Re: Nasal lymphatic obstruction of CSF drainage.. 알츠하이머 치매 ..

[문형철]

HYPOTHESIS AND THEORY article

Front. Aging Neurosci. , 21 October 2024

Sec. Alzheimer's Disease and Related Dementias

Volume 16 - 2024 | https://doi.org/10.3389/fnagi.2024.1482255

This article is part of the Research TopicCSF Clearance in Alzheimer's Disease and Related Dementias: Exploring Mechanisms and ImplicationsView all 5 articles

Nasal lymphatic obstruction of CSF drainage as a possible cause of Alzheimer’s disease and dementia

William Thomas Phillips1*

Joyce Gensberg Schwartz2

• 1Department of Radiology, UT Health San Antonio, San Antonio, TX, United States
• 2Department of Pathology, Methodist Hospital, San Antonio, TX, United States

Alzheimer’s disease, the most common form of dementia among older adults, slowly destroys memory and thinking skills. In recent years, scientists have made tremendous progress in understanding Alzheimer’s disease, still, they do not yet fully understand what causes the disease. This article proposes a novel etiology for Alzheimer’s disease. Our hypothesis developed from a review of nuclear medicine scans, in which the authors observed a significant increase in nasal turbinate vasodilation and blood pooling in patients with hypertension, sleep apnea, diabetes and/or obesity, all risk factors for Alzheimer’s disease. The authors propose that nasal turbinate vasodilation and resultant blood pooling lead to the obstruction of normal nasal lymphatic clearance of cerebrospinal fluid and its waste products from the brain. The nasal turbinate vasodilation, due to increased parasympathetic activity, occurs alongside the well-established increased sympathetic activity of the cardiovascular system as seen in patients with hypertension. The increased parasympathetic activity is likely due to an autonomic imbalance secondary to the increase in worldwide consumption of highly processed food associated with dysregulation of the glucose regulatory system. The authors’ hypothesis offers a novel mechanism and a new paradigm for the etiology of Alzheimer’s disease and helps explain the rapid worldwide rise in the disease and other dementias which are expected to double in the next 20 years. This new paradigm provides compelling evidence for the modulation of the parasympathetic nervous system as a novel treatment strategy for Alzheimer’s disease and other degenerative brain diseases, specifically targeting nasal turbinate lymphatic flow.

노인 치매의 가장 흔한 형태인 알츠하이머병은

기억력과 사고력을 서서히 파괴합니다.

최근 몇 년 동안 과학자들은

알츠하이머병에 대한 이해를 크게 발전시켰지만,

아직까지 그 원인을 완전히 이해하지는 못하고 있습니다.

이 글에서는

알츠하이머병의 새로운 원인을 제시합니다.

저자들은 알츠하이머병의 위험 요인인

고혈압, 수면무호흡증, 당뇨병, 비만 환자에서 비강점막동맥확장과 혈액울혈의 현저한 증가를 관찰한

핵의학 스캔을 검토한 결과, 이 가설을 세웠습니다.

저자들은

비강점막동맥확장과 그에 따른 혈액 울혈이

뇌척수액과 뇌에서 배출되는 노폐물의 정상적인 비강 림프관 배설을 방해한다고 주장합니다.

 nasal turbinate vasodilation and blood pooling 

nasal turbinate vasodilation and resultant blood pooling lead to the obstruction of normal nasal lymphatic clearance of cerebrospinal fluid and its waste products from the brain.

Cerebrospinal fluid (CSF) plays a crucial role in the brain's lymphatics as it traverses the central nervous system (CNS). Its primary function is to facilitate the outward transport of waste. Among the various CSF outflow pathways, the route through the cribriform plate along the olfactory nerves stands out as the most predominant. This review describes the outflow pathway of CSF into the nasal lymphatics. Additionally, we examine existing studies to describe mutual influences observed between the brain and extracranial regions due to this outflow pathway. Notably, pathological conditions in the CNS often influence CSF outflow, leading to observable changes in extracranial regions. The established connection between the brain and the nose is significant, and our review underscores its potential relevance in monitoring CNS ailments, including neurodegenerative diseases. Considering that aging – the most significant risk factor for the onset of neurodegeneration – is also a principal factor in CSF turnover alterations, we suggest a novel approach to studying neurodegenerative diseases in therapeutic terms.

뇌척수액(Cerebrospinal fluid, CSF)은 

중추신경계(CNS)를 통과하면서 

뇌의 림프계에 중요한 역할을 합니다. 

이 액체의 주요 기능은 

노폐물의 외부 유출을 촉진하는 것입니다. 

다양한 뇌척수액 유출 경로 중에서 

후각 신경을 따라 소뇌돌기판을 통과하는 경로가 가장 두드러집니다. 

이 리뷰에서는 

뇌척수액이 비강 림프계로 유출되는 경로를 설명합니다. 

또한, 우리는 

이 유출 경로로 인해 뇌와 두개외 영역 사이에 관찰되는 상호 영향을 설명하기 위해 

기존 연구를 조사합니다. 

특히, 중추신경계의 병리학적 상태는 

종종 뇌척수액 유출에 영향을 미쳐 

두개외 영역에서 관찰 가능한 변화를 일으킵니다. 

뇌와 코 사이의 확립된 연결은 중요하며, 

우리의 검토는 신경퇴행성 질환을 포함한 중추신경계 질환 모니터링에 있어 

그 잠재적 관련성을 강조합니다. 

신경 퇴행의 발병에 가장 중요한 위험 요인인 노화가

 CSF 회전율 변화의 주요 요인이라는 점을 고려할 때, 

우리는 신경 퇴행성 질환을 치료적 관점에서 연구하는 새로운 접근 방식을 제안합니다.

정상적인 뇌척수액(CSF)의 순환 및 배출 경로는 다음과 같이 요약할 수 있습니다.

1. •  
   •  
2. •  
3. •  
   •  

즉, 정상적인 CSF의 흐름은 맥락총에서 생성되어 뇌실계를 통해 지주막하 공간으로 분포되고, 거미막 융모 및 올팩 신경 주위의 림프관을 통해 배출되는 과정을 거칩니다.

부교감 신경 활동의 증가로 인한 비강 비갑개 혈관 확장은

고혈압 환자에서 볼 수 있는

심혈관계의 확립된 교감 신경 활동 증가와 함께 발생합니다.

부교감 신경 활동의 증가는

포도당 조절 시스템의 조절 장애와 관련된

전 세계적으로 고도로 가공된 식품의 소비 증가로 인한 자율 신경계의 불균형 때문일 가능성이 높습니다.

저자의 가설은

알츠하이머병의 병인에 대한 새로운 메커니즘과 패러다임을 제시하고,

향후 20년 내에 두 배로 증가할 것으로

예상되는 알츠하이머병과 기타 치매의 급격한 전 세계적 증가를 설명하는 데 도움이 됩니다.

이 새로운 패러다임은

알츠하이머병과 기타 퇴행성 뇌질환에 대한 새로운 치료 전략으로서

부교감 신경계의 조절에 대한 강력한 증거를 제공하며,

특히 비강 중격 림프 흐름을 표적으로 합니다.

turbinate lymphatic flow

1 Introduction

In 1906, Alois Alzheimer described “a peculiar disease” in the case of Auguste D., a patient with profound memory loss, unfounded suspicions about her family, and other worsening psychological changes (Alzheimer, 1907). In her brain at autopsy, he reported dramatic shrinkage and abnormal deposits in and around nerve cells (Davos-Alzheimer’s-Collaborative, 2024). The term ‘Alzheimer’s disease’ has been used for over 100 years since first used in 1910. However, it was not until the 1990s that neuropathologists settled on a definition of Alzheimer’s disease (AD) based entirely on a sufficient burden of extracellular amyloid neuritic plaques and intraneuronal neurofibrillary tangles at postmortem examination (Knopman et al., 2019). The soluble building blocks of these structures are amyloid-beta peptides for plaques and tau for tangles.

Although there now exists agreement regarding the histopathologic findings needed to diagnose a patient with AD, there has been no agreement regarding the origination and development of the disease.

Researchers are becoming aware that amyloid and tau deposition in AD frequently coexists with vascular disease. It is now realized that mixed pathology dementias account for more than 50% of total dementia cases with amyloidosis and vascular disease being the most frequent combination of AD (Carey and Fossati, 2022). In recognition of this common occurrence of mixed disease, the American Heart Association and the American Stroke Association have introduced the concept of Vascular Cognitive Impairment (VCI) to capture the entire spectrum of cognitive disorders associated with all forms of cerebral vascular brain injury (Gorelick et al., 2011).

Numerous hypotheses regarding the pathogenesis of AD have been proposed including the effects of amyloid plaques to alter neurological function. Previous clinical trials, however, focusing on removing amyloid deposits from the brain, have been disappointing (Anderson et al., 2017). Recently, however, several drugs that targeted amyloid removal have shown a mild slowing in the rate of AD’s progression and have been approved by the Federal Drug Administration (FDA) (Li et al., 2024).

https://cafe.daum.net/panicbird/S3O6/364

알츠하이머 치매 최신 기전과 치료의 전략 2024년 nature

1 서론

1906년, 알로이스 알츠하이머는 심한 기억 상실, 가족에 대한 근거 없는 의심, 그리고 다른 악화되는 심리적 변화(Alzheimer, 1907)를 겪은 환자 아우구스테 D.의 경우를 “특이한 질병”으로 묘사했습니다. 부검 결과, 그녀의 뇌는 극적으로 위축되었고, 신경 세포 안팎에 비정상적인 침착물이 발견되었다고 그는 보고했습니다(Davos-Alzheimer's-Collaborative, 2024). '알츠하이머병'이라는 용어는 1910년에 처음 사용된 이후로 100년 넘게 사용되어 왔습니다. 그러나 신경병리학자들이 사후 부검에서 세포 외 아밀로이드 신경성 플라크와 신경내 신경원섬유 엉킴의 충분한 양을 기준으로 알츠하이머병(AD)의 정의를 확립한 것은 1990년대 이후의 일입니다(Knopman et al., 2019). 이러한 구조의 가용성 구성 요소는 플라크의 경우 아밀로이드-베타 펩티드이고, 엉킴의 경우 타우입니다.

지금은 알츠하이머병 환자의 진단에 필요한 조직병리학적 소견에 관한 합의가 이루어졌지만, 질병의 발병과 발달에 관한 합의는 이루어지지 않았습니다.

연구자들은

알츠하이머병에서 아밀로이드와 타우 단백질 침착이

혈관 질환과 함께 자주 발생한다는 사실을 인식하고 있습니다.

혼합 병리학 치매가 전체 치매 사례의 50% 이상을 차지하며,

알츠하이머병과 혈관 질환의 가장 빈번한 조합이

아밀로이드증이라는 사실이 밝혀졌습니다(Carey and Fossati, 2022).

이러한 혼합 질환의 공통적 발생을 인식하여, 미국심장협회와 미국뇌졸중협회는 모든 형태의 뇌혈관성 뇌손상과 관련된 인지장애의 전체 스펙트럼을 포착하기 위해 혈관성 인지장애(VCI)라는 개념을 도입했습니다(Gorelick et al., 2011).

신경학적 기능을 변화시키는 아밀로이드 플라크의 영향을 포함하여,

알츠하이머병의 병인에 관한 수많은 가설이 제시되었습니다.

그러나 이전의 임상 시험은 뇌에서 아밀로이드 침전물을 제거하는 데 초점을 맞춘 것으로 실망스러웠습니다(Anderson et al., 2017). 그러나 최근에는 아밀로이드 제거를 목표로 하는 여러 약물이 경미한 진행 속도 둔화를 보였으며, 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다(Li et al., 2024).

1.1 The hypothesis

This paper focuses on areas not previously considered in the pathogenesis of AD. The authors hypothesize an increase in parasympathetic activity in the nasal turbinates leads to obstruction of the cerebrospinal fluid’s (CSF) normal nasal lymphatic drainage containing the waste proteins tau and amyloid. The obstruction or blockage of the CSF drainage results in the accumulation of these waste proteins in the brain. The increased parasympathetic activity of the nasal turbinates occurs simultaneously with the well-established increase in sympathetic nervous activity of the cardiovascular system in conditions that are known risk factors for AD including hypertension, diabetes, and obesity.

1.1 가설

이 논문은 알츠하이머병의 병인에 대해 이전에 고려되지 않았던 영역에 초점을 맞추고 있습니다.

저자들은

비갑개에서 부교감 신경 활동의 증가가

뇌척수액(CSF)의 정상적인 비강 림프 배수를 방해하여

타우와 아밀로이드 같은 노폐물 단백질을 포함하는

비강 림프 배수를 방해한다고 가정합니다.

뇌척수액의 흐름이 방해되거나 막히면

뇌에 이러한 노폐 단백질이 축적됩니다.

비강 중격의 부교감 신경 활동 증가는

고혈압, 당뇨병, 비만 등 알츠하이머병의 위험 요인으로 알려진 조건에서

심혈관계의 교감 신경 활동이 증가하는 것과 동시에 발생합니다.

2 Evidence for the hypothesis: critical eval‎uation and discussion

The incidence of AD increased by 140% between 2000 and 2020 (Institution, 2024). The disease is more common in women, who have a greater than 50% chance of developing AD versus men (Pszczołowska et al., 2024). In addition, AD is not equally distributed in populations worldwide. In the United States, there are racial disparities in the incidence of AD with Hispanic individuals having 1.5 times and non-Hispanic Black individuals having 1.27 times greater incidence of AD than non-Hispanic White individuals (Churchill et al., 2024). The cost of treatment and care of AD patients is very high with unpaid dementia caregiving valued at $346.6 billion in 2023. The total payment in 2024 for healthcare, long-term care, and hospice services for people aged 65 years and older with dementia in the United States is estimated to be $360 billion (Institution, 2024).

2 가설에 대한 증거: 비판적 평가와 토론

알츠하이머병의 발병률은 2000년과 2020년 사이에 140% 증가했습니다(Institution, 2024).

이 질병은

여성에게서 더 흔하게 발생하며,

여성은 남성보다 알츠하이머병에 걸릴 확률이

50% 이상 높습니다(Pszczołowska et al., 2024).

또한, 전 세계 인구에 걸쳐 알츠하이머병의 분포가 균등하지 않습니다. 미국에서는 히스패닉계 인구가 백인보다 1.5배, 흑인보다 1.27배 더 많이 알츠하이머병에 걸리는 등 인종에 따라 차이가 있습니다(Churchill et al., 2024). 치매 환자의 치료 및 간호 비용은 매우 높으며, 2023년 치매 환자 돌봄에 대한 무급 비용은 3,466억 달러에 달합니다. 2024년 미국에서 치매를 앓고 있는 65세 이상 노인을 위한 의료, 장기 요양 및 호스피스 서비스에 대한 총 지불액은 3,600억 달러로 추정됩니다(Institution, 2024).

2.1 The obesity epidemic

In high-income countries today, individuals consume greater than 50% of ultra-processed food in their diet (Dai et al., 2024). These foodstuffs include packaged chips, soda and energy drinks, and ready-to-heat-and-eat meals. They are thought to be an important driver of the obesity epidemic, in part because they seem to make us eat more (Ouyang, 2023).

The obesity epidemic occurring in the United States has also been noted in other developed and developing countries throughout the world. Changes in dietary patterns in China, with increased consumption of refined grains and highly processed, high-sugar, and high-fat foods, continue to grow. At the same time, physical activity levels in all major regions of China have decreased (Pan et al., 2021). In China, the number of processed foods available was four times higher in 2013 than in 1999 for a 22.4% annual growth over the 15 years. Over half of the packaged foods sold in China’s markets are processed foods. Overweight, obesity, hypertension, and metabolic syndrome in the Chinese population have become serious public health problems. A recent report stated China had the highest number of overweight and obese children globally (Pan et al., 2021). The increased rate of obesity and hypertension in China likely explains the fact that stroke is now the number one cause of death in China (Tu et al., 2023).

2.1 비만 유행

오늘날 고소득 국가에서 사람들은 식단에서 50% 이상의 초가공 식품을 섭취합니다(Dai et al., 2024). 이러한 식품에는 포장된 칩, 탄산음료, 에너지 드링크, 바로 데워서 먹을 수 있는 조리된 식품 등이 포함됩니다. 그들은 부분적으로는 우리가 더 많이 먹게 만드는 것처럼 보이기 때문에 비만 유행의 중요한 원인으로 여겨집니다(Ouyang, 2023).

미국에서 발생한 비만 유행은 전 세계의 다른 선진국과 개발도상국에서도 나타났습니다. 정제된 곡물과 고도로 가공된 고당, 고지방 식품의 소비가 증가하면서 중국의 식습관 변화는 계속해서 증가하고 있습니다. 동시에, 중국의 모든 주요 지역에서 신체 활동 수준이 감소했습니다(Pan et al., 2021). 중국의 경우, 1999년 대비 2013년 가공식품의 수가 4배 증가하여 15년 동안 연평균 22.4%의 성장률을 기록했습니다. 중국 시장에서 판매되는 포장 식품의 절반 이상이 가공 식품입니다. 중국인의 과체중, 비만, 고혈압, 대사증후군은 심각한 공중 보건 문제가 되었습니다. 최근 보고서에 따르면 중국은 전 세계적으로 과체중 및 비만 아동의 수가 가장 많다고 합니다(Pan et al., 2021). 중국에서 비만과 고혈압의 증가율이 높아진 것은 현재 중국에서 뇌졸중이 사망 원인 1위라는 사실을 설명해 줍니다(Tu et al., 2023).

2.2 Clinical observations during nuclear whole-body blood pool scans

One of the authors of this article, a nuclear medicine physician, observed unique findings during the performance and review of several hundred whole-body bone scans performed on patients who had been referred to the Nuclear Medicine Department. The observations occurred during the first phase of a two-phase bone scan. The first phase of the scan, known as the “blood pool,” is performed to find sites of increased vascularity due to inflammation. It is a scan of the whole body and is obtained within the first 7 min after injection of the bone imaging radionuclide while it remains in the blood. The second phase of the scan is performed 3 h following injection of the radionuclide, when the bone imaging agent has deposited into the bone.

While performing and interpreting the first phase of the whole-body blood pool scan, significant uptake was observed in the nasal turbinate region of those patients with pre-existing conditions of hypertension, diabetes, and/or obesity, all risk factors for AD. It was these scans that led the authors to develop a new hypothesis for the etiology of AD.

2.2 핵의학 전신 혈관조영술 중 임상 관찰
이 기사의 저자 중 한 명인 핵의학 전문의는 핵의학과에 의뢰된 환자들을 대상으로 수백 건의 전신 골 스캔을 수행하고 검토하는 과정에서 독특한 결과를 관찰했습니다. 이 관찰은 2단계 골 스캔의 첫 번째 단계에서 이루어졌습니다. 스캔의 첫 번째 단계인 “혈액 풀”은 염증으로 인해 혈관 분포가 증가한 부위를 찾기 위해 수행됩니다. 이것은 전신 스캔으로, 뼈 영상 방사성 핵종을 주사한 후 7분 이내에 혈액에 남아 있는 동안 얻을 수 있습니다. 스캔의 두 번째 단계는 방사성 핵종을 주입한 후 3시간 후에 뼈 영상제가 뼈에 침착된 상태에서 수행됩니다.

전신 혈액 풀 스캔의 첫 번째 단계를 수행하고 해석하는 동안, 

고혈압, 당뇨병, 그리고/또는 비만과 같은 알츠하이머병의 위험 요인이 있는 환자의 

비갑개 부위에서 상당한 흡수가 관찰되었습니다. 

저자들이 

알츠하이머병의 병인에 대한 새로운 가설을 세우게 된 것은 

바로 이 스캔 결과 때문이었습니다.

3 No single etiologic mechanism has been identified for AD

Many investigators ascribe the mechanisms of AD and dementia to multiple factors including interactions between diet and lifestyle (Khemka et al., 2023). Amyloid and tau accumulation as an etiology of AD has been proposed as well as other etiologies including cerebral insulin resistance and glucose hypometabolism (De La Monte, 2016; Mullins et al., 2017; Neth and Craft, 2017), and synaptic dysfunction and the role of mitochondrial dysfunction with alterations in intracerebral adenosine triphosphate (ATP) levels (De La Monte, 2016; Cenini and Voos, 2019). There is also evidence that AD is linked to obesity, diabetes, and the Western diet (Arvanitakis et al., 2004; Gomez-Pinilla and Yang, 2018). The contribution of genetic factors is known to be associated with AD with APOE4 homozygosity significantly increasing the risk for the disease. APOE4 homozygotes are estimated to have a 60% chance of developing AD dementia by age 85. Although APOE4 homozygotes account for only ~2% of the overall population, they make up ~15% of AD cases (Fortea et al., 2024; Xu et al., 2024).

Different theories about the predisposition to the development of AD have been proposed, including perinatal influence (undernutrition) (Gauvrit et al., 2022), socioeconomic status factors (Wang et al., 2023), low education (Li et al., 2023), hypertension (Carey and Fossati, 2022), hyperhomocysteinemia (Van Dam and Van Gool, 2009), obesity and insulin resistance (Terzo et al., 2021), diabetes (Janoutová et al., 2022), depression (Diniz et al., 2018), ultra-processed food consumption (Claudino et al., 2023), and smoking (Durazzo et al., 2014). Although there are many well-known risk factors for AD, there is no clearly identifiable cause.

A lack of understanding of the mechanism of AD contributes to the fact that an estimated six million individuals live with dementia today in the United States with no hope of a cure but with medications and management strategies that can only temporarily slow the progression of the disease. A possible explanation for this overall lack of understanding regarding the etiology of AD is that the underlying basic pathophysiology leading to its development is not being addressed. There is a need to develop new paradigms for understanding Alzheimer’s disease development which could lead to the development of new approaches to therapy.

3 알츠하이머병의 단일 원인은 밝혀지지 않았습니다.

많은 연구자들은 알츠하이머병과 치매의 원인을 식습관과 생활습관의 상호작용을 포함한 여러 요인에 돌리고 있습니다(Khemka et al., 2023). 알츠하이머병의 원인으로는 아밀로이드와 타우의 축적 외에도 뇌의 인슐린 저항성, 포도당 대사 저하(De La Monte, 2016; Mullins et al., 2017; Neth and Craft, 2017), 시냅스 기능 장애, 뇌내 아데노신 삼인산(ATP) 수치의 변화와 관련된 미토콘드리아 기능 장애 등이 제시되어 왔습니다(De La Monte, 2016년; Cenini and Voos, 2019년). 또한, AD가 비만, 당뇨병, 서구식 식단과 관련이 있다는 증거도 있습니다(Arvanitakis et al., 2004년; Gomez-Pinilla and Yang, 2018년). 유전적 요인의 기여는 AD와 관련이 있는 것으로 알려져 있으며, APOE4 동형접합은 질병의 위험을 크게 증가시킵니다. APOE4 동형접합자는 85세까지 알츠하이머 치매에 걸릴 확률이 60%에 달하는 것으로 추정됩니다. 전체 인구의 약 2%만이 APOE4 동형접합자이지만, 알츠하이머 치매 환자의 약 15%가 이 유전자를 가지고 있습니다(Fortea et al., 2024; Xu et al., 2024).

AD 발병에 대한 다양한 이론이 제시되어 왔는데, 그 중에는 주산기 영향(영양 부족) (Gauvrit et al., 2022), 사회경제적 지위 요인(Wang et al., 2023), 낮은 교육 수준(Li et al., 2023), 고혈압(Carey and Fossati, 2022), 고호모시스테인혈증(Van Dam and Van Gool, 2009년), 비만과 인슐린 저항성(Terzo et al., 2021년), 당뇨병(Janoutová et al., 2022년), 우울증(Diniz et al., 2018년), 초가공 식품 섭취(Claudino et al., 2023년), 흡연(Durazzo et al., 2014년). 알츠하이머병의 위험 요인은 잘 알려져 있지만, 명확하게 밝혀진 원인은 없습니다.

알츠하이머병의 메커니즘에 대한 이해 부족은 현재 미국에서 약 6백만 명의 사람들이 치매를 앓고 있으며, 치료법은 없지만 약물 치료와 관리 전략으로 질병의 진행을 일시적으로 늦출 수 있다는 사실에 기여합니다. 알츠하이머병의 원인에 대한 전반적인 이해 부족에 대한 가능한 설명은 알츠하이머병의 발병으로 이어지는 근본적인 병리 생리학이 다루어지지 않고 있다는 것입니다. 알츠하이머병의 발병을 이해하기 위한 새로운 패러다임을 개발하여 새로운 치료 접근법을 개발할 수 있도록 해야 합니다.

4 Risk factors for AD and vascular dementia related to metabolic syndrome

Increasing evidence has emerged to suggest that AD is multi-factorial with vascular pathology working together with amyloid-beta and tau to produce cerebral pathology and cognitive decline (Carey and Fossati, 2022).

Well-recognized risk factors for this multifactorial process are associated with metabolic syndrome and are considered to be modifiable with the potential to reduce dementia. These risk factors are reviewed as follows:

4 대사증후군과 관련된 알츠하이머병과 혈관성 치매의 위험 요인

알츠하이머병은 여러 요인에 의해 발생하며, 혈관 병리가 아밀로이드 베타와 타우와 함께 작용하여 뇌 병리와 인지 기능 저하를 유발한다는 증거가 점점 더 많이 나오고 있습니다(Carey and Fossati, 2022).

이 다요인 과정의 위험 요인으로 잘 알려진 것은 대사증후군과 관련이 있으며, 치매를 줄일 수 있는 잠재력을 가지고 수정할 수 있는 것으로 간주됩니다. 이러한 위험 요인은 다음과 같이 검토됩니다.

4.1 Hypertension

Multiple longitudinal studies have found that midlife hypertension is associated with an increased risk of AD and dementia (Launer et al., 2000; Carey and Fossati, 2022).

4.2 Obesity

Obesity and increased visceral fat have been associated with reduced cortical thickness and brain shrinkage (Veit et al., 2014). Increased fat deposits in the abdominal region have also been related to lower cognitive function in middle-aged males (Golan Shekhtman et al., 2024). A higher body mass index (BMI) and insulin resistance have also been associated with lower cortical thickness and brain shrinkage in the bilateral temporal poles (Dolatshahi et al., 2023).

4.3 Diabetes and glucose intolerance

Diabetes and glucose intolerance, both components of metabolic syndrome, are associated with a significantly increased risk for all types of dementia. A meta-analysis showed a 73% increased risk of developing all types of dementia with a 56% increase in AD and a 127% increase in vascular dementia in patients with diabetes (Gudala et al., 2013).

4.4 Consumption of highly processed foods

Increased consumption of highly processed food has been linked to the development of AD (Claudino et al., 2023). In a prospective cohort study of 72,083 participants, ultra-processed food was a significant contributor to the development of dementia. Importantly, a 10% reduction in the consumption of ultra-processed food was estimated to be associated with a 19% reduction in the development of dementia (Li H. et al., 2022).

4.4 고도로 가공된 식품의 섭취

고도로 가공된 식품의 섭취 증가가 AD의 발병과 관련이 있다는 사실이 밝혀졌습니다(Claudino et al., 2023). 72,083명의 참가자를 대상으로 한 전향적 코호트 연구에서, 초가공 식품은 치매 발병에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 중요한 것은, 초가공 식품의 섭취를 10% 줄이면 치매 발병률이 19% 감소하는 것으로 추정된다는 것입니다(Li H. et al., 2022).

4.5 Lack of exercise

Low cardiorespiratory fitness in obese patients has been associated with decreased cognitive function as compared with obese patients with high cardiorespiratory fitness (Wichayanrat et al., 2022).

4.6 Sleep disturbances and obstructive sleep apnea

Sleep disorders are common in AD and have previously been considered to be caused by a progression of the disease. It has been realized in recent years, however, that there is likely a bi-directional relationship between sleep disorders and AD. Considering the importance of sleep to brain health, sleep disorders may well be contributing to AD’s pathology as well as AD contributing to the sleep disorder (Borges et al., 2019).

Obstructive sleep apnea has also been causally linked to the development of AD and other neurocognitive disorders as well as cardiovascular disease (Cavaillès et al., 2024). In a meta-analysis of 11 studies comprising 1,333,424 patients, those with sleep apnea were found to have a significantly increased risk of neurocognitive disorders (Guay-Gagnon et al., 2022). The hazard ratios (HR) associated with sleep apnea are as follows:

5 Measures to decrease the risk of developing dementia

The altering of various lifestyle measures has been recognized as a way of decreasing the risk of developing dementia.

5.1 Exercise

Many prior studies have shown that a healthy lifestyle decreases the risk of developing all forms of dementia. The preventative lifestyle measures include a healthy diet and an increase in exercise (Wang et al., 2023). Exercise in all forms, particularly vigorous exercise, is associated with a decreased risk of AD (De la Rosa et al., 2020; Yu et al., 2020). Aerobic exercise (with an intensity of 50–75% of VO2 max) prevents hippocampal volume reduction, spatial memory reduction, and learning reduction through increasing synaptic flexibility (Pahlavani, 2023).

5.2 Healthy diet

Consuming an increased amount of fruits and vegetables has been shown to slow cognitive decline (Haskell-Ramsay and Docherty, 2023). Cognitive protection has been particularly positive for diets that include green leafy vegetables. One study has shown that patients eating a diet that included at least one serving of green leafy vegetables per day had significantly slower cognitive decline which was the equivalent of being 11 years younger in age (Morris et al., 2018).

Several specific diets have been recommended to decrease the risk of dementia development including the following:

5.2.1 Mediterranean diet

Dietary interventions, such as the increased consumption of vegetables, have been associated with a decreased risk of AD development (Guzzi et al., 2016). Several studies have shown that a Mediterranean diet will decrease the risk of developing AD (Hoscheidt et al., 2021; Stefaniak et al., 2022).

5.2.2 MIND diet

The Mediterranean-DASH Intervention known as the MIND diet is a hybrid of the Mediterranean diet and the DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension) diet with modifications to include foods that have been putatively associated with a decreased risk of dementia which was first reported in 2015 (Morris et al., 2015). In a study of 960 participants in the Memory and Aging Project, the MIND diet was found to be positively associated with a slower decline in global cognitive function (p < 0.0001) (Morris et al., 2015). A systematic review of 13 articles in 2022 investigating the MIND diet found that the MIND diet was superior to other plant-rich diets for improving cognition (Kheirouri and Alizadeh, 2021). However, a more recent 2023 study found that cognitively unimpaired participants with a family history of dementia did not differ significantly between those who followed the MIND diet and those who followed the control diet with mild caloric restriction (Barnes et al., 2023). This may indicate that the most significant aspect of all of the protective diets may be mild caloric restriction.

6 Methods

6.1 Nuclear scans

A retrospective study was performed by the authors which included a review of whole-body nuclear scans from 200 patients who had been referred to the Nuclear Medicine Department at the University of Texas Health Science Center at San Antonio over 3 years, from May 1, 2017, until May 1, 2020. In this retrospective study, quantitative analysis of the nasal turbinate blood pool was compared with the cardiac blood pool using region of interest analysis by measuring the maximum pixel counts in each region as shown in Figure 1.

6.1 핵 스캔

저자들은 2017년 5월 1일부터 2020년 5월 1일까지 3년 동안 샌안토니오에 있는 텍사스 대학교 보건과학센터 핵의학과에 의뢰된 200명의 환자에 대한 전신 핵 스캔을 검토하는 등 후향적 연구를 수행했습니다.

이 후향적 연구에서는

비강 비중격 혈액 pool(울혈)의 정량적 분석을 그림 1에 나타난 바와 같이

각 영역의 최대 픽셀 수를 측정하여 관심 영역 분석을 통해

심장 혈액 풀과 비교했습니다.

Figure 1

Figure 1. Illustration of whole-body scan showing boxed areas (nasal turbinates and cardiac) analyzed for maximum pixel counts to determine nose/heart max ratios.

그림 1. 코/심장 최대 비율을 결정하기 위해

최대 픽셀 수를 분석한 박스 영역(비강 및 심장)을 보여주는

전신 스캔의 그림입니다.

With scintigraphic imaging, it is possible to determine the distribution and activity of blood in the nasal region as compared to the cardiac region. Nose/heart ratios were determined by placing a square region of interest box over the area of the nose on the nuclear scan. The activity in maximum pixels was determined in each box, and a ratio of the maximum pixels in the nose was divided by the maximum pixels in the heart. Using the maximum pixel activity is very similar in technique to analyzing the maximum standard uptake value (MaxSUV) as determined in PET imaging for monitoring cancer metabolism. The use of a box and maximum pixel activity decreases the subjectivity of the image analysis incurred as compared to drawing an outline around the whole organ.

Whole-body scintigraphic images were acquired during the 7-min interval immediately following injection of a bone avid radiopharmaceutical, technetium-99 m methylene diphosphonate (99mTc-MDP) before it had time to begin accumulating in the bone (Phillips et al., 2022). Images were obtained with a dual-headed gamma camera (GE Infinia Hawkeye 4, Boston, MA) using low-energy, high-resolution collimators with an energy window set at 140 keV and with a 20% energy window moving at a rate of 36 cm/min (Phillips et al., 2022).

신티그라피 영상을 이용하면

심장 부위와 비교하여

비강 부위의 혈액 분포와 활동을 파악할 수 있습니다.

핵 스캔에서 코 부위에 사각형 관심 영역 상자를 배치하여

코/심장 비율을 결정했습니다.

각 상자에서 최대 픽셀의 활동을 결정하고,

코의 최대 픽셀 비율을 심장의 최대 픽셀 비율로 나눴습니다.

최대 픽셀 활동을 사용하는 것은

암 대사 모니터링을 위해 PET 영상에서 결정된 최대 표준 흡수 값(MaxSUV)을 분석하는 기술과 매우 유사합니다. 박스와 최대 픽셀 활동을 사용하면 전체 장기를 윤곽선으로 그리는 것과 비교하여 발생하는 이미지 분석의 주관성을 줄일 수 있습니다.

뼈에 축적되기 시작하기 전에 뼈에 흡수되는 방사성 의약품인 테크네튬-99m 메틸렌 디포스포네이트(99mTc-MDP)를 주사한 직후 7분 간격으로 전신 신티그래피 이미지를 획득했습니다(Phillips et al., 2022). 이미지는 에너지 창이 140keV로 설정된 저에너지, 고해상도 콜리메이터와 36cm/min의 속도로 움직이는 20% 에너지 창을 사용하는 이중 헤드 감마 카메라(GE Infinia Hawkeye 4, 보스턴, MA)를 사용하여 획득되었습니다(Phillips et al., 2022).

6.2 Review of charts

Two hundred patient charts were reviewed from patients referred to the Nuclear Medicine Department for a two-phase whole-body bone scan. The first phase includes a whole-body blood pool scan (Phillips et al., 2022). Information obtained from patients’ charts included BMI, glucose level/diabetic status, blood pressure, history of sleep disorders, cardiovascular disease, hemoglobin A1c (HbA1c), and prescribed medications.

6.3 Population studied

Greater than 50% of the patients studied were Hispanic individuals, similar to the population of San Antonio, Texas, with patients less than 18 years of age or greater than 80 years of age excluded. Of the 200 patients, 28% were diabetic, 53% hypertensive, and 26% reported sleep apnea. The average age was 50, and patients had a median BMI of 32. Eighty-eight percent (88%) were women. The higher percentage of women studied is attributed to the fact that many of the patients were referred from a rheumatology clinic. Three times as many women suffer from rheumatoid arthritis compared to men.

6.2 차트 검토

200개의 환자 차트를 검토했습니다. 이 차트들은 핵의학과에서 2단계 전신 골 스캔을 위해 의뢰된 환자들에 대한 것입니다. 첫 번째 단계는 전신 혈액 풀 스캔을 포함합니다(Phillips et al., 2022). 환자 차트에서 얻은 정보에는 BMI, 포도당 수치/당뇨병 상태, 혈압, 수면 장애 이력, 심혈관 질환, 헤모글로빈 A1c(HbA1c), 처방된 약물이 포함됩니다.

6.3 연구 대상 인구

연구 대상 환자의 50% 이상이 텍사스주 샌안토니오 인구와 비슷한 히스패닉계였으며, 18세 미만 또는 80세 이상 환자는 제외되었습니다.

200명의 환자 중

28%가 당뇨병 환자,

53%가 고혈압 환자,

26%가 수면 무호흡증 환자였습니다.

평균 연령은 50세였고,

환자의 평균 BMI는 32였습니다.

88%가 여성 환자였습니다.

연구에 참여한 여성 환자의 비율이 더 높은 이유는

많은 환자들이 류마티스 클리닉에서 의뢰를 받았기 때문입니다.

류마티스 관절염을 앓고 있는 여성 환자는 남성 환자보다 3배 더 많습니다.

6.4 Statistical analysis

The nose/heart maximum ratios were tested for associations with continuous variables, e.g., BMI, using Pearson correlation coefficient. The direct association of nose/heart maximum ratio with clinical conditions was tested for associations with sleep apnea, hypertension, and diabetes using the Wilcoxon rank-sum test. All testing was two-sided with a significance level of 0.05. Conditions that were individually associated with nose/heart max ratios were entered into a linear regression.

6.5 Results

Patients with AD risk factors, including hypertension, diabetes, sleep apnea, BMI > 25, or elevated glucose/HbA1c values had significantly increased nose/heart max ratios on the region of interest analysis of their whole-body blood pool scans (Phillips et al., 2022).

Results are shown in Tables 1–3. The Wilcoxson rank-sum tests of nose/heart max ratios were significantly increased in patients with diabetes (p = 0.0020), hypertension (p = 0.0123), and sleep apnea (p = 0.0002) compared to those without these conditions (Table 1).

6.5 결과

고혈압, 당뇨병, 수면 무호흡증, BMI 25 이상 또는 혈당/HbA1c 수치 상승 등

AD 위험 요인이 있는 환자들의 전신 혈액 풀 스캔의 관심 영역 분석에서

코/심장 최대 비율이 유의하게 증가했습니다(Phillips et al., 2022).

결과는 표 1-3에 나와 있습니다.

코/심장 최대 비율의 윌콕슨 순위 합계 검정 결과, 당뇨병(p = 0.0020), 고혈압(p = 0.0123), 수면 무호흡증(p = 0.0002)이 있는 환자들의 코/심장 최대 비율의 윌콕슨 순위 합계 검정 결과가 이러한 질환이 없는 환자들에 비해 유의하게 증가했습니다(표 1).

Table 1

Table 1. Average values of nose/heart max ratio with different clinical characteristics.

Table 2

Table 2. Pearson correlation between continuous variables and nose/heart max ratios.

Table 3

Table 3. Linear model of nose/heart ratios with diabetes, sleep apnea, and body mass index > 25.

Pearson correlation of nose/heart max ratios were significantly correlated with BMI > 25 (p < 0.0001), blood glucose levels (p = 0.0001), HbA1c (p = 0.0008), number of anti-hyperglycemic medications prescribed (p = 0.0021) and number of anti-hypertensive medications prescribed (p = 0.0192) (Table 2).

Utilizing linear regression analysis, medical conditions associated with AD’s risk factors revealed that a person without diabetes, sleep apnea, hypertension, hyperlipidemia, or a BMI > 25 would have an expected nose/heart max ratio of 0.72 or less. Individuals with risk factors associated with AD had higher nose/heart max ratios. The higher the total number of risk factors for AD, the higher the nose/heart max ratios.

The observed increased nose/heart max ratios are as follows: with diabetes (regression coefficient, Beta +0.07, p = 0.050), sleep apnea (Beta +0.09, p = 0.015), and BMI > 25 (Beta +0.15, p < 0.001) (Table 3).

A patient with two AD-related conditions, for example, diabetes and a BMI > 25, would have an average nose/heart max ratio of 0.94. The condition of diabetes would statistically add an average of +0.07 and a BMI > 25 would add an average of +0.15. Therefore, a patient with diabetes and an increased BMI > 25 would be expected to have a nose/heart max ratio of 0.72 + 0.07 + 0.15 = 0.94 (Table 3).

Figure 2 is an example of this unique phenomenon. Using scintigraphy whole-body blood pool imaging, a patient with one AD risk factor (sleep apnea) Patient A, is illustrated in contrast to a patient with no AD risk factors, Patient B.

Figure 2

그림 2는 이 독특한 현상의 예입니다. 전신 혈액 풀 이미징을 이용한 신티그래피를 사용하여, AD 위험 인자(수면 무호흡증)가 있는 환자 A와 AD 위험 인자가 없는 환자 B를 비교하여 보여줍니다.

그림 2

Figure 2. Nuclear images of patient A (left) with a single risk factor for Alzheimer’s disease (sleep apnea) and patient B (right) with no risk factors for Alzheimer’s disease.

The difference in nasal turbinate vasodilation is easily discernable in Figure 2. The patient with the single risk factor (sleep apnea) had a nose/heart max ratio of 1.16 while the patient with no AD risk factors had a lower nose/heart max ratio of 0.65.

In Figure 3, Patient A had four risk factors for AD, a BMI > 25, sleep apnea, hypertension, and diabetes. Patient A is shown in contrast to Patient B who had only one risk factor, for AD, a BMI > 25.

비강 비갑개 혈관 확장의 차이는 그림 2에서 쉽게 알 수 있습니다. 단일 위험 요인(수면 무호흡증)이 있는 환자의 코/심장 최대 비율은 1.16인 반면, AD 위험 요인이 없는 환자의 코/심장 최대 비율은 0.65로 더 낮았습니다.

그림 3에서 환자 A는 AD에 대한 위험 요인이 4가지(BMI가 25 이상, 수면 무호흡증, 고혈압, 당뇨병) 있었습니다. 환자 A는 AD에 대한 위험 요인이 BMI가 25 이상인 것 하나뿐인 환자 B와 대조적으로 표시되어 있습니다.

Figure 3

Figure 3. Patient A (left) with four risk factors for Alzheimer’s disease (sleep apnea, diabetes, hypertension, and an elevated BMI) Patient B (right) with one risk factor for Alzheimer’s disease (elevated BMI).

그림 3. 알츠하이머병의 위험 요인이 4가지(수면 무호흡증, 당뇨병, 고혈압, BMI 상승)인 환자 A(왼쪽)

           알츠하이머병의 위험 요인이 1가지(BMI 상승)인 환자 B(오른쪽).

In Figure 3, the patient on the left (A) with 4 risk factors for AD has noticeably greater nasal turbinate vasodilation when compared with a patient of similar weight with only one risk factor for AD (patient B). The patient with four risk factors for AD had a nose/heart max ratio of 1.22. The patient with only one risk factor for AD had a lower nose/heart max ratio of 0.65.

In both Figures 2, 3, it is easy to visually see the difference in nasal blood pool activity between the two patients. The authors generally found that patients with a higher number of AD risk factors exhibited greater nose/heart max ratios than patients with a similar body habitus and no, or minimal, risk factors for AD. These whole-body blood pool imaging studies have provided insights to the investigators which have led to their proposal of a working hypothesis described in this paper regarding a new causation paradigm for AD and vascular dementias.

그림 3에서,

AD 위험 요인이 4개인 왼쪽의 환자(A)는

AD 위험 요인이 1개인 비슷한 체중의 환자(B)에 비해

비갑개 혈관 울혈이 현저히 더 큽니다.

AD 위험 요인이 4개인 환자의 코/심장 최대 비율은 1.22입니다.

AD 위험 요인이 1개인 환자의 코/심장 최대 비율은 0.65로 더 낮습니다.

그림 2와 3에서 두 환자의 비강혈액순환 활동의 차이를 시각적으로 쉽게 확인할 수 있습니다. 저자들은 일반적으로 AD 위험 요인이 많은 환자가 신체적 특징이 비슷하고 AD 위험 요인이 없거나 최소한인 환자보다 코/심장 최대 비율이 더 큰 것을 발견했습니다. 이러한 전신 혈액 풀 이미징 연구는 연구자들에게 통찰력을 제공했으며, 이 논문에서 설명하는 새로운 원인 패러다임에 관한 작업 가설을 제안하게 되었습니다.

7 Parasympathetic versus sympathetic nervous systems

The increased nasal turbinate blood pool activity, i.e., nasal turbinate vasodilation, is consistent with upregulation of nasal parasympathetic activity. Increased parasympathetic activity results in nasal turbinate dilation, while increased sympathetic activity or use of sympathomimetic drugs results in vasoconstriction of the nasal turbinates (Gainche et al., 2016). This increased nasal turbinate dilation, due to increased parasympathetic activity in patients with risk factors for AD, is surprising considering that essential hypertension, obesity, and sleep apnea are known to be associated with increased sympathetic activity of the cardiovascular system (Narkiewicz and Somers, 1997; Dempsey et al., 2010; Fisher and Paton, 2012; Seravalle and Grassi, 2017, 2022). Increased sympathetic activity in hypertension, a risk factor for AD, is one of the most verified and agreed upon findings in essential hypertension (Smith et al., 2004; Fisher and Paton, 2012; Esler, 2015; Hart, 2016; Grassi et al., 2020).

8 Increased parasympathetic activity observed in other organs

In addition to the increased nasal turbinate vasodilation consistent with increased parasympathetic activity that we observed in patients with AD risk factors, we, as well as other researchers, have found evidence of increased parasympathetic activity in other organ systems, including the gastrointestinal system and the parotid salivary glands (Phillips et al., 1991; Schwartz et al., 1995; Lipp et al., 1997; Phillips et al., 1997; Weytjens et al., 1998; Bertin et al., 2001; Watson et al., 2019; Xie et al., 2021; Phillips et al., 2022).

Abnormally rapid gastric emptying in hypertensive patients, as previously reported by our group, is consistent with increased parasympathetic activity of the upper gastrointestinal system (Phillips et al., 1991; Schwartz et al., 1995; Schwartz et al., 1996; Phillips et al., 1997). The rapid gastric emptying due to increased parasympathetic activity has the opposite effect of increased sympathetic activity which would inhibit or slow gastrointestinal motility.

Our group has also reported increased blood pool activity consistent with vasodilation and increased parasympathetic activity in the parotid glands (Phillips et al., 2022). Physiology studies have shown that vasodilation of the parotid gland is under parasympathetic control (Izumi and Karita, 1994). Increased sympathetic activity of the parotid glands causes vasoconstriction of the blood vessels (Garrett, 1975).

In summary, significant evidence now exists to suggest that parasympathetic activity can be upregulated in the nasal turbinates, upper gastrointestinal system, and parotid glands in patients with AD risk factors of hypertension, diabetes, and obesity, while these same patients exhibit increased sympathetic activity occurring simultaneously in their cardiovascular system (Grassi et al., 2020; Grassi et al., 2023).

9 Mechanism of an increase in both parasympathetic and sympathetic activity

What could be the mechanism for this increase in both sympathetic and parasympathetic activity? The authors hypothesize that the increased parasympathetic activity in the nasal turbinate, salivary, and gastrointestinal system and increased sympathetic activity in the cardiovascular system is due to dysfunction of the glucose regulatory system in patients with Alzheimer’s disease risk factors. Both the parasympathetic and sympathetic systems could be upregulated because the brain glucose sensing system is experiencing a “relative hypoglycemia.”

An elevation of the glucose set point controlled by the brain has been previously proposed by Alonge et al. (2021) in patients with diabetes. This group proposed the brain’s glucose-sensing mechanism becomes dysfunctional in patients with diabetes causing a “relative hypoglycemia” (Schwartz et al., 2023). This “relative hypoglycemia” is thought to be a result of diabetes-associated impairment of the neuronal glucose-sensing process. The authors propose that patients with Alzheimer’s disease risk factors are experiencing a “relative hypoglycemia” with both increased sympathetic and parasympathetic activity. An elevated glucose set-point resulting in a “relative hypoglycemia” would clearly fit with our observation of increased parasympathetic activity in these patients, realizing that an increased rate of gastric emptying is considered to be a significant counter-regulatory response to elevate blood glucose (Schvarcz et al., 1995; Murthy et al., 2021; De Fano et al., 2023). This hypothesis also fits with the well-known increased sympathetic activity of the cardiovascular system in patients with Alzheimer’s risk factors, realizing that increased sympathetic activity is also an important counter-regulatory response to elevate blood glucose levels by increasing liver glucose production via elevated levels of epinephrine, norepinephrine, and glucagon.

Although the mechanism by which the glucose set point becomes elevated leading to autonomic dysregulation is not clearly understood, the authors hypothesize that this autonomic dysregulation is related to the greatly increased intake of ultra-processed foods associated with the modern diet. The modern diet, consisting of ultra-processed products, sucrose, and refined grains, combined with reduced consumption of fiber, fruits, and vegetables, results in significantly elevated postprandial glucose levels leading to an upward resetting of the glucose regulatory system. The continual elevation of blood glucose levels due to the change in diet results in a positive feedback loop allowing more rapid gastric emptying to further increase blood glucose levels. This hypothesis is consistent with the significant increase in obesity which has nearly tripled in preval‎ence since 1960, and the nearly doubling of the number of patients with hypertension and Alzheimer’s disease over the last 20 years (Mills et al., 2020; Institution, 2024).

The authors’ hypothesis presents a unique mechanism for the etiology of Alzheimer’s disease: resetting of the glucose set-point leads to increasing parasympathetic activity causing increased nasal turbinate vasodilation which obstructs the nasal lymphatic drainage and flow of CSF and its associated waste products through the nasal lymphatics.

10 Obstruction of normal nasal turbinate CSF lymphatic clearance

Prior nuclear medicine research showing nasal turbinate vasodilation in patients with risk factors for AD led to the novel hypothesis for the etiology of AD as diagramed in Figure 4.

Figure 4

Figure 4. Flow chart of the proposed progress and stages of the authors’ novel hypothesis for the etiology of Alzheimer’s disease.

We hypothesize that the nasal turbinate vasodilation and resultant blood pooling in patients with AD risk factors leads to obstruction of the normal nasal turbinate CSF lymphatic clearance. This CSF obstruction causes an accumulation of waste proteins, amyloid, and tau, in the brain leading to AD and potentially other dementias such as vascular dementia. The nasal turbinate vasodilation in patients with risk factors for AD is due to increased parasympathetic activity ascribable to dysregulation of the glucose regulatory system under autonomic control.

The nasal turbinate vasodilation and blood pooling observed in patients with metabolic syndrome and other AD risk factors obstruct the normal CSF drainage through the nasal turbinates as shown in Figures 5, 6. These figures show how nasal turbinate vasodilation can result in a compression of the surrounding nasal turbinate lymphatics which are responsible for drainage of CSF. Decreased functionality of the lymphatics in multiple regions of the body has been associated with vasodilation due to inflammation (Schwager and Detmar, 2019).

우리는

AD 위험 요인이 있는 환자의

비강 중격의 혈관 확장과 그에 따른 혈액의 고임으로 인해

정상적인 비강 중격의 CSF 림프관 배설이 방해된다고 가정합니다.

이 CSF의 방해로 인해

뇌에 노폐물 단백질, 아밀로이드, 타우 단백질이 축적되어

AD와 혈관성 치매와 같은 다른 치매가 발생할 수 있습니다.

AD 위험 요인이 있는 환자의 비강 비갑개 혈관 울혈은

자율 조절 하의 포도당 조절 시스템의 조절 장애로 인한

부교감 신경 활동 증가로 인한 것입니다.

대사 증후군 및 기타 AD 위험 요인이 있는 환자에서 관찰되는

비강 비갑개 혈관 확장 및 혈액 고임은

그림 5, 6에 표시된 것처럼 비강 비갑개를 통한 정상적인 뇌척수액 배수를 방해합니다.

이 수치는 비강 중격의 혈관 확장이

어떻게 뇌척수액의 배액을 담당하는 주변 비강 중격의 림프관을 압박할 수 있는지를 보여줍니다.

신체의 여러 부위에서 림프관의 기능 저하는

염증으로 인한 혈관확장과 관련이 있습니다(Schwager and Detmar, 2019).

Figure 5

Figure 5. Normal anatomy. There is no obstruction in the area of the nasal turbinates, allowing the nasal turbinate lymphatics to flow freely.

이 그림은 비갑개(Nasal Turbinates) 내부 구조와 **비갑개 림프계(Nasal Turbinate Lymphatics)**를 통해 뇌척수액(CSF) 및 체액이 어떻게 유출·배출되는지를 시각적으로 보여줍니다. 왼쪽 그림은 비갑개를 확대한 단면도로 혈관과 림프관, 평활근 등 주요 구성 요소를 나타내고 있고, 오른쪽 그림은 두개골을 측면에서 본 단면도에 비갑개 주변 및 후각 신경(사판 부위), 경막 림프관, 그리고 경부 림프절과의 연관성을 나타냅니다.

주요 내용은 다음과 같습니다:

1. 비갑개의 구조와 혈액 공급

   • 비갑개는 코 안쪽의 공기 흐름을 조절하고 점막 표면적을 넓혀 공기를 가습·정화하는 역할을 합니다.

   • 그림에서 보이는 붉은색 혈관들은 비갑개를 공급하는 혈관(터비네이트 혈관)으로, 평활근(smooth muscle)에 둘러싸여 혈류량과 점막 상태를 조절합니다.

2. 비갑개 림프계

   • 초록색으로 표시된 림프관들은 비갑개 점막과 점막하 조직에서 발생하는 체액 및 면역세포 이동 경로를 보여줍니다.

   • 이 림프관들을 통해 염증성 물질이나 미생물, 과도한 체액 등이 목의 림프절(특히 표재성 경부 림프절, superficial cervical lymph node)로 배출되어 면역체계가 이를 처리할 수 있도록 합니다.

3. 후각 신경(사판) 부위와의 연관성

   • 오른쪽 그림에서, 후각 신경이 지나는 사판(cribriform plate) 부위가 두개강과 비강을 연결하는 중요한 통로 중 하나임이 표시되어 있습니다.

   • 최근 연구들에 따르면, 뇌척수액(CSF)의 일부가 후각 신경 주변 림프관을 거쳐 비강(코) 점막으로 배출될 수 있으며, 여기서 다시 비갑개 림프계와 이어져 전신 림프계로 흡수됩니다.

4. 수막 림프관(Meningeal Lymphatics)과의 관계

   • 뇌와 척수를 둘러싼 경막에는 림프관(수막 림프관)이 분포해 있으며, 이 통로를 통해 뇌척수액과 노폐물이 배출될 수 있습니다.

   • 이 림프관 흐름은 후각 신경 및 비갑개 림프계와 연계되어, 코 점막 및 경부 림프절로 이어지는 경로를 형성합니다.

5. 임상적 함의

   • 비갑개 림프계를 통한 체액 및 노폐물 배출 경로가 원활하지 않을 경우, 만성비염이나 부비동염 등 코 질환 및 염증에 영향을 줄 수 있습니다.

   • 나아가, 뇌척수액의 배출 경로가 막히면 두개 내압 상승이나 다양한 신경학적 문제로 이어질 가능성이 있습니다.

   • 반대로, 이 경로가 정상적으로 유지되면 뇌와 코 주변 점막 사이 체액 순환 및 면역 반응이 균형을 유지하여 건강을 유지하는 데 기여하게 됩니다.

결국, 이 그림은 비갑개 림프계가 코 내부와 뇌척수액 배출 경로(후각 신경, 수막 림프관)를 어떻게 연결하는지를 강조하며, 코 점막을 통한 뇌척수액 및 노폐물의 중요한 배출 경로를 시각적으로 보여주는 예시라 할 수 있습니다.

최근 연구에 따르면 두개골의 등쪽 부분에 주로 있는 수막 림프관(mLV)이 뇌척수액(CSF)의 제거에 관여하지만, CSF 배수의 정확한 경로는 아직 밝혀지지 않았습니다. 여기에서는 두개골 기저부의 mLV가 이 과정에 얼마나 중요한지를 밝히기 위해, 그 뚜렷한 해부학적 위치를 시각화하고 CSF의 흡수와 배수를 촉진하는 특수한 형태학적 특징을 특성화합니다. 등쪽 mLV와는 달리, 기초 mLV는 쥐의 지주막하 공간에 인접한 곳에 림프 밸브와 모세 혈관이 있습니다. 우리는 또한 기초 mLV가 뇌척수액의 거대 분자를 제거하는 데 중요한 역할을 하며, 노화에 따라 기초 mLV의 완전성과 뇌척수액의 배수가 모두 손상된다는 것을 보여줍니다. 우리의 연구 결과는 mLV가 노화와 관련된 신경병리 생리학적 과정에 어떻게 기여하는지에 대한 이해를 높일 것입니다.

Recent work has shown that meningeal lymphatic vessels (mLVs), mainly in the dorsal part of the skull, are involved in the clearance of cerebrospinal fluid (CSF), but the precise route of CSF drainage is still unknown. Here we reveal the importance of mLVs in the basal part of the skull for this process by visualizing their distinct anatomical location and characterizing their specialized morphological features, which facilitate the uptake and drainage of CSF. Unlike dorsal mLVs, basal mLVs have lymphatic valves and capillaries located adjacent to the subarachnoid space in mice. We also show that basal mLVs are hotspots for the clearance of CSF macromolecules and that both mLV integrity and CSF drainage are impaired with ageing. Our findings should increase the understanding of how mLVs contribute to the neuropathophysiological processes that are associated with ageing.

파일 “Meningeal lymphatic vessels at the skull”은 두개골 기저부(basal skull)에서의 수막 림프관(meningeal lymphatic vessels, mLVs)의 해부학적 특징과 기능, 그리고 이들 림프관이 뇌척수액(CSF) 배출 및 대사 노폐물 제거에 어떻게 기여하는지를 다루고 있습니다. 이 논문(​)의 주요 내용을 정리하면 다음과 같습니다.

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1. 해부학적 특징

• 위치와 분포:
  전통적으로 연구되었던 dorsal mLVs(두개 상부 수막 림프관)와 달리, 이 연구에서는 두개골 기저부에 위치한 basal mLVs가 CSF 배출 경로에서 중요한 역할을 한다는 점을 강조합니다. basal mLVs는 petrosquamosal sinus, sigmoid sinus 및 주변의 두개골 foramina에 인접해 있으며, 이들 림프관은 서서히 확장된 형태와 다수의 돌출(capillary branch) 구조를 가집니다.

• 특수한 세포학적 특징:
  Basal mLVs는 림프관 내피세포(lymphatic endothelial cells, LECs)가 button-like junction(느슨한 버튼형 접합)과 함께, 수막 림프관 특유의 밸브(lymphatic valves)를 갖추고 있어, 이들 구조가 CSF 및 대사물질의 효과적인 흡수와 배출에 최적화되어 있음을 보여줍니다. 이는 dorsal mLVs와 비교할 때, basal mLVs가 CSF의 유입과 노폐물 제거에 더 적합한 구조임을 시사합니다.

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2. 기능적 역할과 CSF 배출

• CSF 흡수와 배출:
  Basal mLVs는 두개골 기저부에서 subarachnoid space(지주막하강)와 매우 가까운 위치에 있어 CSF의 흡수에 유리합니다. 연구에서는 CSF에 주입된 macromolecular tracer(예: Quantum Dot 705)를 통해 basal mLVs를 통한 macromolecule uptake 및 drainage가 확인되었으며, 이 경로가 deep cervical lymph nodes(깊은 경부 림프절)로 이어진다는 결과를 제시합니다.

• MRI 및 형광 영상 분석:
  연구진은 contrast-enhanced MRI와 형광 이미징을 이용하여 CSF의 basal outflow(기저부 배출)가 dorsal 경로에 비해 더 우세하며, basal mLVs를 통한 CSF 배출이 빠르고 효과적이라는 점을 밝혔습니다. 이는 CSF의 macromolecular clearance(대사물질 제거)에 basal mLVs가 “핫스팟” 역할을 수행함을 의미합니다.

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3. 노화와 mLVs의 변화

• 연령 관련 변화:
  연구에서는 basal mLVs가 노화와 함께 구조적, 기능적으로 변화하는 것을 관찰했습니다. 젊은 쥐와 비교하여, 노화된 쥐에서는 basal mLVs가 확장되고, 분지(branches)가 증가하며, 림프관 밸브의 숫자와 기능이 저하되는 경향을 보였습니다. 이로 인해 CSF의 배출 효율이 감소할 수 있으며, 이는 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 병태생리에 기여할 수 있음을 제시합니다.

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4. 논문의 의의와 향후 연구 방향

• 이 연구는 기존에 집중되어 왔던 dorsal mLVs뿐만 아니라 두개골 기저부에 존재하는 basal mLVs의 역할을 규명함으로써, CSF 배출 경로에 대한 새로운 관점을 제공합니다.

• basal mLVs의 해부학적 및 기능적 특성을 심도 있게 분석함으로써, 뇌에서 발생하는 대사 노폐물의 제거 메커니즘과 노화에 따른 배출 장애가 신경퇴행성 질환과 어떤 연관이 있을 수 있는지를 이해하는 데 기여합니다.

• 향후 연구에서는 basal mLVs의 기능 회복 혹은 유지가 뇌 질환의 예방 및 치료에 어떤 영향을 미칠 수 있는지에 대한 추가적인 기전 규명이 필요할 것입니다.

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요약하면, “Meningeal lymphatic vessels at the skull” 논문은 두개골 기저부에 위치한 basal mLVs가 CSF 및 대사 노폐물의 효과적인 흡수와 배출에 중요한 역할을 하며, 이들이 노화와 함께 기능적으로 저하될 경우 신경퇴행성 질환의 위험이 증가할 수 있다는 점을 강조하고 있습니다 .

뇌막 림프관(meningeal lymphatic vessels)은 두개골 기저부(skull base)를 따라 위치하며 뇌척수액(CSF) 배출에 중요한 역할을 합니다. 이는 최근 신경과학 분야에서 혁신적으로 재조명된 메커니즘입니다. 다음은 주요 연구 결과와 메커니즘을 요약한 내용입니다:

1. 해부학적 위치 및 구조

• 주요 위치:
• 림프관 표지자: LYVE1, PROX1, Podoplanin (D2-40) 등으로 확인됨.

이웃의 쓰레기 처리 시스템이 작동하지 않으면 어떤 일이 일어나는지 보십시오. 쓰레기 더미는 악취를 풍길 뿐만 아니라 그 지역의 정상적인 기능을 방해할 수 있습니다. 뇌의 쓰레기 관리가 제대로 이루어지지 않는 경우에도 마찬가지입니다. 뇌에 독성 단백질이 축적되면 신경에 막대한 손상을 입혀 인지 기능 장애를 일으키고 알츠하이머병과 같은 신경 퇴행성 질환에 걸릴 확률이 높아집니다. 뇌는 뇌척수액(CSF)을 통해 노폐물을 배출하지만, 뇌의 정화 메커니즘에 대한 정확한 경로는 거의 밝혀지지 않았습니다.

한국과학기술원(KAIST) 기초과학연구원 혈관연구단 고우영 박사 연구팀은 두개골 기저부가 뇌척수액 배수의 주요 경로인 '핫스팟'이라고 보고했습니다. 그들은 기저막 림프관(mLV)이 뇌척수액의 주요 배관 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 그들은 뇌척수액의 거대 분자가 주로 기저 MLVs를 통해 흐른다는 것을 확인했습니다. 특히, 이 팀은 뇌의 주요 배수 시스템, 특히 기저 MLVs가 노화에 따라 손상된다는 사실도 밝혀냈습니다. 이들의 연구 결과는 7월 24일 네이처 저널에 발표되었습니다.

우리 몸 전체에서 과도한 체액과 노폐물은 림프관을 통해 조직에서 제거됩니다. 최근에야 뇌에도 림프 배수 시스템이 있다는 사실이 밝혀졌습니다. mLV는 뇌 조직액과 뇌척수액에서 나온 노폐물을 깊은 경부 림프절로 운반하여 처리하는 역할을 합니다. 그러나 과학자들은 여전히 뇌척수액의 주요 배출구가 어디인지에 대해 의문을 품고 있습니다. 2014년에 두개골 상부의 mLV(등쪽 수막 림프관)가 뇌의 배수 경로로 보고되었지만, 이 부분에서 실질적인 배수 메커니즘은 관찰되지 않았습니다.

수막 림프관(또는 수막 림프관)은 포유류 중추신경계(CNS)의 경막 정맥동과 중간 수막동맥에 평행하게 위치한 전통적인 림프관의 네트워크입니다. 림프계의 일부인 뇌수막 림프관은 면역 세포, 작은 분자, 그리고 과도한 체액을 중추신경계에서 깊은 경부 림프절로 배출하는 역할을 합니다.[1][2] 뇌척수액과 간질액은 교환되고, 뇌수막 림프관에 의해 배출됩니다.[3]

2. CSF 배출 경로

1. 뇌실계(Ventricular system) → 지주막밑공간(Subarachnoid space) → 파라혈관 공간(Paravascular space).
2. **글림프계(Glymphatic system)**를 통해 뇌실질 내 대사 노폐물(아밀로이드-β 등)을 CSF로 이동.
3. 두개골 기저부 림프관이 CSF를 **심부 경부림프절(deep cervical lymph nodes)**로 배출.

3. 주요 연구 결과

(1) 2015년 Nature 논문 (Louveau et al.)

• 발견: 뇌막에 기능적 림프관 존재 최초 확인.
• 메커니즘: T 세포가 뇌막 림프관을 통해 중추신경계(CNS)로 이동 가능함을 입증.

(2) 2018년 Nature Neuroscience (Da Mesquita et al.)

• 기능:

(3) 2020년 Science Translational Medicine

• 두개골 기저부의 특수성:

4. 임상적 의미

• 신경퇴행성 질환:
• 뇌부종 관리:
• 면역 반응 조절:

5. 치료 표적 가능성

• VEGF-C/VEGFR3 신호전달: 림프관 증식 촉진.
• 약물전달 시스템: 뇌막 림프관을 통한 중추신경계 표적 치료.
• 생체역학적 접근: 두개골 기저부 마사지로 림프관 유동성 개선.

🔬 실험적 접근법

• 영상 기술:
• 유전자 조작 모델:

이 연구들은 뇌막 림프관이 CSF 배출과 신경면역 조절의 핵심 축임을 보여주며, 두개골 기저부가 이 과정의 전략적 허브로 작용함을 강조합니다. 향후 뇌질환 치료 패러다임을 바꿀 잠재력을 지닌 분야입니다.

CNS의 특징 중 하나는 고전적인 림프 배수 시스템이 없다는 것입니다. 현재 CNS가 수막 구획1-3 내에서 일어나는 지속적인 면역 감시를 받는다는 것이 인정되고 있지만, CNS에서 면역 세포의 출입구를 관장하는 메커니즘은 여전히 잘 알려져 있지 않습니다4-6. 수막 안팎으로 들어오고 나가는 T 세포의 통로를 찾기 위해, 우리는 경막동 주변에 기능적인 림프관을 발견했습니다. 이 구조는 림프관 내피세포의 분자적 특징을 모두 나타내며, 뇌척수액에서 체액과 면역세포를 운반할 수 있고, 깊은 경부 림프절과 연결되어 있습니다. 이 혈관들의 독특한 위치는 지금까지 발견되지 못하게 방해했을 수 있으며, 따라서 중추신경계에 림프관 혈관계가 없다는 오랜 개념에 기여했을 수 있습니다. CNS 림프계의 발견은 신경면역학에 대한 기본 가정에 대한 재평가를 요구할 수 있으며, 면역계 기능 장애와 관련된 신경염증성 및 신경퇴행성 질환의 원인에 대한 새로운 시각을 제공할 수 있습니다.

One of the characteristics of the CNS is the lack of a classical lymphatic drainage system. Although it is now accepted that the CNS undergoes constant immune surveillance that takes place within the meningeal compartment1–3, the mechanisms governing the entrance and exit of immune cells from the CNS remain poorly understood4–6. In searching for T cell gateways into and out of the meninges, we discovered functional lymphatic vessels lining the dural sinuses. These structures express all of the molecular hallmarks of lymphatic endothelial cells, are able to carry both fluid and immune cells from the CSF, and are connected to the deep cervical lymph nodes. The unique location of these vessels may have impeded their discovery to date, thereby contributing to the long-held concept of the absence of lymphatic vasculature in the CNS. The discovery of the CNS lymphatic system may call for a reassessment of basic assumptions in neuroimmunology and shed new light on the etiology of neuroinflammatory and neurodegenerative diseases associated with immune system dysfunction.

Figure 6

Figure 6. Abnormal anatomy. Vasodilation with blood pooling in the area of the nasal turbinates. The expansion of the vessel results in impingement of the nasal lymphatic flow.

The authors’ hypothesis presents a unique mechanism for the etiology of AD: an increase in parasympathetic activity in the nasal turbinates. The increase in parasympathetic activity causes nasal turbinate vasodilation and blood pooling, obstructing the nasal lymphatic drainage and flow of CSF and its associated waste products through the nasal lymphatics. The increased nasal turbinate vasodilation has been previously described in patients with essential hypertension and other metabolic syndrome features in a recent article by the authors (Phillips et al., 2022).

11 Evidence for the hypothesis

Over the past 20 years, significant evidence has been presented to demonstrate that nasal lymphatics are responsible for significant clearance of CSF from the brain. The nasal lymphatics are becoming a more recognized region for the drainage of CSF from the brain. A major proponent of the importance of CSF movement from the subarachnoid space into the nasal turbinate region was Miles Johnston whose work contradicted the most accepted theory—that the majority of CSF is cleared by the arachnoid granulations (Johnston, 2003; Nagra et al., 2006; Koh et al., 2007). As pointed out by Johnston and Papaiconomou (2002), there has been very limited evidence to support the idea that the arachnoid granulations are the primary site of CSF clearance from the brain. There has, however, been significant research supporting the clearance of CSF through the cribriform plate into the nasal turbinate region. In one study, Johnston’s group found that 30 min after injection of radiolabeled human serum albumin into the CSF, the tissue that contained the highest activity was the middle nasal turbinate which had approximately 6 times more activity than the blood (Nagra et al., 2006). In another study, Johnston et al. reported that approximately one-half of a protein tracer was transported from the CSF to the blood via extracranial lymphatic vessels (Boulton et al., 1997). This same group found when CSF transport was blocked through the cribriform plate, resting intracranial pressure doubled from 9.2 cm H2O to 18.0 cm H2O (Mollanji et al., 2002). A recent review of the importance of nasal lymphatics in CSF clearance has been published and is titled, “The Brain-Nose Interface: A Potential Cerebrospinal Fluid Clearance Site in Humans” (Mehta et al., 2021).

Since an original report by Schwalbe (1869), a large body of work in many different species has indicated a role for lymphatic vessels draining CSF in both cranial and spinal regions. Recently published anatomical and quantitative studies have shown abundant evidence that connections between the CSF and the extracranial lymphatic system represent a significant route for CSF drainage (de Leon et al., 2017; Zhou et al., 2022; Spera et al., 2023; Yoon et al., 2024).

Another recent 2023 study in rats using high-resolution imaging was strongly supportive of lymphatic movement along olfactory nerves. The study concluded that the olfactory nerve pathway into nasal turbinate lymphatics is the major route of CSF clearance from the brain (Spera et al., 2023). In an animal model study by Leeds et al., infusion of Ringer’s lactate with blue dye into the cisterna magna to increase the intracranial pressure caused a 3-fold increase in cervical lymph node flow and an increase in blue-colored nasal discharge that appeared 48 min after the beginning of the infusion (Leeds et al., 1989). The nasal discharge increased from negligible, before the cisternal infusion, to 11.4 mL/h following the infusion. These studies provide support for significant clearance of CSF from the region of the brain into nasal and cervical lymphatics.

Ma et al. found that lymphatic vessels were the major outflow pathway of CSF for both large and small molecular tracers in mice. They also found a significant decline in CSF lymphatic outflow in aged compared to young mice suggesting that the lymphatic system may represent a target for age-associated neurological conditions (Ma et al., 2017). In another recent study by Yoon et al., a nasopharyngeal lymphatic plexus was found to be a hub for CSF drainage to the deep cervical lymph nodes. This plexus was suggested as a possible target for the treatment of age-related neurological conditions which are known to be associated with decreased CSF transport to deep cervical lymph nodes (Yoon et al., 2024).

Meningeal lymphatic vessels located along the dural sinuses have been shown to drain into the cervical lymph nodes (Da Mesquita et al., 2018), and are coupled with, and receive drainage from, the recently described glymphatic system within the brain (Ringstad and Eide, 2024) that was first described by Iliff et al. (2012).

A PET imaging study by de Leon et al. showed tracer activity in the nasal turbinates (de Leon et al., 2017) suggesting CSF movement through the cribriform plate and into the nasal turbinate lymphatics. This study also reported that lateral, ventricle, and superior nasal turbinate CSF clearance abnormalities were found in AD and that ventricular CSF clearance reductions were associated with increased brain amyloid depositions. Consistent with this finding, decreased CSF clearance and increased brain amyloid have been reported in Alzheimer’s disease (Li Y. et al., 2022). Mehta et al. have also recently reviewed the brain-nose interface as a potential CSF clearance site in humans (Mehta et al., 2021).

Disruption of CSF flow through the olfactory system has been proposed as a contributor to the AD pathogenesis (Ethell, 2014). A recent MRI tracer imaging study also provides support for nasal lymphatic obstruction causing impaired peri-olfactory cerebrospinal fluid clearance through the inferior nasal turbinate. This impaired lymphatic clearance through the nasal turbinate was associated with aging, cognitive decline, and decreased sleep quality (Zhou et al., 2022).

11 가설에 대한 증거

지난 20년 동안,

비강 림프관이 뇌에서 뇌척수액을 상당량 제거하는 역할을 한다는 것을 입증하는

중요한 증거가 제시되었습니다.

비강 림프관은

뇌에서 뇌척수액을 배출하는 것으로

점점 더 인정받고 있는 영역이 되고 있습니다.

뇌실질 공간에서 비강 중격 부위로 흘러나오는 뇌척수액의 중요성을 주장한

주요 지지자는 Miles Johnston이었습니다.

그의 연구는

대부분의 뇌척수액이 거미막 소포arachnoid granulation에 의해 제거된다는

가장 널리 받아들여지는 이론과 상반되는 것이었습니다(Johnston, 2003; Nagra et al., 2006; Koh et al., 2007).

A major proponent of the importance of CSF movement from the subarachnoid space into the nasal turbinate region was Miles Johnston whose work contradicted the most accepted theory—that the majority of CSF is cleared by the arachnoid granulations.

Johnston과 Papaiconomou(2002)가 지적했듯이,

뇌수막하 소포가 뇌에서 뇌척수액 제거의 주요 장소라는 생각을 뒷받침하는 증거는

매우 제한적입니다.

그러나,

뇌수막하 소판을 통해 비강 중격 부위로

뇌척수액이 제거된다는 것을 뒷받침하는 중요한 연구가 있었습니다.

한 연구에서 Johnston의 그룹은

방사성 표지된 인간 혈청 알부민을 뇌척수액에 주입한 후

30분 후에 가장 높은 활성을 가진 조직이

혈액보다 약 6배 더 높은 활성을 가진 중비갑개라는 것을 발견했습니다(Nagra et al., 2006).

또 다른 연구에서 Johnston 등은

단백질 추적자의 약 절반이 두개외 림프관을 통해

뇌척수액에서 혈액으로 운반된다고 보고했습니다(Boulton et al., 1997).

이 같은 그룹은

뇌실막을 통해 CSF 수송이 차단되었을 때,

두개내압이 9.2cm H2O에서 18.0cm H2O로 두 배로 증가한다는 사실을 발견했습니다(Mollanji et al., 2002).

최근에 CSF 제거에 있어 비강 림프관의 중요성에 대한 연구가 발표되었으며,

그 제목은 “뇌-코 인터페이스: “인간 뇌척수액 배설의 잠재적 장소” (Mehta et al., 2021).

The Brain-Nose Interface: A Potential Cerebrospinal Fluid Clearance Site in Humans

Schwalbe(1869)의 최초 보고 이후,

다양한 종에 대한 많은 연구 결과에서

두개골과 척추 부위 모두에서 CSF를 배출하는 림프관의 역할이 밝혀졌습니다.

최근에 발표된 해부학적, 정량적 연구들은

뇌척수액과 두개외 림프계 사이의 연결이 뇌척수액 배수를 위한 중요한 경로라는 것을 보여주는

풍부한 증거를 제시했습니다(de Leon et al., 2017; Zhou et al., 2022; Spera et al., 2023; Yoon et al., 2024).

최근에 쥐를 대상으로 한 또 다른 2023년 연구에서는 고해상도 이미징을 사용하여

후각 신경을 따라 림프액의 이동을 강력하게 지지했습니다.

이 연구는

비강 중격 림프액으로 들어가는 후각 신경 경로가

뇌에서 CSF를 제거하는 주요 경로라고 결론을 내렸습니다(Spera et al., 2023).

리즈(Leeds) 외의 동물 모델 연구에서,

청색 염료가 함유된 링거액(Ringer's lactate)을 대뇌압을 높이기 위해 대뇌수두에 주입했을 때,

경부 림프절의 흐름이 3배 증가했고,

주입 시작 후 48분 후에 청색 코 분비물이 증가했습니다(리즈 외, 1989년).

경막강 내 주입 전에는 무시할 수 있을 정도의 비강 분비물이 있었지만,

주입 후에는 분비량이 11.4mL/h로 증가했습니다.

이 연구는 뇌 영역에서 비강과 경부 림프관으로의

뇌척수액의 상당한 제거를 뒷받침합니다.

Ma 외.는

쥐의 크고 작은 분자 추적자 모두에 대해

림프관이 뇌척수액의 주요 유출 경로라는 것을 발견했습니다.

또한 그들은 젊음에 비해 노령 쥐에서

뇌척수액의 림프 유출이 현저하게 감소한다는 것을 발견했는데,

이는 림프계가 노화와 관련된

신경학적 상태의 표적이 될 수 있음을 시사합니다(Ma 외., 2017).

윤 교수팀의 최근 연구에 따르면,

비인두 림프총은

심부 경부 림프절로의 뇌척수액 배수를 위한 허브 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다.

이 림프총은

심부 경부 림프절로의 뇌척수액 수송 감소와 관련이 있는 것으로 알려진

노화 관련 신경학적 질환의 치료에 가능한 표적지로 제시되었습니다(윤 교수팀, 2024년).

경막동 부근에 위치한 뇌수막 림프관은

경부 림프절로 흘러 들어가는 것으로 밝혀졌습니다(Da Mesquita et al., 2018).

그리고

최근에 Iliff et al. (2012)에 의해 처음 설명된

뇌 내의 글림파틱 시스템(Ringstad and Eide, 2024)과 연결되어 있으며,

이 시스템으로부터 배액을 받습니다.

de Leon 등의 PET 영상 연구에 따르면

비갑개에서 추적자 활동이 관찰되었다(de Leon et al., 2017).

이는 뇌실판막을 통해

비갑개 림프관으로

CSF가 이동한다는 것을 시사합니다.

이 연구는 또한

측두엽, 심실, 상비동 비갑개에서

AD 환자의 CSF 제거가 비정상적으로 이루어지는 것으로 나타났으며,

심실 CSF 제거 감소는

뇌 아밀로이드 침착 증가와 관련이 있다는 것을 보고했습니다.

이 연구 결과와 일치하는 것으로,

알츠하이머병 환자에서

뇌척수액 제거율 감소와 뇌 아밀로이드 증가가 보고되었습니다(Li Y. et al., 2022).

Mehta et al.도 최근에 뇌와 코의 경계면을 인간에서 잠재적인 뇌척수액 제거 부위로 검토했습니다(Mehta et al., 2021).

후각 시스템을 통한 CSF 흐름의 중단은

알츠하이머병의 발병에 기여하는 것으로

알려져 있습니다(Ethell, 2014).

최근의 MRI 추적 영상 연구에서도

비강 림프관 폐쇄가

비강 하부 비갑개(nasal turbinate)를 통한

후각 주변 뇌척수액 제거 장애를 유발한다는 사실이 밝혀졌습니다.

비강 하부 비갑개를 통한 림프관 제거 장애는

노화, 인지 기능 저하, 수면의 질 저하와

관련이 있습니다(Zhou et al., 2022).

12 Normal nasal cycle and interaction of nasal turbinate lymphatics

The nasal cycle is the alternating of airflow between nostrils that shifts between the left and right sides over time (Kahana-Zweig et al., 2016). The physical mechanism causing the nasal cycle is due to an asymmetry in blood flow leading to the engorgement of erectile tissue in the inferior turbinate and the anterior part of the nasal septum in one nostril more than the other. This normal asymmetrical enlargement of a nasal turbinate on one side blocks the passage of air. The autonomic nervous system is important in controlling the nasal cycle with sympathetic dominance associated with vasoconstriction and decongestion in one nostril while simultaneous parasympathetic vasodilation and congestion occur in the other nostril (Kahana-Zweig et al., 2016).

The purpose of the nasal cycle has been debated. Some studies suggest the nasal cycle is a method of air conditioning and is useful for removing entrapped contaminants (Soane et al., 2001). Eccles proposed the nasal cycle is a mechanism of respiratory defense against infection with respiratory viruses (Eccles, 2021). It has also been noted that the reciprocal nature of the nasal cycle declines with age (Mirza et al., 1997; Williams and Eccles, 2015) and that the classic nasal cycle may be a marker for age-related central nervous system changes (Mirza et al., 1997). It has been proposed that the periodic congestion and decongestion of nasal venous sinusoids as part of the nasal cycle may provide a pump mechanism for the generation of plasma exudate and that this mechanism is an important component of respiratory defense (Eccles, 1996).

Following thorough research, the authors were unable to find any current studies examining the effect of hypertension, metabolic syndrome, and other risk factors for AD on the nasal cycle. In our nuclear imaging studies, we did not visualize any significant asymmetry, or evidence of a normal nasal cycle, in the distribution of blood between the right and left nasal turbinates in patients with AD risk factors. Conversely, we did notice that patients without risk factors were more likely to have nasal blood pool asymmetry between the right and left nasal turbinates suggestive of a normal nasal cycle. Patients with hypertension and other risk factors for AD in our whole-body blood pool imaging study, who also had a computed tomography (CT) scan of the head, demonstrated symmetrically dilated right and left nasal turbinates without evidence of a normal nasal cycle (unpublished observation).

A malfunction of this normal cycle, with near-permanent vasodilation of the nasal erectile tissue, would result in a blockage of lymphatic outflow from the brain. In this regard, it is interesting that the nasal cycle was found to be diminished with age (Mirza et al., 1997; Williams and Eccles, 2015). In one study, 50% of patients over the age of 70 showed no evidence of a nasal cycle (Williams and Eccles, 2015). Although it has not been previously proposed that the nasal cycle serves as a pump to move lymphatic fluid from the CSF into the head and neck lymphatics, the authors believe that this could be one of the most important functions of the normal nasal cycle. It is, therefore, important to understand the contribution of the nasal cycle to the lymphatic clearance of CSF from the brain via the nasal turbinates.

12 정상적인 코 순환과 코 점막 림프관의 상호 작용

비강 순환은

시간이 지남에 따라 왼쪽과 오른쪽으로 번갈아 가며

콧구멍 사이로 공기가 흐르는 현상입니다(Kahana-Zweig et al., 2016).

비강 순환을 일으키는 물리적 메커니즘은

한쪽 콧구멍의 하비갑개와 비강 중격의 앞부분에 있는 발기성 조직이

다른 쪽보다 더 많이 충혈되는 혈류 비대칭에 기인합니다.

비강 중격의 한쪽이 비대해지면

비강이 비대칭적으로 확장되어 공기 흐름이 막힙니다.

The physical mechanism causing the nasal cycle is due to an asymmetry in blood flow leading to the engorgement of erectile tissue in the inferior turbinate and the anterior part of the nasal septum in one nostril more than the other. This normal asymmetrical enlargement of a nasal turbinate on one side blocks the passage of air.

자율 신경계는

비강 순환을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다.

교감 신경이 우세한 상태에서

한쪽 콧구멍의 혈관이 수축하고 충혈이 완화되는 동시에

다른 쪽 콧구멍의 혈관이 확장되고 충혈이 발생하는 현상이 일어납니다(Kahana-Zweig et al., 2016).

비강 순환의 목적에 대해서는 여러 가지 의견이 있습니다.

일부 연구에 따르면

비강 순환은 공기 조절 방법이며,

갇힌 오염 물질을 제거하는 데 유용하다고 합니다(Soane et al., 2001).

에클스는

비강 주기가 호흡기 바이러스 감염에 대한

호흡기 방어 메커니즘이라고 제안했습니다(Eccles, 2021).

또한,

비강 주기의 상호적 특성은

나이가 들면서 감소한다는 사실도 밝혀졌습니다(Mirza et al., 1997; Williams and Eccles, 2015).

그리고

전형적인 비강 주기는

연령과 관련된 중추신경계 변화의 지표일 수 있다는 사실도 밝혀졌습니다(Mirza et al., 1997).

비주기의 일부인 비정맥의 주기적인 충혈과 충혈 완화 작용이

혈장 삼출액 생성을 위한 펌프 작용을 할 수 있으며,

이 작용이 호흡기 방어의 중요한 구성 요소라는 주장이 제기되었습니다(Eccles, 1996).

철저한 연구 결과, 저자들은 비주기에 대한

고혈압, 대사증후군, 그리고 알츠하이머병의 다른 위험 요인의 영향을 조사한 현재 연구를 찾을 수 없었습니다.

핵 영상 연구에서,

우리는 알츠하이머병 위험 요인이 있는 환자들에서

오른쪽과 왼쪽 비갑개 사이에 있는 혈액 분포에 있어서,

비정상적인 비강 순환의 증거나 현저한 비대칭성을 발견하지 못했습니다.

반대로,

우리는 위험 요인이 없는 환자들에서

오른쪽과 왼쪽 비갑개 사이에 비강 혈액 웅덩이의 비대칭성이

더 많이 발견된다는 것을 발견했습니다.

이는 정상적인 비강 순환을 암시하는 것입니다.

전신 혈액 풀 영상 연구에서

고혈압과 알츠하이머병의 다른 위험 요인을 가진 환자들 중

머리 CT 스캔을 받은 환자들 역시 정상적인 비강 순환의 증거 없이

대칭적으로 확장된 오른쪽과 왼쪽 비강 비갑개(비강 중격)를 보였습니다(미발표 관찰).

비강 발기 조직의 거의 영구적인 혈관 확장과 함께 이 정상적인 순환의 오작동은 뇌에서 림프 유출을 막게 됩니다. 이와 관련하여 흥미로운 점은 나이가 들면서 비강 순환이 감소한다는 사실이 밝혀졌다는 것입니다(Mirza et al., 1997; Williams and Eccles, 2015).

한 연구에 따르면,

70세 이상의 환자 중

50%가 비강 순환의 증거를 보이지 않았습니다(Williams and Eccles, 2015).

비강 순환이

뇌척수액에서 머리와 목의 림프관으로 림프액을 이동시키는 펌프 역할을 한다는 사실은

이전에 제안된 적이 없지만,

저자들은 이것이 정상적인 비강 순환의 가장 중요한 기능 중 하나라고 생각합니다.

따라서

비강 비갑개(코의 뒤쪽 벽에 있는 돌출된 부분)를 통해

뇌에서 뇌척수액을 림프액으로 제거하는 데

비강 순환이 기여하는 정도를 이해하는 것이 중요합니다.

13 Understanding the brain’s glymphatic/lymphatic system

The glymphatic system consists of specialized low-resistance spaces known as Virchow-Robin perivascular spaces that permit CSF inflow deep into the neural parenchyma (Aspelund et al., 2015; Louveau et al., 2015; Nedergaard and Goldman, 2020; Hablitz and Nedergaard, 2021). A detailed review of the glymphatic system has recently been published by the author (W.T.P.) and colleagues (Reiter et al., 2022). The glymphatic system runs in the same direction as blood flow which is propelled by pulsations from the arterial vascular wall. The system can deliver protective molecules, such as melatonin, deep into the brain along the periarterial spaces. It also transports protein waste products, such as amyloid and tau degradation products, from the brain via the perivenous spaces (Nedergaard and Goldman, 2020). The fluid in the perivenous space eventually moves into the subarachnoid space on the surface of the brain where this fluid and any waste material are absorbed into meningeal lymphatic vessels, as reported by Aspelund et al. (2015) and Louveau et al. (2015). This network of meningeal lymphatics serves the same purpose as classical lymphatic drainage and is essential for maintaining neurophysiological homeostasis. The fluid in the meningeal lymphatics is then transported out of the brain and moves into cervical lymphatics. Although the precise anatomic pathway taken by this CSF/lymphatic fluid out of the cranial cavity remains to be clearly defined, the greatest evidence supports its movement along the cranial and spinal nerves, with the olfactory nerve, which is believed to be the most predominant, and its nerve fibers ending in the nasal turbinates (Johnston, 2003; Nagra et al., 2006). Drainage from these meningeal and cervical lymphatics is relatively fast as tracers injected into the brain or CSF accumulate in the cervical lymph nodes within minutes after injection into the brain or CSF (Plog et al., 2015). The discovery of this glymphatic/lymphatic clearance system has clearly shown that CSF and interstitial fluid are directionally transported within the CNS.

13 뇌의 글리메파틱/림프계 이해하기

글림파틱 시스템은

뇌척수액이 신경 실질 깊숙이 유입될 수 있도록 하는

비르초-로빈 혈관 주위 공간으로 알려진

특수 저저항 공간으로 구성되어 있습니다(Aspelund et al., 2015; Louveau et al., 2015; Nedergaard and Goldman, 2020; Hablitz and Nedergaard, 2021).

이 그림은 뇌혈관(동맥, 세동맥, 모세혈관 등) 주변의 해부학적 구조와 함께 글림프계(glymphatic system)의 작동 원리를 시각적으로 보여줍니다. 주요 특징과 흐름은 다음과 같습니다:

이 그림은 뇌혈관(동맥, 세동맥, 모세혈관 등) 주변의 해부학적 구조와 함께 글림프계(glymphatic system)의 작동 원리를 시각적으로 보여줍니다. 주요 특징과 흐름은 다음과 같습니다:

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종합적으로 이 그림은 동맥→Virchow-Robin 공간(파라동맥성)→뇌실질(ISF)→파라정맥성 공간으로 이어지는 글림프계의 순환 경로를 보여주며, 별아교세포와 AQP4 수로 단백질이 이러한 물질 교환 과정에서 핵심적인 매개체로 작용함을 강조하고 있습니다. 이를 통해 뇌는 대사 노폐물을 효과적으로 제거하고, 신경 세포가 기능을 원활히 수행할 수 있도록 항상성을 유지합니다.

위 그림은 뇌의 글림프계(glymphatic system)를 간략하게 나타낸 도식도입니다. 이 시스템은 뇌척수액(CSF)과 뇌 간질액(ISF) 간의 교환을 통해 노폐물을 제거하고, 뇌의 항상성을 유지하는 중요한 역할을 합니다. 그림에서 주목해야 할 요소들은 다음과 같습니다:

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결국 이 그림은 뇌척수액(CSF)이 동맥 주변 공간을 통해 뇌 실질 내부로 들어와 뉴런과 신경교세포 주변의 노폐물을 회수한 뒤, 정맥 주변 공간을 통해 배출되는 글림프계의 핵심 메커니즘을 시각적으로 보여줍니다. 이는 뇌에서의 노폐물 제거와 항상성 유지에 매우 중요한 과정입니다.

이 그림은 뇌의 뇌척수액(CSF) 순환 경로와 함께, 수막 림프관(meningeal lymphatic vessels) 및 **거미막 융모(arachnoid granulations)**를 통해 CSF가 배출되는 과정을 시각적으로 보여줍니다. 왼쪽 그림에서는 뇌실(측뇌실, 제3뇌실, 제4뇌실)과 지주막하강(subarachnoid space)으로 구성된 CSF 순환 구조를, 오른쪽 확대한 그림에서는 뇌 실질(뇌 조직)과 그 주변을 둘러싼 혈관 및 림프구조를 자세히 묘사하고 있습니다.

주요 내용을 정리하면 다음과 같습니다:

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결국 이 그림은 뇌실 → 지주막하강 → 파라혈관성 공간 → 림프계 및 정맥계로 이어지는 복합적인 CSF 순환 및 노폐물 배출 과정을 한눈에 보여주며, 뇌 건강과 항상성 유지를 위해 뇌척수액의 원활한 흐름과 글림프계·수막 림프관의 기능이 매우 중요함을 시사합니다.

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결국 이 그림은 뇌의 경막을 따라 존재하는 림프관이 CSF 배출과 노폐물 제거에 관여한다는 개념을 시각화한 것이며, 기존에 알려진 정맥동을 통한 흡수 경로 외에도 림프계가 또 하나의 주요 배출 통로로 기능함을 보여줍니다.

뇌 정맥동(venous sinus)은 뇌의 경막(dura mater) 두 겹 사이에 위치한 정맥 통로로, 머리 안의 정맥혈을 모아 목정맥(internal jugular vein)으로 배출하는 중요한 역할을 합니다. 그림에 표시된 주요 정맥동과 특징을 간단히 정리하면 다음과 같습니다:

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결론적으로, 뇌 정맥동은 뇌와 머리 내부의 혈액을 외부로 배출하는 핵심 통로이며, 최근에는 경막 림프관을 통한 뇌척수액과 노폐물의 배출 경로와도 연관되어 있어 뇌 건강과 항상성 유지에 중요한 역할을 담당하는 것으로 인식되고 있습니다.

글림파틱 시스템에 대한 자세한 검토가 저자(W.T.P.)와 동료(Reiter et al., 2022)에 의해 최근에 발표되었습니다.

글림파틱 시스템은

동맥 혈관벽의 맥동에 의해 추진되는 혈류와 같은 방향으로 작동합니다.

이 시스템은

멜라토닌과 같은 보호 분자를

동맥 주변 공간을 따라 뇌 깊숙이 전달할 수 있습니다.

또한

아밀로이드 및 타우 분해 산물과 같은 단백질 노폐물을

뇌에서 말초 혈관 공간을 통해 운반합니다(Nedergaard and Goldman, 2020).

Aspelund et al. (2015)과 Louveau et al. (2015)이 보고한 바와 같이,

뇌 주변의 액체는

결국 뇌 표면의 지주막하 공간으로 이동하여

이 액체와 모든 노폐물이 수막 림프관으로 흡수됩니다.

이 수막 림프관 네트워크는

고전적인 림프 배수와 동일한 목적을 가지고 있으며

신경 생리학적 항상성을 유지하는 데 필수적입니다.

뇌수막 림프액의 흐름은

뇌 밖으로 이동한 다음 경부 림프관으로 이동합니다. 이

뇌척수액/림프액이 두개강 밖으로 빠져나가는 정확한 해부학적 경로는 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만, 가장 강력한 증거는 뇌신경과 척추신경을 따라 이동한다는 것입니다. 후각신경이 가장 우세한 것으로 여겨지며, 그 신경 섬유는 비갑개에서 끝납니다(Johnston, 2003; Nagra et al., 2006). 뇌나 뇌척수액에 주입된 추적자가 뇌나 뇌척수액에 주입된 후 몇 분 안에 경부 림프절에 축적되기 때문에, 이러한 경막 및 경부 림프계의 배액은 비교적 빠릅니다(Plog et al., 2015).

이 글림파틱/림프계 배액 시스템의 발견은

뇌척수액과 간질액이 중추신경계 내에서

방향성 수송된다는 사실을 명확하게 보여줍니다.

The discovery of this glymphatic/lymphatic clearance system has clearly shown that CSF and interstitial fluid are directionally transported within the CNS.

13.1 Possible obstruction and involvement of the glymphatic/lymphatic system in the pathogenesis of AD

Because the glymphatic/lymphatic system plays a key role in the clearance of amyloid-beta and tau proteins, it has been suggested as a new target to combat neurodegenerative disease (Louveau et al., 2016; Mestre et al., 2020). Failure of the glymphatic system has been described as the final common pathway to the development of dementia (Nedergaard and Goldman, 2020). Many other authors have also suggested a link between the glymphatic system and the pathogenesis of AD (Kopeć et al., 2023; Thipani Madhu et al., 2024).

13.1 알츠하이머병의 병인에 있어서 글림파틱/림프계통의 가능한 방해와 관여

글림파틱/림프계통이

아밀로이드-베타와 타우 단백질의 제거에 중요한 역할을 하기 때문에,

이 시스템이 신경퇴행성 질환을 퇴치하기 위한 새로운 표적으로 제시되고 있습니다

(Louveau et al., 2016; Mestre et al., 2020).

CNS의 특징 중 하나는 고전적인 림프 배수 시스템이 없다는 것입니다. 현재 CNS가 수막 구획1-3 내에서 일어나는 지속적인 면역 감시를 받는다는 것이 인정되고 있지만, CNS에서 면역 세포의 출입구를 관장하는 메커니즘은 아직 잘 알려져 있지 않습니다4-6. 수막 안팎으로 들어오고 나가는 T 세포의 통로를 찾기 위해, 우리는 경막동 주변에 기능적인 림프관이 있다는 것을 발견했습니다. 이 구조는 림프관 내피세포의 분자적 특징을 모두 나타내며, 뇌척수액에서 체액과 면역세포를 운반할 수 있고, 깊은 경부 림프절과 연결되어 있습니다. 이 혈관들의 독특한 위치는 지금까지 발견되지 못하게 방해했을 수 있으며, 따라서 중추신경계에 림프관 구조가 없다는 오랜 개념에 기여했을 수 있습니다. CNS 림프계의 발견은 신경면역학에 대한 기본 가정에 대한 재평가를 요구할 수 있으며, 면역계 기능 장애와 관련된 신경염증성 및 신경퇴행성 질환의 원인에 대한 새로운 시각을 제공할 수 있습니다.

뇌졸중은 매년 수백만 명의 사람들에게 영향을 미칩니다. 뇌졸중 후 뇌부종은 최종적인 뇌졸중 손상의 심각성을 예측하지만, 부종이 어떻게 발생하는지에 대한 개념은 불완전하고 치료 옵션은 제한적입니다. 초기 단계에서 체액 축적은 이온의 순 증가로 인해 발생하며, 이는 혈관 구획에서 유입되는 것으로 널리 알려져 있습니다. 여기서 우리는 자기공명영상, 방사성 표지된 추적자, 설치류에 대한 다광자 영상을 사용하여 뇌를 둘러싼 뇌척수액이 혈관 주위의 흐름 채널을 따라 허혈성 손상이 발생한 후 몇 분 내에 조직으로 들어간다는 것을 보여줍니다. 이 과정은 허혈성 확산 탈분극과 그에 따른 혈관 수축에 의해 시작되었으며, 이로 인해 혈관 주위 공간이 확대되고 글림파틱 유입 속도가 두 배로 증가했습니다. 따라서 뇌졸중 후 부종에 대한 우리의 이해를 수정해야 하며, 이러한 발견은 대체 치료 전략 개발의 개념적 기반을 제공할 수 있습니다.

뇌 정맥동(venous sinus)은 뇌의 경막(dura mater) 두 겹 사이에 위치한 정맥 통로로, 머리 안의 정맥혈을 모아 목정맥(internal jugular vein)으로 배출하는 중요한 역할을 합니다. 그림에 표시된 주요 정맥동과 특징을 간단히 정리하면 다음과 같습니다:

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결론적으로, 뇌 정맥동은 뇌와 머리 내부의 혈액을 외부로 배출하는 핵심 통로이며, 최근에는 경막 림프관을 통한 뇌척수액과 노폐물의 배출 경로와도 연관되어 있어 뇌 건강과 항상성 유지에 중요한 역할을 담당하는 것으로 인식되고 있습니다.

글림파틱 시스템의 기능 장애는

치매 발병의 최종 공통 경로로 설명되어 왔습니다(Nedergaard and Goldman, 2020).

많은 다른 저자들도

글림파틱 시스템과 알츠하이머병의 병인 사이의 연관성을

제안했습니다(Kopeć et al., 2023; Thipani Madhu et al., 2024).

13.2 Impairment of the glymphatic/lymphatic system with age

It has been shown that the glymphatic/lymphatic clearance system is impaired with age. A recent MRI tracer imaging study supporting this theory showed that impaired peri-olfactory cerebrospinal fluid clearance through the inferior turbinate was associated with aging, cognitive decline, and decreased sleep quality (Zhou et al., 2022).

13.2 나이가 들면서 글리메틱/림프계 손상

글림파틱/림프액 제거 시스템은

나이가 들면서 손상된다는 사실이 밝혀졌습니다.

최근의 MRI 추적 영상 연구에서 이 이론을 뒷받침하는 결과가 나왔습니다.

이 연구에 따르면,

하비갑개(inferior turbinate)를 통해

후각 주변의 뇌척수액 제거가 손상되면

노화, 인지 기능 저하, 수면의 질 저하와 관련이 있다는 사실이 밝혀졌습니다(Zhou et al., 2022).

이 MRI 이미지는 뇌에서 주입된 조영제(또는 뇌척수액 추적자)가 경막 주변과 코 안쪽(비갑개), 나아가 **깊은 경부 림프절(deep cervical lymph node)**까지 이동·배출되는 과정을 시간 경과(0시간, 4.5시간, 15시간, 39시간)에 따라 보여줍니다. 각 행(a~e)은 서로 다른 해부학적 단면을 나타내며, 빨간 화살표가 변화가 관찰되는 지점을 강조하고 있습니다. 주요 특징은 다음과 같습니다:

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종합적으로, 이 시리즈 이미지는 뇌에서 생성된 CSF(또는 주입된 조영제)가 경막 주변 및 코 점막을 거쳐 깊은 경부 림프절까지 배출되는 과정을 시간별로 보여줍니다. 이는 최근 밝혀진 뇌-림프계 연결 경로(특히 후각 신경 주변 경로와 수막 림프관) 및 비강 점막을 통한 CSF 배출 가능성을 시각적으로 뒷받침하는 중요한 증거라 할 수 있습니다.

이 이미지는 MRI를 통해 **뇌척수액(CSF)**이나 조영제 등이 뇌와 두개강(頭蓋腔) 주변 조직에 어떻게 분포·배출되는지를 시간 경과(0시간, 4.5시간, 15시간, 39시간)에 따라 관찰한 결과를 보여줍니다. 각 행(a, b, c, d)은 서로 다른 단면 혹은 촬영 조건을 나타내며, 화살표가 가리키는 부위에서 신호 강도 변화(조영제 혹은 체액 이동)가 확인됩니다. 주요 특징은 다음과 같습니다:

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결론적으로, 이 시리즈 이미지는 CSF(또는 주입된 조영제)가 경막 주변과 비갑개 영역으로 이동·배출되는 과정을 시간 경과에 따라 시각화한 것으로 이해할 수 있습니다. 이는 뇌척수액의 비강 배출 경로(특히 코 점막이나 수막 림프관을 통한 배출)를 보여주는 증거로 해석될 수 있으며, 뇌와 체내 다른 부위 간의 체액 순환 및 노폐물 제거 메커니즘을 규명하는 데 중요한 단서를 제공합니다.

13.3 Increased activity of the glymphatic system during sleep

Sleep disturbances are significant risk factors for AD (Borges et al., 2019; Zhang et al., 2022). These sleep disturbances include decreased sleep and sleep apnea. Patients with sleep apnea have been shown to have impaired glymphatic function that may contribute to the increased risk of AD (Roy et al., 2022). Numerous associations have been documented between sleep disturbances and the failure to clear waste products from the brain (Komaroff, 2021). Sleep disturbances are associated with increased CSF metabolite concentrations (e.g., amyloid-beta, orexin, tau proteins) and increased CSF volumes or pressure (Chong et al., 2022). Recent studies have suggested that glymphatic dysfunction is a common underlying etiology of sleep disorders and headache pain (Yi et al., 2022). The glymphatic system is particularly active during sleep whereby potentially toxic neural waste substances that accumulate during wakefulness are cleared via the glymphatic system (Chong et al., 2022; Rasmussen et al., 2022).

It is thought that the brain cell volume decreases during sleep, expanding the size of the perivascular space, and facilitating the influx of CSF into the perivascular space for material exchange and metabolic waste removal (Xie et al., 2013). Animal experiments using intravital 2-photon microscopy in mice showed that glymphatic clearance is decreased by 90% during wakefulness, while protein clearance in the intima of the brain doubles during sleep (Nedergaard and Goldman, 2020; Miyakoshi et al., 2023).

Short sleep duration has also been associated with essential hypertension and other risk factors for AD in many epidemiologic studies (Killick et al., 2023), although there has been no clear pathophysiologic connection found between the two. It is the authors’ hypothesis that decreased CSF clearance due to short sleep and obstructed nasal lymphatics is related to the development of these risk factors.

13.3 수면 중 글림파틱 시스템의 활동 증가

수면 장애는

알츠하이머병의 중요한 위험 요소입니다(Borges et al., 2019; Zhang et al., 2022).

이러한 수면 장애에는

수면 감소와 수면 무호흡증이 포함됩니다.

수면 무호흡증 환자는

알츠하이머병의 위험 증가에 기여할 수 있는

글림파틱 기능 장애가 있는 것으로 나타났습니다(Roy et al., 2022).

수면 장애와 뇌에서 노폐물을 제거하지 못하는 것 사이에

수많은 연관성이 밝혀졌습니다(Komaroff, 2021).

수면 장애는

증가된 CSF 대사물질 농도(예: 아밀로이드 베타, 오렉신, 타우 단백질) 및

증가된 CSF 부피 또는 압력과 관련이 있습니다(Chong et al., 2022).

최근 연구에 따르면,

글림파틱 기능 장애는

수면 장애와 두통의 일반적인 근본 원인이라고 합니다(Yi et al., 2022).

글림파틱 시스템은

특히 수면 중에 활성화되어,

잠재적으로 독성이 있는 신경 노폐물이 깨어 있는 동안 축적된 것을

글림파틱 시스템을 통해 제거합니다(Chong et al., 2022; Rasmussen et al., 2022).

수면 중에는

뇌세포의 부피가 감소하여 혈관 주위 공간이 넓어지고,

물질 교환과 대사성 노폐물 제거를 위해 뇌척수액이 혈관 주위 공간으로 유입되기 쉽다고 생각됩니다(Xie et al., 2013).

생체 내 2광자 현미경을 이용한 생쥐를 대상으로 한 동물 실험에 따르면,

깨어 있는 동안 글림파틱 클리어런스가 90% 감소하는 반면,

수면 중에는 뇌 내막의 단백질 클리어런스가 두 배로 증가하는 것으로 나타났습니다(Nedergaard and Goldman, 2020; Miyakoshi et al., 2023).

짧은 수면 시간은

여러 역학 연구(Killick et al., 2023)에서

필수 고혈압 및 기타 알츠하이머병 위험 요인과 관련이 있는 것으로 밝혀졌지만,

두 가지 사이에 명확한 병리 생리학적 연관성은 발견되지 않았습니다.

저자들은

짧은 수면과 막힌 코 림프관으로 인한 뇌척수액 제거율 감소가

이러한 위험 요인의 발생과 관련이 있다는 가설을 세웠습니다.

14 Enlarged perivascular spaces found in AD

The perivascular fluid-filled cavities that surround perforating arteries and veins in the brain parenchyma, previously described as Virchow-Robin spaces, play an important role in the glymphatic system. These perivascular spaces can become enlarged and can be detected by special imaging sequences of magnetic resonance imaging (MRI) using diffusion tensor imaging (DTI-ALPS) (Cavallari et al., 2023). In recent years, enlarged perivascular spaces (EPVS) have been linked to an increased risk of cognitive decline, dementia, stroke, and cerebral small vessel disease (Romero et al., 2022; Yang et al., 2023). One study found that EPVS in the hippocampus was associated with the diagnosis of AD (Gertje et al., 2021). EPVS has been proposed as a potential early biomarker of AD (Lynch et al., 2022) even though the cause of these EPVS is unknown. Various speculations concerning the cause of these EPVS have been described including (1) arterial stiffening, (2) protein aggregation, (3) brain atrophy, and (4) destruction of the blood–brain barrier. These proposed mechanisms are still considered to be hypothetical (Yang et al., 2023). Based on our findings, we would propose that obstruction of the nasal turbinate lymphatic drainage system could be a potential mechanism for the enlargement of the perivascular spaces and the development of AD.

14 알츠하이머병에서 발견되는 혈관 주위 공간 확대

뇌 실질의 관통하는 동맥과 정맥을 둘러싸고 있는 혈관 주위 액체로 채워진 공동은

이전에 Virchow-Robin 공간으로 묘사되었는데,

이 공간은 글림파틱 시스템에서 중요한 역할을 합니다.

이러한 혈관 주위 공간은 확대될 수 있으며,

확산 텐서 영상(DTI-ALPS)을 사용하는 자기 공명 영상(MRI)의 특수 영상 시퀀스를 통해

감지할 수 있습니다(Cavallari et al., 2023).

최근 몇 년 동안,

주변혈관공간확장(EPVS)은

인지 기능 저하, 치매, 뇌졸중, 소혈관성 뇌질환의 위험 증가와 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다

(Romero et al., 2022; Yang et al., 2023).

알츠하이머병(AD)은 인지력과 기억력에 영향을 미치며 전 세계적으로 사회적, 경제적 부담을 가중시키는 매우 치명적인 질병입니다. 알츠하이머병을 이해하기 위해 상당한 연구가 이루어졌지만, 조기 진단과 개입을 돕는 효과적인 바이오마커가 아직 부족합니다. 최근 발견된 글림파틱 시스템과 관련 혈관 주변 공간(PVS)에 대한 연구로 인해, 확대된 PVS(ePVS)가 알츠하이머병의 진행을 나타내는 지표가 될 수 있고, 조기 진단 지표로 작용할 수 있다는 이론이 제기되었습니다. 자기공명영상(MRI)으로 볼 수 있는 PVS는 알츠하이머병의 알려진 바이오마커인 아밀로이드-베타와 타우가 축적될 때 확대되는 것으로 보입니다. ePVS와 AD 연구의 중심 목표는 AD 진행 과정에서 ePVS가 언제 발생하는지, 그리고 ePVS가 원인인지 또는 부수적인 현상인지를 확인하는 것입니다. 또한, ePVS가 실제로 원인이라면, 글림파틱 클리어런스를 촉진하는 중재가 연구의 매력적인 목표가 될 수 있습니다. 그러나, 먼저 AD ePVS가 병리학적으로 진행되는 과정에서 어디에서 발생하는지 확인해야 합니다. 이 리뷰는 ePVS가 AD에 미치는 영향에 대한 지식 격차를 확인하는 것을 목표로 합니다. 뇌의 ePVS가 국소적 타우 분포 증가 및 전역적 또는 국소적 아밀로이드-베타 분포 증가와 상관관계가 있는지 이해하고, 이러한 공간이 개인이 신경 퇴화를 경험함에 따라 시간이 지남에 따라 비례적으로 증가하는지 확인하는 것이 필수적입니다. 이 리뷰는 ePVS가 감소된 글림파틱 클리어런스와 관련이 있으며, 이 감소된 클리어런스가 아밀로이드-베타의 증가와 관련이 있음을 보여줍니다. 그러나 ePVS가 단백질 축적의 결과인지 또는 원인이 되는지는 아직 밝혀지지 않았습니다. 또한, ePVS의 부피와 수가 세로 방향으로 변하는지는 아직 명확하지 않습니다. 궁극적으로, 알츠하이머병이 세계에 미치는 부담을 완화하기 위해서는 조기 진단 기준과 조기 개입을 결정하는 것이 중요합니다. ePVS가 이 역할을 수행할 수 있을지도 모르기 때문에 추가 연구가 필요합니다.

이 도해는 뇌의 글림프계(glymphatic system), 신경혈관 단위(neurovascular unit), 그리고 **혈액뇌장벽(blood–brain barrier, BBB)**의 구조와 기능적 연관성을 한눈에 보여줍니다. 그림을 크게 A, B, C 세 부분으로 나누어 설명할 수 있습니다.

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A. 글림프계(Glymphatic system)

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B. 신경혈관 단위(Neurovascular unit)

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C. 혈액뇌장벽(Blood–brain barrier, BBB)

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결론

이 도해는 글림프계를 통한 CSF 순환과 노폐물 제거가 BBB와 신경혈관 단위의 정교한 구조·기능적 조절 속에서 이루어짐을 강조합니다. 즉, 뇌는 동맥 주위로 CSF를 유입해 뉴런과 신경교세포 주변의 대사 노폐물을 회수하고, 정맥 주위 및 수막 림프관을 통해 이를 배출함으로써 항상성을 유지합니다. 신경혈관 단위와 BBB는 이러한 과정이 안전하고 효율적으로 일어날 수 있도록 물질 교환과 투과성을 엄격히 조절하며, 이들의 상호작용이 뇌 건강과 질환에서 매우 중요한 역할을 담당합니다.

한 연구에 따르면, 해마의 EPVS는 알츠하이머병 진단과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다(Gertje et al., 2021). EPVS는 그 원인이 밝혀지지 않았음에도 불구하고, 알츠하이머병의 조기 바이오마커로 잠재적인 가능성을 인정받고 있습니다(Lynch et al., 2022). EPVS의 원인에 관한 다양한 추측이 있습니다.

이 이미지는 뇌척수액(CSF)과 함께 주입된 조영제(또는 추적자)가 뇌 내에서 경막 림프관, 후각 신경 경로(사판 부위) 및 비강 점막을 거쳐 깊은 경부 림프절까지 이동하는 과정을 시간 경과에 따라 시각화한 결과를 보여줍니다. 구체적으로 설명하면 다음과 같습니다:

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이와 같이, 해당 이미지는 뇌의 CSF가 단순히 정맥을 통해 흡수되는 것뿐만 아니라, 수막 림프관과 후각 신경 경로를 통해 비강 및 림프계를 통한 배출 경로를 가지고 있음을 시각적으로 보여주며, 뇌 대사 노폐물 제거와 항상성 유지에 중요한 역할을 하고 있음을 시사합니다.

(1) 동맥 경화, (2) 단백질 응집, (3) 뇌 위축, (4) 혈액-뇌 장벽 파괴 등이 그 예입니다.

이러한 제안된 메커니즘은 여전히 가설로 간주됩니다(Yang et al., 2023). 우리의 연구 결과에 따르면, 비강 중격 림프 배수 시스템의 방해는 혈관 주위 공간의 확대와 AD의 발생에 잠재적인 메커니즘이 될 수 있다고 제안합니다.

15 Future confirm‎atory studies

The proposed mechanism for the development of AD presented in this paper is a working hypothesis and confirm‎atory studies will be needed. A weakness of the currently presented evidence for this hypothesis is the inability of the authors to follow the patients with nasal turbinate dilatation and increased risk factors for AD over a longer period to observe and document the correlation of nasal turbinate dilation with the possible onset and incidence of AD.

Future prospective studies involving following patients with increased nasal blood pooling over a long period would complement the retrospective studies described in this article. Short-term studies could assess the effect of various interventions to decrease nasal turbinate vasodilation as possible therapies for AD.

Additional areas for future studies include nuclear blood pool imaging for patients with psychiatric and cognitive impaired syndromes to observe if a similar occurrence of nasal vasodilatation and blood pooling would be present. Researchers could follow these patients longitudinally to assess if the NHMR increases over time and correlates with the severity and rate of cognitive impairment. Future studies could also be performed to determine if nasal turbinate vasodilation can provide a predictive marker for the future development of dementia or other neurologic conditions.

An advantage of the nuclear imaging technique is that dynamic imaging can be performed so that changes in the nasal blood pooling are visualized in real time by simply placing a standard gamma camera over the upper body of the patient. The gamma camera can be placed several inches away from the patient resulting in minimal disturbance. This allows studies to be performed during sleep or during other medical or physical interventions that affect the nasal turbinates. To perform these imaging studies for a period of up to 12 h, a blood pool imaging agent such as radiolabeled red blood cells can be utilized to permit dynamic imaging. Technetium-99 m labeled red blood cells are the standard blood pool nuclear imaging agents most commonly used for prolonged imaging of the blood pool. Currently radiolabeled red blood cells are used for locating the site of gastrointestinal bleeding, diagnosing hepatic hemangiomas, and determining left ventricular ejection fractions (Espinosa-Muñoz et al., 2020).

Other imaging studies can also be performed to assess nasal turbinate vasodilation in patients with AD risk factors utilizing MRI or CT, such as those previously reported by Rodrigues et al., who described turbinate hypertrophy in obese patients using CT and analysis of transaxial images (Rodrigues et al., 2022).

Studies can be performed with MRI contrast agents, investigating the lymphatic drainage of cerebrospinal fluid through nasal turbinates and its association with AD risk factors as previously performed by Zhou et al. (2022). Other areas of investigation could include assessing the absence or presence of the nasal cycle in patients with risk factors for AD as compared to controls.

16 Potential novel therapeutic approaches for AD that target the nasal turbinate lymphatic drainage

Based on the evidence in this paper, the nasal turbinates are potential targets for the prevention or delay of AD. One possible treatment would be to block the increased parasympathetic activity of the nasal turbinates by blocking the sphenopalatine ganglion that carries parasympathetic activity to the nasal turbinates. The sphenopalatine ganglion is the largest extracranial parasympathetic ganglion of the head (Khan et al., 2014). Sphenopalatine ganglion blockage has been used to treat migraine headaches (Khan et al., 2014) and a recent study has shown that blocking the sphenopalatine ganglion can modestly lower blood pressure (Triantafyllidi et al., 2016). However, completely blocking parasympathetic activity to the nose may not be the best approach for treating those patients with risk factors for AD as it would adversely affect the reciprocal nasal cycle which is dependent on alternating sympathetic and parasympathetic activity to the nasal turbinates (Kahana-Zweig et al., 2016) and, as previously mentioned, could be important for the clearance of CSF fluid from the brain.

Future therapeutic approaches could develop methods to increase the volume of CSF flowing through the nasal lymphatics. The goal of this therapeutic approach would be to restore the normal nasal cycle or to use other medical or physical approaches to increase the movement of CSF through the nasal turbinates and out of the brain region.

Increasing the movement of CSF from the brain region could decrease intracranial pressure and could also lead to significantly more effective treatments for sleep apnea and hypertension.

17 Summary and conclusion

This paper describes the observation of significantly increased nasal vasodilation and blood pooling of the nasal turbinates in patients with risk factors for AD which suggests a possible cause for the disease and novel targets for prevention. It is hoped that this article will stimulate future research in this promising area.

15 향후 확인 연구

이 논문에서 제시된 알츠하이머병 발병 메커니즘은 가설에 불과하며, 이를 확인하기 위한 연구가 필요합니다. 현재 제시된 이 가설에 대한 증거의 약점은 저자들이 비갑개 비후증 환자들과 알츠하이머병 발병 위험 요인을 장기간 추적 관찰하여 비갑개 비후증과 알츠하이머병 발병 가능성 사이의 상관관계를 관찰하고 기록할 수 없다는 점입니다.

장기간에 걸쳐 비강혈액순환이 증가된 환자를 대상으로 한 향후의 전향적 연구는 이 기사에서 설명한 후향적 연구를 보완할 것입니다. 단기 연구는 비강 중격의 혈관 확장을 감소시키기 위한 다양한 중재의 효과를 평가하여 가능한 치료법으로 AD에 대한 효과를 평가할 수 있습니다.

향후 연구의 추가 분야로는 정신과적 및 인지 장애 증후군을 가진 환자를 대상으로 한 핵혈액풀 영상 촬영을 통해 비강 혈관 확장 및 혈액풀링과 유사한 현상이 나타나는지 관찰하는 것이 있습니다. 연구자들은 이러한 환자를 종단적으로 추적하여 NHMR이 시간이 지남에 따라 증가하고 인지 장애의 심각성과 비율과 상관관계가 있는지 평가할 수 있습니다. 향후 연구에서는 비강 중격의 혈관 확장이 치매 또는 기타 신경학적 상태의 향후 발생을 예측하는 지표가 될 수 있는지 확인하기 위한 연구도 수행될 수 있습니다.

핵 영상 기법의 장점은 환자의 상체에 표준 감마 카메라를 배치하는 것만으로 비강 내 혈액의 변화를 실시간으로 시각화할 수 있는 동적 영상 촬영이 가능하다는 것입니다. 감마 카메라는 환자에게서 몇 인치 떨어진 곳에 배치할 수 있어 방해가 최소화됩니다. 따라서 수면 중이나 비강 중격에 영향을 미치는 다른 의료적 또는 물리적인 개입 중에도 연구를 수행할 수 있습니다. 이러한 영상 검사를 최대 12시간 동안 수행하기 위해 방사성 표지 적혈구와 같은 혈액 풀 영상제를 활용하여 동적 영상을 촬영할 수 있습니다. Technetium-99m 표지 적혈구는 혈액 풀의 장시간 영상화에 가장 일반적으로 사용되는 표준 혈액 풀 핵 영상화제입니다. 현재 방사성 표지 적혈구는 위장관 출혈 부위 파악, 간 혈관종 진단, 좌심실 박출 분율 결정에 사용됩니다(Espinosa-Muñoz et al., 2020).

AD 위험 요인이 있는 환자의 비강 중격 혈관 확장을 평가하기 위해 MRI 또는 CT를 활용한 다른 영상 검사도 수행할 수 있습니다. 예를 들어, Rodrigues 등은 CT와 횡축 이미지 분석을 통해 비만 환자의 중격 비대증을 설명했습니다(Rodrigues et al., 2022).

Zhou et al. (2022)이 이전에 수행한 바와 같이, MRI 조영제를 사용하여 비강 비갑개와 AD 위험 요인의 연관성을 통해 뇌척수액의 림프 배수를 조사하는 연구를 수행할 수 있습니다. 다른 연구 분야로는, 대조군과 비교하여 AD 위험 요인이 있는 환자의 비강 순환의 유무를 평가하는 것이 포함될 수 있습니다.

16 비강 비갑개 림프 배수를 목표로 하는 AD에 대한 잠재적인 새로운 치료 접근법

이 논문의 증거에 따르면, 비강 비갑개는 알츠하이머병의 예방 또는 지연에 잠재적인 표적입니다. 한 가지 가능한 치료법은 비강 비갑개에 부교감 신경 활동을 전달하는 설골하 신경절을 차단하여 비강 비갑개의 부교감 신경 활동 증가를 차단하는 것입니다. 접형돌기 신경절은 두개외 부교감 신경절 중 가장 큰 신경절입니다(Khan et al., 2014). 접형돌기 신경절 차단은 편두통 치료에 사용되어 왔습니다(Khan et al., 2014). 최근 연구에 따르면 접형돌기 신경절 차단이 혈압을 약간 낮출 수 있는 것으로 나타났습니다(Triantafyllidi et al., 2016). 그러나 코의 부교감 신경 활동을 완전히 차단하는 것은 AD 위험 요인이 있는 환자를 치료하는 데 최선의 접근법이 아닐 수 있습니다. 이는 비강 중격에 대한 교감 신경과 부교감 신경의 교대 활동에 의존하는 상호 비강 주기에 악영향을 미치기 때문입니다(Kahana-Zweig et al., 2016). 앞서 언급한 바와 같이, 이는 뇌에서 뇌척수액을 제거하는 데 중요할 수 있습니다.

향후 치료적 접근 방식은 비강 림프관을 통해 흐르는 뇌척수액의 양을 늘리는 방법을 개발할 수 있습니다. 이 치료적 접근 방식의 목표는 정상적인 비강 순환을 회복하거나 다른 의학적 또는 물리적 접근 방식을 사용하여 비강 중격과 뇌 영역 밖으로 뇌척수액의 이동을 늘리는 것입니다.

뇌 영역에서 CSF의 이동을 증가시키면 두개 내압을 감소시킬 수 있고, 수면 무호흡증과 고혈압에 대한 훨씬 더 효과적인 치료법으로 이어질 수 있습니다.

17 요약 및 결론

이 논문은 AD 위험 요인이 있는 환자에서 비강 혈관 확장과 비강 중격의 혈액 응집이 현저하게 증가하는 것을 관찰한 내용을 담고 있으며, 이는 질병의 가능한 원인과 예방을 위한 새로운 목표를 제시합니다. 이 논문이 이 유망한 분야에서 향후 연구를 촉진할 수 있기를 바랍니다.

Data availability statement

The original contributions presented in the study are included in the article/supplementary material, further inquiries can be directed to the corresponding author/s.

Author contributions

WP: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Supervision, Software, Methodology, Investigation, Formal analysis, Data curation, Conceptualization. JS: Writing – review & editing, Writing – original draft, Visualization, Validation, Methodology, Investigation, Data curation, Conceptualization.

Funding

The author(s) declare that no financial support was received for the research, authorship, and/or publication of this article.

Acknowledgments

The authors thank Jonathan Sumner of UT Health San Antonio Creative Media Services for his help formatting the images in the article.

Conflict of interest

The authors declare that the research was conducted in the absence of any commercial or financial relationships that could be construed as a potential conflict of interest.

Publisher’s note

All claims expressed in this article are solely those of the authors and do not necessarily represent those of their affiliated organizations, or those of the publisher, the editors and the reviewers. Any product that may be eval‎uated in this article, or claim that may be made by its manufacturer, is not guaranteed or endorsed by the publisher.

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