Re: 박테리아의 아미노산 대사 탐구!! 2023

[문형철]

https://cafe.daum.net/panicbird/S6LP/2

Open AccessReview

Amino Acid Catabolism: An Overlooked Area of Metabolism

by 

Nimbe Torres

 †

Departamento de Fisiología de la Nutrición, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Vasco de Quiroga No 15. Col Belisario Domínguez-Sección XVI, Tlalpan, Mexico City 14080, Mexico

*

Author to whom correspondence should be addressed.

†

These authors contributed equally to this work.

Nutrients 2023, 15(15), 3378; https://doi.org/10.3390/nu15153378

Submission received: 22 June 2023 / Revised: 14 July 2023 / Accepted: 24 July 2023 / Published: 29 July 2023

(This article belongs to the Section Nutrition and Metabolism)

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Abstract

Amino acids have been extensively studied in nutrition, mainly as key elements for maintaining optimal protein synthesis in the body as well as precursors of various nitrogen-containing compounds. However, it is now known that amino acid catabolism is an important element for the metabolic control of different biological processes, although it is still a developing field to have a deeper understanding of its biological implications. The mechanisms involved in the regulation of amino acid catabolism now include the contribution of the gut microbiota to amino acid oxidation and metabolite generation in the intestine, the molecular mechanisms of transcriptional control, and the participation of specific miRNAs involved in the regulation of amino acid degrading enzymes. In addition, molecules derived from amino acid catabolism play a role in metabolism as they are used in the epigenetic regulation of many genes. Thus, this review aims to examine the mechanisms of amino acid catabolism and to support the idea that this process is associated with the immune response, abnormalities during obesity, in particular insulin resistance, and the regulation of thermogenesis.

아미노산은

주로 체내에서 최적의 단백질 합성을 유지하는 데 필수적인 요소이자

다양한 질소 화합물의 전구체로서

영양학 분야에서 광범위하게 연구되어 왔습니다.

하지만 최근에는

아미노산의 분해 대사(catabolism) 역시

여러 생물학적 과정의 대사적 조절에 중요한 역할을 한다는 사실이 밝혀지고 있으며,

이에 대한 더 깊은 생물학적 의미는 여전히 연구가 진행 중인 분야입니다.

아미노산 분해 대사의 조절 메커니즘에는, 

장내 미생물이 장에서 아미노산 산화 및 대사산물 생성에 기여하는 것, 

전사 조절의 분자적 메커니즘, 그리고

 아미노산 분해 효소의 조절에 관여하는 특정 miRNA 등이 새롭게 포함되었습니다.

또한, 아미노산 분해 대사로부터 유래한 분자들은

다양한 유전자들의 후성유전학적(epigenetic) 조절에 사용되며

대사에서 중요한 역할을 수행합니다.

따라서 이 리뷰에서는

아미노산 분해 대사의 메커니즘을 심층적으로 살펴보고,

이 과정이 면역 반응, 비만에서의 이상(특히 인슐린 저항성),

그리고 열발생(thermogenesis) 조절과 관련이 있음을 뒷받침하는

연구 결과를 제시하고자 합니다.

Keywords: 

amino acid catabolism; gut microbiota; gene transcription; epigenetics; immune response; obesity; diabetes; thermogenesis

Graphical Abstract

1. Introduction

Amino acids are used to synthesize body proteins and serve as precursors of many molecules, including neurotransmitters, hormones, purines, pyrimidines, and some vitamins, among others. Upon fasting or when amino acids are ingested in excess of the amounts required, their catabolism serves as an energy source. When amino acids are used for energy production, they undergo the loss of their amino groups; their remaining carbon skeletons have two primary fates: conversion into glucose through gluconeogenesis or oxidation to synthesize ATP. For this reason, there must be a balance between the synthesis and continuous degradation of proteins in the body to ensure the maintenance of optimally functioning proteins. In the steady state, protein synthesis is equal to degradation, and neither the related transcription of amino acid degrading enzymes nor the metabolites generated from these processes are affected [1]. In addition, when the body protein reserve is altered due to increased protein degradation, as occurs, for instance, in the case of cachexia, vertebrates actively oxidize endogenous amino acids from the turnover of body proteins, similar to when ingested proteins exceed protein requirements (Figure 1A).

1. 서론

아미노산은

체단백질을 합성하는 데 사용되며,

신경전달물질, 호르몬, 퓨린, 피리미딘 및 일부 비타민 등

다양한 분자의 전구체 역할을 합니다.

공복 시 또는 필요량 이상으로 아미노산을 섭취하면,

아미노산의 이화작용(catabolism)이 에너지원으로 사용됩니다.

아미노산이 에너지 생산에 사용될 때,

아미노 그룹이 제거되며

남은 탄소 골격은 주로 두 가지 경로를 따릅니다:

포도당 신생합성을 통해 포도당으로 전환되거나,

산화되어 ATP를 합성합니다.

이러한 이유로,

최적의 기능을 하는 단백질을 유지하기 위해서는

체내 단백질의 합성과 지속적인 분해 사이에 균형이 이루어져야 합니다.

정상 상태에서는

단백질 합성과 분해가 동일하며,

관련된 아미노산 분해 효소의 전사나 이 과정에서 생성되는 대사산물은 영향을 받지 않습니다 [1].

또한, 악액질(cachexia)과 같이 단백질 분해가 증가하여

체단백질 보유량이 변할 때,

척추동물은 섭취한 단백질이 필요량을 초과했을 때와 유사하게

체단백질 전환 과정에서 나온 내인성 아미노산을 활발하게 산화시킵니다 (그림 1A).

Figure 1. Amino acid catabolism in the liver. (A) Amino acids are used for protein synthesis and the generation of nitrogenous compounds. In the case of an excess in the consumption of amino acids, they are oxidized and utilized as energy fuel. (B) Amino acid catabolism in the liver involves several degrading processes, including the removal and transfer of the amino group, deamination, and transamination. Some amino acids undergo several degrading processes, like decarboxylation and dehydrogenation. The amino group enters the urea cycle for excretion. The carbon skeleton can be used for glucose formation by gluconeogenesis or for ATP production in the Krebs cycle, followed by the respiratory chain.

그림 1. 간에서의 아미노산 이화작용. 

(A) 아미노산은 단백질 합성과 질소 화합물 생성에 사용됩니다. 아미노산 섭취가 과도할 경우, 산화되어 에너지원으로 활용됩니다.

(B) 간에서의 아미노산 이화작용은 아미노 그룹의 제거 및 전달, 탈아미노화, 아미노기 전이 등 여러 분해 과정을 포함합니다. 일부 아미노산은 탈카르복실화 및 탈수소화와 같은 여러 분해 과정을 거칩니다.

아미노 그룹은

배설을 위해 요소 회로로 들어갑니다.

탄소 골격은

포도당 신생합성을 통한 포도당 형성이나,

크렙스 회로와 호흡 연쇄를 거쳐 ATP 생산에 사용될 수 있습니다.

The catabolic pathways of most amino acids take place mainly in the liver, according to the large body of evidence reported throughout the development of metabolic biochemistry, with the exception of the branched-chain amino acids (BCAA), leucine, valine, and isoleucine [2]. The α-amino nitrogen atoms removed from amino acids during their oxidative degradation are ultimately excreted in the urine as urea to prevent the potential toxicity of a high amount of circulating ammonium. In the catabolism of most amino acids (Figure 1B), the removal of the α-amino group constitutes the first stage and occurs via two major enzymatic pathways: transamination and oxidative deamination. Then, as a second stage, the carbon skeletons of the amino acids are channeled into the tricarboxylic acid cycle to obtain energy in the form of ATP, and some serve as substrates for the gluconeogenic pathway [3]. However, new studies have shown that hepatic catabolism of amino acids is not their only fate. In other cell types or tissues, the catabolism of some amino acids plays a regulatory role that was not initially recognized. The complexity of the molecular mechanisms, as well as the potential metabolic implications associated with the regulation of amino acid catabolism in different physiological and pathological conditions, have been scarcely reviewed. Thus, this review aims to understand the mechanisms of regulation of amino acid catabolism and to highlight the influence of some metabolites, products of their degradation, on the epigenetic regulation of several genes and the involvement of the intestinal microbiota in amino acid catabolism. Further consequences of alterations in these new mechanisms of amino acid catabolism have implications on the immune response during obesity, type 2 diabetes, and thermogenesis, as will be described.

대사 생화학의 발달 과정에서 보고된 많은 증거에 따르면,

대부분의 아미노산 이화 경로는

주로 간에서 일어나며,

분지사슬 아미노산(BCAA)인 류신, 발린, 이소류신은 예외입니다 [2].

아미노산이 산화적으로 분해될 때 제거되는 α-아미노 질소 원자는

최종적으로 소변의 요소 형태로 배설되어,

순환하는 암모늄의 양이 많아져 발생할 수 있는 잠재적 독성을 방지합니다.

대부분의 아미노산 이화작용에서(그림 1B),

α-아미노 그룹의 제거는 첫 번째 단계이며,

아미노기 전이와 산화적 탈아미노화라는 두 가지 주요 효소 경로를 통해 일어납니다.

그 후 두 번째 단계로,

아미노산의 탄소 골격은 트리카르복실산 회로로 들어가 ATP 형태의 에너지를 얻게 되며,

일부는 포도당 신생합성 경로의 기질로 사용됩니다 [3].

그러나

새로운 연구들은 아미노산의 간 이화작용이 유일한 경로가 아님을 보여주었습니다.

다른 세포 유형이나 조직에서 일부 아미노산의 이화작용은

초기에 인식되지 않았던 조절 역할을 합니다.

다양한 생리적 및 병리적 조건에서

아미노산 이화작용 조절과 관련된 분자 메커니즘의 복잡성 및 잠재적인 대사적 영향은

거의 검토되지 않았습니다.

따라서,

본 리뷰는 아미노산 이화작용의 조절 메커니즘을 이해하고,

그 분해 산물인 일부 대사산물이

여러 유전자의 후성유전학적 조절에 미치는 영향 및

장내 미생물총이 아미노산 이화작용에 관여하는 것을 조명하는 것을 목표로 합니다.

이러한 새로운 아미노산 이화작용 메커니즘의 변화가

비만, 제2형 당뇨병, 그리고 열 생성 시 면역 반응에 미치는

추가적인 영향에 대해서도 설명할 것입니다.

2. Enterohepatic Axis of Amino Acid Catabolism

After protein digestion, amino acids are absorbed and used not only by intestinal cells but also by the resident bacteria; once they have passed through the gut, a fraction of the amino acids are transferred to the bloodstream to reach the liver [4]. Several studies have shown active amino acid utilization and turnover in the enterohepatic axis, which is key for several physiological processes, including the immune response [5], bacteria metabolism, and generation of end-products, where the intestine and the gut microbiota play an important role [6].

2. 아미노산 이화작용의 장간(Enterohepatic) 축

단백질 소화 후, 아미노산은

장 세포뿐만 아니라 상주하는 박테리아에 의해서도 흡수되고 사용됩니다.

장을 통과한 후,

아미노산의 일부는 혈류로 전달되어 간에 도달합니다 [4].

여러 연구에서 장간 축에서의 활발한 아미노산 활용 및 전환이 밝혀졌으며,

이는 면역 반응 [5], 박테리아 대사, 그리고 최종 산물 생성 등

여러 생리적 과정에 핵심적인 역할을 하며, 장과 장내 미생물총이 중요한 역할을 합니다 [6].

2.1. Protein Hydrolysis and Amino Acid Absorption in the Gut

After passing through the esophagus and gastric lumen, dietary protein is hydrolyzed in the small intestine by the proteases and peptidases, including trypsin, chymotrypsin, or carboxypeptidases released by the pancreas [7]. In the intestinal mucosa, an intense renewal of protein occurs at approximately 50% per day in humans, indicating that amino acids are key effectors of gut protein turnover [8]. Many studies have focused on two amino acids, glutamine and arginine, in protein synthesis; however, amino acid catabolism in the intestine has not been extensively documented [8]. The brush border cells of the intestinal mucosa release some peptidases that are used for protein hydrolysis; these enzymes are more active at neutral to alkaline pH, which is reached in the small intestine, to catalyze the hydrolysis of dietary protein to produce amino acids and peptides that are actively absorbed by the enterocytes [9]. Although the process is quite efficient, some nitrogenated products are not taken up by the small intestine, pass through the ileocecal junction, and can be found in the large intestine [10]. Figure 2A outlines this process of protein digestion and absorption of peptides and amino acids, showing its passage through the gastrointestinal system.

2.1. 장에서의 단백질 가수분해 및 아미노산 흡수

식이 단백질은

식도와 위 내강을 통과한 후,

췌장에서 분비되는 트립신, 키모트립신, 카르복시펩티다아제 등을 포함한

프로테아제와 펩티다아제에 의해 소장에서 가수분해됩니다 [7].

장 점막에서는 인간의 경우

하루에 약 50%의 단백질이 격렬하게 갱신되며,

이는 아미노산이 장 단백질 전환의 핵심적인 조절자임을 나타냅니다 [8].

많은 연구가 단백질 합성에서

글루타민과 아르기닌이라는 두 아미노산에 초점을 맞추었지만,

장에서의 아미노산 이화작용은 광범위하게 기록되지 않았습니다 [8].

장 점막의 솔가장자리 세포(brush border cells)는

단백질 가수분해에 사용되는 일부 펩티다아제를 분비합니다.

이 효소들은

소장에서 도달하는 중성에서 알칼리성 pH에서 더 활발하며,

식이 단백질의 가수분해를 촉매하여

장세포(enterocytes)에 의해 활발히 흡수되는 아미노산과 펩타이드를 생성합니다 [9].

이 과정은 매우 효율적이지만,

일부 질소 화합물은 소장에서 흡수되지 않고

회장맹장 접합부를 통과하여 대장에서 발견될 수 있습니다 [10].

그림 2A는

이러한 단백질 소화 및 펩타이드와 아미노산 흡수 과정을 개략적으로 보여주며,

위장 시스템을 통과하는 과정을 나타냅니다.

2.2. Amino Acid Catabolism in the Intestine

Amino acids and some peptides found in the intestinal lumen after digestion can be delivered to the portal vein due to the presence of specific transporters known as solute carriers (SCL) in the brush border or apical membrane (SLC1A1, SLC6A19, SLC7A1, SLC38A5, SLC36A1, SLC15A1 transporters), and in the basolateral membrane of the enterocytes (members of the SLC7A family and SCL16A10, SLC38A2 transporters) [11] (Figure 2B). However, a large number of dietary amino acids, particularly BCAA, are partially catabolized in the gut since branched-chain aminotransferase (BCAT), the first enzyme in the degradation of the BCAA leucine, valine, and isoleucine, has been reported to be present in the gut [12]. Almost all dietary glutamate, aspartate, and approximately 30–70% of BCAA, glutamine, proline, lysine, threonine, methionine, and phenylalanine are metabolized in the small intestine of mammals, including humans [13]. These data suggest that several amino acid degrading enzymes (AADEs) are expressed in enterocytes. It has been shown that cells of the small intestinal mucosa express lysine α-ketoglutarate reductase in pigs [14]; methionine transamination [15] and glutamine transaminase K in rats [16]; threonine dehydrogenase in pigs [17]; BCAA transaminase and branched-chain α-keto acid (BCKA) dehydrogenase in humans and pigs [2,18]; and proline oxidase in pigs and rats [19]. Also, several enzymes for arginine and glutamine degradation are present, including arginase II, phosphate-dependent glutaminase (PDG), carbamoylphosphate synthase II (glutamine) (CPS-II), glutamate-oxaloacetate transaminase (GOT), glutamate-pyruvate transaminase (GPT), pyrroline-5-carboxylate (P5C) synthase, ornithine aminotransferase (OAT), P5C reductase, ornithine carbamoyltransferase (OCT), carbamoylphosphate synthase I (ammonia) (CPS-I), argininosuccinate synthase (ASS), argininosuccinate lyase (ASL), and ornithine decarboxylase (ODC) [20,21,22].

In the colonic lumen, colonocytes can use glutamine as a fuel substrate and catabolize arginine into ornithine and nitric oxide [23]. The conversion of arginine into ornithine significantly increases its capacity in response to an elevated protein intake, which attenuates the rising ammonia concentration in the blood if the urea cycle requires more ornithine [24].

2.2. 장에서의 아미노산 이화작용

소화 후 장 내강에서 발견되는 아미노산과 일부 펩타이드는

솔가장자리 또는 정단막(apical membrane)에 있는

특정 수송체(SLC1A1, SLC6A19, SLC7A1, SLC38A5, SLC36A1, SLC15A1 수송체)와

장세포의 기저측막(basolateral membrane)에 있는

수송체(SLC7A 계열 및 SCL16A10, SLC38A2 수송체)의 존재로 인해

문맥(portal vein)으로 전달될 수 있습니다 [11] (그림 2B).

그러나

BCAA 류신, 발린, 이소류신의 분해 첫 번째 효소인

분지사슬 아미노기전이효소(BCAT)가 장에 존재한다고 보고되었기 때문에,

많은 식이 아미노산, 특히 BCAA는 장에서 부분적으로 이화됩니다 [12].

인간을 포함한 포유류의 소장에서는

거의 모든 식이 글루탐산, 아스파르트산 및

약 30–70%의 BCAA,

글루타민, 프롤린, 라이신, 트레오닌, 메티오닌, 페닐알라닌이 대사됩니다 [13].

이 데이터는

여러 아미노산 분해 효소(AADE)가 장세포에서 발현됨을 시사합니다.

돼지의 소장 점막 세포에서는

라이신 α-케토글루타르산 환원효소 [14],

쥐에서는 메티오닌 아미노기 전이 [15] 및 글루타민 트랜스아미나아제 K [16],

돼지에서는 트레오닌 탈수소효소 [17],

인간과 돼지에서는 BCAA 아미노기전이효소 및 분지사슬 α-케토산(BCKA) 탈수소효소 [2,18],

돼지와 쥐에서는 프롤린 산화효소 [19]가 발현되는 것으로 나타났습니다.

BCAA transaminase and branched-chain α-keto acid (BCKA) dehydrogenase in humans and pigs 

https://www.nature.com/articles/s41598-018-37390-0

또한,

아르기닌과 글루타민 분해를 위한 여러 효소들,

즉 아르기나아제 II, 인산 의존성 글루타미나아제(PDG),

카르바모일인산 합성효소 II(글루타민)(CPS-II),

글루탐산-옥살로아세트산 트랜스아미나아제(GOT),

글루탐산-피루브산 트랜스아미나아제(GPT),

피롤린-5-카르복실레이트(P5C) 합성효소,

오르니틴 아미노기전이효소(OAT),

P5C 환원효소,

오르니틴 카르바모일전이효소(OCT),

카르바모일인산 합성효소 I(암모니아)(CPS-I),

아르기니노숙신산 합성효소(ASS),

아르기니노숙신산 분해효소(ASL),

오르니틴 탈카르복실효소(ODC)가 존재합니다 [20,21,22].

arginase II, phosphate-dependent glutaminase (PDG), carbamoylphosphate synthase II (glutamine) (CPS-II), glutamate-oxaloacetate transaminase (GOT), glutamate-pyruvate transaminase (GPT), pyrroline-5-carboxylate (P5C) synthase, ornithine aminotransferase (OAT), P5C reductase, ornithine carbamoyltransferase (OCT), carbamoylphosphate synthase I (ammonia) (CPS-I), argininosuccinate synthase (ASS), argininosuccinate lyase (ASL), and ornithine decarboxylase (ODC).

결장 내강에서는 결장세포(colonocytes)가

글루타민을 연료 기질로 사용할 수 있으며,

아르기닌을 오르니틴과 산화질소로 이화할 수 있습니다 [23].

아르기닌이 오르니틴으로 전환되는 능력은

단백질 섭취가 증가할 때 크게 증가하여,

요소 회로에 더 많은 오르니틴이 필요할 경우 혈중 암모니아 농도 상승을 완화합니다 [24].

Figure 2. Protein hydrolysis, amino acid absorption, and catabolism in the gastrointestinal tract. (A) Upon reaching the stomach, proteins undergo a denaturation process caused by hydrochloric acid and pepsin to generate polypeptides [25]. In the small intestine, proteases and peptidases, released from the pancreas, continue the hydrolyzation of polypeptides, generating smaller peptides and free amino acids. Enterocytes in the small intestine also secrete peptidases that complete the hydrolysis of some peptides. (B) Amino acids are translocated from the intestinal lumen to the circulation by specific amino acid transporters (Solute Carriers Transporters (SLC)), expressed in the apical and basolateral membranes of the enterocytes [11]. (C) The bioavailability of amino acids and (D) protein consumed can generate multiple nitrogen-derived compounds or contribute to the generation of polyamines, nitric oxide, short-chain fatty acids, and ammonia, among others.

그림 2. 위장관에서의 단백질 가수분해, 아미노산 흡수 및 이화작용. 

(A) 단백질은 위에 도달하면 염산과 펩신에 의해 변성되어 폴리펩타이드를 생성합니다 [25]. 소장에서는 췌장에서 분비된 프로테아제와 펩티다아제가 폴리펩타이드의 가수분해를 계속하여 더 작은 펩타이드와 유리 아미노산을 생성합니다. 소장의 장세포 또한 일부 펩타이드의 가수분해를 완료하는 펩티다아제를 분비합니다.

(B) 아미노산은 장세포의 정단막과 기저측막에 발현되는 특정 아미노산 수송체(용질 운반체 수송체(SLC))에 의해 장 내강에서 순환계로 이동됩니다 [11]. (

C) 아미노산과 (D) 섭취된 단백질의 생체이용률은 다양한 질소 유래 화합물을 생성하거나, 폴리아민, 산화질소, 단쇄지방산, 암모니아 등의 생성에 기여할 수 있습니다.

2.3. The Role of Gut Microbiota in Amino Acid Catabolism and Generation of End-Products

Studies in germ-free animals reveal that gut bacteria alter the distribution of free amino acids in the gastrointestinal tract, indicating the role of the bacteria in the synthesis or degradation of amino acids. Interestingly, the amount of dietary protein and the dietary protein source modify the gut microbiota [26]. Consequently, this may suggest that the gut microbiota affects the bioavailability of amino acids to the host, depending on the taxonomy of intestinal bacteria. In addition, although short-chain fatty acids (SCFA) are the primary end product of carbohydrate fermentation, many amino acids formed by reductive deamination by bacteria can be precursors of SCFA. Certain bacteria in the small intestine, including Klebsiella spp., Escherichia coli, Streptococcus spp., Succinivibrio dextrinosolvens, Mitsuokella spp., and Anaerovibrio lipolytica, can also utilize protein digestive products and play an essential role in nitrogen recycling [27,28].

Moreover, bacteria species such as Prevotella ruminicola, Butyrivibrio fibrisolvens, Mitsuokella multiacidas, and Streptococcus bovis can secrete active dipeptidyl peptidase and dipeptidase that contribute to protein digestion and absorption of amino acids in the gut [29]. Ammonia is released daily by bacteria through the deamination of amino acids and, to a lesser extent, through urea hydrolysis catalyzed by bacterial urease activity. Up to 3.5–4.0 g of ammonia are released daily in the gut. Ammonia can be used by the bacteria for their metabolism and protein synthesis, absorbed by the colonocytes, transformed into urea in the liver, and excreted in urine [30]. It has been suggested that bacteria in the small intestine may participate in the catabolism of some essential amino acids and modulate the bioavailability of amino acids and their end-products in the systemic circulation of animals and humans. A previous study using conventional and germ-free rats with 15N incorporation into body lysine demonstrated that the N-lysine measured in the host came mainly from bacteria, indicating that amino acids can be exchanged between the host and the microbiota [31].

Although the digestion of dietary protein followed by amino acid absorption is a very efficient process in the small intestine, some nitrogenous material may escape digestion and be transferred into the large intestine. Undigested peptides and amino acids are usually not absorbed by the colonocytes but are fermented by gut microbes into intermediate metabolites and other end-products (Figure 2C), and this will depend on the amount of dietary protein consumed (Figure 2D). Some bacteria genera with proteolytic activity in the large intestine are Bacteroides, Propionibacterium, Streptococcus, Fusobacterium, Clostridium, and Lactobacillus [10,32]. Bacterial degradation of aromatic amino acids in the colonic lumen results in the production of phenolic and indolic compounds, ammonia, polyamines, and hydrogen sulfide [33,34]. Moreover, the catabolism of amino acids in these cells produces multiple metabolites, such as p-cresol from tyrosine, phenylpropionate, phenylacetate from phenylalanine, and indole skatole from tryptophan [30]. Phenolic compounds are primarily absorbed from the colon, detoxified in the colon mucosa and the liver by glucuronide and sulfate conjugation, and excreted in the urine. Decarboxylation of amino acids results in the appearance of amines in the gut. Monoamine and diamine oxidases present in the gut mucosa detoxify the amines produced by the gut microbiota [30].

2.3. 아미노산 이화작용 및 최종 산물 생성에서 장내 미생물총의 역할

연구에 따르면

장내 박테리아는

위장관 내 유리 아미노산 분포를 변화시키며,

이는 박테리아가 아미노산의 합성 또는 분해에 역할을 함을 나타냅니다.

흥미롭게도,

식이 단백질의 양과 공급원은

장내 미생물총을 변화시킵니다 [26].

결과적으로,

이는 장내 미생물총이 장내 박테리아의 분류에 따라

숙주에 대한 아미노산의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

또한,

단쇄지방산(SCFA)이 탄수화물 발효의 주요 최종 산물이지만,

박테리아에 의한 환원적 탈아미노화로 형성된 많은 아미노산은

SCFA의 전구체가 될 수 있습니다.

Klebsiella spp., Escherichia coli, Streptococcus spp.,

Succinivibrio dextrinosolvens, Mitsuokella spp., Anaerovibrio lipolytica를 포함한

소장의 특정 박테리아는

단백질 소화 산물을 활용할 수 있으며

질소 재활용에 필수적인 역할을 합니다 [27,28].

더욱이,

Prevotella ruminicola, Butyrivibrio fibrisolvens, Mitsuokella multiacidas, Streptococcus bovis와 같은

박테리아 종들은

활성 디펩티딜 펩티다아제와 디펩티다아제를 분비하여

단백질 소화와 장에서의 아미노산 흡수에 기여할 수 있습니다 [29].

암모니아는

아미노산의 탈아미노화와,

그보다 적은 정도로 박테리아의 우레아제 활동에 의해 촉매되는 요소 가수분해를 통해

박테리아에 의해 매일 방출됩니다.

장에서 매일 최대 3.5–4.0g의 암모니아가 방출됩니다.

암모니아는

박테리아의 대사 및 단백질 합성에 사용될 수 있고,

결장세포에 의해 흡수되어 간에서 요소로 변환된 후 소변으로 배설될 수 있습니다 [30].

소장의 박테리아가 일부 필수 아미노산의 이화작용에 참여하고

동물과 인간의 전신 순환에서 아미노산 및 그 최종 산물의 생체이용률을 조절할 수 있다고 제안되었습니다.

기존 및 무균 쥐를 대상으로 ¹⁵N을 체내 라이신에 통합시킨 이전 연구에서는,

숙주에서 측정된 N-라이신이 주로 박테리아에서 유래했음을 보여주었으며,

이는 아미노산이 숙주와 미생물총 간에 교환될 수 있음을 나타냅니다 [31].

식이 단백질의 소화와 아미노산 흡수는

소장에서 매우 효율적인 과정이지만,

일부 질소 물질은 소화를 피하고 대장으로 전달될 수 있습니다.

소화되지 않은 펩타이드와 아미노산은

일반적으로 결장세포에 의해 흡수되지 않고,

장내 미생물에 의해 중간 대사산물 및 기타 최종 산물로 발효됩니다(그림 2C).

이는 섭취된 식이 단백질의 양에 따라 달라집니다(그림 2D).

대장의 단백질 분해 활동을 가진 일부 박테리아 속에는

Bacteroides,

Propionibacterium,

Streptococcus,

Fusobacterium,

Clostridium,

Lactobacillus가 있습니다 [10,32].

결장 내강에서 방향족 아미노산의 박테리아 분해는

페놀 및 인돌 화합물, 암모니아, 폴리아민 및 황화수소의 생성을 초래합니다 [33,34].

더욱이,

이 세포들에서의 아미노산 이화작용은

티로신에서 p-크레졸, 페닐알라닌에서 페닐프로피오네이트, 페닐아세테이트, 그리고

트립토판에서 인돌 스카톨과 같은 다양한 대사산물을 생성합니다 [30].

페놀 화합물은

주로 결장에서 흡수되어 결장 점막과 간에서 글루쿠로나이드 및 황산염 결합을 통해 해독된 후

소변으로 배설됩니다.

아미노산의 탈카르복실화는

장 내에 아민이 나타나게 합니다.

장 점막에

존재하는 모노아민 및 디아민 산화효소는

장내 미생물총에 의해 생성된 아민을 해독합니다 [30].

3. Mechanisms of Regulation of Amino Acid Oxidation

Amino acid catabolism involves several metabolic pathways specific to a particular group of amino acids, involving multiple enzymes, some of which are essential for regulating the flux of metabolites in these pathways and are known as amino acid degrading enzymes (AADEs). AADEs are mainly located in the liver but are now known to be found in other extrahepatic tissues; they are specific for the utilization of each amino acid, and the transcription of the genes encoding them is highly regulated [35]. The study of the molecular mechanisms of regulation of AADEs had a significant breakthrough in the late 1980s and during the 1990s, when the transcriptional regulation of many AADEs by diet and various hormones was elucidated. These investigations provided sufficient information to understand certain key aspects of transcriptional control of AADEs that we now know are highly conserved among the genes of AADEs; however, recent studies have enriched previous knowledge by involving the participation of new players on the scene. Here we describe significant advances in the transcriptional regulation of AADE by diet, gut microbiota metabolites, and various hormones. We also provide recent evidence demonstrating that AADEs are potential targets of miRNAs. Finally, we highlight the importance of amino acid catabolism in epigenetic regulation mechanisms and cell reprogramming.

3. 아미노산 산화의 조절 메커니즘

아미노산 이화작용은

특정 아미노산 그룹에 특정한 여러 대사 경로를 포함하며,

다수의 효소가 관여합니다.

이 중 일부는 이 경로에서 대사산물의 흐름을 조절하는 데 필수적이며,

아미노산 분해 효소(AADE)로 알려져 있습니다.

 amino acid degrading enzymes (AADEs)

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01569-3

AADE는 주로 간에 위치하지만,

이제는 다른 간외 조직에서도 발견되는 것으로 알려져 있습니다.

이들은 각 아미노산의 활용에 특이적이며,

이를 암호화하는 유전자의 전사는 고도로 조절됩니다 [35].

AADE의 분자적 조절 메커니즘 연구는

1980년대 후반과 1990년대에 식이 및 다양한 호르몬에 의한

많은 AADE의 전사 조절이 밝혀지면서 상당한 발전을 이루었습니다.

이러한 연구는

우리가 현재 AADE 유전자들 사이에서 고도로 보존되어 있다고 알고 있는

AADE의 전사 조절의 특정 핵심 측면을 이해하는 데 충분한 정보를 제공했습니다.

그러나 최근 연구들은

새로운 인자들의 참여를 통해 이전 지식을 더욱 풍부하게 했습니다.

여기서는

식이, 장내 미생물총 대사산물, 그리고 다양한 호르몬에 의한 AADE의 전사 조절에 대한

중요한 진전을 설명합니다.

또한

AADE가

miRNA의 잠재적 표적임을 보여주는 최근 증거도 제공합니다.

마지막으로,

우리는 후성유전학적 조절 메커니즘과

세포 재프로그래밍에서 아미노산 이화작용의 중요성을 강조합니다.

3.1. Regulation by the Gut Microbiota

Amino acids metabolized by bacteria present in the gut contribute to the survival and proliferation of these bacteria, but also provide amino acids and key metabolites to the host [36]. The generation of these metabolites can also indirectly modulate amino acid degradation in the intestine. For example, it is known that SCFA downregulates the expression‎ of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO-1), a key enzyme involved in tryptophan degradation through the kynurenine pathway, in intestinal epithelial cells [37].

Dietary protein supply can also regulate amino acid catabolism indirectly via changes in the gut microbiota (Figure 2D). The consumption of a high-protein diet impacts the composition of the gut microbiota, favoring the accumulation of protein-fermenting bacteria and reducing the proportion of saccharolytic bacteria [38]. Moreover, the metabolites generated by the gut bacteria due to changes in the amount of dietary protein can indirectly affect the expression‎ of AADE.

3.1. 장내 미생물총에 의한 조절

장에 존재하는 박테리아에 의해 대사되는 아미노산은

이들 박테리아의 생존과 증식에 기여할 뿐만 아니라,

숙주에게 아미노산과 핵심 대사산물을 제공합니다 [36].

이러한 대사산물의 생성은 또한

장에서의 아미노산 분해를 간접적으로 조절할 수 있습니다.

예를 들어,

SCFA는

장 상피 세포에서 키누레닌 경로를 통한 트립토판 분해에 관여하는 핵심 효소인

인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO-1)의 발현을 하향 조절하는 것으로 알려져 있습니다 [37].

식이 단백질 공급은 또한

장내 미생물총의 변화를 통해

간접적으로 아미노산 이화작용을 조절할 수 있습니다 (그림 2D).

고단백 식단의 섭취는

단백질 발효 박테리아의 축적을 선호하고

당분해 박테리아의 비율을 감소시켜

장내 미생물총의 구성에 영향을 미칩니다 [38].

더욱이,

식이 단백질 양의 변화로 인해 장내 박테리아가 생성하는 대사산물은

AADE의 발현에 간접적으로 영향을 미칠 수 있습니다.

3.2. Transcriptional Regulation of Amino Acid Degrading Enzymes

As indicated above, each amino acid has a specific catabolic pathway regulated by key enzymes that play a central role in controlling the flux of the pathway metabolites [39], enzymes known as AADE, some of which are listed in Table 1. Early studies of amino acid catabolism showed that this process occurred mainly in the liver. However, it was later demonstrated that AADEs are present in different organs, particularly the liver, skeletal muscle, kidney, adipose tissue, intestine, and immune cells, among others [40,41,42,43,44]. Interestingly, the BCAA metabolism has some differences since the first step in the catabolism of BCAA is catalyzed by BCAT, an enzyme that is located in extrahepatic tissues, including skeletal muscle [45], the heart, kidney, brain, intestine, and adipose tissue, and in fetal rat liver [46]. The expression‎ of these catabolic enzymes is highly responsive to the amount of dietary protein. Most of the AADEs are upregulated in the liver by the consumption of high-protein diets, indicating that the excess of protein will most likely be catabolized [44] because there is no amino acid reservoir in the body [42,47].

3.2. 아미노산 분해 효소의 전사 조절

위에서 언급했듯이,

각 아미노산은 경로 대사산물의 흐름을 제어하는 데

중심적인 역할을 하는 핵심 효소에 의해 조절되는 특정 이화 경로를 가지고 있으며 [39],

이 효소들은 AADE로 알려져 있고 그중 일부는 표 1에 나열되어 있습니다.

아미노산 이화작용에 대한 초기 연구에서는

이 과정이 주로 간에서 일어난다고 보여주었습니다.

그러나 나중에 AADE가

간, 골격근, 신장, 지방 조직, 장 및 면역 세포 등 다양한 기관에 존재함이 입증되었습니다 [40,41,42,43,44].

흥미롭게도 BCAA 대사는

몇 가지 차이점이 있는데,

BCAA 이화의 첫 번째 단계는

골격근 [45], 심장, 신장, 뇌, 장, 지방 조직 및 태아 쥐의 간 [46]을 포함한

간외 조직에 위치한 효소인 BCAT에 의해 촉매됩니다.

이러한 이화 효소의 발현은

식이 단백질의 양에 매우 민감하게 반응합니다.

대부분의 AADE는 고단백 식단 섭취에 의해 간에서 상향 조절되며,

이는 체내에 아미노산 저장소가 없기 때문에

과잉의 단백질이 대부분 이화될 것임을 나타냅니다 [42,44,47].

Table 1. Amino acid degrading enzymes and main organ locations in humans, rats and mice.

Table 1. Amino acid degrading enzymes and main organ locations in humans, rats and mice.

Amino Acid(1-Letter)AADENameAADETissue Expression‎ Humans [48]Tissue Expression‎ Rat [49]Tissue Expression‎ Mouse [50]

Alanine (A)	Glutamic pyruvate transaminase	Gpt	Liver, Kidney, fat, colon, duodenum small intestine, stomach	Liver, lung muscle, thymus, uterus	Liver, duodenum, large intestine, subcutaneous fat pad, stomach
Arginine (R)	Arginase 1	Arg1	Liver, skyn, bone marrow	Liver, lung, testes, uterus	Liver, lung, ovary
Asparagine (N)	Asparaginase	Aspg	Liver, kidney, heart, ovary, colon, sky, stomach, lung	Liver, kidney, lung. Adrenal, testes	Liver, kidney, mammary gland, colon, large intestine
Aspartic acid (D)	glutamic-oxaloacetic transaminase 1	Got1	Heart, liver, kidney, brain, duodenum, colon, small intestine	Heart, muscle, brain, liver, lung	Heart, liver, kidney, cerebellum, cortex
Cysteine (C)	Cysteine dioxygenase 1	Cdo1	Liver, fat, placenta, testis, brain, lung	Liver, thymus, adrenal, lung	Liver, genital fat, mammary gland, subcutaneous fat pad
Glutamic acid (E)	Glutamate dehydrogenase 1	Glud1	Liver, kidney, prostate, brain, small intestine, stomach, adrenal (16)	Liver, kidney, brain, uterus, muscle, heart	Liver, kidney, small intestine, adrenal
Glutamine (Q)	Glutaminase	Gls	Liver, kidney, small intestine, brain, duodenum, lung	Kidney, brain, adrenal, lung, muscle, testes, thymus, liver	CNS E18, Cortex, frontal lobe, cerebelum, thymus
Glycine (G)	Serine hydroximethyl transferase 1	Shmt1	Kidney, liver, fat, duodenum, small intestine, esophagus, thyroid	Kidney, liver, adrenal, testes, thymus	Liver, kidney, placenta, testis
Histidine (H)	Histidine ammonia lyase	Hal	Liver, skin, bone marrow, appendix, spleen.	Liver, lung, testes, uterus.	Liver, genital fat pad, placenta
Lysine (K)	Glutaryl-CoA dehydrogenase	Gcdh	Liver, kidney, ovary, fat, heart	Kidney, liver, adrenal, lung, muscle	Liver, kidney, adrenal, heart
Methionine (M)	Methionine adenosyl transferase	Mat1a	Liver, pancreas, ovary, skin, testis	Liver, lung, uterus, adrenal	Liver
Phenylalanine (F)	Phenylalanine hidroxylase	Pah	Liver, kidney, gall bladder	Liver, kidney, lung, testes, uterus	Kidney, liver
Proline (P)	Proline dehydrogenase	Prodh	Small intestine, skin, lung, duodenum, brain, kidney	Liver, kidney, heart, thymus, brain	Kidney, liver, large intestine, small intestine, genital, duodenum
Serine (S)	Serine dehydratase	Sds	Liver, stomach, brain	Liver, kidney, testes	Liver, heart
Threonine (T)	Serine dehydratase like	sdsl	Kidney, liver, thyroid, adrenal, colon duodenum	Testes, liver, kidney, brain, uterus	Adrenal, duodenum, ovary, colon
Tryptophan (W)	Tryptophan 2,3-dioxygenase	Tdo2	Liver, appendix, urinary bladder, small intestine	Liver, lung, uterus	Liver, placenta
	Aminocarboxymuconate semialdehyde decarboxylase	Acmsd	Kidney, liver, gall bladder	Kidney, liver	Kidney, liver
Tyrosine (Y)	Tyrosine aminotransferase	Tat	Liver	Liver, kidney, colon, large intestine	Liver, lung, uterus, adrenal

Interestingly, the increased activity of these enzymes is due to an up regulation of AADE gene expression‎, as several studies have reported in mice or rats fed increasing amounts of dietary proteins showing an increment in the abundance of AADE mRNA in the liver, and the higher the amount of dietary proteins, the higher the expression‎ of most of the enzymes [12,44,51]. Interestingly, when protein intake is above the protein requirement, there is also a significant increase in the abundance of BCAT in skeletal muscle [12]. After consuming high protein diets, glucagon levels increase, which stimulates the gene expression‎ of AADE in the liver to catabolize the excess amino acids [51,52]. Similarly, during fasting, there is an increase in glucagon, which, through cAMP, also increases the expression‎ of the AADE gene, leading to increased ATP synthesis and gluconeogenesis [53] (Figure 3A). In addition to glucagon, the fasting state increases the circulating levels of glucocorticoids [54]. Thus, transcriptional regulation studies have been conducted to establish the mechanism of action of glucocorticoids (dexamethasone) and glucagon on AADE gene expression‎. The first studies using the gene of tryptophan dioxygenase 2 (TDO2) showed that deletion of the 5′ region of its promoter causes the loss of regulation by dexamethasone [55]. Two response elements have been identified for glucocorticoids (GRE) at −450 bp and −1.2 kb upstream of the transcription start site of the TDO2 gene, which have common sequences GGTACANNNTGTT [56]. Further studies on other AADEs such as serine dehydratase (SDS) revealed that the −133 to −33 bp region is essential for its gene expression‎ since a complete loss of activity is observed when this region is deleted, attributing the regulation to the transcription factors HNF1 and HNF4α [57]. It was later demonstrated that glucocorticoids and glucagon activate HNF4α [58]. In fact, recent studies indicate that the gene expression‎ of the SDS gene is upregulated by the transcription factor HNF4α [59]. On the other hand, it was shown that two CREB response elements (CRE), designated CRE1 and CRE2, at approximately −3.5 kb from the transcription start site of the gene, also induced the expression‎ of the SDS gene. Mutations of both CRE sites that are spliced partially decrease the activation of SDS gene transcription by cAMP, indicating that glucagon can directly stimulate the transcription rate of the SDS gene via protein kinase A (PKA). CRE sites are considered classic enhancers that positively stimulate the expression‎ of SDS and other AADEs. Interestingly, dexamethasone can increase the binding of CREB to CRE sites by stimulating their phosphorylation [60]. Studies with another AADE, such as histidase (HAL), have revealed the presence of several response elements for various transcription factors, such as C/EBP, NF-IL6, HNF4α, progesterone and glucocorticoid receptors, and CREB in the regulatory region of its gene. The presence of CRE elements in the region between −340 and −815 bp reinforced the evidence that glucagon stimulates HAL gene expression‎ via CREB [61]. In addition, stimulation with phorbol 12-myristate, 13-acetate (PMA) also activates the HAL promoter, indicating that gene expression‎ of this catabolizing enzyme gene can also be stimulated via PKC [61]. Recently, HNF4α has been found to regulate the GLS2 promoter positively, and the response elements for HNF4 are conserved between human, mouse, and rabbit [62], response element also found in the SDS and HAL promoters [59,63]. Analysis of other AADE such as glutaminase 2 or tyrosine aminotransferase gene promoters, also provides evidence of the presence of response elements for CRE, HNF1, HNF-5, and GRE [64,65]. Interestingly, PPARα is known to promote proteasomal degradation of HNF4α, decreasing the transcription of AADE, but at the same time promoting the expression‎ of fatty acid oxidation enzymes, resulting in a switch-off mechanism to prevent amino acid oxidation but activating the utilization of fatty acids as an energy source [63].

흥미롭게도, 이러한 효소의 활성 증가는 AADE 유전자 발현의 상향 조절 때문이며, 여러 연구에서 식이 단백질 양을 늘려 먹인 쥐나 생쥐에서 간의 AADE mRNA 양이 증가하고, 식이 단백질 양이 많을수록 대부분의 효소 발현이 더 높아진다고 보고했습니다 [12,44,51].

단백질 섭취가 필요량을 초과할 때

골격근의 BCAT 양도 상당히 증가합니다 [12].

고단백 식단 섭취 후에는 글루카곤 수치가 증가하여

간에서 AADE의 유전자 발현을 자극하여

과잉 아미노산을 이화시킵니다 [51,52].

마찬가지로,

공복 중에는 글루카곤이 증가하여 cAMP를 통해 AADE 유전자 발현을 증가시켜

ATP 합성 및 포도당 신생합성을 증가시킵니다 [53] (그림 3A).

글루카곤 외에도, 공복 상태는 순환하는 글루코코르티코이드 수치를 증가시킵니다 [54]. 따라서 글루코코르티코이드(덱사메타손)와 글루카곤이 AADE 유전자 발현에 미치는 작용 메커니즘을 확립하기 위해 전사 조절 연구가 수행되었습니다. 트립토판 이산소화효소 2(TDO2) 유전자를 사용한 첫 연구에서는 프로모터의 5' 영역을 삭제하면 덱사메타손에 의한 조절이 상실됨을 보여주었습니다 [55]. TDO2 유전자의 전사 시작 부위 상류 -450 bp와 -1.2 kb에 글루코코르티코이드에 대한 두 개의 반응 요소(GRE)가 확인되었으며, 이들은 GGTACANNNTGTT라는 공통 서열을 가집니다 [56]. 세린 탈수효소(SDS)와 같은 다른 AADE에 대한 추가 연구에서는 -133에서 -33 bp 영역이 유전자 발현에 필수적임을 밝혔는데, 이 영역이 삭제되면 활성이 완전히 상실되어 전사 인자 HNF1과 HNF4α에 의한 조절로 귀결됩니다 [57]. 나중에 글루코코르티코이드와 글루카곤이 HNF4α를 활성화시키는 것으로 입증되었습니다 [58]. 실제로, 최근 연구에 따르면 SDS 유전자의 유전자 발현은 전사 인자 HNF4α에 의해 상향 조절됩니다 [59]. 다른 한편으로, 유전자의 전사 시작 부위로부터 약 -3.5 kb에 위치한 CRE1과 CRE2로 명명된 두 개의 CREB 반응 요소(CRE)도 SDS 유전자 발현을 유도하는 것으로 나타났습니다. 두 CRE 부위의 돌연변이는 cAMP에 의한 SDS 유전자 전사 활성화를 부분적으로 감소시켜, 글루카곤이 단백질 키나아제 A(PKA)를 통해 SDS 유전자의 전사 속도를 직접 자극할 수 있음을 나타냅니다. CRE 부위는 SDS 및 다른 AADE의 발현을 긍정적으로 자극하는 고전적인 인핸서로 간주됩니다. 흥미롭게도, 덱사메타손은 CREB의 인산화를 자극하여 CRE 부위에 대한 결합을 증가시킬 수 있습니다 [60]. 히스티다아제(HAL)와 같은 다른 AADE 연구에서는 그 유전자의 조절 영역에 C/EBP, NF-IL6, HNF4α, 프로게스테론 및 글루코코르티코이드 수용체, 그리고 CREB와 같은 다양한 전사 인자에 대한 여러 반응 요소가 존재함을 밝혔습니다. -340에서 -815 bp 사이 영역에 CRE 요소가 존재한다는 것은 글루카곤이 CREB를 통해 HAL 유전자 발현을 자극한다는 증거를 강화했습니다 [61]. 또한, 포르볼 12-미리스테이트, 13-아세테이트(PMA)로 자극하면 HAL 프로모터가 활성화되어, 이 이화 효소 유전자의 유전자 발현이 PKC를 통해서도 자극될 수 있음을 나타냅니다 [61]. 최근에는 HNF4α가 GLS2 프로모터를 긍정적으로 조절하는 것으로 밝혀졌으며, HNF4에 대한 반응 요소는 인간, 쥐, 토끼 간에 보존되어 있고 [62], 이 반응 요소는 SDS 및 HAL 프로모터에서도 발견됩니다 [59,63]. 글루타미나아제 2나 티로신 아미노기전이효소 유전자 프로모터와 같은 다른 AADE 분석에서도 CRE, HNF1, HNF-5, GRE에 대한 반응 요소가 존재한다는 증거를 제공합니다 [64,65]. 흥미롭게도, PPARα는 HNF4α의 프로테아좀 분해를 촉진하여 AADE의 전사를 감소시키는 동시에 지방산 산화 효소의 발현을 촉진하여 아미노산 산화를 막고 지방산을 에너지원으로 활용하도록 전환하는 메커니즘을 유발하는 것으로 알려져 있습니다 [63].

In addition, other conditions can induce the expression‎ of specific AADEs. BCAA catabolism also increases in the fetal liver during gestation [46,66] and the mammary gland during lactation. In the last case, the high rate of blood flow to the mammary gland during lactation produces retention of BCAA in the gland, which exceeds the requirements for milk synthesis, stimulating the catabolism of BCAA, especially leucine [67]. The amino acid catabolism in the liver results in an increase in NH4+ production and an increase in the amino acid carbon skeletons. As a consequence, the enzymes of the urea cycle increase their expression‎ with a high-protein diet [68] to eliminate the excess of NH4+. Other studies have shown that not only an excess of dietary protein induces the expression‎ of these enzymes, but that prolonged fasting or the ingestion of very low concentrations of dietary protein increases muscle protein breakdown, releasing amino acids into the circulation, particularly glutamine and alanine, that are catabolized in the liver [54].

또한, 다른 조건들이 특정 AADE의 발현을 유도할 수 있습니다. BCAA 이화는 임신 중 태아의 간 [46,66]과 수유 중 유선에서도 증가합니다. 후자의 경우, 수유 중 유선으로의 높은 혈류량은 우유 합성에 필요한 양을 초과하는 BCAA를 선에 축적시켜, 특히 류신의 BCAA 이화작용을 자극합니다 [67]. 간에서의 아미노산 이화작용은 NH₄⁺ 생산 증가와 아미노산 탄소 골격 증가를 초래합니다. 결과적으로, 요소 회로의 효소들은 과잉 NH₄⁺를 제거하기 위해 고단백 식단과 함께 발현이 증가합니다 [68]. 다른 연구에서는 과잉 식이 단백질뿐만 아니라, 장기간의 공복이나 매우 낮은 농도의 식이 단백질 섭취가 근육 단백질 분해를 증가시켜, 특히 글루타민과 알라닌과 같은 아미노산을 순환계로 방출하고 이들이 간에서 이화된다고 보여주었습니다 [54].

3.3. Regulation of Amino Acid Catabolizing Enzymes by miRNAs

In addition to transcriptional control, post-transcriptional control mechanisms can regulate the expression‎ of AADE, particularly by some microRNAs (miRNAs). miRNAs are short 18–22 nucleotide, single-stranded RNA molecules that regulate gene expression‎ by binding to 3′-UTR regions of mRNA target genes, leading to their degradation and/or translational repression [69]. Therefore, they can regulate and control metabolism by modifying gene expression‎. The first evidence suggesting miRNAs can regulate amino acid metabolism pathways was found after screening conserved 3′-UTR regions for potential miRNA targets in Drosophila melanogaster. It was found that miR-277 may be involved in regulating several enzymes of BCAA catabolism [70]. These results were validated when it was shown that miR-277 regulates BCAA catabolism by repressing the branched-chain α-ketoacid dehydrogenase (BCKDH) enzyme complex, thereby modifying the BCAA/BCKA ratio and activating TOR kinase, in turn affecting insulin signaling. It was also demonstrated that if miR277 is either expressed constitutively or inhibited, lifespan is shortened, especially when flies are fed high-protein/low carbohydrate diets, and dietary restriction attenuates these observations [71]. There is limited information in mammals, but it has been shown that miR29b prevents translation of the dihydrolipoamide branched-chain acyltransferase component of the BCKDH complex in HEK293 cell culture [72]. Elevated levels of circulating BCAA have been associated with the risk of obesity and type 2 diabetes, so it could be of great value to study whether miR29b expression‎ is modified in these conditions.

3.3. miRNA에 의한 아미노산 이화 효소 조절

전사 조절 외에도,

전사 후 조절 메커니즘,

특히 일부 마이크로RNA(miRNA)에 의해 AADE의 발현이 조절될 수 있습니다.

miRNA는 18-22 뉴클레오티드 길이의 짧은 단일 가닥 RNA 분자로, 표적 유전자의 mRNA 3'-UTR 영역에 결합하여 그 분해 및/또는 번역 억제를 유도함으로써 유전자 발현을 조절합니다 [69]. 따라서 이들은 유전자 발현을 변형시켜 대사를 조절하고 제어할 수 있습니다. miRNA가 아미노산 대사 경로를 조절할 수 있다는 첫 번째 증거는 초파리(Drosophila melanogaster)에서 잠재적인 miRNA 표적을 찾기 위해 보존된 3'-UTR 영역을 스크리닝한 후 발견되었습니다. miR-277이 BCAA 이화작용의 여러 효소를 조절하는 데 관여할 수 있음이 밝혀졌습니다 [70]. 이 결과는 miR-277이 분지사슬 α-케토산 탈수소효소(BCKDH) 효소 복합체를 억제하여 BCAA 이화작용을 조절하고, 이로써 BCAA/BCKA 비율을 변경하고 TOR 키나아제를 활성화시켜 인슐린 신호 전달에 영향을 미친다는 것이 보여졌을 때 검증되었습니다. 또한 miR-277이 지속적으로 발현되거나 억제될 경우, 특히 고단백/저탄수화물 식단을 섭취한 파리의 수명이 단축되며, 식이 제한이 이러한 현상을 완화시킨다는 것이 입증되었습니다 [71]. 포유류에 대한 정보는 제한적이지만, miR-29b가 HEK293 세포 배양에서 BCKDH 복합체의 디히드로리포아미드 분지사슬 아실기전이효소 구성요소의 번역을 방지하는 것으로 나타났습니다 [72]. 순환하는 BCAA 수치 상승은 비만 및 제2형 당뇨병 위험과 관련이 있으므로, 이러한 조건에서 miR-29b 발현이 변형되는지 연구하는 것은 큰 가치가 있을 수 있습니다.

Figure 3. Transcriptional and post-transcriptional regulation of amino acid degrading enzymes and generation of amino acid derived metabolites as modulators of epigenetics. (A) The consumption of a high-protein diet induces the release of glucagon, which activates an intracellular Gαs-coupled proteinspathway after binding to its seven transmembrane receptors on the plasma membrane. This consequently increases cAMP levels via the activation of adenylate cyclase, which stimulates the activation of protein kinase A (PKA) and the cAMP response element-binding (CREB) protein. Phosphorylated CREB induces the transcription of several amino acid degrading enzymes in the liver, through its binding to specific response elements in their promoter regions. (B) Amino acid degrading enzymes can also be targets of some microRNAs (miRNAs), leading to their degradation and/or translational repression. Both miR277 and miR29b prevent the translation of proteins of the BCKDH enzyme complex [71,72], modifying the branched-chain amino acids/branched-chain alpha-keto acids ratio and activating TOR kinase, which regulates insulin signaling. miR122 inhibits the translation of mitochondrial glutaminase and its transporter, the Solute Carrier (SLC)1a5, thereby inhibiting glutaminolysis and enhancing gluconeogenesis in the liver [73]. (C) Amino acid degrading pathways provide metabolites that influence epigenetic modifications of chromatin that modulate gene expression‎. Methionine, threonine, serine, glycine, and histidine act as methyl donors; the generation of S-Adenosyl methionine (SAM) via the one-carbon metabolism plays a key role in epigenetic modification through DNA and histone methylation regulated by the activation of DNA methyltransferases (DNMT) and histone methyltransferases (HMT), respectively. (D) Catabolism of arginine, proline, histidine, glutamate, and glutamine can result in the generation of the epigenetic metabolite alpha-ketoglutarate (α-KG), which is used as a substrate for Jumonji C-domain lysine demethylases (KDM2-7) and ten-once translocation hydroxylases (TET1-3), enzymes responsible for histone and DNA demethylation, respectively. P5C: pyrroline-5-carboxylate.

그림 3. 아미노산 분해 효소의 전사 및 전사 후 조절과 후성유전학적 조절자로서의 아미노산 유래 대사산물 생성. (A) 고단백 식단 섭취는 글루카곤 분비를 유도하며, 이는 혈장막의 7회 막관통 수용체에 결합한 후 세포 내 Gαs 결합 단백질 경로를 활성화시킵니다. 이는 아데닐레이트 사이클라아제 활성화를 통해 cAMP 수치를 증가시키고, 단백질 키나아제 A(PKA)와 cAMP 반응 요소 결합(CREB) 단백질의 활성화를 자극합니다. 인산화된 CREB는 프로모터 영역의 특정 반응 요소에 결합하여 간에서 여러 아미노산 분해 효소의 전사를 유도합니다. (B) 아미노산 분해 효소는 일부 마이크로RNA(miRNA)의 표적이 되어 분해 및/또는 번역 억제를 유도할 수 있습니다. miR-277과 miR-29b는 모두 BCKDH 효소 복합체 단백질의 번역을 방지하여 [71,72], 분지사슬 아미노산/분지사슬 알파-케토산 비율을 변경하고, 인슐린 신호 전달을 조절하는 TOR 키나아제를 활성화시킵니다. miR-122는 미토콘드리아 글루타미나아제와 그 수송체인 용질 운반체(SLC)1a5의 번역을 억제하여, 간에서 글루타민 분해를 억제하고 포도당 신생합성을 향상시킵니다 [73]. (C) 아미노산 분해 경로는 유전자 발현을 조절하는 염색질의 후성유전학적 변형에 영향을 미치는 대사산물을 제공합니다. 메티오닌, 트레오닌, 세린, 글리신, 히스티딘은 메틸 공여체로 작용하며, 단일탄소 대사를 통한 S-아데노실 메티오닌(SAM) 생성은 DNA 메틸전이효소(DNMT)와 히스톤 메틸전이효소(HMT)의 활성화를 통해 DNA 및 히스톤 메틸화를 통한 후성유전학적 변형에 핵심적인 역할을 합니다. (D) 아르기닌, 프롤린, 히스티딘, 글루탐산, 글루타민의 이화작용은 후성유전학적 대사산물인 알파-케토글루타르산(α-KG)을 생성할 수 있으며, 이는 각각 히스톤 및 DNA 탈메틸화를 담당하는 효소인 주몬지 C-도메인 라이신 탈메틸효소(KDM2-7)와 텐-원스 전위 수산화효소(TET1-3)의 기질로 사용됩니다. P5C: 피롤린-5-카르복실레이트.

Another example of the importance of miRNAs in the regulation of AADE is that of miR-122, which regulates glutamine metabolism in the liver by inhibiting mitochondrial glutaminase (Gls) and its transporter, Slc1a5, thereby inhibiting glutaminolysis and enhancing gluconeogenesis in humans and mice [73]. Since many tumors are highly dependent on glutamine as an energy source [74], targeting miR-122 for cancer treatment might be possible. This recent evidence shows the involvement of miRNAs in the regulation of the translation of proteins involved in amino acid catabolism [75], which is summarized in Figure 3B.

AADE 조절에서 miRNA의 중요성에 대한 또 다른 예는 miR-122로, 이는 간에서 미토콘드리아 글루타미나아제(Gls)와 그 수송체인 Slc1a5를 억제하여 글루타민 분해를 억제하고 인간과 쥐에서 포도당 신생합성을 향상시킴으로써 글루타민 대사를 조절합니다 [73]. 많은 종양이 에너지원으로 글루타민에 크게 의존하기 때문에 [74], 암 치료를 위해 miR-122를 표적으로 하는 것이 가능할 수 있습니다. 이 최근 증거는 아미노산 이화작용에 관여하는 단백질의 번역 조절에 miRNA가 관여함을 보여주며, 이는 그림 3B에 요약되어 있습니다.

3.4. Amino Acid Catabolism and Epigenetics, Tissue Plasticity and Cellular Reprogramming

Nutrients can regulate the metabolic activities of living organisms through epigenetic mechanisms, including DNA methylation, histone modification, and RNA regulation [76]. Amino acid degradation pathways provide epigenetic metabolites that influence these processes. For example, some amino acids, particularly, methionine, glycine, histidine, and serine, act as dietary methyl donors and play a key role in epigenetic modification through DNA and protein methylation and one-carbon metabolism in the body [77] (Figure 3C). In addition, catabolism of arginine, proline, histidine, glutamate, and glutamine can result in the formation of alpha-ketoglutarate (α-KG), an epigenetic metabolite that is used as a substrate for enzymes responsible for epigenetic modifications of chromatin that modulate gene expression‎ [78]. Among these enzymes, α-KG is utilized by Jumonji C-domain lysine demethylases (KDM2-7) [79], which are considered the major histone demethylases; and by ten-once translocation hydroxylases (TET1-3), which are involved in DNA demethylation and catalyze the oxidative decarboxylation of α-KG to produce 5-hydroxymethylcytosine (5-hmC) [80,81] (Figure 3D). In addition, some enzymes involved in amino acid degradation can be considered epigenetic regulators; this is the case of proline dehydrogenase, located in the mitochondrial inner membrane, which converts proline to pyrroline-5-carboxylate (P5C) and provides electrons to the electron transport chain [82]. This enzyme is under the regulation of p53 and PPARα, and its activation promotes the generation of ROS, which in turn generates epigenetic changes to induce the expression‎ of the genetic program of antioxidant enzymes, cell cycle arrest, and autophagy [83,84].

Moreover, amino acid degradation produces downstream metabolites that are critical for embryonic stem cell (ESC) function and differentiation. Evidence from several laboratories reports that differentiation and self-renewal of mouse ESCs are dependent on proline catabolism. Likewise, catabolism of either threonine (mouse) or methionine (human) generates molecules used in histone methylation and acetylation involved in ESC differentiation and growth [85].

3.4. 아미노산 이화작용과 후성유전학, 조직 가소성 및 세포 재프로그래밍

영양소는 DNA 메틸화, 히스톤 변형 및 RNA 조절을 포함한 후성유전학적 메커니즘을 통해 살아있는 유기체의 대사 활동을 조절할 수 있습니다 [76]. 아미노산 분해 경로는 이러한 과정에 영향을 미치는 후성유전학적 대사산물을 제공합니다. 예를 들어, 메티오닌, 글리신, 히스티딘, 세린과 같은 일부 아미노산은 식이 메틸 공여체로 작용하며, 체내에서 DNA 및 단백질 메틸화와 단일탄소 대사를 통해 후성유전학적 변형에 핵심적인 역할을 합니다 [77] (그림 3C). 또한, 아르기닌, 프롤린, 히스티딘, 글루탐산 및 글루타민의 이화작용은 후성유전학적 대사산물인 알파-케토글루타르산(α-KG)을 형성할 수 있으며, 이는 유전자 발현을 조절하는 염색질의 후성유전학적 변형을 담당하는 효소의 기질로 사용됩니다 [78]. 이러한 효소들 중에서 α-KG는 주요 히스톤 탈메틸효소로 간주되는 주몬지 C-도메인 라이신 탈메틸효소(KDM2-7) [79]와, DNA 탈메틸화에 관여하며 α-KG의 산화적 탈카르복실화를 촉매하여 5-하이드록시메틸시토신(5-hmC)을 생성하는 텐-원스 전위 수산화효소(TET1-3) [80,81]에 의해 활용됩니다 (그림 3D). 또한, 아미노산 분해에 관여하는 일부 효소는 후성유전학적 조절자로 간주될 수 있습니다. 이는 미토콘드리아 내막에 위치하여 프롤린을 피롤린-5-카르복실레이트(P5C)로 전환하고 전자전달계에 전자를 제공하는 프롤린 탈수소효소의 경우입니다 [82]. 이 효소는 p53과 PPARα의 조절을 받으며, 그 활성화는 ROS 생성을 촉진하고, 이는 차례로 항산화 효소, 세포 주기 정지, 자가포식의 유전 프로그램을 유도하는 후성유전학적 변화를 생성합니다 [83,84]. 더욱이, 아미노산 분해는 배아 줄기세포(ESC)의 기능과 분화에 중요한 하위 대사산물을 생산합니다. 여러 실험실의 증거에 따르면, 쥐 ESC의 분화와 자가 갱신은 프롤린 이화작용에 의존합니다. 마찬가지로, 트레오닌(쥐)이나 메티오닌(인간)의 이화작용은 ESC 분화와 성장에 관여하는 히스톤 메틸화 및 아세틸화에 사용되는 분자를 생성합니다 [85].

4. Amino Acid Catabolism in Health and Disease

Amino acid catabolism provides metabolites that serve as substrates or are responsible for activating signaling pathways involved in the physiology of different organs. For example, the regulation of amino acid catabolism is key for the immune system since its functions depend on an adequate supply of amino acids, and individual amino acids and their metabolites can affect immune responses [5]. Similarly, amino acid catabolism dysregulation can contribute to the development, or progression of pathological processes involved in the presence of insulin resistance [86]. Here we provide evidence for the importance of amino acid turnover and catabolism in health and disease, opening the landscape to new mechanisms regulated by amino acids and their metabolites beyond their known functions for protein synthesis and energy fuel.

4. 건강과 질병에서의 아미노산 이화작용

아미노산 이화작용은 다양한 기관의 생리에 관여하는 신호 전달 경로를 활성화하는 기질 또는 책임이 있는 대사산물을 제공합니다. 예를 들어, 아미노산 이화작용의 조절은 면역계에 핵심적인데, 그 기능이 적절한 아미노산 공급에 의존하며, 개별 아미노산과 그 대사산물이 면역 반응에 영향을 미칠 수 있기 때문입니다 [5]. 유사하게, 아미노산 이화작용의 조절 장애는 인슐린 저항성과 관련된 병리학적 과정의 발달 또는 진행에 기여할 수 있습니다 [86]. 여기서는 건강과 질병에서 아미노산 전환 및 이화작용의 중요성에 대한 증거를 제공하며, 단백질 합성과 에너지 연료로서의 알려진 기능을 넘어서 아미노산과 그 대사산물에 의해 조절되는 새로운 메커니즘의 지평을 엽니다.

4.1. Amino Acid Catabolism and Immunity

All cells, including those involved in immune responses, depend on nutrient availability to maintain their functionality [87]. When there is an inflammatory or antigenic cue, immune cells need more amino acids to remain viable and respond accordingly, so they must adapt rapidly to any shortage of amino acids [88]. This adaptation suggests that any modification in amino acid (and other nutrient) metabolism will also affect the immune response in different ways, depending on the specific nutrient and energy requirements of the cells and, thus, their function [89,90]. In other words, each immune cell’s microenvironment will be directly related to their response to nutrient availability. Both the innate and adaptive immune systems require an adequate supply of amino acids to synthesize molecules such as histamine, glutathione, and nitric oxide, among others, but especially for immunoglobulins and cytokine activation, as well as for antibody production through mTOR signaling by BCAA [91]. Therefore, individual amino acids and their metabolites can affect immune responses.

Besides BCAA, the AADE that have been mainly studied for their response to inflammation are those involved in tryptophan and arginine catabolism, such as tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO), IDO1, the arginase isoforms (ARG1, ARG2), and the inducible nitric oxide synthase (iNOS), respectively [92].

4.1. 아미노산 이화작용과 면역

면역 반응에 관여하는 세포를 포함한 모든 세포는 그 기능성을 유지하기 위해 영양소 가용성에 의존합니다 [87]. 염증성 또는 항원성 신호가 있을 때, 면역 세포는 생존하고 적절히 반응하기 위해 더 많은 아미노산을 필요로 하므로, 아미노산 부족에 신속하게 적응해야 합니다 [88]. 이러한 적응은 아미노산(및 다른 영양소) 대사의 모든 변형이 특정 영양소 및 세포의 에너지 요구 사항, 따라서 그 기능에 따라 다양한 방식으로 면역 반응에 영향을 미친다는 것을 시사합니다 [89,90]. 즉, 각 면역 세포의 미세 환경은 영양소 가용성에 대한 반응과 직접적으로 관련됩니다. 선천성 및 적응성 면역계 모두는 히스타민, 글루타티온, 산화질소와 같은 분자를 합성하기 위해 적절한 아미노산 공급이 필요하지만, 특히 BCAA에 의한 mTOR 신호 전달을 통한 면역글로불린 및 사이토카인 활성화, 항체 생산에 필수적입니다 [91]. 따라서 개별 아미노산과 그 대사산물은 면역 반응에 영향을 미칠 수 있습니다. BCAA 외에도, 염증에 대한 반응으로 주로 연구된 AADE는 트립토판 및 아르기닌 이화작용에 관여하는 것들로, 각각 트립토판 2,3-이산소화효소(TDO), IDO1, 아르기나아제 동형효소(ARG1, ARG2), 그리고 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)입니다 [92].

4.1.1. Tryptophan Catabolism

TDO and IDO catalyze the cleavage of the C2–C3 bond of the indolic ring of L-tryptophan to form N-formyl-kynurenine [93]. Noteworthy, this pathway is essential for NAD+ synthesis, which is necessary to control ATP production and macrophage activation and function. Although both enzymes catalyze the same reaction, they differ in expression‎ and function [94]. TDO is mainly expressed in the liver and is induced by tryptophan, glucocorticoids, and kynurenine. Because it catabolizes excess dietary tryptophan, it may indirectly control serotonin production [95], which, among other things, can modulate cytokine release and leucocyte recruitment during inflammation responses [96]. Also, it has been shown that active TDO is highly expressed in tumor cells, and its expression‎ contributes to tumoral immune resistance [97].

IDO1, the rate-limiting step of tryptophan degradation, is extrahepatic and is induced by lipopolysaccharide (LPS), TNF-α (tumor necrosis factor-α), and IFN-γ (interferon-γ) [98,99] (Figure 4A). The latter induces host cells to degrade tryptophan in response to a bacterial infection, therefore blocking the growth of bacteria by limiting this amino acid [100]. Moreover, upon interferon induction, some antigen-presenting cells, including macrophages and dendritic cells, also express IDO1 to deplete amino acids in the intestinal lumen and regulate the immune response in the intestinal barrier [92]. It has also been shown that IDO expression‎ in dendritic cells can increase regulatory T cells (Tregs) through activation of the aryl hydrocarbon receptor (AHR) [101]; however, whether the increase in Tregs is due to a reduction in tryptophan concentration or by kynurenine production is still a matter of debate.

4.1.1. 트립토판 이화작용

TDO와 IDO는 L-트립토판의 인돌 고리의 C2–C3 결합을 절단하여 N-포르밀-키누레닌을 형성하는 반응을 촉매합니다 [93]. 주목할 점은, 이 경로가 ATP 생산 및 대식세포 활성화 및 기능을 제어하는 데 필요한 NAD+ 합성에 필수적이라는 것입니다. 두 효소는 동일한 반응을 촉매하지만, 발현 및 기능에서 차이가 있습니다 [94]. TDO는 주로 간에서 발현되며 트립토판, 글루코코르티코이드 및 키누레닌에 의해 유도됩니다. 과잉 식이 트립토판을 이화하기 때문에, 간접적으로 세로토닌 생산을 제어할 수 있으며 [95], 이는 다른 것들 중에서도 염증 반응 동안 사이토카인 방출 및 백혈구 모집을 조절할 수 있습니다 [96]. 또한, 활성 TDO는 종양 세포에서 고도로 발현되며, 그 발현이 종양 면역 저항에 기여하는 것으로 나타났습니다 [97]. 트립토판 분해의 속도 제한 단계인 IDO1은 간외에서 발현되며 리포폴리사카라이드(LPS), TNF-α(종양괴사인자-α), IFN-γ(인터페론-γ)에 의해 유도됩니다 [98,99] (그림 4A). 후자는 박테리아 감염에 대한 반응으로 숙주 세포가 트립토판을 분해하도록 유도하여 이 아미노산을 제한함으로써 박테리아의 성장을 차단합니다 [100]. 더욱이, 인터페론 유도 시, 대식세포와 수지상 세포를 포함한 일부 항원 제시 세포도 IDO1을 발현하여 장 내강의 아미노산을 고갈시키고 장 장벽의 면역 반응을 조절합니다 [92]. 또한 수지상 세포에서의 IDO 발현이 아릴 탄화수소 수용체(AHR) 활성화를 통해 조절 T 세포(Tregs)를 증가시킬 수 있다는 것이 나타났습니다 [101]. 그러나 Tregs의 증가가 트립토판 농도 감소 때문인지 아니면 키누레닌 생산 때문인지는 여전히 논쟁의 여지가 있습니다.

Figure 4. Influence of amino acid catabolism in physiopathological processes. (A) Individual amino acids and their metabolites can affect immune responses. In the intestinal epithelium, short-chain fatty acids (SCFAs) produced by bacteria from dietary carbohydrates and/or amino acids downregulate the expression‎ of the tryptophan catabolism enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO-1). In contrast, lipopolysaccharide (LPS) and TNF-α (tumor necrosis factor-a) generated by Gram-negative bacteria induce its expression‎. Tryptophan (Trp) catabolism in the gut can influence the amino acid pool. (B) Transamination of the branched-chain amino acids (BCAA) by BCAT2 is extrahepatic for branched-chain alpha-keto acids (BCKA) production. The liver mitochondrial BCKDH complex catalyzes the oxidative decarboxylation of BCKA. (C) Increased levels of BCAA are found in obesity and type 2 diabetes. BCAA metabolism generates some intermediates of tricarboxylic acid (TCA), leading to an increase in fatty acid oxidation that could decrease glucose utilization in the skeletal muscle. mTORC1 activation activates lipogenesis and adipogenesis and inhibits autophagy and insulin signaling by inactivating the insulin receptor substrate 1 (IRS1) in the white adipose tissue. Decreased Trp levels due to an increase in the expression‎ of enzymes (IDO1, IDO2, and TDO2) of the Trp-Kynurenine pathway are associated with decreased insulin secretion and insulin resistance. (D) Amino acid catabolism also plays a role in the induction of thermogenesis in the brown adipose tissue (BAT). BAT mitochondria express BCAT2 and BCKDH and can use BCAA as an energy source to increase thermogenesis. BCAA are transported into the mitochondria by the SLC25A44 transporter to generate reduced intermediates that pump protons in the respiratory chain to produce heat through uncoupling protein 1 (UCP1).

그림 4. 생리병리학적 과정에서 아미노산 이화작용의 영향.

(A) 개별 아미노산과 그 대사산물은 면역 반응에 영향을 미칠 수 있습니다. 장 상피에서는 식이 탄수화물 및/또는 아미노산으로부터 박테리아가 생산한 단쇄지방산(SCFA)이 트립토판 이화 효소인 인돌아민 2,3-이산소화효소(IDO-1)의 발현을 하향 조절합니다. 반대로, 그람 음성균이 생성하는 리포폴리사카라이드(LPS)와 TNF-α(종양괴사인자-α)는 그 발현을 유도합니다. 장에서의 트립토판(Trp) 이화작용은 아미노산 풀에 영향을 미칠 수 있습니다.

(B) BCAT2에 의한 분지사슬 아미노산(BCAA)의 아미노기 전이는 분지사슬 알파-케토산(BCKA) 생산을 위해 간외에서 일어납니다. 간 미토콘드리아 BCKDH 복합체는 BCKA의 산화적 탈카르복실화를 촉매합니다.

(C) 비만 및 제2형 당뇨병에서는 BCAA 수치가 증가합니다. BCAA 대사는 트리카르복실산(TCA)의 일부 중간체를 생성하여 지방산 산화를 증가시키고, 이는 골격근에서 포도당 활용을 감소시킬 수 있습니다. mTORC1 활성화는 백색 지방 조직에서 지방 생성 및 지방세포 분화를 활성화하고, 인슐린 수용체 기질 1(IRS1)을 비활성화하여 자가포식과 인슐린 신호 전달을 억제합니다. Trp-키누레닌 경로의 효소(IDO1, IDO2, TDO2) 발현 증가로 인한 Trp 수치 감소는 인슐린 분비 감소 및 인슐린 저항성과 관련이 있습니다.

(D) 아미노산 이화작용은 또한 갈색 지방 조직(BAT)에서 열 생성 유도에 역할을 합니다. BAT 미토콘드리아는 BCAT2와 BCKDH를 발현하며, BCAA를 에너지원으로 사용하여 열 생성을 증가시킬 수 있습니다. BCAA는 SLC25A44 수송체에 의해 미토콘드리아로 운반되어 환원된 중간체를 생성하고, 이는 호흡 연쇄에서 양성자를 펌핑하여 비결합 단백질 1(UCP1)을 통해 열을 생산합니다.

4.1.2. Arginine Catabolism

L-arginine is a common substrate for arginase-1 (Arg1) and inducible nitric oxide synthase (iNOS); thus, its regulation is essential for proper cellular functioning [102]. Arg1 produces urea and L-ornithine from L-arginine, while iNOS converts the latter into L-citrulline, producing nitric oxide (NO) [103]. Macrophages are part of the innate immune system and respond to invading bacteria, viruses, fungi, and even cancer cells, changing their phenotype [104]. The two main phenotypes are classically activated macrophages (M1) and alternatively activated macrophages (M2) [105]. M1 macrophages are activated by LPS and IFN-γ producing pro-inflammatory cytokines, while M2 macrophages are activated by IL4, IL13, and lactic acid and produce anti-inflammatory cytokines [106,107]. Interestingly, among other differences between both phenotypes, M1 macrophages express iNOS to produce NO as a microbicidal agent, and M2 macrophages express Arg-1 to increase polyamine synthesis from ornithine and promote wound healing and tissue fibrosis [108,109]. These examples show that amino acid catabolism is key for the energy and functional demands of the intestinal epithelium, such as the regulation of the intestinal barrier and immune response [110]. A more detailed description of the involvement of amino acids and their catabolism in immune responses is reviewed elsewhere [5,88,92,110,111].

4.1.2. 아르기닌 이화작용

L-아르기닌은 아르기나아제-1(Arg1)과 유도성 산화질소 합성효소(iNOS)의 공통 기질이므로, 그 조절은 적절한 세포 기능에 필수적입니다 [102]. Arg1은 L-아르기닌으로부터 요소와 L-오르니틴을 생산하고, iNOS는 후자를 L-시트룰린으로 전환하며 산화질소(NO)를 생산합니다 [103]. 대식세포는 선천 면역계의 일부이며 침입하는 박테리아, 바이러스, 곰팡이, 심지어 암세포에 반응하여 표현형을 변경합니다 [104]. 두 가지 주요 표현형은 고전적으로 활성화된 대식세포(M1)와 대체적으로 활성화된 대식세포(M2)입니다 [105]. M1 대식세포는 LPS와 IFN-γ에 의해 활성화되어 전염증성 사이토카인을 생산하고, M2 대식세포는 IL4, IL13, 젖산에 의해 활성화되어 항염증성 사이토카인을 생산합니다 [106,107]. 흥미롭게도, 두 표현형 간의 다른 차이점들 중에서, M1 대식세포는 미생물 살균제로서 NO를 생산하기 위해 iNOS를 발현하고, M2 대식세포는 오르니틴으로부터 폴리아민 합성을 증가시키고 상처 치유 및 조직 섬유화를 촉진하기 위해 Arg-1을 발현합니다 [108,109]. 이러한 예들은 아미노산 이화작용이 장 상피의 에너지 및 기능적 요구, 예를 들어 장 장벽 및 면역 반응의 조절에 핵심적임을 보여줍니다 [110]. 아미노산과 그 이화작용이 면역 반응에 미치는 영향에 대한 더 자세한 설명은 다른 곳에서 검토되었습니다 [5,88,92,110,111].

4.2. Amino Acid Catabolism in Obesity and Diabetes

An adequate amino acid catabolism is crucial to maintaining plasma amino acid concentration. Disturbances in plasma amino acid concentration have been associated with alterations in individual health [86]. In a cross-sectional study with young adults, it has been observed that subjects with obesity have higher levels of alanine, aspartate, cysteine, ornithine, phenylalanine, proline, and tyrosine and lower levels of glycine, ornithine, and serine compared to normal weight subjects [112]. Furthermore, subjects with insulin resistance (IR) (defined as HOMA > 2.5) have higher levels of arginine, alanine, aspartate, isoleucine, leucine, phenylalanine, proline, tyrosine, taurine, and valine than subjects without IR [112]. In addition, increased levels of BCAA and aromatic amino acids are associated with a five-fold increased risk of developing type 2 diabetes [113,114]. BCAAs play important general roles in the body, including regulation of protein synthesis through mTOR and as a source of energy during exercise, which have been extensively reviewed elsewhere [115]. However, there is significant controversy as to whether altered plasma concentrations of amino acids, especially BCAA, are a cause or consequence of obesity or insulin resistance. Unlike the rest of the amino acids, as mentioned above, the first enzymatic reaction of BCAA catabolism is extrahepatic, with muscle, kidney, and adipose tissue as the principal organs for BCAA transamination (Figure 4B). Notably, BCAA catabolism is mainly impaired in adipose tissue during obesity. Branched-chain aminotransferase 2 (BCAT2), an isoform of BCAT found in mitochondria, and BCKDH activity are reduced in the adipose tissue of mice and rats with genetic or diet-induced obesity [116,117,118,119]. In subjects with obesity, BCAT2 and BCKDH expression‎ is reduced mainly in visceral adipose tissue [43,117]. Nevertheless, further research is needed to clarify the mechanisms responsible for the decreased expression‎ and activity of BCAT2 and BCKDH in adipose tissue during obesity.

The alteration of BCAA catabolism has physiological consequences in two aspects. First, leucine is likely the most potent mTORC1 activator among all amino acids. In physiological conditions, mTORC1 activation inhibits autophagy, activates adipogenesis and lipogenesis in white adipose tissue, and inhibits insulin signaling through the inactivation of the insulin receptor substrate 1 (IRS1) (Figure 4C). Thus, high leucine concentrations could induce an overactivation of mTORC1, leading to insulin resistance and, thus, an increase in glucose levels [120,121]. The use of rapamycin, a known mTORC1 inhibitor, prevents glucose intolerance induced by a diet high in fat and BCAA [122].

4.2. 비만과 당뇨병에서의 아미노산 이화작용

적절한 아미노산 이화작용은 혈장 아미노산 농도를 유지하는 데 중요합니다. 혈장 아미노산 농도의 교란은 개인 건강의 변화와 관련이 있습니다 [86]. 젊은 성인을 대상으로 한 단면 연구에서, 비만인 대상자는 정상 체중 대상자에 비해 알라닌, 아스파르트산, 시스테인, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 티로신 수치가 높고 글리신, 오르니틴, 세린 수치가 낮은 것으로 관찰되었습니다 [112]. 더욱이, 인슐린 저항성(IR)이 있는 대상자(HOMA > 2.5로 정의)는 IR이 없는 대상자에 비해 아르기닌, 알라닌, 아스파르트산, 이소류신, 류신, 페닐알라닌, 프롤린, 티로신, 타우린, 발린 수치가 높습니다 [112]. 또한, BCAA와 방향족 아미노산 수치 증가는 제2형 당뇨병 발병 위험을 5배 증가시키는 것과 관련이 있습니다 [113,114]. BCAA는 mTOR를 통한 단백질 합성 조절 및 운동 중 에너지원으로서 체내에서 중요한 일반적인 역할을 하며, 이는 다른 곳에서 광범위하게 검토되었습니다 [115]. 그러나 아미노산, 특히 BCAA의 혈장 농도 변화가 비만이나 인슐린 저항성의 원인인지 결과인지는 상당한 논란이 있습니다. 나머지 아미노산과 달리, 위에서 언급했듯이 BCAA 이화작용의 첫 번째 효소 반응은 간외에서 일어나며, 근육, 신장, 지방 조직이 BCAA 아미노기 전이의 주요 기관입니다 (그림 4B). 주목할 점은, BCAA 이화작용은 비만 시 주로 지방 조직에서 손상된다는 것입니다. 미토콘드리아에서 발견되는 BCAT의 동형효소인 분지사슬 아미노기전이효소 2(BCAT2)와 BCKDH 활성은 유전적 또는 식이 유도 비만 쥐와 생쥐의 지방 조직에서 감소합니다 [116,117,118,119]. 비만인 대상자에서는 BCAT2와 BCKDH 발현이 주로 내장 지방 조직에서 감소합니다 [43,117]. 그럼에도 불구하고, 비만 시 지방 조직에서 BCAT2와 BCKDH의 발현 및 활성 감소 원인 메커니즘을 명확히 하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. BCAA 이화작용의 변화는 두 가지 측면에서 생리적 결과를 초래합니다. 첫째, 류신은 모든 아미노산 중에서 가장 강력한 mTORC1 활성제일 가능성이 높습니다. 생리적 조건에서 mTORC1 활성화는 자가포식을 억제하고, 백색 지방 조직에서 지방세포 분화와 지방 생성을 활성화하며, 인슐린 수용체 기질 1(IRS1)의 비활성화를 통해 인슐린 신호 전달을 억제합니다 (그림 4C). 따라서, 높은 류신 농도는 mTORC1의 과활성화를 유도하여 인슐린 저항성을 초래하고, 이로 인해 포도당 수치가 증가할 수 있습니다 [120,121]. 알려진 mTORC1 억제제인 라파마이신을 사용하면 고지방 및 고BCAA 식단으로 유도된 포도당 불내성을 예방할 수 있습니다 [122].

Furthermore, leucine catabolism contributes 30% to the acetyl-CoA lipogenic pool [123]. and acetyl-CoA can be converted into malonyl-CoA by acetyl-CoA carboxylase (ACC). Malonyl-CoA is the preferred substrate of fatty acid synthase (FAS). Thus, leucine is extensively incorporated into the lipid fraction of functional adipocytes. Incorporation that is significantly reduced in adipocytes from high-fat fed rats [118]. In addition to fatty acids, the carbon skeleton of leucine could be a substrate for synthesizing phospholipids and cholesterol. An increase in cholesterol-synthetizing enzymes has been demonstrated, which use 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA, an intermediate of leucine catabolism, as a substrate during adipogenesis [124]. Taken together, this evidence suggests that decreased catabolism of BCAA could reduce the production and storage of FA and cholesterol in adipose tissue, affecting its functionality.

Second, a reduction in the BCAA catabolic enzymes causes an inefficient production of anaplerotic substrates from BCAA, causing suboptimal activity of the Krebs cycle [125,126]. These results have important implications for the understanding of metabolic inflexibility. Until now, metabolic flexibility has only been assessed in terms of how glucose affects lipid metabolism and vice versa. However, new evidence suggests that amino acid catabolism needs to be eval‎uated in terms of metabolic flexibility because amino acid availability and catabolic amino acid metabolites can also affect lipid and carbohydrate metabolism, as in the model proposed by Muoio, where chronic overfeeding causes a mitochondrial blockade affecting glucose, fatty acid, and BCAA oxidation [127].

Although progress has been made in understanding the participation of BCAA catabolism in the maintenance of adipocyte function, further research is needed to understand the role of catabolism of other amino acids such as aspartate, proline, tyrosine, and tryptophan, among others, that can modify mitochondrial activity and therefore metabolic flexibility in the adipocyte.

더욱이, 류신 이화작용은 아세틸-CoA 지방 생성 풀의 30%를 차지하며 [123], 아세틸-CoA는 아세틸-CoA 카르복실라아제(ACC)에 의해 말로닐-CoA로 전환될 수 있습니다. 말로닐-CoA는 지방산 합성효소(FAS)의 선호 기질입니다. 따라서, 류신은 기능적인 지방세포의 지질 분획에 광범위하게 통합됩니다. 이러한 통합은 고지방 식이를 섭취한 쥐의 지방세포에서 현저하게 감소합니다 [118]. 지방산 외에도, 류신의 탄소 골격은 인지질과 콜레스테롤 합성을 위한 기질이 될 수 있습니다. 류신 이화작용의 중간체인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA를 지방세포 분화 중 기질로 사용하는 콜레스테롤 합성 효소의 증가가 입증되었습니다 [124]. 종합해 볼 때, 이러한 증거는 BCAA의 이화작용 감소가 지방 조직에서 지방산과 콜레스테롤의 생산 및 저장을 감소시켜 그 기능성에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다. 둘째, BCAA 이화 효소의 감소는 BCAA로부터 보충 기질(anaplerotic substrates)의 비효율적인 생산을 야기하여 크렙스 회로의 최적 이하 활동을 초래합니다 [125,126]. 이러한 결과는 대사 유연성(metabolic inflexibility) 이해에 중요한 의미를 가집니다. 지금까지 대사 유연성은 포도당이 지질 대사에 미치는 영향과 그 반대의 관점에서만 평가되었습니다. 그러나 새로운 증거에 따르면, 아미노산 가용성과 이화 아미노산 대사산물이 지질 및 탄수화물 대사에 영향을 미칠 수 있으므로, 아미노산 이화작용도 대사 유연성 관점에서 평가해야 합니다. 이는 Muoio가 제안한 모델에서 만성적인 과잉 섭취가 미토콘드리아 차단을 일으켜 포도당, 지방산 및 BCAA 산화에 영향을 미치는 것과 같습니다 [127]. BCAA 이화작용이 지방세포 기능 유지에 참여하는 것을 이해하는 데 진전이 있었지만, 아스파르트산, 프롤린, 티로신, 트립토판 등 다른 아미노산의 이화작용이 미토콘드리아 활동과 따라서 지방세포의 대사 유연성을 어떻게 변형시킬 수 있는지 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다.

In addition to BCAAs, tryptophan (Trp) is another essential amino acid for humans, [128]. Consumed tryptophan is mainly used for protein synthesis; however, this amino acid can be used in about 5% of cases as a precursor for the synthesis of serotonin, N-acetyl serotonin, and melatonin [129]. Interestingly, a part of free tryptophan is also catabolized through the tryptophan-kynurenine pathway [130]. Recent studies have found that certain metabolites of tryptophan catabolism participate in the development of T2D [131]. A significant association between low plasma Trp concentrations has been reported in obese subjects with metabolic syndrome, in whom insulin resistance is common [132]. Evidence suggests that metabolites of the kynurenine pathway increase with insulin resistance before the clinical manifestation of hyperglycemia [133]. Gene expression‎ of tryptophan catabolism limiting enzymes to kynurenine, such as indolamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1), indolamine 2,3-dioxygenase 2 (IDO2), and tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO2), is shown to increase in patients with T2D [134]. A possible mechanism by which metabolites of the Trp-Kynurenine pathway contribute to the development of insulin resistance includes the possible formation of chelate complexes between xanthurenic acid and insulin, which are indistinguishable from free insulin but have ∼50% less activity than insulin [135]. However, studies are still needed to determine the importance of the regulation of gene expression‎ by the step-limiting enzyme of the Trp- Kynurenine pathway in the pathogenesis of diabetes or its complications. On the other hand, Trp and phenylalanine interact with the GPR142 receptor, increasing insulin secretion and the incretins GIP and GLP-1, improving circulating glucose levels [136], suggesting that the decrease in Trp during obesity will decrease insulin secretion and contribute to the progression to T2D of subjects with obesity.

BCAA 외에도, 트립토판(Trp)은 인간에게 또 다른 필수 아미노산입니다 [128]. 섭취된 트립토판은 주로 단백질 합성에 사용되지만, 약 5%는 세로토닌, N-아세틸 세로토닌, 멜라토닌 합성의 전구체로 사용될 수 있습니다 [129]. 흥미롭게도, 유리 트립토판의 일부는 트립토판-키누레닌 경로를 통해 이화됩니다 [130]. 최근 연구에서는 트립토판 이화작용의 특정 대사산물이 제2형 당뇨병(T2D) 발병에 참여한다는 것을 발견했습니다 [131]. 낮은 혈장 Trp 농도는 대사 증후군을 가진 비만 대상자에서 유의미한 연관성이 보고되었으며, 이들에게는 인슐린 저항성이 흔합니다 [132]. 증거에 따르면 키누레닌 경로의 대사산물은 고혈당증의 임상적 발현 이전에 인슐린 저항성과 함께 증가합니다 [133]. 트립토판이 키누레닌으로 이화되는 제한 효소인 인돌아민 2,3-이산소화효소 1(IDO1), 인돌아민 2,3-이산소화효소 2(IDO2), 트립토판 2,3-이산소화효소(TDO2)의 유전자 발현은 T2D 환자에서 증가하는 것으로 나타났습니다 [134]. Trp-키누레닌 경로의 대사산물이 인슐린 저항성 발달에 기여하는 가능한 메커니즘으로는 산투렌산과 인슐린 사이에 킬레이트 복합체가 형성될 수 있다는 점이 있으며, 이는 유리 인슐린과 구별할 수 없지만 인슐린보다 약 50% 적은 활성을 가집니다 [135]. 그러나 당뇨병 또는 그 합병증의 병인에서 Trp-키누레닌 경로의 속도 제한 효소에 의한 유전자 발현 조절의 중요성을 결정하기 위해서는 여전히 연구가 필요합니다. 다른 한편으로, Trp과 페닐알라닌은 GPR142 수용체와 상호작용하여 인슐린 분비와 인크레틴 GIP 및 GLP-1을 증가시켜 순환 포도당 수치를 개선하며 [136], 이는 비만 시 Trp 감소가 인슐린 분비를 감소시키고 비만 대상자의 T2D 진행에 기여할 것임을 시사합니다.

4.3. Amino Acid Catabolism and Thermogenesis

In addition to white adipose tissue, it has been demonstrated that BAT may play an essential role in the control of body thermogenesis [137]. This effect is in part mediated by the presence of the uncoupling protein 1 (UCP1), which can use the proton gradient generated in the mitochondria by the respiratory chain in order to produce heat [138]. The energy sources used by BAT mitochondria are fatty acids and glucose [139]. Interestingly, recent evidence has demonstrated that BAT mitochondria can use BCAA amino acids as an energy source to increase thermogenesis (Figure 4D). BAT is now known to express enzymes of the amino acid catabolic pathways for BCAA, including BCAT2 and BCKDH. Under conditions of cold exposure, where thermogenesis is upregulated, there is a significantly increased uptake of BCAA by BAT, particularly valine and leucine. The importance of BCAA oxidation for thermogenesis has been demonstrated since the absence of BCKDH expression‎ in BAT impairs energy homeostasis, especially during cold exposure. BCAA oxidation occurs in the mitochondria, and it is known that BCAAs are transported into the mitochondria by the SLC25A44 transporter. Surprisingly, the deletion of SLC25A44 impairs BAT thermogenesis [140].

As previously mentioned, white adipose tissue plays an important role in the utilization of BCAAs, which is associated with improving insulin sensitivity. However, now BAT is also considered an essential catabolic organ of these amino acids, decreasing circulating levels of BCAA that are associated with increased insulin sensitivity.

4.3. 아미노산 이화작용과 열 생성

백색 지방 조직 외에도, 갈색 지방 조직(BAT)이 체온 조절에 필수적인 역할을 할 수 있다는 것이 입증되었습니다 [137]. 이 효과는 부분적으로 비결합 단백질 1(UCP1)의 존재에 의해 매개되며, 이는 미토콘드리아에서 호흡 연쇄에 의해 생성된 양성자 구배를 사용하여 열을 생산할 수 있습니다 [138]. BAT 미토콘드리아가 사용하는 에너지원은 지방산과 포도당입니다 [139]. 흥미롭게도, 최근 증거에 따르면 BAT 미토콘드리아는 BCAA 아미노산을 에너지원으로 사용하여 열 생성을 증가시킬 수 있습니다 (그림 4D). BAT는 이제 BCAT2와 BCKDH를 포함한 BCAA의 아미노산 이화 경로 효소를 발현하는 것으로 알려져 있습니다. 열 생성이 상향 조절되는 저온 노출 조건 하에서, BAT에 의한 BCAA, 특히 발린과 류신의 흡수가 현저하게 증가합니다. BAT에서 BCKDH 발현이 없을 경우, 특히 저온 노출 시 에너지 항상성이 손상되기 때문에 열 생성에 대한 BCAA 산화의 중요성이 입증되었습니다. BCAA 산화는 미토콘드리아에서 일어나며, BCAA는 SLC25A44 수송체에 의해 미토콘드리아로 운반되는 것으로 알려져 있습니다. 놀랍게도, SLC25A44의 삭제는 BAT 열 생성을 손상시킵니다 [140]. 앞서 언급했듯이, 백색 지방 조직은 BCAA 활용에 중요한 역할을 하며, 이는 인슐린 감수성 개선과 관련이 있습니다. 그러나 이제 BAT도 이러한 아미노산의 필수적인 이화 기관으로 간주되어, 순환하는 BCAA 수치를 감소시키고 이는 인슐린 감수성 증가와 관련이 있습니다.

5. Conclusions

Amino acid catabolism has been considered in nutrition as a mechanism used by the body to eliminate excess circulating amino acids due to high-protein intake or a catabolic state of the organism, as occurs during fasting or in specific pathologies. However, research in nutrition and metabolism has shown that amino acid catabolism plays an essential role in different metabolic processes, even though it has long been overlooked. It is now important to consider it as a key element of metabolism whose abnormalities may be associated with the development of several chronic diseases. Amino acid catabolism enzymes have been found in different cell types or organs and perform specific functions, generating end-products that can be used for ATP synthesis and gluconeogenesis. However, its role is now known to have additional functions of great relevance, such as the regulation of the immune response, the development of insulin resistance, and even body thermogenesis. It is important to comprehensively consider not only the utilization of dietary amino acids as precursors for the synthesis of proteins and other nitrogenous compounds, but also that their utilization by the catabolism machinery generates important metabolites that have an impact on the regulation of gene expression‎ that directly or indirectly impacts the fine regulation of numerous processes in various cell types of various organs or tissues. Interestingly, new important players in the orchestration of amino acid catabolism have been discovered, particularly the gut microbiota. Thus, the field of nutrition must take into more profound and more applicative consideration the effects of amino acid catabolism. In particular, the catabolism of BCAAs needs to be studied in greater depth, as current evidence strongly suggests its implications in various metabolic processes, and it is therefore important to conduct more clinical trials to use this information in the development of dietary guidelines or therapeutic strategies involved in the future of personalized nutrition.

5. 결론

아미노산 이화작용은 영양학에서 고단백 섭취나 공복 또는 특정 병리학적 상태에서 발생하는 유기체의 이화 상태로 인해 과잉 순환하는 아미노산을 제거하는 메커니즘으로 간주되어 왔습니다. 그러나 영양 및 대사 연구에 따르면, 아미노산 이화작용은 오랫동안 간과되었음에도 불구하고 다양한 대사 과정에서 필수적인 역할을 합니다. 이제는 그 이상이 여러 만성 질환의 발달과 관련될 수 있는 대사의 핵심 요소로 포괄적으로 고려하는 것이 중요합니다. 아미노산 이화 효소는 다양한 세포 유형이나 기관에서 발견되었으며, ATP 합성과 포도당 신생합성에 사용될 수 있는 최종 산물을 생성하는 특정 기능을 수행합니다. 그러나 이제 그 역할은 면역 반응 조절, 인슐린 저항성 발달, 심지어 신체 열 생성과 같은 매우 중요한 추가적인 기능을 갖는 것으로 알려져 있습니다. 식이 아미노산을 단백질 및 기타 질소 화합물 합성의 전구체로 활용하는 것뿐만 아니라, 이화 기계에 의한 그 활용이 여러 기관의 다양한 세포 유형에서 수많은 과정의 미세 조절에 직접 또는 간접적으로 영향을 미치는 유전자 발현 조절에 영향을 미치는 중요한 대사산물을 생성한다는 점을 포괄적으로 고려하는 것이 중요합니다. 흥미롭게도, 아미노산 이화작용을 조율하는 새로운 중요한 인자들, 특히 장내 미생물총이 발견되었습니다. 따라서 영양학 분야는 아미노산 이화작용의 효과를 더 깊고 응용적으로 고려해야 합니다. 특히, BCAA의 이화작용은 현재 증거가 다양한 대사 과정에 그 함의를 강력하게 시사하므로 더 깊이 연구될 필요가 있으며, 따라서 이 정보를 개인 맞춤형 영양의 미래에 관여하는 식이 지침이나 치료 전략 개발에 사용하기 위해 더 많은 임상 시험을 수행하는 것이 중요합니다.

Author Contributions

N.T.: Investigation, Writing, Review, and Editing. S.T.-C.: Investigation, Writing. L.A.V.-V.: Investigation, Writing, Methodology. L.G.N.: Investigation, Writing. G.A.-E.: Investigation, Writing. A.R.T.: Conceptualization, Writing. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

Funding

This work was supported by CONACYT (grant No. 256552-M to A.R.T).

Institutional Review Board Statement

Not applicable.

Informed Consent Statement

Not applicable.

Data Availability Statement

Not applicable.

Acknowledgments

Figures were created with Biorender.com.

Conflicts of Interest

The authors declare no conflict of interest.

References

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