REM sleep, but this is rare.29 Skeletal muscle tone is reduced or absent during a cataplectic episode. A study of the neurophysiology of cataplexy indicates waxing and waning of postural muscle tone during cataplexy attacks that progresses along muscle groups rostro-caudally. Most episodes are accompanied by reduced heart rate and EEG desynchronization (Figure 1).29,30

간헐성 발작의 특징

간헐성 발작은 환자마다, 그리고 개인마다 증상이 다르기 때문에 진단하기 어려울 수 있습니다. 예를 들어, 발병 연령, 증상(즉, 영향을 받는 근육), 유발 요인(예: 웃음과 분노), 빈도 및 심각도, 그리고 발병 빈도는 시간이 지남에 따라 감소하는 경우가 많습니다.4,25,26

발작성 발작은 부분적인 근육 약화부터 완전한 마비에 이르기까지 다양하지만, 신체의 한 쪽이 다른 쪽보다 더 많이 영향을 받는 경우에도 항상 양측에 발생합니다. 이러한 발작은 환자에게 치명적입니다.

환자를 깨어 있게 하지만, 완전히 또는 부분적으로 마비되게 만들기 때문입니다.

긴장성 실신은 횡격막과 안구외근을 제외한 모든 골격근에 영향을 미치지만,

그 중에서도 안면과 목 근육에 가장 큰 영향을 미칩니다.

일반적으로, 그 결과로 구음장애, 안면 근육 경련, 턱 떨림, 고개를 숙이거나 턱이 떨림, 물건을 떨어뜨림, 그리고/또는 무릎이 휘어짐이 나타납니다(보충 영상 1 온라인). 무릎, 팔, 어깨의 극심한 근육 약화도 흔합니다. 간대성근육경련 환자의 50%는 부분적인 근육 약화와 완전한 마비를 모두 경험하는 반면, 30%는 부분적인 마비만 경험합니다.25,27

간대성근육경련 중 부상은 흔하지 않습니다. 대부분의 환자는 근육 약화가 시작되는 것을 '느끼고' 앉거나 눕는 것이 가능하기 때문입니다. 그러나 드물게는 발작이 환자에게 골절이나 타박상을 유발할 수 있으며, 특정 환경(예: 수영 중)에서는 위험할 수 있습니다.

Cataplexy—clinical aspects, pathophysiology and management strategy - PMC

발작이 일어나는 동안 환자는 의식이 있고,

발작이 일어나기 전, 발작이 일어나는 동안, 발작이 끝난 후에

일어난 일을 기억할 수 있습니다.28

일부 기면증 환자는

발작이 일어나는 동안 최면 전 환각을 경험한다고 보고하고,

일부 환자는 렘수면에 들어가는 경우도 있지만,

이는 드문 경우입니다.29

발작이 일어나는 동안 골격근 긴장도가 감소하거나 사라집니다. 신경생리학적 연구에 따르면, 카타플렉시 발작이 일어날 때 자세 근육의 긴장도가 증가했다가 감소하는 현상이 발생하며, 이 현상은 근육 그룹이 얼굴에서 꼬리 방향으로 진행됨에 따라 발생합니다. 대부분의 발작은 심박수 감소와 뇌파의 비동기화(그림 1)를 동반합니다.29,30

Figure 1 |.

Open in a new tab

Video-polysomnographic recording of a patient during a cataplectic attack with loss of muscle tone. Video clips were taken sequentially over a period of a | 2 min and b | 30 s. The patient presents with sustained loss of muscle tone that alternates with brief enhanced EMG activity leading to a flapping up-and-down motion of the body segments. These movements were reported as voluntary by the patient, who was trying to fight against the repetitive postural losses. The patient was fully conscious during the entire episode. Note that the EEG is characterized by low voltage frequencies (alpha and theta) and a decrease in heart rate during the brief suppressions of EMG activity. Abbreviations: ECG, electrocardiogram; EMG, electromyogram; EOGD, right electrooculogram; EOGG, left electrooculogram. Written consent for publication was obtained from the patient.

The duration of an attack varies from several seconds to several minutes, and in rare instances it lasts for hours—a condition known as status cataplecticus.2 The frequency of cataplectic attacks in patients varies from fewer than one episode per year to several episodes per day. Many patients with narcolepsy report that sleep loss and fatigue worsen the frequency of cataplectic attacks, but studies have not shown a clear link between sleep patterns (total sleep time, sleep efficiency, percentage of sleep stages, periodic leg movements and REM behaviour disorder), EDS and the severity of cataplexy.31 Cataplexy persists throughout life, although the frequency of attacks might decrease with age.31 Men often experience a higher number of cataplectic attacks than do women.31

근육 긴장도 상실과 함께 발작성 경련이 일어나는 환자의 수면다원검사 영상.

영상은 a | 2분과 b | 30초 동안 연속적으로 촬영되었습니다. 환자는 근육 긴장도 상실을 지속적으로 보이며, 짧은 강화된 근전도 활동이 번갈아 나타나면서 신체 부위의 위아래로 펄럭이는 동작을 일으킵니다. 이러한 움직임은 반복적인 자세 상실과 싸우려고 노력하는 환자에 의해 자발적으로 보고되었습니다. 환자는 전체 에피소드 동안 완전히 의식이 있었습니다. 뇌파는 저전압 주파수(알파와 세타)와 EMG 활동의 짧은 억제 동안 심박수 감소를 특징으로 합니다. 약어: ECG, 심전도; EMG, 근전도; EOGD, 오른쪽 안구 운동도; EOGG, 왼쪽 안구 운동도. 환자에게 출판에 대한 서면 동의를 얻었습니다.

발작의 지속 시간은 몇 초에서 몇 분까지 다양하며, 드물게 몇 시간 동안 지속되는 경우도 있습니다. 이를 상태성 긴장성 발작이라고 합니다.2 긴장성 발작의 빈도는 환자마다 다르며, 1년에 한 번 미만으로 발생하는 경우도 있고, 하루에 여러 번 발생하는 경우도 있습니다. 많은 기면증 환자들은 수면 부족과 피로가 발작 빈도를 증가시킨다고 보고하지만, 연구 결과에 따르면 수면 패턴(총 수면 시간, 수면 효율, 수면 단계의 비율, 주기적인 다리 움직임, REM 행동 장애)과 EDS, 그리고 기면증의 심각성 사이에는 명확한 연관성이 없는 것으로 나타났습니다. 31 카타플렉시는 평생 지속되지만, 발병 빈도는 나이가 들면서 감소할 수 있습니다.31 남성은 여성보다 카타플렉시 발병 빈도가 더 높은 경우가 많습니다.31

Near the time of disease onset, children with narcolepsy often display abnormal motor behaviour that does not meet the classic definition of cataplexy.31 Some children display a complex array of ‘negative’ (that is, hypotonic) and ‘active’ movements (for example, jaw opening with tongue protrusion, closure of eyelids and dyskinetic–dystonic movements) that can occur without any obvious emotional triggers.32 These symptoms, however, decrease over a 3 year period and evolve into the classic cataplectic attacks described.33

In clinical practice, cataplexy is mostly diagnosed on the basis of the patient’s history. Cataplexy is often documented in verbal reports, videos taken by the patient’s family or, in some patients, after cataplectic episodes that occur in the presence of a physician. The clinical description of cataplectic attacks should be precise to enable classification as ‘typical’ or ‘clear-cut’, and should include triggering factors, muscles that are affected, duration and frequency of attacks. In patients with a potential differential diagnosis, the term ‘atypical’ cataplexy should be used and an assay of orexin levels in CSF used to verify the diagnosis of orexin deficiency or narcolepsy.

질병 발병 시기에 가까운 나이로 카타플렉시의 전형적인 정의에 부합하지 않는 비정상적인 운동 행동을 보이는 경우가 많습니다. 31 일부 어린이들은 명백한 정서적 유발 요인 없이도 복잡한 '부정적' (즉, 저긴장성) 및 '활동적' 움직임(예를 들어, 혀를 내밀고 입을 벌리는 것, 눈꺼풀을 감거나 근긴장 이상 운동)을 보입니다.32 그러나 이러한 증상은 3년 동안 감소하다가 설명된 전형적인 발작으로 발전합니다.33

임상 실습에서, 간헐성 연축은 주로 환자의 병력에 근거하여 진단됩니다. 간헐성 연축은 종종 구두 보고, 환자의 가족이 촬영한 비디오, 또는 일부 환자의 경우 의사가 있는 곳에서 발생하는 간헐성 연축 에피소드 후에 문서화됩니다. 간헐적 발작에 대한 임상적 설명은 '전형적' 또는 '명확한'으로 분류할 수 있도록 정확해야 하며, 유발 요인, 영향을 받는 근육, 발작의 지속 시간 및 빈도를 포함해야 합니다. 잠재적 감별 진단이 필요한 환자의 경우, '비전형적' 간헐적 발작이라는 용어를 사용해야 하며, 뇌척수액 내 오렉신 수치를 분석하여 오렉신 결핍 또는 기면증의 진단을 확인해야 합니다.

Trigger factors

In the International Classification of Sleep Disorders, narcolepsy is classified as type 1 or type 2.34 According to this classification, type 1 narcolepsy (narcolepsy with cataplexy) is defined as EDS that persists for at least 3 months, plus at least two of the following: clear-cut cataplexy, a positive result on the Multiple Sleep Latency Test (that is, time elapsed from the start of a daytime nap period to the first signs of sleep of ≤8 min, and two or more sleep-onset REM periods) or low levels of orexin in CSF. Type 2 narcolepsy (narcolepsy without cataplexy, which as an entity remains controversial with unknown preval‎ence) is diagnosed as EDS that persists for at least 3 months and a positive result on the Multiple Sleep Latency Test, in the presence of normal levels of orexin. The presence of atypical cataplexy is sometimes reported in type 2 narcolepsy.

More than 90% of patients with narcolepsy and cataplexy present with low levels of orexin (<110 pg/ml) in CSF, which undoubtedly stem from the loss of approximately 90% of orexin-expressing neurons.2,14,15 By contrast, more than 80% of individuals who are healthy or have atypical cataplexy have normal levels of orexin.35 Importantly, a postmortem study of a patient who exhibited narcolepsy without cataplexy indicated loss of 33% of orexin-positive cells, largely in the posterior hypothalamus.36 This finding suggests that narcolepsy with cataplexy only ensues when a patient loses almost all their orexin-positive cells.14,15,36

The association of H1N1 virus infection or anti-H1N1 vaccination with narcolepsy or narcolepsy with cataplexy is well-established.21,23,37 For example, a substantial spike in newly diagnosed cases of narcolepsy or narcolepsy with cataplexy in children and adolescents who were exposed to the H1N1 virus or the vaccine has been recorded.21,23,37 A study of patients with narcolepsy revealed the presence of CD4+ T cells that were reactive to orexin and might also be reactive to a similar epitope on the H1N1 virus.38 The presence of high titres of antibodies against streptolysin O and Tribbles homologue 2 (TRB-2, a protein that is abundant in orexin neurons) near the onset of narcolepsy also suggests an autoimmune basis for the disease and the potential for immunotherapy by generating crossreactive antibodies.39,40 However, autoantibodies against TRB-2 in mice and other species might be a consequence rather than a cause of orexin neuron damage.

발병 요인

국제 수면 장애 분류에서 기면증은 유형 1 또는 유형 2로 분류됩니다.34 이 분류에 따르면, 유형 1 기면증(발작성 근간대증을 동반한 기면증)은 최소 3개월 이상 지속되는 EDS로 정의되며, 다음 중 두 가지 이상이 해당됩니다. 명확한 카타플렉시, 다중 수면 지연 검사(낮잠 시작 후 수면 시작의 첫 징후가 나타나는 데 걸리는 시간 ≤8분, 그리고 2회 이상의 수면 시작 REM 주기)에서 긍정적인 결과 또는 뇌척수액 내 오렉신의 낮은 수준. 유형 2 기면증(기면증의 일종인 기면발작이 없는 기면증으로, 그 유병률은 알려지지 않았고 논란의 여지가 있는 상태)은 정상 수준의 오렉신이 존재하는 상태에서 최소 3개월 동안 지속되고 다중 수면 지연 검사에서 양성 반응이 나타나는 EDS로 진단됩니다. 유형 2 기면증에서 비정형 기면발작이 나타나는 경우가 있습니다.

기면증과 간헐성 운동 실조증 환자의 90% 이상이

뇌척수액에서 낮은 수준의 오렉신(110 pg/ml 미만)을 나타내는데,

이는 의심할 여지 없이 오렉신 발현 뉴런의 약 90%가 소실된 결과입니다.2,14,15

이와는 대조적으로,

건강한 사람이나 비정형 간헐성 운동 실조증 환자의 80% 이상은

정상 수준의 오렉신을 가지고 있습니다. 35

중요한 것은, 기면증은 있지만

간헐성 근간대증이 없는 환자의 사후 연구에서

주로 시상하부 후부에서 오렉신 양성 세포의 33%가 소실된 것으로 나타났습니다.36

이 발견은

간헐성 근간대증이 있는 기면증은

환자가 거의 모든 오렉신 양성 세포를 잃었을 때만 발생한다는 것을 시사합니다.14,15,36

H1N1 바이러스 감염 또는 H1N1 백신 접종과 기면증 또는 기면증과 발작성 근간대증의 연관성은 잘 알려져 있습니다.21,23,37 예를 들어, H1N1 바이러스 또는 백신에 노출된 어린이와 청소년의 기면증 또는 기면증과 발작성 근간대증의 신규 진단 사례가 급증했습니다. 21,23,37 기면증 환자의 연구에서 오렉신에 반응하는 CD4+ T 세포가 존재하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 H1N1 바이러스의 유사한 항원 결정기에 반응할 수도 있습니다. 38

기면증 발병 직전에

스트렙토리신 O와 트리블스 호모로그 2(TRB-2, 오렉신 뉴런에 풍부하게 존재하는 단백질)에 대한

항체 수치가 높다는 사실은

또한 이 질병의 자가면역적 기전과 교차 반응성 항체를 생성하는

면역 요법의 가능성을 시사합니다. 39,40

그러나, 쥐와 다른 종의 TRB-2에 대한 자가항체는 오렉신 뉴런 손상의 원인이라기보다는 결과일 수 있습니다.

A link between cataplexy and emotion

A cataplectic attack is generally triggered by strong positive emotions such as excited laughter, repartee (for example, making a clever remark), elation, or surprise (for example, unexpectedly meeting a friend).25 Infrequently, they are associated with negative emotions such as frustration or anger or, even more rarely, by stress, fear or physical effort.2,25,41 Although a certain intensity of positive emotion is required to trigger a catapletic attack, nearly half of all patients experience spontaneous attacks that have no identifiable trigger.25,32,42

Benign muscle weakness, especially in the lower limbs, often occurs in healthy people when they laugh, hence the expression‎ ‘weak with laughter’.43 This muscle weakness is linked to suppression of the Hoffmann reflex, which occurs during normal laughter in healthy individuals.44 Orexin neurons are active in the response to strong emotions; therefore, loss of orexin-positive neurons in patients who have narcolepsy or narcolepsy with cataplexy hypothetically destabilizes the motor control system within the brainstem such that positive emotions trigger severe muscle weakness or total motor paralysis.8,45

Evidence exists that patients with cataplexy have altered neuronal responses to positive emotions. For example, neurophysiological data show that processing of humorous stimuli is temporally disturbed in patients with narcolepsy or narcolepsy and cataplexy.46 Neuroimaging studies show that patients with narcolepsy have a reduced threshold for neuronal activation in the amygdala (a brain region that has a key role in the regulation of emotional activity) in response to both humorous and reward stimuli compared with controls.47,48 In addition, functional neuroimaging studies describe changes in brain perfusion49 and glucose metabolism50 during cataplexy in humans. A PET study revealed increased metabolic activity during cataplexy in the bilateral precentral and postcentral gyri and primary somatosensory cortex, and a marked decrease in activity in the hypothalamus.50 A study using singlphoton emission CT indicated hyperperfusion in the right amygdala, bilateral cingulate gyri, basal ganglia, thalamus, premotor cortex, sensorimotor cortex, right insula, and brainstem, and hypoperfusion in the prefrontal cortex and occipital lobe, during cataplexy.49,50 Abnormal functioning of the amygdala during cataplexy might stem from orexin deficiency, because the release of orexin from neurons is maximal when healthy individuals are experiencing positive emotions.51 Animal studies also indicate that cataplexy is associated with abnormal function of the amygdala. Postmortem data show marked axonal degeneration in the amygdala of narcoleptic dogs, and electrophysiological recordings demonstrate that individual cells in the amygdala have increased firing rates during cataplexy.52,53

기면증 탄력발작과 감정 사이의 관계

기면증 탄력발작은

일반적으로 흥분된 웃음, 재치 있는 말(예를 들어, 재치 있는 농담), 들뜬 기분,

또는 놀라움(예를 들어, 예기치 않게 친구를 만나는 경우)과 같은

강한 긍정적인 감정에 의해 유발됩니다.25

드물게

좌절감이나 분노와 같은 부정적인 감정과 관련이 있거나,

더 드물게 스트레스, 두려움 또는 육체적 노력과 관련이 있습니다. 2,25,41

특정 강도의 긍정적인 감정이 있어야 근긴장성 발작이 유발되지만,

전체 환자의 거의 절반이 식별 가능한 유발 요인이 없는

자발적인 발작을 경험합니다.25,32,42

특히 하지의 양성 근력 약화는

건강한 사람이 웃을 때 자주 발생하므로

'웃을 때 힘이 빠진다'는 표현이 사용됩니다.43

이 근력 약화는

건강한 사람이 정상적으로 웃을 때 발생하는

호프만 반사의 억제와 관련이 있습니다. 44

오렉신 뉴런은 강한 감정에 대한 반응에 관여하기 때문에,

기면증이나 기면증에 기면증 탄력발작이 동반되는 환자의 경우,

오렉신 양성 뉴런이 손실되면 뇌간 내의 운동 조절 시스템이 불안정해져서

긍정적인 감정이 심한 근육 약화나 완전한 운동 마비를 유발할 수 있습니다.8,45

기면증 탄력발작이 있는 환자는 긍정적인 감정에 대한 뉴런 반응이 변화한다는 증거가 있습니다. 예를 들어, 신경생리학적 데이터에 따르면 기면증이나 기면증과 기면증 탄력발작이 있는 환자의 경우 유머 자극 처리가 일시적으로 방해받는 것으로 나타났습니다.46 신경영상 연구에 따르면 기면증 환자는 대조군에 비해 유머 자극과 보상 자극에 대한 반응으로 편도체(감정 활동 조절에 핵심적인 역할을 하는 뇌 영역)의 신경 활성화 임계치가 감소하는 것으로 나타났습니다. 47,48 또한, 기능적 신경 영상 연구에서는 인간의 기면증 탄력발작 동안 뇌관류49와 포도당 대사50의 변화를 설명합니다.

PET 연구에 따르면,

기면증 탄력발작 동안

양측 전두엽과 후두엽, 그리고 일차 체성감각피질에서 대사 활동이 증가하고

시상하부의 활동이 현저하게 감소하는 것으로 나타났습니다. 50

단일광자 방출 CT를 이용한 연구에 따르면

기면증 탄력발작 동안

우측 편도, 양측 대상회, 기저핵, 시상, 전운동피질, 감각운동피질,

우측 섬, 뇌간에서 과다관류가, 전두엽과 후두엽에서 저관류가 발생한다고 합니다. 49,50

기면증 탄력발작 동안

편도체의 비정상적인 기능은

오렉신 결핍에서 비롯될 수 있습니다.

건강한 사람이 긍정적인 감정을 경험할 때

뉴런에서 오렉신이 최대치로 방출되기 때문입니다.51

동물 연구에서도 기면증 탄력발작이 편도체의 비정상적인 기능과 관련이 있다는 사실이 밝혀졌습니다.

사후 분석 데이터에 따르면

기면증 개들의 편도체에서 현저한 축삭 퇴화가 관찰되었으며,

전기 생리학적 기록을 통해 편도체의 개별 세포가

기면증 탄력발작 동안 발사 속도가 증가하는 것으로 나타났습니다.52,53

Animal models

Genetic studies in narcoleptic dogs and mice have provided valuable insights into the pathophysiology of cataplexy. Genetic deletion of Hcrt, which encodes orexin, in mice and the consequent degeneration of orexin-expressing neurons induces a behavioural phenotype that recapitulates the cardinal features of human narcolepsy, including cataplexy, sleepiness and disturbed REM sleep.10,11,13 In dogs, introduction of exon skipping into the Hcrt-R2 gene causes a narcoleptic phenotype, including cataplexy.12,53 These findings not only corroborate human data showing that narcolepsy or narcolepsy and cataplexy is the result of abnormal functioning of the orexin system (Figure 2), but also suggest that the orexin system is important in promoting arousal, controlling REM sleep, and regulating postural muscle tone.45,53

동물 모델

기면증에 걸린 개와 쥐를 대상으로 한 유전학 연구로 기면증 탄력발작의 병태생리학에 대한 귀중한 통찰을 얻을 수 있었습니다. 쥐에서 오렉신을 암호화하는 Hcrt의 유전적 결손과 그에 따른 오렉신 발현 뉴런의 퇴화는 기면증 탄력발작, 졸음, REM 수면 장애를 포함한 인간 기면증의 주요 특징을 재현하는 행동 표현형을 유도합니다.10,11,13 개의 경우, Hcrt-R2 유전자에 엑손 스키핑을 도입하면 기면증 탄력발작을 포함한 기면증 표현형이 유발됩니다. 12,53 이러한 연구 결과는 기면증 또는 기면증과 기면증 탄력발작이 오렉신 시스템의 비정상적인 기능의 결과라는 것을 보여주는 인간 데이터를 뒷받침할 뿐만 아니라, 오렉신 시스템이 각성 촉진, REM 수면 조절, 자세 근육 긴장도 조절에 중요하다는 것을 시사합니다.45,53

Figure 2 |.

Open in a new tab

Hypothetical circuits and pathways controlling cataplexy in the rodent brain. Activation during wakefulness of neural circuits involved in REM sleep paralysis is thought to underlie cataplexy, and is probably triggered by a two-part brainstem circuit—the SubC and MM connection. Glutamatergic neurons in the SubC trigger REM paralysis by activating GABAergic or glycinergic cells in the MM, which in turn project to and inhibit skeletal motor neurons. When a positive emotion is experienced, GABAergic neurons in the CeA switch on and inhibit cells in the LC, vlPAG and LPT. The LC–vlPAG–LPT circuit normally prevents muscle paralysis during wakefulness by suppressing the activity of SubC neurons. GABAergic CeA neurons inhibit neurons in the LC–vlPAG–LPT circuit, which in turn disinhibits the SubC to motor neuron circuit, triggering muscle paralysis and cataplexy. Muscle paralysis in cataplexy is also enabled by loss of noradrenergic input from LC neurons, which are inhibited during cataplexy. In healthy individuals, orexin-expressing neuronal activity cancels out the inhibitory effect of amygdalar neurons. Abbreviations: CeA, central amygdala; GABA, γ-aminobutyric acid; LC, locus coeruleus; LH, lateral hypothalamus; LPT, lateral pontine tegmentum; MM, medial medulla; mPFC, medial prefrontal cortex; REM, rapid eye movement; SubC, subcoereulus; vlPAG, ventrolateral periaqueductal grey.

설치류 뇌에서 기면증 탄력발작을 조절하는 가설적 회로와 경로. 

REM 수면 마비와 관련된 신경 회로가 

깨어있는 동안 활성화되는 것이 

기면증 탄력발작의 근본 원인이라고 생각되며, 

아마도 뇌간 회로인 SubC와 MM 연결에 의해 유발되는 것으로 추정됩니다. 

SubC의 글루타메이트 신경세포는 

MM의 GABA 또는 글리신 신경세포를 활성화시켜 

REM 수면 마비를 유발합니다. 

이 신경세포는 골격근 운동 신경세포를 투영하고 억제합니다. 

긍정적인 감정이 느껴지면, 

CeA의 GABA 신경세포가 활성화되어 LC, vlPAG, LPT의 세포를 억제합니다. 

LC-vlPAG-LPT 회로는 일반적으로 SubC 신경세포의 활동을 억제함으로써 깨어 있는 동안 근육 마비를 방지합니다. GABAergic CeA 뉴런은 LC-vlPAG-LPT 회로에 있는 뉴런을 억제하고, 이로 인해 SubC-운동 뉴런 회로가 억제되어 근육 마비와 기면증 탄력발작이 유발됩니다. 

기면증 탄력발작의 근육 마비는 기면증 탄력발작이 일어나는 동안 억제되는 LC 뉴런으로부터의 노르아드레날린 입력의 손실에 의해서도 일어납니다. 건강한 사람의 경우, 오렉신 발현 뉴런의 활동이 편도체 뉴런의 억제 효과를 상쇄합니다. 

약어: CeA, 중앙 편도체; GABA, γ-아미노부티르산; LC, 청반; LH, 시상하부 옆쪽; LPT, 뇌교 옆쪽; MM, 내측 수질; mPFC, 내측 전두엽 피질; REM, 빠른 안구 운동; SubC, 소뇌하; vlPAG, 복측 수질-뇌교 회색.

Cataplectic attacks in Hcrt–/– mice seem remarkably similar to those in human cataplexy (Table 1). Attacks are characterized by the rapid onset of skeletal muscle paralysis during wakefulness, resulting in abrupt postural collapse that terminates purposeful behaviour (Supplementary Video 2 online).8 Mice seem to be awake during attacks, because they respond to visual stimuli, and their EEG activity is similar to the spectrum of waking EEG activity seen during cataplectic episodes in children.13,54 Most cataplectic attacks in Hcrt–/– mice range from 15 s to 2 min, with a mean duration of about 60 s, similar to human cataplexy. Cataplectic attacks end with rapid restoration of muscle tone and resumption of normal waking behaviour, as they do in patients with narcolepsy.

HCt-/- 마우스의 기면증 탄력발작은 인간 기면증의 그것과 매우 유사합니다(표 1). 발작의 특징은 깨어 있는 동안 골격근 마비가 빠르게 시작되어 갑작스러운 자세 붕괴를 일으켜 의도적인 행동을 중단하게 된다는 것입니다(보충 영상 2 온라인).8 마우스는 시각 자극에 반응하기 때문에 발작 중에 깨어 있는 것처럼 보이며, 그들의 뇌파 활동은 소아에서 발작성 경련이 일어날 때 보이는 깨어 있는 뇌파 활동의 스펙트럼과 유사합니다. 13,54 Hcrt–/– 마우스에서 가장 흔한 기면증 탄력발작은 15초에서 2분 사이이며, 평균 지속 시간은 약 60초로, 인간 기면증과 유사합니다.

기면증 탄력발작은 기면증 환자의 경우처럼 근육 긴장도의 급속한 회복과 정상적인 깨어있는 행동의 재개로 끝납니다.

Table 1 |.

Cataplexy in humans and animal models

FeaturesHumanMouse*Dog‡

Behavioural	Postural collapse, jaw sagging, weak knees	Postural collapse, falling prone or onto their sides	Postural collapse, weakness
Level of consciousness	Awake (memory of episode)	Probably awake (response to visual stimuli intact)	Awake (response to visual stimuli intact)
Triggers	Strong positive emotions (for example, laughter, joking, elation)	Emotionally rewarding behaviours (for example, eating palatable food, running, social interaction)	Emotionally rewarding behaviours (for example, eating palatable food, running, social interaction)
Duration of cataplectic attach	Brief (seconds to minutes)	Brief (seconds to minutes)	Brief (seconds to minutes)
Cortical EEG	Mixture of waking and REM-sleep-like EEG	Mixture of waking and REM-sleep-like EEG	Mixture of waking and REM-sleep-like EEG
Muscle tone	Muscle paralysis or weakness; loss of EMG activity	Muscle paralysis; loss of EMG activity	Muscle paralysis; loss of EMG activity
Therapy	Suppressed by monoamine reuptake blockers (for example, antidepressants) and GHB	Suppressed by monoamine reuptake blockers (for example, antidepressants) and GHB	Suppressed by monoamine reuptake blockers (for example, antidepressants) but no response to GHB

Open in a new tab

*

Hcrt−/− mouse model.

‡

Disruption of Hcrtr2.

Abbreviations: EMG, electromyogram; GHB, γ-hydroxybutyrate; REM, rapid eye movement.

As in humans with narcolepsy, cataplectic attacks in narcoleptic dogs and mice can be triggered by positive emotional stimuli. In narcoleptic dogs, cataplexy is triggered by palatable foods, play or sex, and in narcoleptic mice it is triggered by reward stimuli such as social reunion, running in wheels and palatable food (Supplementary Video 3 online).55,56 The frequency of cataplectic attacks is significantly increased when Hcrt–/– mice are given access to running wheels and chocolate, which are both reward stimuli for mice.41,57 EEG recordings in narcoleptic mice show that cataplexy begins with a brief phase of wakefulness, followed by high-amplitude irregular theta activity and then by short 1–2 s bursts of high-amplitude, regular (~7 Hz), hypersynchronous paroxysmal theta activity.54 Intracranial EEG recordings also show that this activity involves the medial prefrontal cortex, a region associated with reward-driven motor impulses.54 Interestingly, hypersynchronous paroxysmal theta activity (~4 Hz) is also observed at the onset of cataplexy in children with narcolepsy. These bursts of activity might represent medial prefrontal cortical activity, but the clinical relevance of this finding is unclear.54

기면증에 걸린 사람과 마찬가지로,

기면증에 걸린 개와 쥐의 발작은 긍정적인 감정 자극에 의해 유발될 수 있습니다.

기면증에 걸린 개들의 경우,

기면증 탄력발작은 맛있는 음식, 놀이 또는 성관계에 의해 유발되며,

기면증에 걸린 생쥐의 경우, 사회적 재결합, 휠 달리기,

맛있는 음식과 같은 보상 자극에 의해 유발됩니다(보충 영상 3 온라인).55,56

Hcrt–/– 생쥐에게 휠 달리기와 초콜릿을 제공했을 때, 기면증 탄력발작의 빈도가 현저하게 증가했는데, 이 두 가지 모두 생쥐에게 보상 자극이 됩니다. 기면증 쥐의41,57 뇌파 기록에 따르면, 기면증 탄력발작은 잠에서 깨어 있는 짧은 단계로 시작하여, 그 다음에는 진폭이 큰 불규칙적인 세타 활동이 나타나고, 그 다음에는 진폭이 큰 규칙적인(~7Hz) 과다동조성 발작성 세타 활동이 1~2초 동안 짧게 폭발적으로 나타납니다.54 두개내 뇌파 기록은 또한 이 활동이 보상 중심의 운동 충동과 관련된 영역인 내측 전두엽 피질을 포함한다는 것을 보여줍니다. 54 흥미롭게도, 과다동조성 발작성 세타파 활동(~4Hz)은 기면증 환자의 기면증 탄력발작이 시작될 때도 관찰됩니다. 이러한 활동의 폭발은 내측 전두엽 피질 활동을 나타낼 수 있지만, 이 발견의 임상적 관련성은 불분명합니다.54

Neurobiology

A longstanding hypothesis in sleep medicine is that cataplexy results from the intrusion of REM sleep paralysis into wakefulness.2,4,58 This idea stems from the observation that cataplexy and REM sleep paralysis have a common neural mechanism.59 For example, tricyclic antidepressants, which are used to alleviate cataplexy, also suppress REM sleep, and rapid withdrawal of these drugs causes a rebound of either cataplexy or REM sleep.2,60 Deep tendon and monosynaptic Hoffmann reflex activity are absent during both cataplexy and REM sleep.2,4,44 Neuroimaging studies of patients with narcolepsy and electrophysiological recordings from isolated cells in narcoleptic dogs show that the brainstem circuitry involved in REM sleep might have similar activity during both REM sleep and cataplectic episodes.49,52 The underlying cause of clinical cataplexy is a reduction in skeletal motor neuron activity, which results from increased inhibitory and reduced excitatory signalling in the brain.41,58 Inhibitory signals are produced by γ-aminobutyric acid-releasing (GABAergic) and glycinergic neurons in the medial medulla, which are intensely activated during cataplexy and REM sleep, but not during normal waking.55,61,62 Simultaneously, pontine grey neurons, which are responsible for atonia both in cataplexy and in REM sleep, activate GABAergic neurons, which in turn inhibit noradrenergic neurons in the locus coeruleus (Figure 2).63 The cessation of firing of noradrenergic neurons stops the release of noradrenaline to motor neurons and results in their disfacilitation.8 The two processes cause reduced motor neuron activity and a decrease in, or elimination of, tone in the postural muscles (Figure 2).58,64

The close association between the occurrence of cataplexy and orexin deficiency in patients with narcolepsy and animal models of narcolepsy suggests that orexin has a key role in the pathophysiology of cataplexy.2 The strength of the excitatory projections from orexin neurons to the noradrenergic neurons in the locus coeruleus is thought to prevent cataplexy in healthy individuals.65,66 In patients with narcolepsy or narcolepsy and cataplexy, however, orexin deficiency reduces normal levels of noradrenergic neuronal activity, which closely correlates with cataplectic attacks in Hcrt–/– mice, and dogs with narcolepsy.8,66 Drugs that increase noradrenaline levels in the CNS are effective in alleviating cataplexy in humans, dogs and mice.8,26,65 A study demonstrated that the frequency of cataplectic attacks was reduced when orexin receptors were restored to serotonergic neurons in the dorsal raphe of mice lacking orexin receptors, which suggests the serotonin signalling system could also be involved in cataplexy.67 Previous work has shown that activity of serotonergic neurons in the dorsal raphe does not change during cataplexy, in contrast to noradrenergic neurons in the locus coeruleus.65,68

Orexin A and orexin B are two different peptides produced by 70,000–80,000 neurons in the healthy hypothalamus in humans. Orexin neurons not only strongly innervate and directly excite noradrenergic, dopaminergic, serotonergic, histaminergic and cholinergic neurons, but also modulate the release of glutamate and other amino acid transmitters.69,70 Behavioural studies revealed that orexin is released at high levels during active waking, at intermediate or low levels in quiet but alert waking periods and during REM sleep, and at minimal levels in non-REM sleep.71,72 Electrophysiological recording of neuronal unit activity in narcoleptic dogs shows that most of the brain regions involved in the generation of REM sleep atonia are also involved in episodes of cataplexy.52,55,68,73 Thus, at the neuronal level, these findings support the concept of cataplexy as an intrusion of REM sleep paralysis into wakefulness. Cataplexy is not identical to REM sleep, however, the main difference being the maintenance of consciousness. Preservation of activity of histaminergic neurons during cataplexy but not in REM sleep suggests a function for histamine in maintaining wakefulness during cataplectic episodes.66 Orexin neuron activity and orexin release are absent during conditions of quiet waking and drowsiness, but the cessation of this neuronal activity is not sufficient enough to cause cataplexy under normal physiological conditions; thus, the absence of orexin neurons in narcolepsy or narcolepsy and cataplexy might be associated with other anatomical and physiological changes in the brain, perhaps secondary to orexin malfunction.74–76 Accordingly, two studies of histaminergic neurons in human narcolepsy or narcolepsy and cataplexy indicated an increase in numbers of these neurons, but this result differs from results in animal models.77,78 The relationship between changes in histaminergic neuronal numbers, cataplexy and other symptoms of narcolepsy across different species is unclear.

The amygdala has an important role in the processing of emotional stimuli79 and, therefore, might also be important in triggering cataplexy. Clinical and basic research studies show that changes in neuronal activity in the amygdala are associated with cataplexy. Functional neuroimaging shows increased activity in the amygdala while patients watch humorous photographic images, and electrophysiological recordings from isolated cells in narcoleptic dogs demonstrate that activity of certain amygdalar neurons is closely associated with cataplectic attacks.52,80 Another study indicates that bilateral lesions of the amygdala significantly reduce the frequency of cataplectic attacks in Hcrt–/– mice.41 A population of GABAergic neurons in the amygdala innervates the locus coeruleus, lateral pontine tegmentum (LPT) and ventrolateral periaqueductal grey (vlPAG), the functions of which are to support muscle tone during wakefulness.41 Lesions in the LPT and vlPAG in rodents cause sporadic bouts of muscle paralysis during wakefulness that resemble cataplectic attacks, and inactivity of locus coeruleus neurons is associated with muscle atonia during cataplexy.8,66,81,82 In patients experiencing positive emotions, therefore, GABAergic neurons in the amygdala might become active and in turn inhibit the activity of cells in the locus coeruleus, LPT and vlPAG that would normally maintain waking postural tone.

The medial prefrontal cortex (mPFC) also has a role in triggering cataplexy. Ingestion of palatable foods (for example, chocolate), which trigger cataplexy in Hcrt–/– mice, also activates neurons in the mPFC, and inhibition of mPFC neurons markedly reduces cataplectic attacks associated with positive emotional stimuli.83 In addition, neurons in the mPFC innervate the amygdala and lateral hypothalamus, which contain neurons that are active during cataplexy and might innervate brainstem regions involved in the regulation of muscle tone.

신경생물학

수면 의학에서 오랫동안 제기되어 온 가설은

기면증 탄력발작이 렘수면 마비가

각성 상태로 침입함으로써 발생한다는 것입니다.2,4,58

이 가설은

기면증 탄력발작과 렘수면 마비가

공통된 신경 기전을 가지고 있다는 관찰에서 비롯된 것입니다.59

예를 들어,

기면증 탄력발작을 완화하는 데 사용되는 삼환계 항우울제는

렘수면을 억제하며, 이러한 약물을 급하게 중단하면

기면증 탄력발작이나 렘수면이 재발합니다. 2,60

심부 건반사와 단시상성 호프만 반사 활동은 기면증 탄력발작과 렘수면 모두에서 나타나지 않습니다.2,4,44 기면증 환자의 신경 영상 연구와 기면증 개에서 분리된 세포의 전기 생리학적 기록에 따르면, 렘수면에 관여하는 뇌간 회로는 기면증 탄력발작과 렘수면 모두에서 유사한 활동을 할 수 있습니다. 49,52 임상적 기면증 탄력발작의 근본적인 원인은 골격근 운동신경세포의 활동 감소인데, 이는 뇌의 억제성 신호 전달이 증가하고 흥분성 신호 전달이 감소하기 때문에 발생합니다.41,58 억제성 신호는 중뇌의 γ-아미노부티르산 방출(GABAergic) 및 글리신성 신경세포에 의해 생성되는데, 이 신경세포는 기면증 탄력발작과 렘수면 동안 강하게 활성화되지만, 정상적인 깨어있는 상태에서는 활성화되지 않습니다. 55,61,62 동시에, 기면증 탄력발작과 렘수면 모두에서 무긴장 상태를 담당하는 뇌교 회백질 신경세포가 GABA성 신경세포를 활성화시키고, 이 신경세포는 청반의 노르에피네프린성 신경세포를 억제합니다(그림 2).63 노르에피네프린성 신경세포의 발사가 중단되면 운동신경세포에 대한 노르에피네프린의 방출이 중단되고, 그 결과 운동신경세포의 활성화가 중단됩니다. 8 이 두 가지 과정은 운동신경세포의 활동을 감소시키고, 자세근의 긴장도를 감소시키거나 없애버립니다(그림 2).58,64

기면증 환자의 기면증 탄력발작 발생과 오렉신 결핍 사이의 밀접한 연관성은 오렉신이 기면증 탄력발작의 병태생리학에서 핵심적인 역할을 한다는 것을 시사합니다. 2 오렉신 뉴런에서 청반의 노르아드레날린성 뉴런으로 향하는 흥분성 돌기의 힘은 건강한 사람의 기면증 탄력발작을 예방하는 것으로 여겨집니다.65,66 그러나 기면증이나 기면증과 기면증 탄력발작이 있는 환자의 경우, 오렉신 결핍으로 인해 노르아드레날린성 뉴런 활동의 정상적인 수준이 감소하는데, 이는 Hcrt–/– 마우스와 기면증이 있는 개에서 기면증 탄력발작과 밀접한 관련이 있습니다. 8,66 중추신경계에서 노르아드레날린 수치를 증가시키는 약물은 사람, 개, 쥐의 기면증 탄력발작을 완화하는 데 효과적입니다.8,26,65 한 연구에 따르면, 오렉신 수용체가 결핍된 쥐의 등쪽 뇌교에 있는 세로토닌성 뉴런에 오렉신 수용체가 복원되었을 때 기면증 탄력발작의 빈도가 감소하는 것으로 나타났습니다. 이는 세로토닌 신호 전달 체계가 기면증 탄력발작에도 관여할 수 있음을 시사합니다. 67 이전 연구에 따르면, 등쪽 뇌줄기에서 세로토닌 신경세포의 활동은 기면증 탄력발작 동안에 변하지 않는 반면, 청반의 노르아드레날린 신경세포는 변하는 것으로 나타났습니다.65,68

오렉신 A와 오렉신 B는

인간의 건강한 시상하부에 있는 70,000-80,000개의 신경세포에 의해 생성되는

두 가지 다른 펩티드입니다.

오렉신 뉴런은

노르아드레날린성, 도파민성, 세로토닌성, 히스타민성, 콜린성 뉴런에 강한 자극을 주고

직접적으로 흥분시키는 것뿐만 아니라,

글루타메이트와 다른 아미노산 전달물질의 방출을 조절합니다.69,70

행동 연구에 따르면, 오렉신은 활동적인 각성 상태에서는 높은 수준으로 방출되고, 조용하지만 각성 상태인 각성 기간과 렘수면 중에는 중간 또는 낮은 수준으로 방출되며, 비렘수면 중에는 최소 수준으로 방출됩니다. 71,72 기면증 개에서 신경 단위 활동의 전기 생리학적 기록에 따르면, REM 수면 마비 발생에 관여하는 뇌 영역의 대부분이 기면증 탄력발작의 에피소드에도 관여합니다.52,55,68,73

따라서, 이러한 발견은 신경 수준에서 기면증 탄력발작이 깨어있는 상태에서 발생하는 REM 수면 마비의 침입이라는 개념을 뒷받침합니다. 기면증 탄력발작은 렘수면과 동일하지 않지만, 주요 차이점은 의식의 유지입니다. 렘수면에서는 나타나지 않지만 기면증 탄력발작 동안 히스타민성 뉴런의 활동이 유지된다는 사실은 기면증 탄력발작 동안 깨어있는 상태를 유지하는 데 히스타민이 관여한다는 것을 시사합니다. 66

오렉신 뉴런의 활동과 오렉신의 방출은 조용한 각성 상태와 졸음 상태에서는 나타나지 않지만, 이 신경 활동의 중단만으로는 정상적인 생리학적 조건에서 기면증을 유발할 만큼 충분하지 않습니다. 따라서 기면증이나 기면증과 기면증 탄력발작에서 오렉신 뉴런의 부재는 아마도 오렉신 기능 장애의 이차적 결과로 나타나는 뇌의 다른 해부학적, 생리적 변화와 관련이 있을 수 있습니다. 74–76 따라서, 인간 기면증 또는 기면증과 기면증 탄력발작에 대한 히스타민성 신경세포에 대한 두 가지 연구에서 이러한 신경세포의 수가 증가하는 것으로 나타났지만, 이 결과는 동물 모델의 결과와 다릅니다.77,78 여러 종에 걸친 히스타민성 신경세포 수의 변화, 기면증 탄력발작 및 기타 기면증 증상의 관계는 명확하지 않습니다.

편도체는 감정 자극의 처리 과정에서 중요한 역할을 담당하고79, 따라서 기면증 탄력발작을 유발하는 데도 중요한 역할을 할 수 있습니다. 임상 및 기초 연구에 따르면 편도체의 신경세포 활동 변화는 기면증 탄력발작과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 기능적 신경 영상은 환자가 유머러스한 사진 이미지를 볼 때 편도체의 활동이 증가하는 것을 보여주고, 기면증 개에서 분리된 세포의 전기 생리학적 기록은 특정 편도체 뉴런의 활동이 기면 발작과 밀접한 관련이 있음을 보여줍니다. 52,80 또 다른 연구에 따르면, 편도체의 양측 병변은 Hcrt–/– 마우스에서 발작성 공격의 빈도를 현저하게 감소시킨다고 합니다.41 편도체의 GABA 신경세포 집단은 각성 상태에 있는 동안 근육 긴장을 유지하는 기능을 하는 청반, 측두엽 후엽(LPT) 및 복측 후근수막회색질(vlPAG)을 자극합니다. 41 설치류의 LPT와 vlPAG의 병변은 기면증 탄력발작과 유사한 수면 중 근육 마비의 산발적 발작을 유발하며, 청반 신경세포의 비활동성은 기면증 탄력발작 중 근육 이완과 관련이 있습니다. 8,66,81,82 따라서 긍정적인 감정을 경험하는 환자의 경우, 편도체의 GABAergic 뉴런이 활성화되어, 정상적으로 깨어 있는 자세 긴장도를 유지하는 청반, LPT, vlPAG의 세포 활동을 억제할 수 있습니다.

중간 전두엽 피질(mPFC)도 기면증 탄력발작을 유발하는 역할을 합니다. Hcrt–/– 마우스에서 기면증 탄력발작을 유발하는 맛있는 음식(예를 들어, 초콜릿)을 섭취하면 mPFC의 뉴런도 활성화되고, mPFC 뉴런의 억제는 긍정적인 감정 자극과 관련된 기면증 탄력발작을 현저하게 감소시킵니다. 83 또한, mPFC의 뉴런은 편도체와 시상하부 옆쪽에 분포되어 있는데, 여기에는 기면증 탄력발작이 일어날 때 활성화되는 뉴런이 포함되어 있으며, 근육 긴장도 조절에 관여하는 뇌간 부위에 분포되어 있을 수 있습니다.

Treatment

The inhibitory effect of various antidepressants on the adrenergic system is supported by in vivo and in vitro studies.84 The dopaminergic system is involved in the regulation of cataplexy via the D2-like receptor in mouse models of narcolepsy. The frequency of cataplectic attacks in these mice increases after D2-like receptor activation, and decreases after receptor blockade.85 Cholinergic systems are also thought to be important in the regulation of cataplexy in animal models, with stimulation of the cholinergic system severely aggravating canine cataplexy.86

The effectiveness of drugs used to treat cataplexy is difficult to eval‎uate, as the methods employed to assess the frequency and intensity of attacks—for example, recall history, scale, diaries or video recordings—vary from one study to another. Some patients might exhibit a decrease in frequency and severity of cataplectic attacks with disease duration. Behavioural measures such as cognitive behavioural therapy might be of interest for some patients to enable them to either control their emotion or learn to avoid situations that trigger cataplectic attacks, but this approach is not usually sufficiently effective to be considered as a recommended treatment.

치료

다양한 항우울제가 아드레날린계에 미치는 억제 효과는 생체 내 및 생체 외 연구에 의해 뒷받침됩니다.84 도파민계는 기면증 쥐 모델에서 D2 유사 수용체를 통해 기면증 탄력발작의 조절에 관여합니다. 이 쥐들의 기면증 탄력발작 빈도는 D2-유사 수용체 활성화 후 증가하고, 수용체 차단 후 감소합니다.85 콜린성 시스템은 동물 모델에서 기면증 탄력발작 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지며, 콜린성 시스템의 자극은 개 기면증을 심각하게 악화시킵니다.86

기면증 탄력발작 치료에 사용되는 약물의 효과는 평가하기가 어렵습니다. 예를 들어, 기억력, 척도, 일기 또는 비디오 녹화 등 발작의 빈도와 강도를 평가하는 데 사용되는 방법이 연구마다 다르기 때문입니다. 일부 환자는 질병 기간이 길어질수록 기면증 발작의 빈도와 심각도가 감소하는 경우가 있습니다. 인지 행동 치료와 같은 행동적 방법은 일부 환자가 감정을 조절하거나 발작을 유발하는 상황을 피하는 방법을 배우는 데 도움이 될 수 있지만, 이 방법은 일반적으로 권장되는 치료법으로 간주될 만큼 충분히 효과적이지 않습니다.

Antidepressants

Antidepressants and γ-hydroxybutyrate (GHB, also known as sodium oxybate) are reportedly the most effective drugs to treat cataplexy (Table 2).87 Neither tricyclic agents nor selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) or selective norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) are approved by the European Medicines Agency or the FDA for the treatment of cataplexy in children or adults. This practice is based only on expert opinion, as no studies demonstrating efficacy and safety of these drugs for this indication have been carried out.

항우울제

항우울제와 γ-하이드록시부티레이트(GHB, 옥시바테 나트륨이라고도 함)가 기면증 탄력발작 치료에 가장 효과적인 약물로 알려져 있습니다(표 2).87 삼환계 약물과 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 또는 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)는 유럽의약품청이나 미국 식품의약국(FDA)에서 어린이 또는 성인의 기면증 탄력발작 치료제로 승인되지 않았습니다. 이 관행은 전문가의 의견에 근거한 것일 뿐, 이 적응증에 대한 이 약물의 효능과 안전성을 입증하는 연구는 수행되지 않았습니다.

Table 2 |.

Therapies for cataplexy

Mode of actionTreatmentDose

First line
GABAB agonist that modulates dopamine neurotransmission	GHB	6–9 g per night*
Norepinephrine and serotonin reuptake inhibitor	Venlafaxine	37.5–300.0 mg per day
Selective serotonin reuptake inhibitors	Fluoxetine Citalopram	20–60 g per day 20–40 mg per day
Tricyclic antidepressants	Clomipramine Protriptyline	10–20 mg per day 5–10 mg per day
Second line
Tricyclic antidepressants	Clomipramine Protriptyline	30–100 mg per day 20–80 mg per day
Norepinephrine and serotonin reuptake inhibitor	Duloxetine	30–120 mg per day
Norepinephrine reuptake inhibitors	Reboxetine Atomoxetine	2–10 mg per day 2–10 mg per day
Third line
Tricyclic, anorectic, nonamphetamine stimulant	Mazindol	1–4 mg per day
Monoamine oxidase inhibitor	Selegiline	20–40 mg per day
Future therapies
GABAB agonist	GHB slow-release	6–9 g per night*
NA	Immune-based therapy at disease onset	Intravenous immunoglobulin, plasmapheresis or monoclonal antibodies
NA	Orexin, orexin agonists or orexin-expressing cell transplantation	NA

Open in a new tab

*

GHB is the first and only medication indicated for cataplexy.

Abbreviations: GABAB, γ-aminobutyric acid type B receptor; GHB, γ-hydroxybutyrate; NA, not applicable.

Tricyclic agents, which were the first drugs used to treat cataplexy,87,88 are nonspecific monoamine reuptake inhibitors that increase the availability of serotonin, noradrenaline and, in some cases, dopamine.88 Some tricyclic agents also have anticholinergic properties, which might contribute to their anticataplectic effect. Clomipramine is the most widely used tricyclic agent to treat cataplexy.87 Often, these agents have an effect on cataplexy within 48 h at doses below those required to treat depression, but tolerance frequently develops. Cataplexy rebound, or status cataplecticus, which is defined by an increase in the number of attacks and the severity of cataplexy, typically occurs if antidepressant intake, especially tricyclic agents, is interrupted or abruptly halted.

Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) increase the availability of the monoamine neurotransmitters, for example, dopamine, noradrenaline and serotonin. Studies have indicated that MAOIs (specifically, selegiline hydrochloride) strongly suppress REM sleep and reduce the frequency of cataplectic attacks, but these drugs are now rarely used because they are associated with serious adverse effects.87

SSRIs (fluoxetine, paroxetine and citalopram), although less effective than tricyclic antidepressants in decreasing the frequency of cataplectic attacks, are widely used for this purpose, and the frequency of associated adverse effects is lower than for tricyclic agents. SSRIs, and SNRIs (such as venlafaxine, duloxetine and milnacipran), are the antidepressants most widely used to treat cataplexy, particularly venlafaxine as it is effective within 48 h.87 Due to the short duration of action of venlafaxine, the extended-release form seems to be preferable, starting at a low dose (37.5 mg) but higher doses are often needed (75–300 mg). Venlafaxine is not recommended for treatment in pregnant women with narcolepsy, but has an acceptable tolerance profile for use in children.89,90 The differential efficacy of venlafaxine on either ‘negative’ (hypotonia) or ‘active’ motor components during cataplexy is unknown. Other SNRIs, such as duloxetine and milnacipran, or noradrenaline reuptake inhibitors, such as viloxazine, reboxetine, atomoxetine and bupropion, seem to be promising treatments in decreasing the frequency of cataplectic attacks, are well tolerated, and have a mild stimulant effect.91,92

GHB는 기면증 탄력발작에 처방되는 최초이자 유일한 약물입니다.

약어: GABAB, γ-aminobutyric acid type B receptor; GHB, γ-hydroxybutyrate; NA, 해당 없음.

기면증 탄력발작 치료에 최초로 사용된 삼환계 약물은87,88 세로토닌, 노르아드레날린, 그리고 경우에 따라 도파민의 가용성을 증가시키는 비특이적 모노아민 재흡수 억제제입니다.88 일부 삼환계 약물에는 항콜린성 성분이 있어 항기면증 효과에 기여할 수 있습니다. 클로미프라민은 기면증 탄력발작을 치료하는 데 가장 널리 사용되는 삼환계 약물입니다.87 이러한 약물은 우울증 치료에 필요한 용량보다 적은 용량으로 48시간 이내에 기면증 탄력발작에 효과가 있는 경우가 많지만, 내성이 자주 발생합니다. 기면증 탄력발작 또는 기면증 상태는 발작의 횟수와 기면증의 심각성이 증가하는 것으로 정의되며, 항우울제, 특히 삼환계 약물의 복용을 중단하거나 갑자기 중단할 때 주로 발생합니다.

모노아민산화효소 억제제(MAOI)는 도파민, 노르아드레날린, 세로토닌과 같은 모노아민 신경전달물질의 가용성을 증가시킵니다. 연구 결과에 따르면 MAOI(특히 셀레길린 염산염)는 렘수면을 강력하게 억제하고 발작성 발작의 빈도를 감소시키지만, 심각한 부작용이 있기 때문에 현재는 거의 사용되지 않습니다.87

SSRIs(플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람)는 삼환계 항우울제보다 발작 빈도를 줄이는 데 덜 효과적이지만, 이러한 목적으로 널리 사용되고 있으며, 관련 부작용의 빈도는 삼환계 항우울제보다 낮습니다. SSRIs와 SNRIs(벤라팍신, 둘록세틴, 밀나시프란 등)는 기면증 탄력발작 치료에 가장 널리 사용되는 항우울제입니다. 특히 벤라팍신은 48시간 이내에 효과가 나타나기 때문에 더욱 그렇습니다. 벤라팍신의 작용 지속 시간이 짧기 때문에 서방형 제제가 더 바람직해 보입니다. 저용량(37.5mg)으로 시작하지만, 더 높은 용량(75-300mg)이 필요한 경우가 많습니다. 벤라팍신은 임신한 여성의 기면증 치료에는 권장되지 않지만, 어린이의 경우 사용에 대한 내약성이 양호합니다.89,90 벤라팍신이 기면증 탄력발작 동안 '부정적' 운동성(근육긴장저하) 또는 '활동적' 운동성 구성요소에 미치는 차등적 효능은 알려져 있지 않습니다. 다른 SNRI(예: 둘록세틴, 밀나시프란) 또는 노르아드레날린 재흡수 억제제(예: 빌록사진, 레복세틴, 아토목세틴, 부프로피온)는 발작성 공격 빈도를 줄이는 데 유망한 치료법으로 보이며, 내약성이 좋고, 약한 자극 효과가 있습니다.91,92

γ-Hydroxybutyrate

GHB is a natural metabolite of γ-aminobutyrate and functions as a neurotransmitter at the GHB receptor (GHBR; also known as solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 2) at physiological concentrations and as a GABA receptor agonist at pharmacological concentrations, and also modulates dopaminergic signalling.93

GHB is effective at reducing both the frequency and intensity of cataplectic attacks, as well as restoring nocturnal sleep continuity and reducing EDS in patients with narcolepsy or narcolepsy and cataplexy.93–95 Despite a half-life of only 40–60 min, its clinical benefit persists well beyond this period, and with nightly use the benefit is significant after 4 weeks, highest after 8 weeks, and maintained during long-term therapy.94,95 GHB also has an acceptable tolerance profile for treatment of children; however, as for venlafaxine, its relative efficacy on negative versus active components of cataplexy is unknown.89 It can also be used with antidepressant or stimulant therapy, but should not be used in conjunction with alcohol.95 Unlike antidepressants, interruption of treatment with GHB does not result in a rebound of cataplexy. One major issue with the use of GHB is its nonmedical use, as it is sometimes used in athletes for performance enhancement owing to its metabolic effects. Safety data and clinical experience of GHB therapy indicate that the potential for misuse is low in patients with narcolepsy.95,96,97

γ-하이드록시부티레이트(γ-Hydroxybutyrate)

GHB는 γ-aminobutyrate의 자연적인 대사 산물이며, 생리학적 농도에서는 GHB 수용체(GHBR; solute carrier family 52, riboflavin transporter, member 2로도 알려져 있음)에서 신경 전달 물질로 작용하고, 약리학적 농도에서는 GABA 수용체 작용제로 작용하며, 도파민 신호 전달을 조절합니다.93

GHB는 기면증이나 기면증과 기면증 탄력발작이 있는 환자의 야간 수면 연속성을 회복하고 EDS를 감소시킬 뿐 아니라, 발작 빈도와 강도를 감소시키는 데도 효과적입니다. 93-95 반감기가 40-60분에 불과함에도 불구하고, 그 임상적 이점은 이 기간을 훨씬 넘어서도 지속되며, 매일 밤 사용하면 4주 후부터 효과가 뚜렷해지고, 8주 후에는 가장 효과가 뚜렷해지며, 장기 치료 중에도 효과가 지속됩니다. 94,95 GHB는 또한 소아 치료에 대한 허용 가능한 내성 프로파일을 가지고 있습니다; 그러나, 벤라팍신과 마찬가지로, 기면증 탄력발작의 부정적 요소와 활성적 요소에 대한 상대적 효능은 알려져 있지 않습니다.89 또한 항우울제 또는 각성제 치료와 함께 사용할 수 있지만, 알코올과 함께 사용해서는 안 됩니다.95 항우울제와는 달리, GHB로 치료를 중단해도 기면증 탄력발작이 재발하지 않습니다. GHB 사용의 주요 문제 중 하나는 비의료적 사용입니다. 때때로 운동선수들이 대사 작용을 촉진하기 위해 사용하기도 합니다. GHB 치료의 안전성 데이터와 임상 경험에 따르면, 기면증 환자의 오용 가능성은 낮습니다.95,96,97

Effects of stimulants

Drugs that increase adrenergic and dopaminergic signalling, such as amphetamines, methylphenidate hydrochloride and mazindol (but not modafinil), also decrease the frequency of cataplectic attacks. Although rarely used in practice, mazindol is a tricyclic, anorectic, nonamphetamine that is a very effective stimulant (half-life 10 h) and is also effective in the treatment of cataplexy.95 A careful cardiological follow-up is required with mazindol and amphetamines. Mazindol has less potential for misuse and development of tolerance than amphetamines in patients with narcolepsy.

Future therapeutic management

Orexin deficiency underlies the pathophysiology of cataplexy; therefore, orexin replacement therapy could be an effective strategy. In humans, the use of orexin-based treatment has been disappointing; however, there has been some success with this approach in treating cataplexy in dogs.98,99 Intraventricular delivery of orexin A has potential efficacy, but is probably inappropriate for long-term therapy. Intranasal delivery to bypass the blood–brain barrier is a noninvasive method to deliver orexin to the brain. This method has been shown to improve cognition and olfactory performance and stabilize sleep in rhesus monkeys and patients with narcolepsy or narcolepsy and cataplexy, but has not been tested for its effects on cataplexy alone.100–103 Synthetic orexin receptor agonists might be another treatment option. Transplantation of orexin neurons might, theoretically, provide a cure for patients with narcolepsy, even if the results of neuronal transplantation in other diseases have been disappointing, with graft rejection and low survival rates of the implant.104,105

The activation of histaminergic neurons by an inverse agonist of the histamine H3 receptor, which is presynaptic and enhances histamine release, is a promising therapy. One of these compounds, pitolisant, improved wakefulness in normal animals, blocked abnormal transition from wakefulness to REM sleep in Hcrt–/– mice, and decreased sleepiness and might have the potential to treat cataplectic attacks in patients with narcolepsy.106,107

Finally, on the basis of the immune-mediated hypothesis for the loss of orexin neurons, we suggest that immunotherapies at disease onset might modify the long-term disease outcome if the ‘autoimmune’ process that targets orexin neurons is not too advanced and can be partially reversed. Corticosteroids, intravenous immunoglobulin, plasmapheresis, immunoadsorption and alemtuzumab have all been tested in the treatment of cataplexy, with variable efficacy.108–112 In one patient who had undetectable levels of orexin in the CSF, intravenous immunoglobulin treatment only 15 days after disease onset resulted in clinical improvement of cataplexy and biological normalization of CSF orexin A levels.113 At the onset of narcolepsy, high doses of immunomodulators might downregulate T-cell functions and pathogenic cytokines and interfere with autoantigen recognition through HLA-DQB1*06:02 expression‎ during induction therapy.114 Well-designed trials of immunotherapies in patients at the onset of disease are needed; however, an improved understanding of the pathophysiology of orexin neuron loss is also required to develop effective treatment strategies.

Conclusions

Cataplexy is the pathognomonic symptom of narcolepsy, but is underdiagnosed as a symptom as it varies phenotypically in terms of age of onset, affected muscle group, trigger factors, frequency and intensity. Cataplexy results from the inappropriate activation during wakefulness of the brainstem circuits that normally generate muscle atonia during REM sleep. The pathological intrusion of REM sleep paralysis into wakefulness occurs almost exclusively when orexin neurons are depleted. Neurons expressing orexin normally serve to drive and synchronize the activity of monoaminergic and cholinergic neuronal systems. The loss of an excitatory noradrenergic drive onto motor neurons underlies the loss of postural muscle tone during cataplexy. Involvement of the amygdala and medial prefrontal cortex is highlighted by the triggering of cataplectic attacks by emotional stimuli and processing thereof.

To overcome the consequences of narcolepsy and cataplexy, early diagnosis and treatment of patients are essential. Despite a major advance in our understanding of the neurobiology of narcolepsy–cataplexy, there is no cure. Current therapeutic management is only symptomatic, with widespread use of antidepressants and GHB to reduce the frequency of cataplectic attacks. The discovery of orexin deficiency in humans has led to a new diagnostic test for narcolepsy and might lead to orexin replacement therapy. Future therapeutic targets must be focused on immunotherapies at early stages in the disease to prevent the loss of orexin neurons and disease progression.

Supplementary Material

dauvilliers supplemental

NIHMS1768106-supplement-dauvilliers_supplemental.docx (13.9KB, docx)

narcoleptic human

Download video file (8.7MB, avi)

narcoleptic mouse

Download video file (2.6MB, avi)

narcoleptic dog

Download video file (6.1MB, mov)

Key points.

• Cataplexy is the pathognomonic symptom of narcolepsy, and is characterized by sudden involuntary loss of skeletal muscle tone during wakefulness, typically triggered by strong positive emotions

• The pathogenesis of cataplexy in human narcolepsy involves degeneration of orexin neurons in the hypothalamus; genetically induced orexin deficiency causes cataplexy in both mice and dogs

• Cataplexy is thought to result from activation during wakefulness of the sleep circuitry involved in rapid eye movement sleep

• Reduced noradrenergic and increased inhibitory input to motor neurons causes muscle weakness or paralysis during cataplexy; positive emotions trigger cataplexy through neuronal pathways in the amygdala and medial prefrontal cortex

• γ-Hydroxybutyrate (GHB) and antidepressants are effective treatments for cataplexy, but most treatments (excluding GHB) are used ‘off-label’

• Novel and experimental treatments to manage cataplexy are required, including orexin replacement therapy and immune-based therapies

Review criteria.

Articles were identified from publications listed in English on PubMed from January 1970 to October 2013. The following keywords were used alone and in combination: “narcolepsy”,“cataplexy”,“REM sleep”,“atonia”, “motoneuron”, “amygdala”,“emotions”,“hypocretin”, “orexin”,“dog”,“mouse”,“mice”,“brainstem”,“locus coeruleus”,“noradrenergic”,“arousal”and“neurobiology”. Publications were also identified through the authors’ collections of scientific literature.

Footnotes

Competing interests

Y.D. declares that he has received speaker honoraria and support for travel to meetings and has participated on the advisory boards for the following companies: UCB Pharma, JAZZ and Bioprojet. The other authors declare no competing interests.

Supplementary information is linked to the online version of the paper at www.nature.com/nrneurol.

Contributor Information

Yves Dauvilliers, Department of Neurology, INSERM U1061, University of Montpellier, Montpellier 34295, France.

Jerome M. Siegel, Neurobiology Research 151A3, University College Los Angeles, Veterans Administration Greater Los Angeles Healthcare System, 16111 Plummer Street, North Hills, CA 91343, USA

Regis Lopez, Department of Neurology, INSERM U1061, University of Montpellier, Montpellier 34295, France.