Re: CSF 흐름.. 비강 림프 도로 장애 --＞ 치매, 파킨슨 등 2024.

[문형철]

Review Article

The nasal lymphatic route of CSF outflow: implications for neurodegenerative disease diagnosis and monitoring

Jiwon Chae

,

Mina Choi

,

Juyoung Choi

 &

Seung-Jun Yoo

Pages 45-54 | Received 28 Sep 2023, Accepted 15 Jan 2024, Published online: 29 Jan 2024

Review Article

The nasal lymphatic route of CSF outflow: implications for neurodegenerative disease diagnosis and monitoring

Jiwon Chae

,

Mina Choi

,

Juyoung Choi

 &

Seung-Jun Yoo

Pages 45-54 | Received 28 Sep 2023, Accepted 15 Jan 2024, Published online: 29 Jan 2024

ABSTRACT

Cerebrospinal fluid (CSF) plays a crucial role in the brain's lymphatics as it traverses the central nervous system (CNS). Its primary function is to facilitate the outward transport of waste. Among the various CSF outflow pathways, the route through the cribriform plate along the olfactory nerves stands out as the most predominant. This review describes the outflow pathway of CSF into the nasal lymphatics. Additionally, we examine existing studies to describe mutual influences observed between the brain and extracranial regions due to this outflow pathway. Notably, pathological conditions in the CNS often influence CSF outflow, leading to observable changes in extracranial regions. The established connection between the brain and the nose is significant, and our review underscores its potential relevance in monitoring CNS ailments, including neurodegenerative diseases. Considering that aging – the most significant risk factor for the onset of neurodegeneration – is also a principal factor in CSF turnover alterations, we suggest a novel approach to studying neurodegenerative diseases in therapeutic terms.

뇌척수액(Cerebrospinal fluid, CSF)은 

중추신경계(CNS)를 통과하면서 뇌의 림프계에 중요한 역할을 합니다. 

뇌실막은 뇌실에 위치한 작은 단층 상피 조직으로, 뇌를 감싸고 뇌실의 중심부를 채우는 뇌척수액(CSF)을 분비하는 역할을 합니다. 뇌척수액 분비는 이 조직에 편광 방식으로 위치한 다양한 막 수송체의 공동 노력으로 유지됩니다. 그 중에서도 특히 중요한 것은 Na+/K+-ATPase, Na+,K+,2Cl− cotransporter(NKCC1), 그리고 여러 HCO3− transporters입니다. 이것들은 주요 전해질인 Na+와 Cl−의 상피 내 수송을 지원함으로써 뇌척수액 분비를 촉진합니다. 또한, 맥락막 신경총은 뇌척수액의 K+ 농도를 정상적인 뇌 기능에 적합한 수준으로 유지하는 데 중요한 역할을 합니다. 맥락막 신경총 Na+/K+-ATPase는 세포외 K+ ([K+]o)가 증가할 때 K+ 흡수 활동을 증가시키기 때문에, 장벽 매개 CSF K+ 항상성 조절의 핵심 요소입니다. 특정 발달 또는 병리학적 조건에서, NKCC1은 그 순 수송 방향을 되돌려 CSF K+ 항상성에 기여할 수 있습니다. 따라서 맥락막 신경총 이온 수송 기계는 뇌의 K+ 수준을 조절하는 것과 함께 전해질과 체액 분비에 기여함으로써 상호 연결된 두 가지 기능을 수행합니다.

위 그림은 뇌실(lateral, third, fourth ventricles)과 지주막하강(subarachnoid space)을 연결하는 뇌척수액(CSF) 순환 경로와, 맥락총(chorioid plexus) 상피세포에서 일어나는 CSF 생성 과정을 도식화한 것입니다. 상단 그림은 뇌실계 구조를 간략히 보여주며, 하단 그림은 맥락총 상피세포막에 존재하는 여러 이온 운반체 및 수로 단백질을 통해 뇌척수액이 어떻게 생성되는지를 설명합니다.

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1. 맥락총(Choroid Plexus)과 CSF 생성

• 맥락총은 뇌실 내에서 맥락막(혈관과 결합조직)과 특수화된 상피세포로 구성된 구조로, **뇌척수액(CSF)의 약 70~80%**를 생성합니다.
• 나머지 CSF는 뇌실벽 또는 뇌실을 덮는 세포(예: 뇌실막세포, ependymal cell) 등을 통해 소량 생성되기도 합니다.

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2. 이온 운반체 및 물 이동 메커니즘

아래 그림에 나오는 주요 단백질과 이들의 작용 방식을 살펴보면 다음과 같습니다.

1. NKA(Na⁺/K⁺-ATPase)
2. NKCC1(Na⁺-K⁺-2Cl⁻ 공동수송체)
3. KCC1(K⁺-Cl⁻ 공동수송체)
4. NBCe2, NCBE, AE2(Na⁺/HCO₃⁻ 공동수송체, Na⁺-driven Cl⁻/HCO₃⁻ 교환체, Cl⁻/HCO₃⁻ 교환체 등)
5. AQP1(Aquaporin-1)

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3. 삼투압 기울기와 CSF 방출

1. 삼투압 생성
2. 뇌실 내 CSF 형성

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4. 뇌척수액(CSF) 순환 요약

1. 생성
2. 순환
3. 흡수

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결론

• 맥락총 상피세포에서 Na⁺/K⁺-ATPase(NKA) 및 여러 이온 수송체가 협동함으로써 삼투 기울기를 형성하고, AQP1 수로 단백질을 통해 물이 이동함으로써 CSF가 생성됩니다.
• 생성된 CSF는 뇌실계를 거쳐 지주막하강을 순환하며, 노폐물 제거와 뇌·척수 보호에 기여한 뒤, 정맥계나 림프계로 흡수되어 체외로 배출됩니다.

이 액체의 주요 기능은 

노폐물의 외부 유출을 촉진하는 것입니다. 

다양한 뇌척수액 유출 경로 중에서 

후각 신경을 따라 소뇌돌기판을 통과하는 경로가 가장 두드러집니다. 

이 리뷰에서는 

뇌척수액이 비강 림프계로 유출되는 경로를 설명합니다. 

또한, 우리는 이 유출 경로로 인해 뇌와 두개외 영역 사이에 관찰되는 상호 영향을 설명하기 위해 기존 연구를 조사합니다. 

특히, 중추신경계의 병리학적 상태는 종종 뇌척수액 유출에 영향을 미쳐 두개외 영역에서 관찰 가능한 변화를 일으킵니다. 

뇌와 코 사이의 확립된 연결은 중요하며, 

우리의 검토는 신경퇴행성 질환을 포함한 중추신경계 질환 모니터링에 있어 

그 잠재적 관련성을 강조합니다. 

신경 퇴행의 발병에 가장 중요한 위험 요인인 노화가 

CSF 회전율 변화의 주요 요인이라는 점을 고려할 때, 

우리는 신경 퇴행성 질환을 치료적 관점에서 연구하는 새로운 접근 방식을 제안합니다.

KEYWORDS:

• Cerebrospinal fluid
• brain lymphatics
• glymphatic system
• cribriform plate
• neurodegenerative diseases

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Introduction

Cerebrospinal fluid (CSF) is a fluid that flows within the central nervous system (CNS), and most is found in the cranial or spinal subarachnoid space (SAS). As it circulates within the SAS, CSF contributes to maintaining fluid homeostasis and buoyancy within the CNS (Proulx Citation2021). CSF is generally secreted daily in the choroid plexuses, and it circulates to sites of absorption. It is then either reabsorbed through pathways connected to the venous outflow system or drained through specific lymphatic outflow pathways, participating in the brain lymphatics (Sakka et al. Citation2011). The glymphatic system of the brain facilitates CSF outflow to eliminate unwanted metabolites from the CNS, including pathogenic proteins of neuropathy (Persson et al. Citation2022).

One of the representative paths that CSF drains from the brain parenchyma is through the cribriform plate, and this path flows along the olfactory nerves. Histochemistry and advanced microscopy have revealed the structures of lymphatic vessels and their relations with nerves in the nasal area, where lymphatics are found either in dura mater above the cribriform plate and under the nasal mucosa, providing a CSF drainage route along the olfactory nerves (Furukawa et al. Citation2008). As CSF exits the brain, the majority of it traverses the cribriform plate, and is absorbed into the lymphatics situated in the submucosa of the olfactory epithelium (Nagra et al. Citation2006). With its direct connection with SAS, nasal submucosal lymphatic vessels can drain CSF from intracranial (Spera et al. Citation2023). This CSF outflow path provides a physical connection between the nasal lymphatics, olfactory system, and brain. Furthermore, the CSF flow from one space to another provides evidence of the relationship between the brain and extracranial regions, as shown in previous studies. The interaction between the brain and extracranial regions mediated by CSF is primarily associated with brain immunity. Macromolecules and immune cells travel through the olfactory nerve sheaths, passing through the cribriform plate into the nasal cavity when CSF is drained from the SAS. From there, they can reach the deep cervical lymph nodes through the Nasal-associated lymphoid tissue (NALT) (Aspelund et al. Citation2015; Louveau et al. Citation2015; Engelhardt et al. Citation2017). Furthermore, the exchange of fluids bounded by the cribriform plate might not be unidirectional, supported by the fact that intranasally injected aqueous solutions can access the olfactory bulb, meninges, and SAS through the same vascular structures (Faber Citation1937). A more comprehensive examination of the conditions resulting from these relationships will be addressed in the subsequent section: Connection between the brain and extracranial region through the CSF outflow path into the nasal lymphatics (Figure 2). This link suggests that changes observed in the CSF may be reflected in extracranial areas, including the nasal lymphatics and olfactory system.

소개

뇌척수액(Cerebrospinal fluid, CSF)은 중추신경계(CNS) 내에서 흐르는 액체이며,

대부분은 두개골 또는 척추 지주막하 공간(subarachnoid space, SAS)에서 발견됩니다.

SAS 내에서 순환하면서,

CSF는 중추신경계 내에서 체액 항상성 및 부력을 유지하는 데

기여합니다(Proulx Citation2021).

일반적으로 CSF는

매일 맥락막 신경총에서 분비되어 흡수 부위로 순환합니다.

그런 다음

정맥 유출 시스템에 연결된 경로를 통해

재흡수되거나 특정 림프 유출 경로를 통해 배출되어

뇌 림프계에 참여합니다(Sakka et al. Citation2011).

뇌의 글림파틱 시스템은

CSF 유출을 촉진하여 신경병증의 병원성 단백질을 포함한 원치 않는 대사 산물을

중추 신경계에서 제거합니다(Persson et al. Citation2022).

CSF가 뇌실질에서 배출되는 대표적인 경로 중 하나는

뇌실판막을 통과하는 경로이고,

이 경로는 후각 신경을 따라 흐릅니다.

조직화학 및 첨단 현미경 검사법을 통해 림프관과 비강 부위의 신경과의 관계를 밝혀냈습니다. 비강 부위의 림프관은 쐐기 모양 판 위의 경막과 비강 점막 아래에 위치하며, 후각 신경을 따라 뇌척수액의 배수 경로를 제공합니다(Furukawa et al. Citation2008).

CSF가 뇌를 빠져나가면서

대부분은 뇌실막을 통과하여

후각 상피의 점막하층에 위치한

림프관으로 흡수됩니다(Nagra et al. Citation2006).

SAS와 직접 연결되어 있는 비강 점막하 림프관은

두개강 내의 CSF를 배출할 수 있습니다(Spera et al. Citation2023).

이 뇌척수액 유출 경로는

비강 림프관,

후각 시스템,

뇌 사이에 물리적 연결을 제공합니다.

또한,

한 공간에서 다른 공간으로 흐르는 뇌척수액은

이전 연구에서 보여준 것처럼

뇌와 두개외 영역 사이의 관계를 증명합니다.

뇌척수액을 매개로 하는 뇌와 두개외 영역 사이의 상호 작용은

주로 뇌 면역과 관련이 있습니다.

거대 분자와 면역 세포는

SAS에서 뇌척수액이 배출될 때

후각 신경 덮개를 통과하여 뿔 모양의 판을 통과하여 비강으로 들어갑니다.

거기에서 비강 관련 림프 조직(NALT)을 통해

깊은 경부 림프절에 도달할 수 있습니다(Aspelund et al. Citation2015; Louveau et al. Citation2015; Engelhardt et al. Citation2017).

또한, 뇌실막에 의해 제한된 체액의 교환은 단방향이 아닐 수 있는데, 이는 비강 내 주사된 수용액이 동일한 혈관 구조를 통해 후각구, 수막, SAS에 접근할 수 있다는 사실에 의해 뒷받침됩니다(Faber 인용문헌 1937). 이러한 관계로 인해 발생하는 조건에 대한 보다 포괄적인 검토는 다음 섹션에서 다룰 것입니다:

뇌와 비강 림프관으로 흘러가는 뇌척수액 유출 경로를 통한 두개외 영역과의 연결(그림 2).

It has been established that there is a CSF outflow pathway through and an associated relationship with the nasal lymphatics, which suggests that changes in CSF flow in neurodegenerative disease conditions may influence the olfactory system. Certain changes in olfactory features have been observed in various neurodegenerative diseases. In various neurological diseases – such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis, schizophrenia, and depression – decline in olfaction ability is identified in their early stage, prior to onset of cognitive or motor symptoms. For instance, olfactory dysfunction has been identified in 90% of PD patients and 85% of AD patients in the early stage (Hu et al. Citation2015; Dan et al. Citation2021). The fact that olfactory dysfunction usually precedes other typical symptoms of neurological diseases proposes that the olfactory system might have a high vulnerability in such diseases (Kim et al. Citation2018). Therefore, understanding this outflow pathway could provide new perspectives for the diagnosis and monitoring of neurodegenerative diseases.

이 연결은 뇌척수액에서 관찰되는 변화가 비강 림프관과 후각 시스템을 포함한 두개외 영역에 반영될 수 있음을 시사합니다.

뇌척수액 유출 경로가 존재하며, 이 경로가 비강 림프계와 관련이 있다는 사실이 밝혀졌습니다.

이는 신경퇴행성 질환의 경우, 뇌척수액 흐름의 변화가 후각계에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

다양한 신경퇴행성 질환에서

후각 기능의 특정 변화가 관찰되었습니다.

알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 조현병, 우울증 등

다양한 신경학적 질병에서 후각 기능의 저하는

인지 또는 운동 증상이 나타나기 전의 초기 단계에서 확인됩니다.

예를 들어,

후각 기능 장애는

파킨슨병 환자의 90%와 알츠하이머병 환자의 85%에서

초기 단계에서 확인되었습니다(Hu et al. Citation2015; Dan et al. Citation2021).

후각 기능 장애가

일반적으로 신경 질환의 다른 전형적인 증상보다 먼저 발생한다는 사실은

후각 시스템이 이러한 질병에 매우 취약할 수 있음을 시사합니다(Kim et al. Citation2018).

따라서

이 유출 경로를 이해하면

신경 퇴행성 질환의 진단 및 모니터링에 대한 새로운 관점을 제공할 수 있습니다.

CSF dynamics and outflow pathways in the mammalian brain

In the mammalian brains, CSF is predominantly present in the SAS surrounding the exterior of the brain and is also found in the ventricles within the interior of the brain. As a CSF-filled space with blood vessels and cisterns, the SAS is located between the arachnoid mater and pia mater, enveloping the CNS. CSF is mainly produced in the choroid plexus in the ventricles of the brain, and it is recycled with a cycle of approximately 26 h (Johanson et al. Citation2008). Newly produced CSF flows within the SAS and the ventricles, and its flow is maintained by arterial pulsations and respiratory movements. CSF serves several functions including providing buoyancy, acting as a protective layer that can absorb physical shocks, facilitating the transmission of chemical signals and removing waste materials to maintain the CNS (Simon and Iliff Citation2016).

After circulating throughout the CNS, CSF is either reabsorbed by the venous system or drained into the lymphatics. The gradual change in intracranial pressure (ICP) regulates transport of CSF through the arachnoid villi route, and the CSF flow distribution into each different drainage pathway is dependent on ICP (Boulton et al. Citation1998; Vinje et al. Citation2020). Arachnoid granulations, which are protrusions of the arachnoid mater that extend outward in the direction of the outer membrane of the dura mater, act as the main contributor to CSF outflow by allowing CSF to move from the SAS to the bloodstream through the dural venous sinuses. CSF also drains from the brain via subarachnoid sleeves, which lead to peripheral lymphatic vessels (Rasmussen et al. Citation2020).

포유류 뇌의 뇌척수액 역학 및 유출 경로

포유류 뇌에서 뇌척수액은 주로 뇌 외부를 둘러싸고 있는 SAS에 존재하며, 뇌 내부의 뇌실에서도 발견됩니다. 뇌척수액이 채워진 공간으로서 혈관과 뇌실통을 가진 SAS는 뇌수막과 연수막 사이에 위치하며, 중추신경계를 감싸고 있습니다.

뇌척수액은

주로 뇌실의 뇌실막에서 생성되며,

약 26시간의 주기로 재활용됩니다(Johanson et al. Citation2008).

새로 생성된 뇌척수액은

SAS와 뇌실 내에서 흐르며,

동맥 맥동과 호흡 운동에 의해 그 흐름이 유지됩니다.

CSF는

부력을 제공하는 기능,

물리적 충격을 흡수할 수 있는 보호막 역할을 하는 기능,

화학 신호의 전달을 촉진하는 기능,

CNS를 유지하기 위해 노폐물을 제거하는 기능 등 여

러 가지 기능을 수행합니다(Simon and Iliff Citation2016).

뇌척수액을 순환시킨 후,

뇌척수액은 정맥계에 의해 재흡수되거나 림프계로 배출됩니다.

두개내압(ICP)의 점진적인 변화는

뇌척수액의 거미막 융모 경로를 통한 수송을 조절하며,

각기 다른 배수 경로로의 뇌척수액 흐름 분포는

ICP에 따라 달라집니다(Boulton et al. Citation1998; Vinje et al. Citation2020).

뇌막의 외막 방향으로 바깥쪽으로 튀어나온 거미막 소포는

뇌척수액의 유출에 주요한 역할을 하는데,

뇌척수액이 SAS에서 경막 정맥동으로 흘러 혈류로 이동할 수 있도록 하기 때문입니다.

뇌척수액은 또한

뇌하수체 소매를 통해 뇌에서 배출되는데,

이 소매는 말초 림프관으로 이어집니다(Rasmussen 외. 출처2020).

CSF drainage maintains the ‘brain lymphatic system’

Despite its relatively high metabolic rate, the brain lacks a conventional lymphatic circulation. Consequently, the brain necessitates alternative mechanisms for waste clearance in order to maintain its immunity and eliminate unwanted products (Iliff et al. Citation2012). The presence of the glymphatic system and meningeal lymphatics engages in the exchange and transport of soluble metabolites in the brain, thus maintaining the fluid dynamics of CNS (Yankova et al. Citation2021).

Glymphatic system is an analog of lymphatic system in CNS, as it contributes to its fluid homeostasis and neuroinflammation (Hablitz and Nedergaard Citation2021). The primary purpose of the glymphatic system is to facilitate the extravascular transport of hydrophilic solutes that are impermeable to brain–blood barrier (Hladky and Barrand Citation2022). It enables waste clearance through the flow of CSF within the SAS and arterial perivascular space, as a glial cell-dependent system of perivascular channels located within the brain. Astrocytes, equipped with the water channel aquaporin-4 (AQP4) in their endfeet, encircle the perivascular tunnels within the glymphatic system and support the fluid transport (Hablitz et al. Citation2020). The solutes that are targeted for removal via the glymphatic pathway encompass misfolded proteins originating from neurological defects, and these solutes ultimately traverse the meningeal lymphatics to reach the cervical lymphatic vessels (Louveau et al. Citation2017; Li et al. Citation2022).

The function of the glymphatic system is primarily influenced by factors such as the impact of sympathetic/parasympathetic innervation and the sleep-wake cycle. Furthermore, age-related changes in the brain can impede meningeal lymphatic drainage, resulting in functional impairment of the glymphatic pathway of the brain. Glymphatic pathway dysfunction can lead to the accumulation of toxic misfolded proteins, ultimately culminating in prolonged inflammation (Nycz and Mandera Citation2021). Any pathology that arises in the brain, including neurodegenerative diseases, has the capacity to disrupt the proper functioning of the glymphatic pathway (Sun et al. Citation2018).

Meningeal membranes surround the CNS, consisting of dura mater and leptomeninges – which is consisted of arachnoid mater and pia mater, forming the boundary of the SAS (Weller et al. Citation2018). Meningeal lymphatic vessels (MLVs), which are found in certain regions of the dura mater within the CNS, integrate the cerebrovascular and periventricular routes (Noé and Marchi Citation2019). In the olfactory system, the meningeal lymphatic network lies beneath the olfactory bulb, adjacent to the cribriform plate (Hsu et al. Citation2021). MLVs contribute to the fluid dynamics of the brain parenchyma by participating in the circulation of fluid within the brain and facilitating the exchange of soluble contents between cerebrospinal fluid and interstitial fluid. Also, Meningeal lymphatics are linked to the paravascular activity of CSF and interstitial fluid (ISF), allowing them to regulate the influx of CSF-borne immune neuromodulators into the brain and exert consequential effects (Da Mesquita et al. Citation2018a). They provide a drainage pathway for CSF towards the peripheral blood and offer a route for the removal of macromolecules, facilitating the elimination of waste products in the brain (Tamura et al. Citation2020; Jacob et al. Citation2022).

The integrity of the brain lymphatic system relies on the uninterrupted circulation of CSF and, notably, its efficient drainage. Consequently, the optimal functioning of CSF drainage plays a critical role in preserving neural function within the brain lymphatics and facilitating the removal of CSF-borne metabolic products (Brady et al. Citation2020).

CSF 배액은 '뇌 림프계'를 유지합니다.

뇌는

상대적으로 신진대사율이 높음에도 불구하고,

기존의 림프 순환이 이루어지지 않습니다.

따라서

뇌는 면역력을 유지하고 불필요한 제품을 제거하기 위해

대체 메커니즘을 필요로 합니다(Iliff et al. Citation2012).

글림파틱 시스템과 수막 림프계의 존재는

뇌에서 용해성 대사 산물의 교환과 수송을 촉진하여

중추신경계의 유체 역학을 유지합니다(Yankova et al. Citation2021).

The presence of the glymphatic system and meningeal lymphatics 

engages in the exchange and transport of soluble metabolites in the brain, thus maintaining the fluid dynamics of CNS 

글림파틱 시스템은

CNS의 림프계와 유사하며,

체액 항상성 및 신경염증에 기여합니다(Hablitz and Nedergaard 인용2021).

글림파틱 시스템의 주요 목적은

뇌-혈액 장벽을 투과할 수 없는 친수성 용질의 혈관 외 수송을 촉진하는 것입니다(Hladky and Barrand 인용2022).

뇌에 위치한 혈관 주변의 신경교 세포 의존성 혈관 주변 채널 시스템으로서,

SAS와 동맥 주변 공간 내에서 CSF의 흐름을 통해

낭비 제거를 가능하게 합니다.

아스트로사이트는 말단부에 수분 채널인 아쿠아포린-4(AQP4)를 가지고 있으며,

글림파틱 시스템 내의 혈관 주변 터널을 둘러싸고

체액 수송을 지원합니다(Hablitz et al. Citation2020).

글림파틱 경로를 통해 제거되는 용질에는

신경학적 결함으로 인해 발생한 오작동 단백질이 포함되며,

이러한 용질은 궁극적으로 경막 림프관을 통과하여 경

부 림프관까지 도달합니다(Louveau et al. Citation2017; Li et al. Citation2022).

림프계 기능은

주로 교감신경/부교감신경의 영향과

수면-각성 주기와 같은 요인에 의해 영향을 받습니다.

또한,

나이가 들면서 뇌의 변화가 발생하면

뇌수막 림프액의 배수가 원활하지 않아

뇌의 림프계 통로가 제대로 기능하지 않게 됩니다.

글림파틱 경로 기능 장애는

독성이 있는 잘못 접힌 단백질의 축적을 초래할 수 있으며,

궁극적으로 장기간의 염증으로 이어질 수 있습니다(Nycz and Mandera Citation2021).

신경 퇴행성 질환을 포함한 뇌에서 발생하는 모든 병리학은 글림파틱 경로의 적절한 기능을 방해할 수 있는 능력을 가지고 있습니다(Sun et al. Citation2018).

뇌수막은

경막과 연수막으로 구성된 중추신경계를 둘러싸고 있으며,

거미막과 연수막으로 구성된 지주막하 공간(SAS)의 경계를 형성합니다(Weller et al. Citation2018).

중추신경계 내 경막의 특정 영역에 있는 뇌수막 림프관(MLV)은

뇌혈관 및 뇌실 주위 경로를 통합합니다(Noé and Marchi Citation2019).

후각 시스템에서,

수막 림프관 네트워크는 후각구 아래에 있으며,

소뇌판에 인접해 있습니다(Hsu et al. 인용2021).

MLV는 뇌 내부의 체액 순환에 참여하고

뇌척수액과 간질액 사이의 가용성 내용물 교환을 촉진함으로써

뇌 실질의 유체 역학에 기여합니다.

또한, 뇌수막 림프관은

뇌척수액과 간질액(ISF)의 혈관 외 활동과 연결되어 있어,

뇌척수액에 의해 전달되는 면역 신경 조절제의 뇌 유입량을 조절하고,

그에 따른 효과를 발휘할 수 있습니다(Da Mesquita 외. 인용문헌2018a).

이들은 뇌척수액(CSF)이 말초혈액으로 흘러들어갈 수 있는 통로를 제공하고,

거대 분자를 제거할 수 있는 경로를 제공하여

뇌의 노폐물 제거를 촉진합니다(Tamura et al. Citation2020; Jacob et al. Citation2022).

뇌 림프계의 완전성은

뇌척수액의 원활한 순환과

특히 효율적인 배수에 달려 있습니다.

따라서

뇌 림프계 내의 신경 기능을 보존하고

뇌척수액에 의해 운반되는 대사 산물의 제거를 촉진하는 데 있어

뇌척수액 배수의 최적 기능은 매우 중요한 역할을 합니다(Brady et al. Citation2020).

Predominance of the CSF outflow path through the cribriform plate

As it exits the brain through the lymphatic pathway, CSF can flow alongside the cranial nerves, and a substantial portion travels through the olfactory sensory nerves and reaches the nasal mucosa (Figure 1). During this course, CSF traverses the cribriform plate of the skull, exiting the brain and moving into the external environment (Liu et al. Citation2012).

뇌실판막을 통한 뇌척수액 유출 경로의 우세

뇌척수액은 림프관을 통해 뇌 밖으로 흘러나오면서 뇌신경과 나란히 흐를 수 있으며, 상당 부분이 후각 감각 신경을 통해 이동하여 비강 점막에 도달합니다(그림 1). 이 과정에서 뇌척수액은 두개골의 뇌실판막을 통과하여 뇌 밖으로 빠져나와 외부 환경으로 이동합니다(Liu et al. Citation2012).

Figure 1. Sagittal view of CSF outflow through the cribriform plate. The arrow depicts CSF outflow path into nasal lymphatics. When CSF is drained towards the nasal, the lymphatics responsible for draining CSF surround the olfactory nerves and traverse the cribriform plate along with them. Through the connections established with nasal lymphatics and lymphatics adjacent to the cribriform plate, they can reach the nasal submucosa lining the nasal cavity. Ultimately, they are directed to cervical lymphatics via the lymphatic network.

그림 1. 뇌실판(cribriform plate)을 통한 뇌척수액 유출의 시상면도.

화살표는 비강 림프관으로 흘러가는 뇌척수액 유출 경로를 나타냅니다. 뇌척수액이 비강 쪽으로 흘러가면, 뇌척수액 유출을 담당하는 림프관이 후각 신경을 둘러싸고 뇌실판과 함께 통과합니다. 비강 림프관과 뇌실판에 인접한 림프관과의 연결을 통해, 이 림프관은 비강을 감싸고 있는 비강 점막하층에 도달할 수 있습니다. 결국, 그들은 림프 네트워크를 통해 경부 림프관으로 향하게 됩니다.

The existence and underlying principles of an outflow pathway that traverses the cribriform plate have been substantiated by various structural characteristics. Specifically, within the cribriform plate, lymphatic vessels situated near the brain have been observed to pass through it and establish connections directed towards the extracranial region (Hsu et al. Citation2019). The adjacent region of the arachnoid barrier exhibits a discontinuous structure that allows for the access of bulk flow of CSF. Within this context, the lymphatic vessels passing through the SAS and cribriform plate form a directly connected structure that envelops the surrounding olfactory nerves. The lymphatic vessels adjacent to the olfactory bulbs, which constitute the olfactory system, create a functionally continuous lymphatic network with the nasal mucosa that extends all the way to the cervical lymph nodes (Spera et al. Citation2023). Consequently, in this pathway, CSF previously residing within the SAS can pass through the foramina of the cribriform plate alongside the olfactory nerves, reaching the nasal lymphatics and ultimately the cervical lymph nodes. This route toward the nasal lymphatics constitutes a significant portion of the lymphatic outflow pathway of CSF. Various studies have proven the existence of this pathway conclusively, utilizing techniques such as tracer tracking, and have clearly established it as the major route for CSF drainage. For instance, Johnston et al. showed that when they injected yellow microfil into the CSF compartment of humans and other mammals, and observed at least 7 h later or after sacrifice, the microfils were predominantly distributed in the olfactory bulbs and the SAS adjacent to the cribriform plate (Johnston et al. Citation2004). Additionally, in tracer experiments involving the injection of [125I] albumin into the ventricles of rodents, a significant proportion of the injected amount was confirmed to be present in the olfactory turbinates, confirm‎ing the same results. Particularly, in the experiments by Bradbury and Westrop, when the cribriform plate was blocked during injection, recovery rate in cannulated jugular lymphatic trunk decreased in certain rate, indicating a substantial contribution of CSF drainage route through the cribriform plate in the connection between CNS and cervical lymphatics (Bradbury and Westrop Citation1983; Nagra et al. Citation2006). Other previous studies using other tracers – such as Kida et al.'s study using Indian Ink, have also examined the predominance of the nasal route in CSF drainage (Kida et al. Citation1993).

뇌실막을 가로지르는 유출 경로의 존재와 기본 원리는 다양한 구조적 특징에 의해 입증되었습니다. 특히 뇌실막 내에서 뇌 근처에 위치한 림프관이 이를 통과하여 두개외 영역으로 향하는 연결을 형성하는 것으로 관찰되었습니다(Hsu et al. Citation2019). 거미막 장벽의 인접 영역은 뇌척수액의 대량 흐름에 접근할 수 있는 불연속적인 구조를 나타냅니다. 이러한 맥락에서, SAS와 소뇌돌기를 통과하는 림프관은 주변 후각 신경을 감싸는 직접 연결된 구조를 형성합니다. 후각 시스템을 구성하는 후각구와 인접한 림프관은 코 점막과 기능적으로 연속적인 림프 네트워크를 형성하며, 이 네트워크는 경부 림프절까지 확장됩니다(Spera et al. Citation2023).

결과적으로, 이 경로에서, 이전에 SAS 내에 존재하던 CSF는 후각 신경과 함께 뇌실판의 구멍을 통과하여 비강 림프관으로, 그리고 궁극적으로 경부 림프절로 도달할 수 있습니다. 비강 림프관으로 향하는 이 경로는 CSF의 림프 유출 경로의 상당 부분을 구성합니다. 다양한 연구에서 추적자 추적과 같은 기술을 활용하여 이 경로의 존재를 확실하게 입증했으며, 이를 CSF 배수의 주요 경로로 명확하게 확립했습니다. 예를 들어, Johnston 등은 인간과 다른 포유류의 뇌척수액 구획에 노란색 미세필을 주입하고 최소 7시간 후 또는 희생 후 관찰했을 때, 미세필이 주로 후각구와 소뇌판에 인접한 SAS에 분포되어 있음을 보여주었습니다(Johnston et al. Citation2004). 또한, 설치류의 심실에 [125I] 알부민을 주입하는 추적 실험에서, 주입된 양의 상당 부분이 후각 비갑개에 존재하는 것으로 확인되어 동일한 결과를 확인했습니다. 특히, Bradbury와 Westrop의 실험에서 주입 도중 뇌실판이 막혔을 때, 경정맥 림프관에서의 회복률이 일정 비율로 감소했는데, 이는 뇌실판을 통한 뇌척수액 배수 경로가 중추신경계와 경정맥 림프관 사이의 연결에 상당한 기여를 한다는 것을 나타냅니다(Bradbury and Westrop Citation1983; Nagra et al. Citation2006). 다른 추적자를 사용한 다른 이전 연구들(예: 인도 잉크를 사용한 Kida 등의 연구)도 CSF 배수에서 비강 경로의 우세성을 조사했습니다(Kida et al. Citation1993).

Connection between the brain and extracranial region through the CSF outflow path into the nasal lymphatics

The presence of a CSF outflow path through the cribriform plate provides a physical and tangible connection between the brain and the nose. For instance, diseases such as CSF rhinorrhoea, in which CSF leaks through the nose, strongly support the existence of this physical link. Furthermore, the drainage of CSF through the cribriform plate – indicating the physical communication between the brain and the nose – allows for the possibility of interconnected changes, where an event on one side can potentially impact the other side. This can be observed through specific cases that confirm‎ the presence of such interconnected changes across the cribriform plate boundary (Mehta et al. Citation2022).

Changes in the nasal environment can induce alterations in CSF turnover, which in turn can impact the brain. The nasal mucosa, which is where most of the olfactory system is located, is an organ that is directly exposed to the external environment. Consequently, environmental factors such as air pollutants or drugs that change in the external environment can directly affect the olfactory region, including the olfactory sensory neurons, located near the nasal mucosa. There have been documented cases in which such influences have been found to directly affect CSF flow (Figure 2). When the olfactory epithelium is damaged by air pollutants or through chemical ablation of olfactory sensory neurons, substantial reduction in the outflow of CSF through the cribriform plate can occur (Norwood et al. Citation2019). Furthermore, intranasal administration of drugs has been found to affect the outflow of CSF, establishing a link between the nasal cavity and the brain. For instance, prostaglandin analogs applied to the nasal mucosa through nasal inhalation have been demonstrated to increase CSF outflow (Pedler et al. Citation2021). These discoveries highlight the regulatory potential of intranasal delivery of external substances in modulating CSF outflow, potentially influencing lymphatic contractile activity. In addition, when delivered intranasally,,nebulized pharmacological agents have been found to hold promise for non-invasive regulation of CSF absorption and outflow resistance (Kim et al. Citation2014).

뇌와 비강 림프관으로 흘러가는 뇌척수액 유출 경로를 통한 뇌와 비강 외부의 연결

뇌실판막을 통해 흘러가는 뇌척수액 유출 경로의 존재는 뇌와 코 사이에 물리적, 유형적 연결을 제공합니다. 예를 들어, 뇌척수액이 코를 통해 흘러나오는 뇌척수액 비루와 같은 질병은 이 물리적 연결의 존재를 강력하게 뒷받침합니다. 또한, 뇌와 코 사이의 물리적 소통을 나타내는 뇌실판막을 통한 CSF의 배수는 한 쪽의 사건이 다른 쪽에 영향을 미칠 수 있는 상호 연결된 변화의 가능성을 허용합니다. 이것은 뇌실판막 경계를 가로지르는 상호 연결된 변화의 존재를 확인하는 특정 사례를 통해 관찰할 수 있습니다(Mehta et al. 인용2022).

비강 환경의 변화는

뇌에 영향을 미칠 수 있는

뇌척수액 순환의 변화를 유발할 수 있습니다.

후각 기관의 대부분이 위치한 비강 점막은

외부 환경에 직접 노출되는 기관입니다.

따라서

외부 환경에서 변화하는 공기 오염 물질이나 약물과 같은 환경적 요인은

비강 점막 근처에 위치한 후각 감각 뉴런을 포함한 후각 영역에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다.

이러한 영향이 직접적으로 뇌척수액의 흐름에 영향을 미치는 것으로 밝혀진 사례가 있습니다(그림 2).

공기 오염 물질이나 후각 감각 뉴런의 화학적 절제에 의해 후각 상피가 손상되면, 뇌실판막을 통한 뇌척수액의 유출이 크게 감소할 수 있습니다(Norwood et al. Citation2019). 또한, 비강 내 투여가 뇌척수액의 유출에 영향을 미쳐 비강과 뇌 사이에 연결 고리를 형성하는 것으로 밝혀졌습니다. 예를 들어, 비강 흡입을 통해 비강 점막에 적용된 프로스타글란딘 유사체는 뇌척수액의 유출을 증가시키는 것으로 나타났습니다(Pedler et al. 인용2021). 이러한 발견은 뇌척수액의 유출을 조절하는 데 있어 비강 내 투여가 외부 물질의 조절 잠재력을 가지고 있으며, 잠재적으로 림프 수축 활동에 영향을 미칠 수 있음을 강조합니다. 또한, 비강 내 투여 시, 분무된 약리학적 약제가 뇌척수액 흡수 및 유출 저항을 비침습적으로 조절하는 데 유망한 것으로 밝혀졌습니다(Kim et al. Citation2014).

Figure 2. Interconnected changes found in brain and nasal area, bounded by the cribriform plate.

그림 2. 뇌와 비강 부위에서 발견되는 상호 연결된 변화는 뇌실판에 의해 제한됩니다.

This correlation can be observed in the reverse direction, extending from the brain to the extracranial region beyond the cribriform plate (Figure 2). It has been demonstrated that CSF not only serves as a drainage fluid but can also provide a route for signal transmission within the brain, linking the intracerebral process with the outer environment (Illes Citation2017). Various pieces of evidence, including anatomical features, relatively high signals detected in CSF than plasma, and correlations between CSF levels and behaviors such as sex behavior and CSF-GnRH level, support the presence of CSF signaling (Lehman and Silver Citation2000). Facilitated by the CSF outflow pathway, CSF signaling has been shown to extend along both the brain and peripheral nerves, to reach peripheral tissues. CSF signaling has been associated with the occurrence and progression of neurological dysfunctions, including dysautonomia and olfactory dysfunction (Bechter Citation2013). Moreover, in the context of lumbosacral pain, substances released by mast cells can be transported peripherally through the CSF outflow pathway, potentially inducing consequences such as retrograde synaptic strapping in the nerves, mediated by CSF signaling (Bechter and Schmitz Citation2014).

Under neuroinflammatory conditions, meningeal lymphatics in proximity to the cribriform plate undergo lymphangiogenesis, leading to the formation of lymphatic vessels with altered phenotypes, facilitated by the upregulation of immunoregulatory genes (Hsu et al. Citation2022).

These features suggest that the CSF outflow route through the cribriform plate not only serves as a physical pathway but also exhibits a reciprocal correlation, where changes on one side can be reflected on the other side.

이 상관관계는 뇌에서 뇌실막(cribriform plate) 너머의 두개외 영역으로 확장되는 역방향으로도 관찰할 수 있습니다(그림 2).

뇌척수액은

배액액의 역할을 할 뿐만 아니라

뇌 내부의 과정을 외부 환경과 연결하는

뇌 내 신호 전달 경로를 제공할 수 있다는 사실이 입증되었습니다(Illes Citation2017).

해부학적 특징,

혈장보다 뇌척수액에서 상대적으로 높은 신호가 감지되는 것,

뇌척수액 수준과 성행위와 같은 행동,

뇌척수액-GnRH 수준 간의 상관관계 등

다양한 증거가 뇌척수액 신호 전달의 존재를 뒷받침합니다(Lehman and Silver Citation2000).

뇌척수액 유출 경로를 통해 촉진되는 뇌척수액 신호 전달은

뇌와 말초 신경 모두를 따라 확장되어

말초 조직에 도달하는 것으로 나타났습니다.

CSF 신호는

자율신경 이상과 후각 장애를 포함한

신경 기능 장애의 발생과 진행과 관련이 있습니다(Bechter Citation2013).

또한, 요통의 맥락에서,

비만세포에서 분비되는 물질은 CSF 유출 경로를 통해 말초로 운반될 수 있으며,

이는 잠재적으로 CSF 신호에 의해 매개되는 신경의 역행성 시냅스 스트래핑과 같은 결과를 유발할 수 있습니다(Bechter and Schmitz Citation2014).

신경염증성 질환의 경우, 뇌실판에 인접한 수막 림프관이 림프관 형성을 겪으면서 표현형이 변형된 림프관 형성을 초래하고, 면역 조절 유전자의 상향 조절에 의해 촉진됩니다(Hsu et al. 인용2022).

이러한 특징은 뇌실판을 통한 뇌척수액 유출 경로가 물리적 경로 역할을 할 뿐만 아니라 한쪽의 변화가 다른 쪽에 반영될 수 있는 상호 상관 관계를 나타낸다는 것을 시사합니다.

Age-related alterations in CSF outflow pathways

As environmental factors that influence CSF outflow, age-related changes can result in critical alterations in CSF. ICP serves as a key regulator of CSF flow. Notably, ICP is significantly influenced by the normal aging process, and alterations in ICP can have a critical impact on the overall turnover of CSF (Pedersen et al. Citation2018).

Aging induces changes in the distribution of CSF elimination routes. In a mouse study, older mice showed a decreased relative contribution of the nasal route to CSF outflow compared with younger mice; however the outflow through the spinal route did not exhibit the same trend (Ma et al. Citation2017; Brady et al. Citation2020).

Moreover, aging is linked to impaired glymphatic function, and the alterations observed in the glymphatic-lymphatic clearance process have been demonstrated to contribute to the accumulation of pathological proteins in models of neurodegenerative diseases (Lee et al. Citation2020b). Consequential alterations in the aging brain, including those that affect CSF drainage, show similarities to changes observed in patients with neurodegenerative disease. Age is considered the primary risk factor for the onset of neurodegenerative diseases, emphasizing the connection between aging and these conditions.

There are also major age-related alterations in terms of general lymphatics, both functionally and structurally. Lymphatic collector functions, such as contractile pressure and pumping frequency, are noted to decrease with age, while lymphatic permeability tends to increase with age (Jakic et al. Citation2020). The loss of endothelial glycocalyx contributes to increased permeability, and reduced coverage of muscle cells diminishes their contractility (Shang et al. Citation2019; González-Loyola and Petrova Citation2021). Also, aging can cause cervical lymph node atrophy and thickening of dorsal/ventral lymphatic structures, thus impacting the lymphatic output of the aged brain (Albayram et al. Citation2022). In MLVs specifically, such age-related dysfunctions reduce influx and outflux of CSF. It triggers the accumulation of metabolic products, accelerates neuroinflammation, induces the release of pro-inflammatory cytokines in the brain, and consequently aggravates cognitive dysfunction (Guo et al. Citation2023).

연령에 따른 뇌척수액 유출 경로 변화

뇌척수액 유출에 영향을 미치는 환경적 요인으로서, 연령에 따른 변화는 뇌척수액에 중대한 변화를 초래할 수 있습니다. ICP는 뇌척수액 흐름의 핵심 조절자 역할을 합니다. 특히, ICP는 정상적인 노화 과정에 의해 상당한 영향을 받으며, ICP의 변화는 뇌척수액의 전반적인 순환에 중대한 영향을 미칠 수 있습니다(Pedersen 외. 인용2018).

노화는 뇌척수액 배설 경로의 분포에 변화를 일으킵니다. 쥐를 대상으로 한 연구에서, 나이가 많은 쥐는 나이가 적은 쥐에 비해 뇌척수액 유출에 비강 경로가 상대적으로 덜 기여하는 것으로 나타났습니다. 그러나 척수 경로를 통한 유출은 동일한 경향을 보이지 않았습니다(Ma et al. Citation2017; Brady et al. Citation2020).

또한, 노화는 글림파틱 기능의 저하와 관련이 있으며, 글림파틱-림프관 청소 과정에서 관찰되는 변화는 신경 퇴행성 질환 모델에서 병리학적 단백질의 축적에 기여하는 것으로 밝혀졌습니다(Lee et al. Citation2020b). 뇌척수액 배수에 영향을 미치는 것을 포함하여 노화 뇌의 결과적 변화는 신경 퇴행성 질환 환자에서 관찰되는 변화와 유사합니다. 나이(Age)는 신경 퇴행성 질환의 발병에 있어 가장 중요한 위험 요소로 간주되며, 노화와 이러한 질환의 연관성을 강조합니다.

또한, 기능적 측면과 구조적 측면 모두에서 일반적인 림프계에 있어 주요한 연령 관련 변화가 있습니다. 수축 압력과 펌핑 빈도와 같은 림프 수집 기능은 나이가 들면서 감소하는 반면, 림프 투과성은 나이가 들면서 증가하는 경향이 있습니다(Jakic et al. Citation2020). 내피 글리코칼릭스의 손실은 투과성 증가에 기여하고, 근육 세포의 덮개 감소는 수축성을 감소시킵니다(Shang et al. 인용2019; González-Loyola and Petrova 인용2021). 또한, 노화는 경부 림프절 위축과 등/배측 림프 구조의 두꺼워짐을 유발할 수 있으며, 이로 인해 노화된 뇌의 림프 배출에 영향을 미칩니다(Albayram et al. 인용2022). 특히, MLV의 경우, 이러한 연령 관련 기능 장애는 CSF의 유입과 유출을 감소시킵니다. 이는 대사 산물의 축적을 유발하고, 신경 염증을 가속화하며, 뇌에서 전염증성 사이토카인의 방출을 유도하고, 결과적으로 인지 기능 장애를 악화시킵니다(Guo et al. Citation2023).

Common features of neurodegenerative diseases in terms of the brain lymphatic system

Neurodegenerative diseases are characterized by a progressive decline in cognitive function following their initial onset, highlighting the need for an objective diagnosis rather than clinical assessments alone. From a metabolic and immunological perspective, common features can be observed in understanding the development of neurodegenerative diseases, such as the generation of unwanted protein plaques and the presence of contaminants measured within the brain. The accumulation of protein plaques, such as the tau neurofibrillary tangles seen in AD, can induce inflammation, synaptic impairment, and loss of neural function, resulting in the hallmark symptoms of cognitive and behavioral dysfunction associated with neurodegenerative diseases (Roda et al. Citation2022).

As described in the preceding section, aging has a direct impact on glymphatic and lymphatic functions, impairing the functionality of brain lymphatics. The accumulation of proteins in neurodegenerative diseases is closely associated with the maintenance of the brain lymphatics, which is responsible for removing soluble contaminants within the brain. Therefore, changes or disruptions in CSF drainage leading to impaired glymphatic/lymphatic function, have been observed to be correlated with the accumulation of specific pathological proteins known to be associated with neurodegenerative diseases. As the glymphatic system is responsible for the clearance of parenchymal metabolic wastes, it has been considered to be mainly involved in the pathogenesis of proteinopathies of neurodegenerative diseases such as AD or PD (Buccellato et al. Citation2022). PET study with taupathy tracer has shown that there is CSF clearance abnormality in lateral ventricle and superior nasal turbinate of AD patients, implying that decrease in ventricular CSF clearance is related with increased Amyloid beta (Aβ) deposition of AD (de Leon et al. Citation2017). Moreover, in experiment done on AD model transgenic mouse, functional disruption of MLVs induced deposition of Aβ and accelerated parenchymal Aβ accumulation, consistent with meningeal pathology in human AD. This indicates that meningeal lymphatic dysfunction might also be one of the major aggravating factors in AD pathology (Da Mesquita et al. Citation2018b).

New perspectives for monitoring neurodegenerative diseases based on the CSF drainage route into the nasal lymphatics

Since CSF is encompasses the metabolic-pathological profile of the CNS, monitoring of CSF has emerged as a primary tool for identifying biomarkers essential diagnosing of neurological symptoms, including neurodegenerative diseases (Anoop et al. Citation2010). Key findings of CSF outflow relations in various pathological conditions of CNS are summarized in Table 1.

뇌 림프계와 관련된 신경 퇴행성 질환의 공통적인 특징

신경 퇴행성 질환은 초기 발병 후 인지 기능의 점진적인 저하를 특징으로 하며, 임상 평가만으로는 진단이 어려우므로 객관적인 진단이 필요합니다. 대사 및 면역학적 관점에서 볼 때, 원치 않는 단백질 플라크의 생성 및 뇌 내에서 측정된 오염 물질의 존재와 같은 신경 퇴행성 질환의 발생을 이해하는 데 공통적인 특징이 관찰될 수 있습니다. 알츠하이머병에서 나타나는 신경섬유소체(tau neurofibrillary tangles)와 같은 단백질 플라크의 축적은 염증, 시냅스 손상, 신경 기능 상실을 유발하여 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 및 행동 기능 장애의 특징적인 증상을 유발할 수 있습니다(Roda et al. Citation2022).

앞에서 설명한 것처럼 노화는 글림파틱과 림프 기능에 직접적인 영향을 미치며, 뇌 림프관의 기능을 손상시킵니다. 신경 퇴행성 질환에서 단백질의 축적은 뇌 내의 용해성 오염 물질을 제거하는 역할을 하는 뇌 림프관의 유지와 밀접한 관련이 있습니다. 따라서, CSF 배수의 변화나 중단이 글림파틱/림프 기능 장애로 이어지는 것이 관찰되었으며, 이는 신경 퇴행성 질환과 관련이 있는 것으로 알려진 특정 병리학적 단백질의 축적과 관련이 있는 것으로 밝혀졌습니다. 글림파틱 시스템은 실질 대사성 노폐물의 제거를 담당하기 때문에, 주로 알츠하이머병이나 파킨슨병과 같은 신경 퇴행성 질환의 단백질 병증의 발병 기전과 관련이 있는 것으로 여겨져 왔습니다(Buccellato et al. Citation2022). 타우패티 추적자를 이용한 PET 연구에 따르면, 알츠하이머병 환자의 측두엽과 상비동에서 뇌척수액 제거가 비정상적으로 이루어지는 것으로 나타났습니다. 이는 뇌실의 뇌척수액 제거 감소가 알츠하이머병의 아밀로이드 베타(Aβ) 침착 증가와 관련이 있음을 시사합니다(de Leon et al. 인용문헌2017). 또한, AD 모델의 형질전환 마우스에 대한 실험에서, MLV의 기능적 붕괴는 Aβ의 침착을 유도하고 실질 Aβ 축적을 가속화하여, 인간 AD의 수막 병리와 일치하는 결과를 나타냈습니다. 이것은 수막 림프 기능 장애가 AD 병리에서 주요 악화 요인 중 하나일 수 있음을 나타냅니다(Da Mesquita et al. Citation2018b).

비강 림프관으로의 CSF 유출 경로를 기반으로 한 신경 퇴행성 질환 모니터링의 새로운 관점

CSF는 중추신경계의 대사-병리학적 프로파일을 포괄하기 때문에, CSF 모니터링은 신경 퇴행성 질환을 포함한 신경학적 증상의 필수적인 진단을 위한 바이오마커를 식별하는 주요 도구로 부상했습니다(Anoop et al. 인용2010). 중추신경계의 다양한 병리학적 조건에서 CSF 유출 관계의 주요 결과는 표 1에 요약되어 있습니다.

Table 1. CSF outflow relations in pathological conditions of CNS.

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To maintain homeostasis in the brain, the glymphatic system exists to remove parenchymal waste through CSF drainage into the lymphatic system. The main route for CSF lymphatic drainage is the path connecting the brain and the nose. Previous studies have visually confirmed this pathway and demonstrated several correlations between the brain and nasal regions that have either been observed or are speculated to occur through this route. This suggests a strong possibility that events in the brain, such as the onset of neurodegenerative diseases, can be reflected through this pathway. Indeed, the influence of the glymphatic pathway has been evidenced by the detection of CSF-related markers in extracranial sources for certain neurological disorders. For instance, though the use of established biomarkers for AD, changes have been observed in plasma, leading to the establishment of blood test technology (Lee et al. Citation2020a). In addition, beta-amyloid oligomers, which are prominent markers of AD, have been detected in nasal discharge, indicating their potential utility as markers of disease progression (Yoo et al. Citation2020).

Moreover, in some neurodegenerative diseases, abnormalities related to olfaction, such as early loss of olfactory function, have been observed, indicating a correlation between the onset of the disease and the olfactory system. Therefore, metabolic changes in brain might be reflected in the olfactory system via the CSF outflow path into the nasal lymphatics. This can provide a new perspective for the diagnosis and monitoring of neurodegenerative diseases. Previous studies have conducted an Alzheimer's disease biomarker study using nasal discharge, establishing a validated protocol for the collection and processing of nasal samples. Samples obtained from the nasal roof adjacent to the olfactory bulb, subjected to proper sonication and centrifugation, have been identified as a source for assessing the pathological state of neurodegenerative diseases like Alzheimer's disease through analytical approaches such as proteomics (Kim et al. Citation2019; Yoo et al. Citation2020).

뇌의 항상성을 유지하기 위해, 글림파틱 시스템은 뇌실액의 배액을 통해 실질 폐기물을 림프계로 제거하는 역할을 합니다. 뇌척수액의 림프 배액의 주요 경로는 뇌와 코를 연결하는 경로입니다. 이전 연구에서 이 경로를 시각적으로 확인하고, 이 경로를 통해 관찰되거나 추측되는 뇌와 코 부위 사이의 여러 상관 관계를 입증했습니다. 이는 신경 퇴행성 질환의 발병과 같은 뇌의 사건이 이 경로를 통해 반영될 수 있다는 강력한 가능성을 시사합니다. 실제로, 특정 신경학적 장애에 대한 두개외 출처에서 CSF 관련 마커가 검출됨으로써 글림파틱 경로의 영향이 입증되었습니다. 예를 들어, 알츠하이머병에 대한 기존의 바이오마커를 사용하더라도 혈장 내 변화가 관찰되어 혈액 검사 기술의 확립으로 이어졌습니다(Lee et al. Citation2020a). 또한, 알츠하이머병의 주요 표지자인 베타-아밀로이드 올리고머가 비강 분비물에서 검출되어 질병 진행의 표지자로서 잠재적인 유용성을 보여주고 있습니다(Yoo et al. Citation2020).

또한, 일부 신경 퇴행성 질환에서는 후각 기능의 조기 상실과 같은 후각과 관련된 이상이 관찰되어, 질병의 발병과 후각 시스템 간의 상관 관계가 있음을 나타냅니다. 따라서 뇌의 대사 변화는 비강 림프관으로의 CSF 유출 경로를 통해 후각 시스템에 반영될 수 있습니다. 이는 신경 퇴행성 질환의 진단 및 모니터링에 새로운 관점을 제공할 수 있습니다. 이전 연구에서는 비강 분비물을 이용한 알츠하이머병 바이오마커 연구를 수행하여 비강 샘플의 수집 및 처리에 대한 검증된 프로토콜을 수립했습니다. 후각구와 인접한 비강 지붕에서 얻은 샘플을 적절한 초음파 처리 및 원심분리 과정을 거친 후, 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 병리학적 상태를 평가하는 데 필요한 자료로 확인되었습니다(Kim et al. Citation2019; Yoo et al. Citation2020).

Concluding remarks

We have reviewed the overall process of CSF circulation within the brain and its route of drainage into extracranial lymphatics and particularly focused on the pathway through the cribriform plate. During this exploration, we have described how the existence of this route has been documented and interpreted in previous literature, highlighting the interconnected changes between the brain and areas beyond the cribriform plate. Furthermore, we have discussed the potential implications of these findings for the diagnosis and monitoring of neurodegenerative diseases.

CSF circulates within the CNS and contributes to the glymphatic system of brain lymphatics by draining contaminants outward into the extracranial lymphatics. The CSF outflow path through the cribriform plate is one of the major pathways of CSF drainage. As it passes through the cribriform plate, CSF follows the olfactory nerves and exits into the nasal mucosa, eventually reaching the nasal lymphatics. From there, it can travel through the lymphatic network and ultimately reach the cervical lymph vessels.

This physical connection, bounded by the cribriform plate, allows for reciprocal influences between the two distinct systems: the CNS and olfactory system located in the nasal region. Changes in the nasal environment, such as variations in external factors including air pollution or the introduction of intranasally administered drugs, can impact CSF turnover, ultimately influencing the metabolic state of the brain. Conversely, changes in the brain can be transmitted to the external environment, leading to direct alterations in the extracranial areas.

As the CSF outflow route is directed towards lymphatic vessels, many neurological conditions cause changes in CSF physiology, and these resultant changes provide potential therapeutic avenues for brain disorders, including hydrocephalus and neurodegenerative diseases. CSF outflow plays a pivotal role in purging harmful substances from the CNS, thus contributing to immune surveillance in the brain. The significance of the function of CSF outflow carries profound pathological implications, underscoring its potential as a basis for therapeutic strategies for CNS diseases.

Certain correlations have been confirmed through this link between the brain and nasal area that CSF flows through. The evidence from previous studies suggests changes in the external environment affect the olfactory system and can be reflected in the CSF. Conversely, changes in CSF might be reflected in the extracranial nasal lymphatics and olfactory system.

Representing a significant risk factor in the progression of neurodegenerative diseases, aging is a major factor that induces critical changes in CSF turnover. CSF turnover alterations caused by aging or neurodegenerative diseases have already been well demonstrated. It can be inferred that changes in extracranial areas, including the olfactory system, may also be influenced by CSF outflow changes, as observed in the onset of neurodegenerative diseases. Olfactory dysfunction is one of the early symptoms in several neurodegenerative diseases and also suggests pathological relationships with the olfactory region in these conditions. Previous research has already demonstrated that, given the existence of a drainage route from the brain to the nasal mucosa, nasal exudate samples potentially serve as a new source of biomarkers for CNS diseases (García-Cabo et al. Citation2020). Therefore, considering this pathological link between the brain and nasal area provided by certain outflow paths of CSF might suggest a novel, non-invasive tool for the diagnosis and monitoring of neurodegenerative diseases.

결론

우리는 뇌 내 CSF 순환의 전체 과정과 두개외 림프관으로의 배수 경로를 검토했으며, 특히 뇌실판의 경로를 중점적으로 살펴보았습니다. 이 탐구 과정에서 우리는 이 경로가 어떻게 존재했는지를 이전 문헌에서 어떻게 기록하고 해석했는지를 설명하면서, 뇌실판 너머의 영역과 뇌 사이의 상호 연결된 변화에 대해 강조했습니다. 또한, 우리는 이러한 발견이 신경 퇴행성 질환의 진단과 모니터링에 미칠 수 있는 잠재적 영향에 대해 논의했습니다.

뇌척수액은 중추신경계 내에서 순환하며, 뇌 림프관의 글림파틱 시스템에 기여하여 오염 물질을 두개외 림프관으로 배출합니다. 뇌실막을 통한 뇌척수액 유출 경로는 뇌척수액 배출의 주요 경로 중 하나입니다. 뇌실막을 통과할 때, 뇌척수액은 후각 신경을 따라 비강 점막으로 빠져나가, 결국 비강 림프관에 도달합니다. 그곳에서 림프관망을 통해 이동하여 궁극적으로 경부 림프관에 도달합니다.

뇌실막에 의해 제한된 이 물리적 연결은 두 개의 별개의 시스템, 즉 코 부위에 위치한 후각 시스템과 중추신경계 사이에 상호 영향을 미칠 수 있도록 합니다. 대기 오염이나 비강 내 투여 약물의 도입과 같은 외부 요인의 변화와 같은 비강 환경의 변화는 뇌척수액의 순환에 영향을 미칠 수 있으며, 궁극적으로 뇌의 대사 상태에 영향을 미칠 수 있습니다. 반대로, 뇌의 변화는 외부 환경으로 전달되어 두개 외 영역에 직접적인 변화를 일으킬 수 있습니다.

CSF 유출 경로가 림프관으로 향하기 때문에, 많은 신경학적 질환이 CSF 생리학에 변화를 일으키고, 그 결과로 나타나는 변화는 뇌수종과 신경 퇴행성 질환을 포함한 뇌 질환에 대한 잠재적인 치료 방법을 제공합니다. CSF 유출은 중추신경계에서 유해 물질을 제거하는 데 중요한 역할을 하므로, 뇌의 면역 감시 기능에 기여합니다. CSF 유출 기능의 중요성은 중대한 병리학적 의미를 지니고 있으며, 중추신경계 질환에 대한 치료 전략의 기초가 될 수 있는 잠재력을 강조합니다.

뇌와 비강 사이의 이 연결을 통해 뇌척수액이 흐르는 특정 상관관계가 확인되었습니다. 이전 연구의 증거에 따르면 외부 환경의 변화가 후각계에 영향을 미치고, 이 변화가 뇌척수액에 반영될 수 있다고 합니다. 반대로, 뇌척수액의 변화는 두개외 비강 림프계와 후각계에 반영될 수 있습니다.

신경 퇴행성 질환의 진행에 중요한 위험 요소를 나타내는 노화는 뇌척수액 회전율에 중대한 변화를 유발하는 주요 요인입니다. 노화 또는 신경 퇴행성 질환으로 인한 CSF 회전율의 변화는 이미 잘 입증되었습니다. 후각 시스템을 포함한 두개 외 영역의 변화도 신경 퇴행성 질환의 발병에서 관찰된 바와 같이 CSF 유출 변화의 영향을 받을 수 있다고 추론할 수 있습니다. 후각 기능 장애는 여러 신경 퇴행성 질환의 초기 증상 중 하나이며, 이러한 질환에서 후각 영역과의 병리학적 관계를 시사합니다. 이전 연구에 따르면 뇌에서 비강 점막으로 흘러가는 배수 경로가 존재한다는 사실이 밝혀졌기 때문에 비강 분비물 샘플이 잠재적으로 중추신경계 질환의 바이오마커로 사용될 수 있습니다(García-Cabo et al. Citation2020). 따라서 뇌와 비강 사이에 존재하는 뇌척수액의 특정 유출 경로가 제공하는 이러한 병리학적 연관성을 고려할 때, 신경퇴행성 질환의 진단과 모니터링을 위한 새로운 비침습적 도구가 될 수 있습니다.

Disclosure statement

No potential conflict of interest was reported by the author(s).

Additional informationFunding

This work was supported by the research fund of Hanyang University [grant number HY- 202200000002206]; Collabo R&D between Industry, University, and Research Institute [grant number RS-2023-00224369].

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