마황의 식물화학, 약리학, 임상적용, 알칼로이드 독성 등의 연구!! 2023

[문형철]

Open AccessReview

Ephedrae Herba: A Review of Its Phytochemistry, Pharmacology, Clinical Application, and Alkaloid Toxicity

by 

Songyuan Tang

 1,

Junling Ren

 1,

Ling Kong

 1,

Guangli Yan

 1,

Chang Liu

 1,

Ying Han

 1,

Hui Sun

 1,* and

Xi-Jun Wang

 1,2,*

1

National Chinmedomics Research Center, National TCM Key Laboratory of Serum Pharmacochemistry, Metabolomics Laboratory, Department of Pharmaceutical Analysis, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Heping Road 24, Harbin 150040, China

2

State Key Laboratory of Quality Research in Chinese Medicine, Macau University of Science and Technology, Avenida Wai Long, Taipa, Macao 999078, China

*

Authors to whom correspondence should be addressed.

Molecules 2023, 28(2), 663; https://doi.org/10.3390/molecules28020663

Submission received: 16 November 2022 / Revised: 28 December 2022 / Accepted: 5 January 2023 / Published: 9 January 2023

Abstract

Ephedrae Herba (Ephedra), known as “MaHuang” in China, is the dried straw stem that is associated with the lung and urinary bladder meridians. At present, more than 60 species of Ephedra plants have been identified, which contain more than 100 compounds, including alkaloids, flavonoids, tannins, sugars, and organic phenolic acids. This herb has long been used to treat asthma, liver disease, skin disease, and other diseases, and has shown unique efficacy in the treatment of COVID-19 infection. Because alkaloids are the main components causing toxicity, the safety of Ephedra must be considered. However, the nonalkaloid components of Ephedra can be effectively used to replace ephedrine extracts to treat some diseases, and reasonable use can ensure the safety of Ephedra. We reviewed the phytochemistry, pharmacology, clinical application, and alkaloid toxicity of Ephedra, and describe prospects for its future development to facilitate the development of Ephedra.

초록

Ephedrae Herba (Ephedra)는

중국에서 “마황”으로 알려진 식물로, 폐와 방광 경락과 연관된 말린 줄기입니다.

현재 Ephedra 식물 종은 60종 이상이 확인되었으며,

알칼로이드, 플라보노이드, 탄닌, 당류, 유기 페놀산 등

100종 이상의 화합물을 함유하고 있습니다.

이 약초는

천식, 간 질환, 피부 질환 등 다양한 질환의 치료에 오래 사용되어 왔으며,

코로나19 감염 치료에 독특한 효과를 보여주었습니다.

알칼로이드가

독성의 주요 성분이기 때문에

에페드라의 안전성을 고려해야 합니다.

그러나

에페드라의 비알칼로이드 성분은

에페드린 추출물을 대체하여 일부 질환 치료에 효과적으로 활용될 수 있으며,

합리적인 사용은 에페드라의 안전성을 보장할 수 있습니다.

우리는

에페드라의 식물화학, 약리학, 임상 적용, 알칼로이드 독성을 검토하고,

에페드라의 미래 개발 전망을 설명하여 에페드라 개발을 촉진하기 위해

본 연구를 수행했습니다.

Keywords: 

Ephedrae Herba; phytochemistry; pharmacological effect; clinical application; alkaloid toxicity

1. Introduction

Ephedrae Herba (Ephedra), also known as “MaHuang” in China, grows mostly in dry desert environments and has been used in traditional Chinese medicine for more than 5000 years [1]. In the 2020 edition of the Pharmacopoeia of the People’s Republic of China, Ephedra include the dried straw stems of Ephedra sinica Stapf, Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Mey., or Ephedra equisetina Bge (Figure 1A–C). The whole plant is acrid, slightly bitter, warm in nature, and associated with the lung and bladder meridians. It is often used in the clinical treatment of asthma, increasing blood pressure, and analgesia. Moreover, Ephedra can also be used to treat COVID-19 infections to improve the symptoms. Many beneficial components in Ephedra, including alkaloids, flavonoids, polysaccharides, and so on, have unique pharmacological effects. However, the mechanism of its efficacy is not completely explained in the literature, and the corresponding molecular structure has not been fully described and summarized. In addition, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) announced in 2004 that additional dietary supplements cannot be used with Ephedra, and Ephedra use in other countries is also restricted [2]. The main reason for this is mainly due to the Ephedra alkaloids having certain toxicity (dose-related), although evidence shows that the nonalkaloid components in Ephedra are still capable of treating diseases. However, its clinical safety is still unknown, and the toxicity of Ephedra has not been thoroughly discussed. In this review, we present an overall overview of the phytochemical properties, pharmacological activities, clinical application, and alkaloid toxicity of Ephedra. By analyzing and integrating the study results, we describe the practical value of Ephedra and propose possible research future directions. We outline the shortcomings of the existing studies, thereby providing a valuable compilation and analysis of the current research on Ephedra plants and laying a foundation for the future Ephedra research.

1. 소개

Ephedrae Herba (Ephedra)는

중국에서 “MaHuang”으로 알려져 있으며,

주로 건조한 사막 환경에서 자라며 5000년 이상 중국 전통 의학에서 사용되어 왔습니다 [1].

2020년판 《중화인민공화국 약전》에서 에페드라는

Ephedra sinica Stapf, Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Mey.,

또는 Ephedra equisetina Bge의 건조된 줄기(그림 1A–C)를 포함합니다.

전체 식물은

매운맛과 약간 쓴맛이 나며, 성질은 따뜻하고

폐와 방광 경락과 연관되어 있습니다.

임상적으로

천식 치료, 혈압 상승, 진통 등에 자주 사용됩니다.

또한 에페드라는

코로나19 감염 치료에 증상 개선을 위해 사용될 수 있습니다.

에페드라에는

알칼로이드, 플라보노이드, 다당류 등

다양한 유익한 성분은 독특한 약리학적 효과를 가지고 있습니다.

그러나 그 효능의 메커니즘은

문헌에서 완전히 설명되지 않았으며,

대응하는 분자 구조도 완전히 기술되고 요약되지 않았습니다.

또한 미국 식품의약국(FDA)은

2004년에 에페드라와 함께 추가적인 식이 보충제를 사용할 수 없다고 발표했으며,

다른 국가에서도 에페드라 사용이 제한되고 있습니다 [2].

주요 원인은

주로 에페드라 알칼로이드가 특정 독성(용량 의존적)을 가지고 있기 때문입니다.

그러나

에페드라의 비알칼로이드 성분이

여전히 질병 치료에 효과적일 수 있다는 증거가 있습니다.

그러나

그 임상적 안전성은 여전히 불확실하며,

에페드라의 독성에 대한 논의는 충분히 이루어지지 않았습니다.

이 리뷰에서는

에페드라의 식물 화학 성질, 약리학적 활동, 임상적 적용, 알칼로이드 독성에 대한

전반적인 개요를 제시합니다.

연구 결과를 분석하고 통합하여

에페드라의 실용적 가치를 설명하고 가능한 연구 방향을 제안합니다.

기존 연구의 한계를 정리함으로써,

에페드라 식물에 대한 현재 연구의 가치 있는 종합 분석을 제공하며

미래 에페드라 연구의 기반을 마련합니다.

그림 1. 2020년판 중화인민공화국 약전(Pharmacopoeia of the People’s Republic of China)에 등재된 에페드라의 세 가지 유형:

(A) Ephedra sinica Stapf; (B) Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Mey; (C) Ephedra equisetina Bge.

Figure 1. Three types of Ephedra listed in the 2020 edition of the Pharmacopoeia of the People’s Republic of China: (A) Ephedra sinica Stapf; (B) Ephedra intermedia Schrenk et C. A. Mey; (C) Ephedra equisetina Bge.

2. Phytochemistry

Ephedra has a complex chemical composition and contains various types of compounds, including alkaloids, flavonoids, tannins, polysaccharides, and organic phenolic acids. Modern medical studies have shown that Ephedra has a wide range of pharmacological effects on the central nervous system, cardiovascular system, and smooth muscle [3,4,5]. Its active constituents mostly include Ephedra alkaloids, and the nonalkaloid components exhibit antioxidant, immunosuppressive, and hypoglycemic properties [6,7].

2. 식물 화학

에페드라는

복잡한 화학 성분을 가지고 있으며

알칼로이드, 플라보노이드, 탄닌, 다당류, 유기 페놀산 등 다양한 화합물을 포함합니다.

현대 의학 연구는

에페드라가 중추 신경계, 심혈관 시스템, 평활근에

광범위한 약리학적 효과를 갖는다는 것을 보여주었습니다 [3,4,5].

그 활성 성분은

대부분 에페드라 알칼로이드를 포함하며,

비알칼로이드 성분은 항산화, 면역 억제, 저혈당 특성을 나타냅니다 [6,7].

2.1. Alkaloids

Alkaloids are the main active components of Ephedra, in which a total of 29 have been identified (Table 1). The contents of the following three pairs of stereoisomeric amphetamine alkaloids are the highest: L-ephedrine and D-pseudoephedrine, L-norephedrine and D-norpseudoephedrine, and L-methylephedrine and D-methylpseudoephedrine. These three pairs of stereoisomers are generally considered to be the active ingredients of Ephedra (collectively referred to as ephedrines). Many methods can be used to determine the content of ephedrine alkaloids [8,9,10]. Ibragic et al. established a method for the rapid determination of ephedrine and pseudoephedrine content within 7 min using UPLC-UV, and measured the total content of ephedrine at a dry weight of 20.8 mg/g and pseudoephedrine at a dry weight of 34.7 mg/g. These two compounds accounted for 90% and 99% of the total alkaloid content, respectively [11]. In addition, the alkaloids in Ephedra include imidazole, amphetamine-type, quinoline, and pyrrolidine alkaloids, among others (Table 1, Figure S1).

2.1. 알칼로이드

알칼로이드는

에페드라의 주요 활성 성분으로,

총 29종이 확인되었습니다 (표 1).

다음 세 쌍의 스테리오이머 암페타민 알칼로이드의 함량이

가장 높습니다:

L-에페드린과 D-페세우데프린,

L-노레페드린과 D-노르페세우데프린,

L-메틸에페드린과 D-메틸페세우데프린.

이 세 쌍의 스테리오이머는

일반적으로 에페드라의 활성 성분으로 간주됩니다

(집합적으로 에페드린이라고 함)의

활성 성분으로 간주됩니다.

에페드린 알칼로이드의 함량을 측정하기 위해

다양한 방법이 사용될 수 있습니다 [8,9,10].

Ibragic 등[11]은 UPLC-UV를 사용하여 7분 이내에

에페드린과 페서페드린의 함량을 신속히 측정하는 방법을 확립했으며,

건조 중량 기준 에페드린은 20.8 mg/g, 페서페드린은 34.7 mg/g로 측정되었습니다.

이 두 화합물은

총 알칼로이드 함량의 각각 90%와 99%를 차지했습니다 [11].

또한,

Ephedra에 포함된 알칼로이드에는

이미다졸, 암페타민형, 퀴놀린, 피롤리딘 알칼로이드 등이 포함됩니다(표 1, 그림 S1).

Table 1. Alkaloids in Ephedra sinica Stapf (structural formulas are shown in Figure S1).

2.2. Flavonoids

Flavonoids generally refer to a series of compounds in which two benzene rings (A and B rings) with phenolic hydroxyl groups are connected to each other through the three central carbon atoms. The total flavone content (TFC) extracted from Ephedra by ethanol in a water bath can be analyzed by HPLC/PDA/MS, and is approximately 0.29% [33,34]. At present, more than 40 kinds of flavonoids, such as quercetin, luteolin, and rutin, have been isolated from Ephedra. The results of pharmacological studies have shown that flavonoids in Ephedra can scavenge diphenylpicrohydrazide free radicals, and the strength of its antioxidant effect is related to the number and structure of hydroxyl groups of its active ingredients [35] (Table 2, Figure S2).

2.2. 플라보노이드

플라보노이드는

두 개의 벤젠 고리(A 고리와 B 고리)가 페놀성 수산기 그룹을 통해

중앙의 세 탄소 원자에 연결된 화합물 시리즈를 일반적으로 지칭합니다.

에페드라에서 에탄올로 수욕에서 추출한 총 플라본 함량(TFC)은

HPLC/PDA/MS로 분석 가능하며,

약 0.29%입니다 [33,34].

현재 에페드라에서 케르세틴, 루테올린, 루틴 등

40종 이상의 플라보노이드가 분리되었습니다.

약리학적 연구 결과,

에페드라의 플라보노이드는

디페닐피크로히드라지드 자유 라디칼을 제거하며,

그 항산화 효과의 강도는 활성 성분의 하이드록실 그룹의 수와 구조에 관련이 있습니다 [35] (표 2, 그림 S2).

Table 2. Flavonoids in Ephedra sinica Stapf (structural formulas are shown in Figure S2).

2.3. Tannins

The tannins make up a class of polyphenolic compounds with complex structures that are widely found in plants. They usually exist in condensed form in Ephedra, including dimer, trimer, and tetramer proanthocyanidins, as well as hydrolytic tannins (Table 3, Figure S3). The latest method for detecting tannins in Ephedra is gel permeation chromatography, developed by a team from Japan [52].

2.3. 탄닌

탄닌은 식물에서 널리 발견되는 복잡한 구조를 가진 폴리페놀 화합물의 한 종류입니다. 에페드라에서는 디머, 트리머, 테트라머 프로안토시아니딘 및 가수분해 탄닌 등 응축된 형태로 존재합니다 (표 3, 그림 S3). 에페드라에서 탄닌을 검출하는 최신 방법은 일본 연구팀이 개발한 겔 투과 크로마토그래피입니다[52].

Table 3. Tannins in Ephedra sinica Stapf (structural formulas are shown in Figure S3).

2.4. Polysaccharides

Polysaccharides are macromolecular components in Ephedra plants. At present, the main polysaccharides isolated from Ephedra are polysaccharides A, B, C, D, and E, and hyperbranched acidic polysaccharides (ESP-B4). Among them, the relative molecular masses of Ephedra polysaccharides A, B, C, D, and E are 1.2 × 106, 1.5 × 106, 9 × 104, 6.6 × 103, and 3.4 × 104, respectively. In addition, when Ephedra stems were continuously extracted by the water extraction method (liquid–solid ratio 5) in a water bath at 90 °C for 3 h, the monosaccharide composition of the water-soluble polysaccharides in Ephedra was obtained as 43.1% glucose, 36.4% galactose, 14.9% mannose, 3.7% arabinose, and 1.7% gluconic acid [57].

2.4. 다당류

다당류는

에페드라 식물에서 발견되는 고분자 성분입니다.

현재 에페드라에서 분리된 주요 다당류는

다당류 A, B, C, D, E 및 초분지형 산성 다당류(ESP-B4)입니다.

이 중 에페드라 다당류 A, B, C, D, E의 상대 분자량은

각각 1.2 × 10⁶, 1.5 × 10⁶, 9 × 10⁴, 6.6 × 10³, 및 3.4 × 10⁴입니다.

또한,

에페드라 줄기를 물 추출법(액체-고체 비율 5)으로 90°C 수조에서 3시간 동안 연속 추출했을 때,

에페드라의 수용성 다당류의 단당류 구성은

글루코스 43.1%, 36.4% 갈락토스, 14.9% 만노스, 3.7% 아라비노스, 및 1.7% 글루코닉 산으로 확인되었습니다 [57].

2.5. Organic Acids

Cottiglia et al. separated phenolic acids, such as nebrodenside A, nebrodenside B, and O-coumaric acid glucoside, from Ephedra for the first time in 2005 [43]. Since then, scientists have also successively separated organic acids such as trans-cinnamic acid and syringin from Ephedra (Table 4, Figure S4).

2.5. 유기산

Cottiglia 등[43]은 2005년 처음으로 Ephedra에서

네브로덴사이드 A, 네브로덴사이드 B, O-쿠마릭산 글루코사이드와 같은

페놀산류를 분리했습니다.

이후 과학자들은 Ephedra에서

트랜스-시나믹산과 시링인과 같은 유기산을 차례로 분리했습니다(표 4, 그림 S4).

Table 4. Organic acids in Ephedra sinica Stapf (structural formulas are shown in Figure S4).

2.6. Organic Volatile Essential Oil

The volatile oil in Ephedra is one of its medicinal material bases [63,64]. The content of volatile oil in Ephedra is low, at only approximately 0.15% [65]. Different planting methods, processing methods, and extraction techniques affect the content of volatile oil in Ephedra [66,67,68]. We provide a summary of the 30 common volatile oils in Ephedra in Table 5 and Figure S5.

Table 5. Organic volatile essential oil in Ephedra sinica Stapf (structural formulas are shown in Figure S5).

2.6. 유기 휘발성 에센셜 오일

Ephedra의 휘발성 오일은

그 약용 재료의 주요 성분 중 하나입니다 [63,64].

에페드라의 휘발성 오일 함량은 매우 낮아

약 0.15%에 불과합니다 [65].

재배 방법, 가공 방법, 추출 기술은 에페드라의 휘발성 오일 함량에 영향을 미칩니다 [66,67,68].

에페드라에서 흔히 발견되는 30종의 휘발성 오일을 표 5와 그림 S5에 요약하여 제공합니다.

2.7. Other Ingredients

In addition to the above compounds isolated and identified from Ephedra, other ingredients such as lignans, naphthalenes, esters, terpenoids, and quinones have been identified (Table 6, Figure S6).

2.7. 기타 성분

에페드라에서 분리 및 식별된 위의 화합물 외에도

리간, 나프탈렌, 에스터, 테르펜오이드, 퀴논 등

기타 성분이 식별되었습니다(표 6, 그림 S6).

Table 6. Other components in Ephedra sinica Stapf (structural formulas are shown in Figure S6).

3. Pharmacological Effects

3.1. Antipyretic and Diaphoretic Effects

The ephedrine, volatile oil, and their decoctions in Ephedra all produce different degrees of antipyretic and diaphoretic effects. The diaphoretic effect is especially notable. Wang et al. investigated the heat-inducing mechanism of Ephedra by adopting UPLC-Q/TOF-MS, and discovered that the 2-adrenoceptor (β2-AR) is a signal channel that modulates human perspiration [74]. Jo et al. randomly divided patients into an ephedrine injection group and normal saline injection control group and observed that esophageal temperature and hemodynamic variables remained stable in the patients injected with ephedrine, whereas those in the control group injected with normal saline substantially decreased. Compared with the control group, the index finger temperature of the patients in the ephedrine group was markedly lower. This showed that ephedrine can minimize the core temperature, maintain the overall temperature, and stabilize the maintenance of hemodynamic variables [75]. Carlisle et al. studied the effect of intraperitoneal ephedrine on the metabolic rate of rats in cold (−8 °C) and thermoneutral (22 °C) environments. They found that the diaphoretic effect of ephedrine is closely related to the ambient temperature: the higher the ambient temperature, the better the diaphoretic and heat-generating effect [76]. This also further confirmed that the mechanism of Ephedra diaphoretic may be closely related to the function of the central nervous system [77]. In addition, other researchers have found that Ephedra can reduce the IL-1β level and inhibit HSP70 and NF-κB to promote hypothalamic homeostasis and inhibit heat stress [78]. To summarize, Ephedra plays antipyretic and sweating roles mainly by inhibiting the release of fever factors and controlling the perception by the central nervous system of environmental temperature, but the specific pathway still needs further exploration.

3. 약리학적 효과3.1. 해열 및 발한 효과

에페드라에 함유된 에페드린, 휘발성 오일 및 그 추출물은 다양한 정도의 해열 및 발한 효과를 나타냅니다. 특히 발한 효과가 두드러집니다. 왕 등(Wang et al.)은 UPLC-Q/TOF-MS를 활용해 에페드라의 발열 메커니즘을 조사했으며, 2-아드레노수용체(β2-AR)가 인간 땀 분비를 조절하는 신호 경로임을 발견했습니다. [

[74]. 조 등(Jo et al.)은 환자를 에페드린 주사군과 정상 생리식염수 주사 대조군으로 무작위 배정하고, 에페드린을 주사받은 환자의 식도 온도와 혈역학적 변수가 안정적으로 유지된 반면, 정상 생리식염수를 주사받은 대조군에서는 크게 감소했음을 관찰했습니다.

대조군과 비교했을 때 에페드린 투여 그룹의 환자의 검지 온도는 현저히 낮았습니다. 이는 에페드린이 핵심 체온을 최소화하고 전체 체온을 유지하며 혈역학 변수의 안정화를 유지할 수 있음을 보여주었습니다 [75]. Carlisle 등 연구진은 차가운 환경(-8°C)과 열중립 환경(22°C)에서 쥐의 대사율에 대한 복강 내 에페드린 투여의 영향을 연구했습니다. 그들은 에페드린의 발한 효과가 주변 온도와 밀접하게 관련되어 있음을 발견했습니다: 주변 온도가 높을수록 발한 및 열 발생 효과가 더 우수했습니다 [76]. 이는 또한 에페드라의 발한 메커니즘이 중추 신경계 기능과 밀접하게 관련될 수 있음을 추가로 확인했습니다 [77]. 또한 다른 연구자들은 에페드라가 IL-1β 수치를 감소시키고 HSP70 및 NF-κB를 억제하여 시상하부 균형을 촉진하고 열 스트레스를 억제한다는 것을 발견했습니다 [78]. 요약하면, 에페드라는 발열 인자의 방출을 억제하고 중추 신경계가 환경 온도를 인식하는 것을 조절함으로써 주로 해열 및 발한 역할을 하지만, 구체적인 경로는 추가 연구가 필요합니다.

3.2. 천식 억제

전통 중국 의학에서 에페드라는 따뜻함을 자극하고 기의 흐름을 완화하며 피부를 열고 폐의 기를 통하게 한다고 여겨집니다. 그 쓴맛으로 인해 폐가 내부적으로 재생되어 기침을 진정시킵니다. Mei 등 연구진은 Wistar 쥐를 대조군과 아스피린군으로 무작위 분할한 후, 각 그룹에 에페드린 패치(6, 12, 또는 24 g/kg)를 투여했습니다. 에페드린 패치의 천식 억제 효과는 OVA (OVA)-유발 천식 쥐 모델을 사용했습니다. 에페드린 반창고 투여 그룹의 쥐에서 염증으로 인한 발열은 용량 의존적으로 유의미하게 감소했으며, OVA로 인한 호산구 증가도 감소했고, 천식 억제 시험에서 폐 건조 무게 비율이 유의미하게 감소했습니다 [79]. 이 결과는 에페드라-석고 추출물이 해열 및 천식 억제 효과를 갖는다는 것을 나타냅니다. 마 등(Ma et al.)은 OVA로 유도된 쥐 천식 모델을 확립하고, 효소결합 면역흡착 분석법(ELISA)을 사용하여 Th1/Th2 및 Th17 사이토킨 수준을 평가했으며, ELISA 분석을 통해 Th17 세포 유동 세포계 분석을 수행하여 마황 탕제 (에페드라, 글리시리자 뿌리와 뿌리줄기, 시나모미 가지, 아르메니아 씨앗으로 구성됨)의 항천식 효과를 평가했습니다. 에페드라가 주요 성분인 이 탕제는 Th17 세포를 억제했으며 천식 진행을 효과적으로 억제했습니다. 이는 마황 탕제가 알레르기성 천식 환자의 치료제로 사용될 수 있음을 시사했습니다 [80]. 최근에는 ELISA, 정량적 실시간 역전사 (qRT)-PCR, 및 유동 세포 측정법 (FCM)을 사용하여 천식 모델 쥐의 염증 인자 및 염증 세포 수준을 측정했으며, 이는 에페드라 다당체가 Th1/Th2 및 Th17/Treg 세포의 면역 불균형을 조절함으로써 천식 쥐의 증상을 개선할 수 있음을 보여주었습니다 [81]; 구체적인 경로는 그림 2에 표시되어 있습니다. 황 등[82]은 OVA 감작 방법으로 설립된 천식 쥐 모델에서 마황 탕제를 투여한 후 선택적이고 빠른 HPLC/MS-MS를 사용하여 에페드린, 가짜에페드린, 메틸에페드린 및 기타 에페드린을 연구했습니다. 탕제의 주요 성분의 혈중 농도는 약물 농도의 피크와 최대 치료 효과 사이에 지연이 있음을 보여주며, 천식을 조절하거나 개선할 수 있음을 나타냈습니다. [82]. Tang 등[83]은 마황 탕을 테오필린과 함께 투여하면 기침과 천식을 치료할 수 있음을 발견했습니다. 또한 에페드라 수성 추출물의 에어로졸 투여는 IL-13 및 에오타신 단백질 발현을 억제하고 기도 염증을 감소시키며 호산구 침윤을 조절하여 천식을 억제했습니다[84].

그림 2. 에페드라 다당류는 천식에서 OVA 유발 염증 반응을 조절합니다.

3.3. 항염증 효과

에페드라에는 항염증 화합물이 포함되어 있습니다. 1985년, 에페드린, 가짜 에페드린 및 에페드린 유사체가 체내에서 강력한 항염증 활동을 나타내는 것으로 확인되었습니다. 그 항염증 효과는 프로스타글란딘 E2의 생합성을 억제함으로써 달성될 수 있습니다 [85]. 에페드라는 그람양성 세균 (G+)에 의해 유도된 염증 인자의 발현을 억제함으로써 마우스의 엔도톡신 손상을 보호했으며, 이는 대식세포에서 펩티도글리칸 (PGN)에 의해 자극된 Toll-like 수용체 2 (TLR2)에 의해 유발되었습니다. 에페드린 투여는 ден드리틱 세포(DCs)에서 IL-10의 발현을 자극하고 PI3K/Akt 및 PGN 경로를 통해 유도된 염증 인자(예: TNF-α)의 생산을 억제함으로써 항염증 효과를 유발할 수 있습니다. 또한 에페드린은 PI3K, Akt 및 하류 GSK-3β 및 p38 경로를 통해 작용하여 IL-10의 발현을 증가시키고 억제성 염증 인자의 발현을 감소시킵니다 [86,87]; 구체적인 메커니즘은 그림 3에 요약되어 있습니다.

그림 3. 에페드라가 복막염을 가진 쥐에서 염증 인자를 억제하는 메커니즘.

He 등[88]은 에페드라가 천식 쥐의 폐 조직에서 염증 매개체 분비와 염증 세포 침윤에 강한 억제 효과를 보였으며, 폐 조직에서 IL-21, IL-21R, STAT3, 및 p-STAT3의 발현을 억제했습니다. 또한, 페서페드린은 항염증 효과를 나타냅니다. Wu 등 연구진은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 광다이오드 배열 검출기(PDA)를 사용해 항염증 성분의 지문 분석을 통해 수황진케 캡슐(SHs)의 특성과 활성 성분을 품질 관리 지표로 식별했습니다. 결과는 가짜에페드린이 LPS로 자극받은 RAW264.7 대식세포에서 염증 매개체 NO 생성을 유의미하게 억제했으며, 이는 가짜에페드린이 항염증 효과를 갖는다는 것을 입증했습니다 [89]. Zhai 등 연구진은 에페드라가 폐포염과 폐 섬유화 정도를 크게 감소시키고, 블레오마이신으로 유도된 특발성 폐 섬유화 쥐에 치료 효과를 나타냈다고 보고했습니다 [90,91]. 에페드라가 항염증 역할을 할 때, 많은 활성 물질이나 수용체는 천식, 발열, 발한 완화 시 활성인 물질이나 수용체와 동일하거나 동일한 가족에 속합니다. 따라서 에페드라의 유효 성분은 동일한 경로를 통해 서로 다른 역할을 동시에 수행할 수 있으며, 이는 일부 경로의 역할을 이해하는 데 새로운 아이디어를 제공합니다.

3.4. 간 보호 효과

1984년 일본 연구진은 에페드라에서 페룰로일 히스타민을 성공적으로 분리해 히스티딘 탈카복실라아제 억제 효과와 간 독성 억제 효과를 확인했습니다 [15]. 또한 한 등(Han et al.)은 에페드라의 알칼로이드가 D-갈락토사민-리포폴리사카라이드(D-GalN/LPS)로 유도된 급성 간부전 쥐 모델에서 종양 괴사 인자의 과도한 발현을 억제함으로써 쥐의 간을 보호한다는 것을 발견했습니다[92]. Ghasemi 등[92]은 에페드라 추출물이 탄소 테트라클로라이드(CCl4)로 유발된 만성 및 급성 간부전 마우스 모델에서 간 보호 효과를 확인했으며, 에페드라 추출물의 항산화 활성은 2,2′-디페닐-1-피리디히드라진(DPPH) 및 베타-카로틴 탈색 방법으로 측정되었습니다. 연구 결과, 에페드라 추출물 투여 후 간 손상 마우스의 간 염증 관련 모든 지표가 유의미하게 감소했으며, 이는 에페드라의 간 보호 효과로 인해 산화 스트레스를 억제하고 간 염증을 감소시켰기 때문으로 추정됩니다 [93]. 에페드라는 간세포의 아포토시스를 유의미하게 억제했으며, D-갈락토사민(GalN)과 리포폴리사카라이드(LPS)의 활성을 억제함으로써 급성 간부전을 치료할 수 있었습니다. 이는 혈청 알라닌 아미노전달효소(ALT), 총 빌리루빈(T Bil), 카스파제 8, 9, 3의 활성을 억제하여 간부전을 억제하는 효과를 나타냈습니다. 저자들은 에페드라가 IL-6 수치를 증가시켜 전사 활성화 인자 3(STAT3)의 수치를 증가시킴으로써 급성 간부전을 치료하는 효과적인 치료 경로일 수 있다고 추측했습니다 [94]. Song 등(Song et al.)은 에페드린 알칼로이드가 없는 에페드라 추출물이 자유 라디칼 생성을 억제하고 간 기능 회복을 돕는 방식으로 지질 대사를 조절한다는 것을 발견했습니다 [95]. 위 연구들은 에페드라의 활성 성분이 간을 보호(주로 항산화 및 항아포토시스 특성 때문)하고 염증 인자 분비를 억제하며 간 지질 대사를 조절하여 독특한 간 보호 효과를 발휘함을 보여줍니다. 에페드라는 전통 중국 의학에서 더욱 독특합니다. 고대 문헌에 따르면 황달 치료에 효과적이지만, 외국 문헌에서는 간에 해로울 수 있다고 주장합니다 [96,97]; 따라서 에페드라의 간 적용 적합성에 대한 추가 연구가 필요합니다.

3.5. 항균 및 항진균 효과

에페드라의 줄기와 종자에는 많은 항균 성분이 함유되어 있습니다 [98,99], 그리고 에페드라가 다양한 유형의 세균에 대한 억제 효과와 메커니즘은 다릅니다. 에페드라에서 분리된 페놀 화합물은 그람 음성 및 양성 세균 및 진균에 대해 뛰어난 항균 활성을 나타냅니다 [99]. Ali 등[100]은 야생 에페드라 3종(Ephedra Strobilacea, Ephedra Pachyclada, Ephedra Procera)과 각각의 콜러스 배양액이 강한 항균 활성을 보였지만, 원식물은 손상된 조직에 대해 더 높은 항균 활성을 나타냈다고 보고했습니다. [100]. Zang 등[100]은 에페드라에서 분리된 12종의 A형 프로안토시아니딘의 항균 활성을 테스트했으며, 이 화합물들은 그람 음성균과 그람 양성균 및 곰팡이에 대해 0.00515~1.38 mmol·L−1의 농도 범위에서 억제 효과를 나타냈습니다 [44]. 마찬가지로, Ephedra에서 분리된 4-퀴놀론-2-카르복실산은 Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus와 같은 일반적인 세균에 대해 강한 항균 활성을 나타냈습니다 [23]. Ephedra 추출물은 Aspergillus flavus와 Aflatoxin에 대해 우수한 억제 효과를 나타냈습니다. 연구자들은 에페드라의 지상부 및 뿌리에서 추출한 메탄올 추출물이 Aspergillus parasiticus NRRL 2999의 성장과 자체적으로 생성된 아플라톡신 B(1) (AFB(1))에 미치는 영향을 평가했습니다; 그 결과, 메탄올 추출물의 농도가 곰팡이 성장 억제와 AFB(1) 생산 속도와 양의 상관관계를 보였습니다. AFB(1)의 IC50 및 유효 농도 값은 각각 559.74 및 3.98 μg·mL−1였습니다. 메탄올 추출물은 또한 곰팡이 성장 억제 효과를 나타냈습니다 [101]. 에페드라에서 항균 역할을 하는 모든 추출물은 에페드라 알칼로이드가 아니며, 이는 에페드라가 특정 역할을 수행할 때 알칼로이드 성분에 크게 의존하지 않음을 의미합니다. 이는 에페드라 약물의 안전성에 대한 후속 연구에 참고 가치를 제공합니다.

3.6. 항암 및 진통

에페드라는 발한과 발열 치료에 적합하지만, 임상에서 통증 완화에도 널리 사용됩니다. 한 연구에서 에페드라에 함유된 허브세틴 7-O-네오스페리딘의 플라보노이드 아글리콘이 항암 세포 증식 효과와 진통 성질을 갖는 것으로 보고되었습니다 [102]. 또한 에페드린 A와 B는 PI3K/Akt 경로를 통해 C-Met 인산화 및 티로신 키나아제 활성을 억제함으로써 간세포 성장 인자(HGF)에 의해 유발된 암 세포의 비정상적 증식을 억제할 수 있습니다[103,104]. 또한 에페드린 A와 B는 티로시나제 유전자 발현 및 B16F10 멜라노마 세포의 증식을 용량 의존적으로 유의미하게 억제했습니다[105]. 다른 연구에서, 에페드라의 메탄올 추출물을 부탄올과 에틸 아세테이트로 재추출한 후 수성 상에 남아 있는 성분은 BDF1 마우스에서 종양 덩어리의 성장을 유의미하게 억제했습니다(30 mg/kg/d) [106]. 에페드라를 포함한 한방 처방은 주로 폐암, 유방암, 갑상선 종양 및 기타 종양의 치료에 연구되어 왔습니다. 위의 연구 결과에 따르면 에페드라는 임상 암 치료에 사용될 수 있지만, 에페드라가 다양한 암 치료에서 작용하는 분자 메커니즘에 대한 심층적인 연구는 아직 수행되지 않았으며, 이는 에페드라의 후속 임상 적용에 영향을 미칠 수 있습니다.

3.2. Inhibiting Asthma

In traditional Chinese medicine, Ephedra is thought to stimulate warmth, relax the qi machine, open the skin, and unblock the qi in the lungs; because of its bitterness, the lungs are internally rejuvenated, which calms coughing. Mei et al. randomly divided Wistar rats into five groups, including a control group and an aspirin group, and the groups received three different doses of ephedrine plaster (6, 12, or 24 g/kg). The antiasthma effect of ephedrine plaster was eval‎uated with an ovalbumin (OVA)-induced asthma rat model. The fever caused by inflammation in the rats in the ephedrine plaster groups was significantly reduced in a dose-dependent manner; the increase in eosinophils caused by OVA was also reduced, and the lung dry weight ratio in the antiasthma test significantly decreased [79]. These findings indicated that the Ephedra-gypsum extract had antipyretic and antiasthmatic effects. Ma et al. established a mouse asthma model induced by OVA, used an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) to assess Th1/Th2 and Th17 cytokine levels, and assessed Th17 cell flow cytometry with an ELISA assay to determine the antiasthmatic effect of a Mahuang decoction (consisting of Ephedra, Glycyrrhizae Radix et Rhizoma, Cinnamomi Ramulus, and Armeniacae Semen Amarum), with Ephedra being the key ingredient. The results showed that the Mahuang decoction could inhibit Th17 cells, and effectively inhibited the progression of asthma, which indicated that the Mahuang decoction could be used as a therapeutic drug for patients with allergic asthma [80]. Recently, ELISA, quantitative real-time reverse transcription (qRT)-PCR, and flow cytometry (FCM) were used to measure the levels of inflammatory factors and inflammatory cells in asthmatic model rats, which showed that Ephedra polysaccharides could improve the symptoms of asthmatic rats by regulating the immune imbalance in Th1/Th2 and Th17/Treg cells [81]; the specific pathway is shown in Figure 2. Huang et al. used selective and rapid HPLC/MS-MS to study the ephedrine, pseudoephedrine, methylephedrine, and other ephedrines in an asthma rat model established by the OVA sensitization method after using a Mahuang decoction. The blood concentration of the main components of the decoction showed that it could control or improve asthma, with a lag between the peak drug concentration and the maximum therapeutic effect [82]. Tang et al. found that the Mahuang decoction can be taken together with theophylline to treat cough and asthma [83]. In addition, aerosol administration of Ephedra aqueous extract could inhibit asthma, because it inhibited IL-13 and eotaxin protein expression‎, reduced airway inflammation, and controlled eosinophil infiltration [84].

Figure 2. Ephedra polysaccharide regulates OVA-induced inflammatory response in asthma.

3.3. Anti-Inflammatory Effect

Ephedra contains anti-inflammatory chemicals. In 1985, ephedrine, pseudoephedrine, and ephedrine analogs were found to have strong anti-inflammatory activities in vivo. Its anti-inflammatory effect may be achieved by inhibiting the biosynthesis of prostaglandin E2 [85]. Ephedra protected mice from endotoxin injury by inhibiting the expression‎ of inflammatory factors induced by Gram-positive bacteria (G+), which was due to the Toll-like receptor 2 (TLR2) stimulation by peptidoglycan (PGN) in macrophages. Ephedrine administration can produce an anti-inflammatory effect by stimulating the expression‎ of IL-10 in dendritic cells (DCs) and inhibiting the production of induced inflammatory factors (such as TNF-α) through the PI3K/Akt and PGN pathways. Moreover, ephedrine can act on PI3K, Akt, and the downstream GSK-3β and p38 pathways, leading to the increased expression‎ of IL-10 and the decreased expression‎ of inhibitory inflammatory factors [86,87]; the specific mechanism is summarized in Figure 3.

Figure 3. Mechanism through which Ephedra inhibits inflammatory factors in mice with peritonitis.

He et al. found that Ephedra had a strong inhibitory effect on the secretion of inflammatory mediators and inflammatory cell infiltration in the lung tissue of asthmatic rats; it inhibited the expressions of IL-21, IL-21R, STAT3, and p-STAT3 in lung tissue [88]. In addition, pseudoephedrine has anti-inflammatory effects. Wu et al. used high-performance liquid chromatography with a photodiode array detector (HPLC-PDA) and utilized the fingerprint screening of anti-inflammatory components to identify the characteristics and active components of Suhuangzhenke capsules (SHs) as quality control markers. The results showed that pseudoephedrine significantly inhibited inflammatory mediator NO production in LPS-stimulated RAW264.7 macrophages, which proved that pseudoephedrine also has anti-inflammatory effects [89]. Zhai et al. found that Ephedra could substantially reduce the degree of alveolitis and pulmonary fibrosis, and had a therapeutic effect on idiopathic pulmonary fibrosis rats induced by bleomycin [90,91]. When Ephedra plays an anti-inflammatory role, many of the active substances or receptors are the same or belong to the same family as those that are active when relieving asthma, fever, and sweating. Therefore, effective substances in Ephedra may simultaneously play different roles through the same pathway, which provides ideas for further understanding the role of some of the pathways.

3.4. Hepatoprotection Effect

In 1984, Japanese researchers successfully isolated feruloyl histamine from Ephedra and found that it has an inhibitory effect on histidine decarboxylase and antihepatotoxicity [15]. Furthermore, Han et al. found that the alkaloids in Ephedra protected the livers of rats in a model of D-galactosamine–lipopolysaccharide (D-GalN/LPS)-induced acute liver failure by inhibiting the high expression‎ of tumor necrosis factor [92]. Ghasemi et al. determined the hepatoprotective effect of an Ephedra extraction on carbon tetrachloride (CCl4)-induced chronic and acute liver failure mouse models, and the antioxidant activity of Ephedra extraction was determined by 2,2′-diphenyl-1-pyridohydrazine (DPPH) and β-carotene bleaching methods. The findings revealed that after treatment with an Ephedra extraction, all parameters of liver inflammation significantly decreased in liver injury mice, which could be attributed to the hepatoprotective effects of Ephedra, which functioned to inhibit oxidative stress and reduce liver inflammation [93]. Ephedra significantly inhibited the apoptosis of hepatocytes and could thus treat acute liver failure by inhibiting the activities of D-galactosamine (GalN) and lipopolysaccharide (LPS). This thereby inhibited the activities of serum alanine aminotransferase (ALT); total bilirubin (T Bil); and caspases 8, 9, and 3, resulting in curbing liver failure. The authors speculated that Ephedra may increase the level of transcription activating factor 3 (STAT3) by increasing the level of IL-6, which may be an effective therapeutic pathway through which Ephedra treats acute liver failure [94]. Song et al. found that an ephedrine alkaloid-free Ephedra extraction regulated lipid metabolism by inhibiting the production of free radicals and helping with the recovery of liver function [95]. The above studies show that the active ingredients in Ephedra can protect the liver (mainly due to its antioxidative and antiapoptotic properties), inhibit the secretion of inflammatory factors, as well as regulate liver lipid metabolism to produce a unique hepatoprotective effect. Ephedra is more distinctive in traditional Chinese medicine. According to ancient books, it is effective in treating jaundice, although the foreign literature claims that it is harmful to the liver [96,97]; therefore, additional investigation is necessary regarding the suitably of the application of Ephedra for the liver.

3.5. Antibacterial and Antifungal Effect

The stems and seeds of Ephedra contain many antibacterial components [98,99], and the inhibitory effects and mechanisms of Ephedra on different types of bacteria are different. Phenolic compounds isolated from Ephedra have remarkable antibacterial activity against Gram-negative and -positive bacteria and fungi [99]. Ali et al. reported that three types of wild Ephedra (Ephedra Strobilacea, Ephedra Pachyclada, and Ephedra Procera) and their respective callus cultures showed strong antibacterial activities, but the original plants exhibited higher antibacterial activity against damaged tissues [100]. Zang et al. tested the antibacterial activity of 12 kinds of A-type proanthocyanidins isolated from Ephedra and found that these compounds inhibited Gram-positive and -negative bacteria and fungi at concentrations ranging from 0.00515 to 1.38 mmol·L−1 [44]. Similarly, the 4-quinolone-2-carboxylic acid isolated from Ephedra showed strong antibacterial activity against common bacteria such as Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, and Staphylococcus aureus [23]. An Ephedra extraction also produced an excellent inhibitory effect on Aspergillus flavus and Aflatoxin. Researchers eval‎uated the effect of methanol extracts of the aerial parts and roots of Ephedra on the growth of Aspergillus parasiticus NRRL 2999 and the Aflatoxin B(1) (AFB(1)) produced by itself; they found that the concentration of the methanol extract positively correlated with the inhibition of fungal growth and the production rate of AFB(1). The IC50 and effective concentration values of AFB(1) were 559.74 and 3.98 μg·mL−1, respectively. The methanol extract also inhibited the growth of fungi [101]. All the extracts described above in Ephedra that play an antibacterial role are not Ephedra alkaloids, which means that Ephedra does not rely much on alkaloid components when it plays a specific role, which has reference value for subsequent studies on the safety of Ephedra drug use.

3.6. Anticancer and Analgesia

Although Ephedra is suitable for treating sweating and fever, it is also commonly used for pain relief in clinics. A study reported that a flavonoid aglycone present in herbacetin 7-O-neohsperidin in Ephedra has anticancer cell proliferation effects and analgesic properties [102]. It could also inhibit the abnormal proliferation of cancer cells induced by the hepatocyte growth factor (HGF) by inhibiting C-Met phosphorylation and its tyrosine kinase activity through the PI3K/Akt pathway [103,104]. Moreover, the expressions of tyrosinase genes, as well as B16F10 melanoma cells, were significantly dose-dependently inhibited by ephedrine A and B [105]. In another study, the remaining components in the aqueous phase, after the methanol extract of Ephedra was re-extracted with butanol and ethyl acetate, were able to significantly grow tumor blocks in BDF1 mice (30 mg/kg/d) [106]. Chinese herbal formulae incorporating Ephedra have been investigated primarily for the treatment of lung cancer, breast cancer, thyroid tumor, and other tumors. According to the above findings, Ephedra can be used for the treatment of clinical cancer, but in-depth research on the molecular mechanisms through which Ephedra functions in the treatment of various cancers has not yet been conducted, which may affect the subsequent clinical application of Ephedra.

3.7. Antivirus Effect

According to the Compendium of Materia Medica·Cao Bu, Ephedra ranked first among the drugs used for the treatment of heat toxic skin syndrome and Qi-Fen syndrome. Modern studies have also shown that Ephedra has a strong antiviral effect. Japanese scientists found that an Ephedra extract can induce the nuclear translocation of nuclear factor-κB (NF-κB) to eliminate the latent virus reservoir in people with human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) [107]. Additionally, Chinese scientists found that a Mahuang decoction could increase the levels of IL-2 and interferon-γ in mice by inhibiting the TLR4/MyD88/TRAF6 signaling pathway, and reduce the level of IL-4 and the expression‎ of NF-κB, thus producing antiviral effects on mice infected with influenza virus (IFV) [108]. According to the prediction of network pharmacology, Mahuang decoctions may act on AKT1, TNF, TP53, IL6, JUN, and other targets through the PI3K/Akt, MAPK, and JAKSTAT signaling pathways, so as to prevent and treat influenza A [71].

3.7. 항바이러스 효과

《본초강목·초부》에 따르면, 에페드라는 열독 피부 증후군과 기분 증후군 치료에 사용되는 약물 중 첫 번째로 기록되어 있습니다. 현대 연구에서도 에페드라가 강력한 항바이러스 효과를 갖는 것으로 확인되었습니다. 일본 과학자들은 에페드라 추출물이 인간 면역결핍 바이러스 1형(HIV-1) 감염자에서 핵 인자-κB(NF-κB)의 핵 내 이동을 유도해 잠복 바이러스 저장고를 제거한다는 사실을 발견했습니다. [107]. 또한 중국 과학자들은 마황 달인이 TLR4/MyD88/TRAF6 신호 전달 경로를 억제하여 쥐의 IL-2 및 인터페론-γ 수치를 증가시키고, IL-4 수치와 NF-κB 발현을 감소시켜 인플루엔자 바이러스(IFV)에 감염된 쥐에 대한 항바이러스 효과를 나타낸다는 것을 발견했습니다 [108]. 네트워크 약리학의 예측에 따르면 마황 탕제는 PI3K/Akt, MAPK, JAKSTAT 신호전달 경로를 통해 AKT1, TNF, TP53, IL6, JUN 등 표적에 작용하여 인플루엔자 A의 예방 및 치료에 효과적일 수 있습니다 [71].

4. Clinical Application

4.1. Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)

On 11 February 2020, the World Health Organization officially designated COVID-19 as a pandemic, which has spread around the world [109]. Traditional Chinese medicine showed a strong COVID-19 prevention and treatment effect, and a series of prescriptions showed therapeutic effects, such as Shufeng Jiedu capsules, a Maxing Shigan decoction, Lianhua Qingwen capsules/granules, a Qingfei Paidu decoction (QFPDT), etc. Among them, the QFPDT, which consists of 21 herbs, such as Ephedra, gypsum, and licorice, produced effective results across more than 10 provinces and cities in China. According to the study, the formula may effectively slow disease advancements in mild cases, decrease the duration of common and severe symptoms, and shorten hospital stay durations [110]. Yao et al. divided 42 patients with COVID-19 into a treatment group and a control group to estimate the therapeutic effect of Lianhua Qingwen granules; the control group received only basic treatment (Western medicine treatment). The results showed that compared with the control group, the fever symptoms of 18 patients in the treatment group decreased, accounting for 85.7% of all patients, which was significantly better than the 57.1% achieved in the control group (p < 0.05). Cough symptoms disappeared in seven cases (46.7%), which was significantly better than the 5.6% achieved in the control group (p = 0.012). Furthermore, the therapeutic impact of the treatment group was statistically superior to that of the control group in terms of reducing muscular pain, runny nose, headache, vomiting, and a lack of appetite [111]. In addition, the drug pair containing Ephedra played a key role in the treatment of COVID-19 [112,113]. Ang et al. found that when Ephedra was paired with gypsum fiber, it was effective in the treatment of pediatric COVID-19 [114]. The latest study showed that quinoline-2-carboxylic acid in Ephedra could effectively antagonize the active compounds produced by the interaction between angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and SARS-CoV-2 spike protein receiver binding domain (SARS-CoV-2 RBD) and inhibit the viral infection, thus showing the potential of using Ephedra to treat COVID-19 infection [115]. This provides strong evidence that Ephedra is an effective medicine used for the treatment of COVID-19 infections. Through network pharmacological prediction, the therapeutic targets of Ephedra are likely TNF-α, IL2, FOS, ALB, and PTGS2 in the pathways related to respiration, nerves, blood circulation, and digestion [112].

Additionally, Ephedra is a pharmaceutical substance frequently used in the therapeutic treatment of COVID-19. Wang et al. reviewed the prescriptions of traditional Chinese medicine for patients with severe COVID-19, and they performed correlation analysis on drugs according to the principles of prescription analysis. They finally identified 1532 effective prescriptions; Ephedra was one of the high-frequency prescriptions. In the prescription analysis by Fan et al., Ephedra was also used up to 142 times. The above findings showed that Ephedra plays an important role in the treatment of COVID-19 infection [116,117]. These data fully demonstrate that Ephedra plays an important role in the treatment of COVID-19 infection, and provides inspiration for the future direction of the traditional Chinese medicine (TCM) treatment of disease.

4.2. Treatment of Asthma

Asthma is the most common chronic respiratory disease in the world and is associated with a persistent inflammatory response caused by a variety of immune cells. Ephedra, which has multiple targets and multiple function pathways, can effectively be used for the treatment of asthma. According to historical ancient books, in ancient times, Ephedra was used in combination with other drugs to treat cough and asthma in east Asia [118]. The ephedrine, pseudoephedrine, and volatile oils contained in Ephedra have antiasthmatic effects, among which ephedrine is the most powerful. Hou et al. found that in Qingfei Xiaoyan pills, the nxxxxonselective β-AR agonist ephedrine was the main bronchodilator, and ephedrine could synergize with lignins, such as arctiin, arctigenin, descurainoside, and descurainolide B, to produce a bronchodilation effect, and to treat cough and asthma [119]. Ephedra can be used in the clinic to treat asthma because it can regulate the immune imbalance in Th1/Th2 and Th17/Treg cells.

4.3. Raising Blood Pressure and Treating Muscle Weakness

In many circumstances, the blood pressure of the human body rapidly drops, such as during a major bleeding accident during an operation, in pregnant women, or in those who suddenly change their position, especially middle-aged and elderly people. This situation can sometimes be life-threatening. Muscle weakness is a disease of neuromuscular junction transmission dysfunction, which is clinically characterized by skeletal muscle fatigue. The common challenge in treating the two disorders is how to rapidly and forcefully develop muscular strength in order to raise blood pressure and alleviate muscle weakness. Because of the effect of ephedrine in stimulating the secretion of adrenaline and in increasing muscle strength, ephedrine is commonly used clinically to rescue hypotension and myasthenia gravis [120]. Santana et al. retrospectively eval‎uated several patients with idiopathic scoliosis whose mean arterial pressure dropped to below 60 mmHg during an operation and found a substantial association between blood pressure elevation and ephedrine consumption [121]. When Kitaura et al. intravenously injected 4 mg of ephedrine into patients with Parkinson’s disease whose blood pressure was significantly reduced, they observed unexpectedly large contractions and increased blood pressure from 78 to 168 mmHg, and the heart rate increased from 52 beats per minute (bpm) to 84 bpm. This phenomenon occurred every time when 4 mg of ephedrine was injected, showing that ephedrine has an effect on blood pressure [122]. Wang compared the efficacy and safety of the drugs (norepinephrine, phenylephrine, and ephedrine) used for hypotension in women with pre-eclampsia under spinal anesthesia during cesarean section. The results showed that the heart rate increase caused by norepinephrine and phenylephrine was significantly lower than that of ephedrine (80.5 ± 12 vs. 84.9 ± 7.1 bpm; p = 0.02), and fewer episodes of ephedrine tachycardia occurred, indicating that ephedrine not only quickly raised blood pressure, but was also safer [123]. The pressure-boosting mechanism of ephedrine may involve increasing the heart rate, and enhancing the myocardial contractility and cardiac output, thus increasing systemic and pulmonary blood pressure levels and the vasoconstriction response, which can then produce a positive inotropic effect, thus increasing the blood pressure [124]. In addition, a Xiaoxuming decoction containing Ephedra was used to effectively treat patients with myasthenia gravis and recurrent myasthenia gravis [125].

4.4. Analgesic Effect

Ephedra can produce an analgesic effect through the pseudoephedrine and polysaccharide contained in Ephedra, which can relax smooth muscle and relieve blood stasis [126]. Schachtel et al. conducted analgesia tests on 640 patients with upper respiratory tract infection through acetylsalicylic acid (ASA) and pseudoephedrine (PSE), and found that the analgesic effect and tolerance were good [127]. Basu found that the administration of oral pseudoephedrine in adults reduced the pain and trauma in the middle ear during aviation flight [128]. Yoshimura et al. reported that Ephedra extract components, other than Ephedra alkaloids, could inhibit cellular mesenchymal-to-epithelial transition factor (c-Met) to relieve pain [52]. The analgesic effect of Ephedra is presently thought to be produced by pseudoephedrine and polysaccharides in Ephedra, but the mechanism through which the effect is produced is not yet clear.

4.5. Treatment of Skin Diseases

Skin allergy is an allergic reaction, manifested as erythema, papules, and itching. Ephedra extract has antibacterial activity, which can prevent the invasion of microorganisms, thereby promoting wound healing. Many ancient Chinese medicine prescriptions for the treatment of skin diseases are related to Ephedra, such as Mahuang Lianqiao Chixiaodou decoctions for the treatment of dermatitis, Maxing Shigan decoctions for the treatment of skin allergies, etc. [129]. In all of these, Ephedra is the main drug. Although Ephedra is frequently applied in skin diseases, studies on its target and molecular mechanism are lacking, which will seriously affect the promotion of the clinical use of Ephedra.

4.6. Treatment of Gynecological Diseases

In traditional Chinese medicine, gynecological diseases are mostly considered syndromes of yang deficiency and cold coagulation. Ephedra can regulate yang, which can not only warm the meridians, but also invigorate qi and dispel cold. Adams et al. found that in California, many herbs including Ephedra are widely used to treat female dysmenorrhea and premenstrual syndrome [130]. Jaradat et al. also found that Ephedra is the most commonly used plant for breast cancer treatment in Palestine [131]. In addition, researchers used XTT analysis (tetrazolium salt reduction) to detect the cytotoxicity of ovarian cancer cell lines (A2780 and A2780CisR) and noncancerous kidney cells (HEK-293) after using Ephedra, and found that Ephedra treatment reduced sensitivity to cisplatin and the cytotoxicity of ovarian cancer cells [132].

4. 임상 적용

4.1. 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)의 치료

2020년 2월 11일, 세계보건기구(WHO)는 COVID-19를 팬데믹으로 공식 지정했으며, 이는 전 세계로 확산되었습니다 [109]. 전통 중국 의학은 코로나19 예방 및 치료에 강력한 효과를 보여주었으며, Shufeng Jiedu 캡슐, Maxing Shigan 탕제, Lianhua Qingwen 캡슐/그란울, Qingfei Paidu 탕제(QFPDT) 등 여러 처방이 치료 효과를 나타냈습니다. 이 중 21가지 약재(에페드라, 석고, 감초 등)로 구성된 QFPDT는 중국 내 10개 이상의 성과 도시에서 효과적인 결과를 나타냈습니다. 연구에 따르면 이 처방은 경증 사례에서 질병 진행을 효과적으로 늦추고 일반적 및 중증 증상의 지속 기간을 단축하며 입원 기간을 단축할 수 있습니다 [ 대조군은 기본 치료(서양 의학 치료)만 받았습니다. 결과적으로 치료군에서 18명의 환자의 발열 증상이 감소했으며, 이는 전체 환자의 85.7%로 대조군의 57.1%보다 유의미하게 우수했습니다 (p < 0.05). 기침 증상은 7건(46.7%)에서 사라졌으며, 이는 대조군의 5.6%보다 유의미하게 우수했습니다(p = 0.012). 또한 치료군의 치료 효과는 근육통, 콧물, 두통, 구토, 식욕 부진 등 증상 완화 측면에서도 대조군보다 통계적으로 우월했습니다 [

[111]. 또한, 마황을 함유한 약물 조합은 COVID-19 치료에 중요한 역할을 했습니다 [112,113]. Ang 등(2021)은 마황과 석고 섬유를 조합했을 때 소아 COVID-19 치료에 효과적임을 발견했습니다 [114].

최신 연구에서는 에페드라에 함유된 퀴놀린-2-카르복실산이 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)와 SARS-CoV-2 스파이크 단백질 수용체 결합 부위(SARS-CoV-2 RBD)의 상호작용으로 생성되는 활성 화합물을 효과적으로 억제하고 바이러스 감염을 차단함으로써, 에페드라가 COVID-19 감염 치료에 활용될 수 있는 잠재력을 보여주었습니다 [115]. 이는 에페드라가 코로나19 감염 치료에 효과적인 약물임을 강력히 입증합니다. 네트워크 약리학 예측을 통해 에페드라의 치료 표적은 호흡, 신경, 혈액 순환, 소화 관련 경로에서 TNF-α, IL2, FOS, ALB, PTGS2일 가능성이 높습니다 [112].

또한 에페드라는 코로나19 치료에 자주 사용되는 약물 성분입니다. 왕 등(Wang et al.)은 중증 코로나19 환자의 한방 처방을 검토하고 처방 분석 원칙에 따라 약물 간의 상관 분석을 수행했습니다. 최종적으로 1,532개의 효과적인 처방을 식별했으며; 에페드라는 고빈도 처방 중 하나였습니다. Fan 등[116]의 처방 분석에서도 에페드라는 최대 142회 사용되었습니다. 위의 연구 결과는 에페드라가 코로나19 감염 치료에 중요한 역할을 한다는 것을 보여줍니다 [116,117]. 이 데이터는 에페드라가 코로나19 감염 치료에 중요한 역할을 한다는 것을 완전히 입증하며, 전통 중국 의학(TCM)의 질병 치료 미래 방향에 대한 영감을 제공합니다.

4.2. 천식 치료

천식은 세계에서 가장 흔한 만성 호흡기 질환으로, 다양한 면역 세포에 의해 유발되는 지속적인 염증 반응과 관련이 있습니다. 다중 표적과 다중 기능 경로를 가진 에페드라는 천식 치료에 효과적으로 사용될 수 있습니다. 역사적 고문서에 따르면, 고대 동아시아에서 에페드라는 다른 약물과 결합하여 기침과 천식을 치료하는 데 사용되었습니다 [118]. 에페드라에 함유된 에페드린, 가짜에페드린, 휘발성 오일은 천식 완화 효과를 나타내며, 이 중 에페드린이 가장 강력한 효과를 보입니다. Hou 등[119]은 청비소연 환에서 nxxxxxxonselective β-AR 작용제인 에페드린이 주요 기관지 확장제로 작용하며, 에페드린은 아르키틴, 아르키게닌, 데스쿠라노사이드, 데스쿠라놀라이드 B와 같은 리그닌과 시너지 효과를 발휘해 기관지 확장 효과를 유발하고 기침 및 천식을 치료한다고 보고했습니다. 에페드라는 Th1/Th2 및 Th17/Treg 세포의 면역 불균형을 조절할 수 있기 때문에 임상에서 천식 치료에 사용될 수 있습니다.

4.3. 혈압 상승 및 근육 약화 치료

인체의 혈압은 수술 중 심각한 출혈 사고, 임신부, 특히 중년 및 노인에서 갑자기 자세를 변경할 때 등 다양한 상황에서 급격히 떨어질 수 있습니다. 이 상황은 때로는 생명을 위협할 수 있습니다. 근육 약화는 신경근육 접합부 전달 장애로 인한 질환으로, 골격근 피로로 임상적으로 특징지어집니다. 두 질환을 치료하는 데 있어 공통된 과제는 혈압을 상승시키고 근육 약화를 완화하기 위해 근육 강도를 신속하고 강력하게 발달시키는 것입니다. 에페드린은 아드레날린 분비를 자극하고 근육 강도를 증가시키는 효과 때문에 저혈압과 근육 무력증 치료에 임상적으로 널리 사용됩니다. [

[120]. Santana 등(Santana et al.)은 특발성 척추측만증 환자 중 수술 중 평균 동맥압이 60 mmHg 미만으로 떨어진 환자를 회고적 평가한 결과, 혈압 상승과 에페드린 투여 사이에 상당한 연관성이 있음을 발견했습니다 [121].

Kitaura 등[122]은 파킨슨병 환자에게 혈압이 현저히 감소한 상태에서 에페드린 4mg을 정맥 주사했을 때, 예상치 못한 큰 수축과 혈압이 78mmHg에서 168mmHg로 상승하는 현상을 관찰했습니다. 심박수는 분당 52회(bpm)에서 84 bpm으로 증가했습니다. 이 현상은 에페드린 4mg을 투여할 때마다 발생했으며, 이는 에페드린이 혈압에 영향을 미친다는 것을 보여줍니다 [122]. 왕은 척추 마취 하에서 제왕절개 수술을 받는 임신중독증 여성에서 저혈압 치료에 사용되는 약물(노르에피네프린, 페닐에프린, 에페드린)의 효능과 안전성을 비교했습니다. 결과는 노르에피네프린과 페닐에피네프린이 유발한 심박수 증가가 에페드린보다 유의미하게 낮았으며(80.5 ± 12 vs. 84.9 ± 7.1 bpm; p = 0.02), 에페드린으로 인한 심장 박동수 증가 사례도 적었습니다. 이는 에페드린이 혈압을 빠르게 상승시킬 뿐만 아니라 안전성도 높다는 것을 나타냅니다 [123]. 에페드린의 혈압 상승 메커니즘은 심박수를 증가시키고 심근 수축력과 심박출량을 강화하여 전신 및 폐 혈압 수준과 혈관 수축 반응을 증가시켜 긍정적인 인오트로픽 효과를 유발하여 혈압을 상승시키는 것으로 추정됩니다. [124]. 또한 에페드라를 함유한 Xiaoxuming 탕제는 중증 근육 무력증 및 재발성 중증 근육 무력증 환자의 치료에 효과적으로 사용되었습니다 [125].

4.4. 진통 효과

에페드라는 에페드라에 함유된 가짜에페드린과 다당류 통해 진통 효과를 발휘하며, 이는 평활근을 이완시키고 혈액 정체 완화에 기여합니다 [126]. Schachtel 등[127]은 상기도 감염 환자 640명을 대상으로 아세틸살리실산(ASA)과 가짜에페드린(PSE)을 사용하여 진통 시험을 진행했으며, 진통 효과와 내약성이 우수함을 확인했습니다. Basu[128]는 성인에게 경구용 가짜에페드린을 투여했을 때 항공기 비행 중 중이 통증과 손상을 감소시켰다고 보고했습니다. Yoshimura 등 연구진은 에페드라 추출물 성분 중 에페드라 알칼로이드를 제외한 성분이 세포 간질-상피 전환 인자(c-Met)를 억제하여 통증을 완화한다는 것을 보고했습니다 [52]. 에페드라의 진통 효과는 현재 에페드라에 함유된 가짜에페드린과 다당류에 의해 발생한다고 추정되지만, 그 작용 메커니즘은 아직 명확히 규명되지 않았습니다.

4.5. 피부 질환의 치료

피부 알레르기는 발적, 구진, 가려움증 등으로 나타나는 알레르기 반응입니다. 에페드라 추출물은 항균 활동을 가지고 있어 미생물의 침입을 방지하고 상처 치유를 촉진합니다. 피부 질환 치료를 위한 많은 전통 한방 처방은 에페드라와 관련이 있으며, 예를 들어 피부염 치료를 위한 마황 연교 치소두 탕, 피부 알레르기 치료를 위한 맥성 시간 탕 등이 있습니다 [129]. 이 모든 처방에서 에페드라는 주요 약재입니다. 에페드라는 피부 질환에 자주 사용되지만, 그 표적과 분자 메커니즘에 대한 연구가 부족하여 에페드라의 임상적 활용을 촉진하는 데 심각한 영향을 미칠 것입니다.

4.6. 부인과 질환의 치료

전통 중국 의학에서 부인과 질환은 주로 양기 부족과 한랭 응고 증후군으로 간주됩니다. 에페드라는 양을 조절하여 경락을 따뜻하게 하고 기를 활성화하며 한을 제거하는 효과가 있습니다. Adams 등[130]은 캘리포니아에서 에페드라를 포함한 많은 약초가 여성 월경통과 월경 전 증후군 치료에 널리 사용된다는 사실을 발견했습니다. Jaradat 등[131]도 팔레스타인에서 유방암 치료에 가장 널리 사용되는 식물이 에페드라임을 보고했습니다. 또한 연구자들은 에페드라를 사용한 후 난소 암 세포 라인(A2780 및 A2780CisR)과 비암성 신장 세포(HEK-293)의 세포 독성을 XTT 분석(테트라졸륨 염 감소)으로 측정했으며, 에페드라 치료가 시스플라틴에 대한 감수성을 감소시키고 난소 암 세포의 세포 독성을 감소시켰다는 것을 발견했습니다 [132].

5. Alkaloid Toxicity

The misuse and abuse of products containing Ephedra and its extracts have led to many toxic events over the past few decades. As of 2004, the U.S. Food and Drug Administration had received more than 18,000 reports of toxic reactions related to Ephedra [133], and banned the sale of dietary supplements containing Ephedra [2]. Toxic reactions when using Ephedra include excitement, sweating, dysuria, and increased blood pressure, as well as more severe cases including arrhythmia, nephritis, gallstones, and possibly death due to heart or respiratory failure [134,135,136]. Scientists found that a high dose (1000 mg/kg) of Ephedra aqueous extract significantly increased the number of basophils in renal tubules, the weight of salivary glands, and the hypertrophy acinar cells of both female and male F344 rats [137]. When ephedrine and caffeine were used together, F344 rats showed muscle fiber degeneration or even loss [138]. In another group of animal experiments, high concentrations of Ephedra or ephedrine (dosage equivalent to 12.5 to 50 mg/kg of ephedrine) caused cardiac toxicity in rats, which positively correlated with the dosage [139].

The cause of the adverse reactions to Ephedra is its alkaloids; thus, scientists have analyzed the safety of Ephedra extracts without Ephedra alkaloids. Takemoto et al. used ephedra extract (EHE) and ephedra extract without ephedra alkaloids (EFE) to test the activity time, forced swimming time, and pentobarbital-induced sleep time of mice in an open field. They found that both could increase the activity of mice in the open field, reduce the immobility time in forced swimming, and reduce the sleep time in sleep tests. However, compared with mice in the EHE group, the mice in the EFE group did not have arrhythmia, suggesting that EFE may be used as a substitute for EHE without side effects in the future [7]. Kobayashi also found that EHE without Ephedra alkaloids not only suppressed pain, but also did not have the side effects of Ephedra alkaloids such as sleep deprivation and arrhythmia [140]. Both EHE and EFE showed similar analgesic effects after oral administration, whereas EFE did not show the side effects of EHE [126]. In addition, it was reported that two groups of subjects were injected with EHE and EFE respectively for treatment, and the incidence of adverse events in the EHE treatment group was higher than that in the EFE group, but it was not statistically significant [141]. In addition, EFE preserved the anticancer properties of Ephedra, which indicated its developmental potential as a new therapeutic drug [142]. More studies are indicating that the nonalkaloid components in Ephedra can equally replace Ephedra extracts to treat some diseases without producing the side effects related to the latter. This suggests that further clinical studies are needed to determine the safety and efficacy of the nonalkaloid components of Ephedra. Currently available information shows no serious adverse events, and Ephedra is not listed as a poisonous medicinal material in the Chinese Pharmacopoeia.

However, prescription is a commonly used form of administration in Chinese medicine; that is, Ephedra is rarely used alone for treatment, but is instead used in combination with other drugs. Therefore, the safety of the prescription containing Ephedra must be known. When the concentration is 100 times higher than the adult clinical dosage, that is, a body weight of 23,000 mg/kg, a Mahuang Dingchuan decoction (consisting of Ephedra, Ginkgo Semen, Farfarae Flos, Pinelliae Rhizoma, Mori Cortex, Perillae Fructus, Scutellariae Radix, and Glycyrrhizae Radix et Rhizoma) had no obvious acute toxicity to mice and was relatively safe [143]. However, the mice died 1 h after the high-dose administration of a Mahuang decoction (consisting of Ephedra, Cinnamomi Ramulus, Armeniacae Semen Amarum, and Glycyrrhizae Radix et Rhizoma), with an LD50 of 51.07 g/kg [144]. Therefore, attention should be paid to the dosage when using any prescription containing Ephedra in clinical practice.

5. 알칼로이드 독성

에페드라 및 그 추출물을 함유한 제품의 오용 및 남용은 지난 수십 년간 많은 독성 사건을 초래했습니다. 2004년 기준 미국 식품의약국(FDA)은 에페드라와 관련된 독성 반응 보고서를 18,000건 이상 접수했으며 [133], 에페드라를 함유한 식이 보조제의 판매를 금지했습니다 [2]. 에페드라 사용 시 독성 반응에는 흥분, 땀, 배뇨 장애, 혈압 상승 등이 있으며, 심한 경우 부정맥, 신염, 담석, 심장 또는 호흡 부전으로 인한 사망 등이 포함될 수 있습니다 [134,135,136]. 과학자들은 에페드라 수성 추출물(1,000 mg/kg)의 고용량이 F344 쥐의 신장 관상 세포 내 기저구 수, 침샘 무게, 및 수컷과 암컷 모두의 아세리나 세포 비대화를 유의미하게 증가시켰다는 것을 발견했습니다 [137]. 에페드린과 카페인을 함께 사용했을 때, F344 쥐는 근육 섬유 퇴화 또는 심지어 손실을 보였습니다 [138]. 또 다른 동물 실험에서 에페드라 또는 에페드린(에페드린 12.5~50 mg/kg에 해당하는 용량)의 고농도는 쥐에서 심장 독성을 유발했으며, 이는 용량과 양의 상관관계를 보였습니다 [139].

에페드라의 부작용 원인은 알칼로이드이므로, 과학자들은 에페드라 알칼로이드를 제거한 에페드라 추출물의 안전성을 분석했습니다. 타케모토 등[7]은 에페드라 추출물(EHE)과 에페드라 알칼로이드를 제거한 에페드라 추출물(EFE)을 사용하여 개방형 공간에서 쥐의 활동 시간, 강제 수영 시간, 펜토바르비탈 유도 수면 시간을 측정했습니다. 그들은 두 추출물 모두 개방형 공간에서 쥐의 활동을 증가시키고 강제 수영 시 무동작 시간을 감소시키며 수면 검사 시 수면 시간을 감소시킨다는 것을 발견했습니다. 그러나 EHE 그룹의 쥐와 비교했을 때 EFE 그룹의 쥐는 부정맥이 관찰되지 않았으며, 이는 EFE가 부작용 없이 EHE의 대체제로 사용될 수 있음을 시사합니다 [7]. Kobayashi도 에페드라 알칼로이드가 제거된 EHE가 통증을 억제할 뿐만 아니라 에페드라 알칼로이드의 부작용인 수면 박탈과 부정맥이 없음을 발견했습니다 [140]. EHE와 EFE는 경구 투여 후 유사한 진통 효과를 보였으나, EFE는 EHE의 부작용을 나타내지 않았습니다 [126]. 또한, 두 그룹의 대상자에게 각각 EHE와 EFE를 투여하여 치료한 결과, EHE 치료 그룹의 부작용 발생률이 EFE 그룹보다 높았으나 통계적으로 유의미하지 않았습니다 [141]. 또한 EFE는 Ephedra의 항암 효과를 유지하여 새로운 치료제로서의 개발 잠재력을 보여주었습니다 [142]. 추가 연구들은 Ephedra의 비알칼로이드 성분이 후자의 부작용 없이 일부 질환을 치료하기 위해 Ephedra 추출물을 대체할 수 있음을 보여주고 있습니다. 이는 에페드라의 비알칼로이드 성분의 안전성과 효능을 확인하기 위해 추가 임상 연구가 필요함을 시사합니다. 현재까지 보고된 정보에 따르면 심각한 부작용은 없으며, 에페드라는 중국 약전(Chinese Pharmacopoeia)에 독성 약재로 등재되어 있지 않습니다.

그러나 한의학에서 처방은 일반적인 투여 형태이며, 즉 에페드라는 단독으로 치료에 사용되는 경우가 드물고 다른 약물과 결합하여 사용됩니다. 따라서 에페드라를 포함한 처방의 안전성을 확인해야 합니다. 성인 임상 용량의 100배인 체중당 23,000 mg/kg 농도에서 마황정천 탕제(에페드라, 은행씨, 파라파라 꽃, 피넬리아 뿌리, 모리 껍질, 페릴라 열매, 스쿠텔라리아 뿌리, 글리시리자 뿌리와 뿌리줄기로 구성됨)는 쥐에게 명백한 급성 독성을 보이지 않았으며 상대적으로 안전했습니다 [143]. 그러나 마황 탕제(에페드라, 계피 가지, 감귤 씨앗, 감초 뿌리와 뿌리줄기로 구성)를 고용량 투여한 후 1시간 후에 쥐가 사망했으며, LD50은 51.07 g/kg이었습니다 [144]. 따라서 임상에서 Ephedra를 함유한 처방을 사용할 때는 용량에 주의해야 합니다.

6. Conclusions and Future Perspective

We reviewed the botany, chemical composition, pharmacological action, clinical application, and toxicity of Ephedra. At present, more than 60 species of Ephedra have been identified, which can be mainly divided into Ephedra sinica Stapf, Ephedra intermediate Schrenk et C. A. Mey, and Ephedra equisetina Bge, which contain more than 100 compounds including alkaloids, flavonoids, tannins, sugars, and organic phenolic acids. The pharmacological effects that have been identified include antipyretic, antiasthmatic, anti-inflammatory, and liver protective effects, among others. Its clinical applications are extensive, as it can be used to treat asthma, liver disease, skin disease, and COVID-19 infection. However, its toxicity cannot be ignored. Ephedra alkaloids represent the main cause of toxic reactions, but evidence shows that Ephedra extracts without alkaloids have similar efficacy in treating some diseases with no adverse reactions.

Although Ephedra has a long been widely applied, some aspects require further study. First, more than 20 medicinal plants of Ephedra have been studied for their pharmacological activities, but the chemical constituents and pharmacological activities of many other Ephedra plants have not been studied. Therefore, to expand upon the applications of Ephedra, these untested species must be examined. Second, the mechanisms through which the many components of Ephedra treat some diseases remain unclear; for example, the effects of Ephedra polysaccharides on hyperlipidemia and its immunosuppression mechanism are still unclear, as are the effective substances and mechanisms of action of Ephedra in producing antibacterial properties. Therefore, further studies of its molecular mechanism, pharmacokinetics, and clinical efficacy are required. Third, the safety of Ephedra must also be examined. More attention should be paid to the acute, subacute, and long-term toxicity of Ephedra alkaloids and to the determination of the target organs suffering from toxicity; in vivo and clinical studies must be conducted to determine the range of safe doses of Ephedra, standardize its safe use, and expand the scope of clinical application. Fourth, as Ephedra is usually used together with other traditional Chinese medicines in the form of a prescription; however, the data on its active ingredients and mechanisms of action after combined use are still unclear. Finally, new research techniques and means are essential to promote the application of Ephedra. To summarize, we think that with increased research on traditional Chinese medicine, including Ephedra, we should first fully collect, accumulate, and study the data, so that our understanding of traditional Chinese medicine is accurate and reliable. On this basis, we should explore and summarize the application and efficacy of Ephedra or extend its application in other directions. Then, with a large amount of experimental data and repeated clinical verification, we can obtain relatively reliable conclusions. Notably, although we can try to find the specific indications of drugs by applying experimental methods of modern medicine, we cannot completely rely on them to guide clinical drug use, because the scope of drug dosage and the effect and mechanism of action for treating diseases are not yet clear enough. Therefore, the clinical use of drugs should not only be guided by practical experience, but should also be based on the main principle of combining traditional Chinese medicine theory with scientific research data. The drug application scope should be determined or expanded on the premise of ensuring safety; otherwise, the effectiveness and safety of drug use cannot be guaranteed.

In this study, through the review of many studies, we systematically summarized the clinical application of Ephedra for the first time. We collated a large number of toxicity studies on EHE and EFE components, and we and summarized the botany, chemical components, and pharmacological effects of Ephedra. We also described the future development direction of Ephedra.

6. 결론 및 향후 전망

우리는 Ephedra의 식물학, 화학 성분, 약리 작용, 임상 적용 및 독성을 검토했습니다. 현재 60종 이상의 에페드라가 확인되었으며, 주로 Ephedra sinica Stapf, Ephedra intermediate Schrenk et C. A. Mey, 및 Ephedra equisetina Bge로 분류되며, 알칼로이드, 플라보노이드, 탄닌, 당류, 유기 페놀산 등 100종 이상의 화합물을 함유합니다. 확인된 약리학적 효과에는 해열, 항천식, 항염증, 간 보호 효과가 포함됩니다. 임상적 적용 범위는 광범위하며, 천식, 간 질환, 피부 질환, 코로나19 감염 치료에 사용됩니다. 그러나 독성은 무시할 수 없습니다. 에페드라 알칼로이드는 독성 반응의 주요 원인이지만, 알칼로이드가 제거된 에페드라 추출물은 일부 질환 치료에 동일한 효능을 보이며 부작용이 없다는 증거가 있습니다.

에페드라는 오랜 기간 널리 사용되어 왔지만, 일부 측면은 추가 연구가 필요합니다. 첫째, 에페드라 속의 20종 이상의 약용 식물이 약리학적 활성을 연구되었지만, 많은 다른 에페드라 식물의 화학 성분과 약리학적 활성은 아직 연구되지 않았습니다. 따라서 에페드라의 응용 범위를 확대하기 위해 이러한 미연구 종을 조사해야 합니다. 둘째, 에페드라의 다양한 성분이 일부 질환을 치료하는 메커니즘은 여전히 명확하지 않습니다. 예를 들어, 에페드라 다당류가 고지혈증에 미치는 영향과 그 면역억제 메커니즘은 아직 명확하지 않으며, 에페드라가 항균 효과를 발휘하는 데 기여하는 유효 성분과 작용 메커니즘도 명확하지 않습니다. 따라서 분자 메커니즘, 약동학, 임상 효능에 대한 추가 연구가 필요합니다. 셋째, 에페드라의 안전성도 반드시 검토되어야 합니다. 에페드라 알칼로이드의 급성, 아급성, 장기 독성에 대한 주의가 필요하며, 독성 영향을 받는 표적 장기의 확인이 필요합니다. 에페드라의 안전 용량 범위를 결정하기 위해 in vivo 및 임상 연구가 수행되어야 하며, 안전 사용을 표준화하고 임상 적용 범위를 확대해야 합니다. 넷째, 에페드라는 일반적으로 다른 전통 한약재와 함께 처방 형태로 사용되지만, 복합 사용 시 활성 성분과 작용 메커니즘에 대한 데이터는 여전히 불분명합니다. 마지막으로, 에페드라의 적용을 촉진하기 위해 새로운 연구 기술과 방법이 필수적입니다. 요약하자면, 전통 한약재 연구, 특히 에페드라에 대한 연구를 강화하기 위해 먼저 데이터를 충분히 수집, 축적, 연구하여 전통 한약재에 대한 이해를 정확하고 신뢰할 수 있도록 해야 합니다. 이 기반 위에서 에페드라의 적용 및 효능을 탐구하거나 다른 방향으로 적용 범위를 확장해야 합니다. 이후, 대규모 실험 데이터와 반복적인 임상 검증을 통해 상대적으로 신뢰할 수 있는 결론을 도출할 수 있습니다. 특히, 현대 의학의 실험 방법을 적용해 약물의 특정 적응증을 찾으려는 시도는 가능하지만, 약물의 용량 범위와 질병 치료에 대한 효과 및 작용 메커니즘이 아직 충분히 명확하지 않기 때문에, 이를 임상 약물 사용의 지침으로 완전히 의존해서는 안 됩니다. 따라서 약물의 임상적 사용은 실용적 경험에 의존하는 것만으로는 부족하며, 전통 중의학 이론과 과학적 연구 데이터를 결합하는 주요 원칙에 기반을 두어야 합니다. 약물 적용 범위는 안전성을 확보하는 전제 하에 결정되거나 확장되어야 하며, 그렇지 않으면 약물 사용의 효과와 안전성을 보장할 수 없습니다.

본 연구에서는 많은 연구를 검토하여 에페드라의 임상 적용을 처음으로 체계적으로 요약했습니다. 에페드라의 독성 연구를 종합적으로 정리했으며, 에페드라의 식물학, 화학 성분, 약리학적 효과를 요약했습니다. 또한 에페드라의 미래 발전 방향을 설명했습니다.

Supplementary Materials

The following supporting information can be downloaded at: https://www.mdpi.com/article/10.3390/molecules28020663/s1. Figure S1: Alkaloids isolated from Ephedra sinica Stapf. Figure S2: Flavonoids isolated from Ephedra sinica Stapf. Figure S3: Tannins isolated from Ephedra sinica Stapf. Figure S4: Organic phenolic acids isolated from Ephedra sinica Stapf. Figure S5: Organic volatile essential oils isolated from Ephedra sinica Stapf. Figure S6: Other ingredients isolated from Ephedra sinica Stapf.

Author Contributions

S.T. analyzed the data and wrote the manuscript. J.R., L.K., G.Y., C.L., Y.H., H.S. and X.-J.W. revised the manuscript. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

Funding

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China (81830110, 81903818) and the University Nursing Program for Young Scholars with Creative Talents in Heilongjiang Province (UNPYSCT2020224).

Institutional Review Board Statement

Not applicable.

Informed Consent Statement

Not applicable.

Data Availability Statement

Not applicable.

Conflicts of Interest

The authors declare no conflict of interest.

Abbreviations

Ephedra, Ephedra sinica Stapf; COVID-19, novel coronavirus pneumonia 2019; TFC, total flavonoid content; β2-AR, 2-adrenoceptor; OVA, ovalbumin; ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay; G+, Gram-positive bacteria; PGN, peptidoglycan; TLR2, Toll-like receptor 2; DCs, dendritic cells; HPLC-PDA, high-performance liquid chromatography with photodiode array detector; SH, Suhuangzhenke capsule; D-GalN/LPS, D-galactosamine–lipopolysaccharide; CCl4, carbon tetrachloride; DPPH, 2, 2′-diphenyl-1-pyridohydrazine; SOD, superoxide dismutase; HFD, high-fat diet; NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease; ROS, reactive oxygen species; ALT, alanine aminotransferase; T.Bil, total bilirubin; AFB(1), aflatoxin B(1); HGF, hepatocyte growth factor; NF-κB, nuclear factor-κB; HIV-1, human immunodeficiency virus type 1; IFV, influenza virus; QFPDT, Qingfei Paidu decoction; ASA, acetylsalicylic acid; PSE, pseudoephedrine; c-Met, cellular mesenchymal-to-epithelial transition factor; NOAEL, no observable adverse effect level; EHE, Ephedra extract; EFE, ephedrine alkaloid-free Ephedra Herb extract; TRPV1, transient receptor potential vanilloid 1; TCM, traditional Chinese medicine; bpm, beat per minute.

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