Re: 항산화 치료법으로 질환을 치료하는 관점.. 2021년 nature review

[문형철]

Nat Rev Drug Discov. 2021; 20(9): 689–709.

Published online 2021 Jun 30. doi: 10.1038/s41573-021-00233-1

PMCID: PMC8243062

PMID: 34194012

Targeting oxidative stress in disease: promise and limitations of antioxidant therapy

Henry Jay Forman

1,2 and Hongqiao Zhang2

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This article has been corrected. See Nat Rev Drug Discov. 2021 July 13; 20(8): 652.

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Abstract

Oxidative stress is a component of many diseases, including atherosclerosis, chronic obstructive pulmonary disease, Alzheimer disease and cancer. Although numerous small molecules eval‎uated as antioxidants have exhibited therapeutic potential in preclinical studies, clinical trial results have been disappointing. A greater understanding of the mechanisms through which antioxidants act and where and when they are effective may provide a rational approach that leads to greater pharmacological success. Here, we review the relationships between oxidative stress, redox signalling and disease, the mechanisms through which oxidative stress can contribute to pathology, how antioxidant defences work, what limits their effectiveness and how antioxidant defences can be increased through physiological signalling, dietary components and potential pharmaceutical intervention.

산화 스트레스는 

죽상동맥경화증, 

만성 폐쇄성 폐질환, 

알츠하이머병, 

암 등 많은 질병의 구성 요소입니다. 

항산화제로 평가되는 

수많은 저분자 물질이 전임상 연구에서 치료 가능성을 보였지만, 

임상시험 결과는 실망스러웠습니다. 

항산화제가 작용하는 메커니즘과 

효과가 있는 부위와 시기를 더 잘 이해하면 

약리학적으로 더 큰 성공을 거둘 수 있는 합리적인 접근 방식을 제공할 수 있습니다. 

여기에서는

 산화 스트레스, 

산화 환원 신호 및 질병 사이의 관계, 

산화 스트레스가 병리에 기여할 수 있는 메커니즘, 

항산화 방어의 작동 방식, 

효과를 제한하는 요소, 

생리적 신호, 

식이 성분 및 잠재적인 약물 개입을 통해

 항산화 방어력을 높일 수 있는 방법을 검토합니다.

Subject terms: Drug discovery, Biochemistry

Although oxidative stress is associated with a broad range of diseases, therapeutic antioxidant approaches have so far been disappointing. Here, Forman and Zhang review the roles of oxidative stress and redox signalling in disease, assess antioxidant therapeutic strategies and highlight key limitations that have challenged their clinical application.

산화 스트레스는 광범위한 질병과 관련이 있지만, 지금까지 항산화 치료 접근법은 실망스러운 결과를 가져왔습니다. 이 글에서 포먼과 장은 질병에서 산화 스트레스와 산화 환원 신호의 역할을 검토하고, 항산화 치료 전략을 평가하며, 임상 적용에 어려움을 겪었던 주요 한계를 강조합니다. 

Introduction

The term ‘oxidative stress’ was first coined by Helmut Sies1 as an imbalance between production of oxidants and antioxidant defences that may result in damage to biological systems. Since then, the field of redox biology has evolved from concepts of oxidative stress in pathology to redox signalling in physiology2–4.

Oxidative stress has been shown to participate in a wide range of diseases including atherosclerosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), Alzheimer disease and cancer, which has revealed the multiple mechanisms by which oxidants contribute to cellular damage5. However, the extent to which oxidative stress participates in the pathology of diseases is quite variable, such that the effectiveness of increasing antioxidant defence may be limited in some diseases.

Oxidative stress involves the chemistry of reactions of so-called reactive species derived from oxygen and nitrogen (Box 1). Understanding which of these species cause damage to macromolecules helps to provide a rationale for improving therapeutic approaches to antioxidant defence. However, so far, the use of small molecules therapeutically has been disappointing, largely owing to overly optimistic and incorrect assumptions about how antioxidants work6. For example, scavenging of hydroxyl radical (•OH) is impractical, but preventing its formation by reducing hydrogen peroxide (H2O2) production can provide effective prevention of damage. One of the major misunderstandings in the field of oxidative stress concerns the scavenging of superoxide (O2•−) or H2O2 by small molecules, which are also ineffective inside cells. This is because the antioxidant enzymes react thousands to millions of times more rapidly with those oxidants than small molecules do and provide the predominant antioxidant defence6,7. However, in extracellular fluids where antioxidant enzymes are absent, scavenging of O2•− and H2O2 (but not •OH) is possible with mimics of superoxide dismutase (SOD) and catalase, as discussed below.

It is essential to recognize the limitations that have led to failures in clinical trials and how antioxidant defences can be effective if one is realistic about where, when and to what extent oxidative stress is part of a disease. Indeed, most antioxidant defence within cells is not provided by either exogenous or endogenous small molecules acting as scavengers, but by antioxidant enzymes using their specific substrates to reduce oxidants. Therefore, the major therapeutic opportunities lie in preventing the production of oxidants that cause direct injury to macromolecules, inhibiting downstream signalling by oxidants that results in signalling for inflammation or cell death, and increasing both antioxidant enzymes and their substrates. Currently, there are clinical trials ongoing for ebselen, a glutathione peroxidase (GPX) mimic, for Meniere disease in phase II (NCT02603081); GC4419, a SOD mimic, for squamous cell cancers in phase I (NCT01921426); and sulforaphane, an activator of the NRF2 transcription factor, for COPD in phase II (NCT01335971), among others.

This article reviews the relationships between oxidative stress, redox signalling and disease and presents an overview of the mechanisms through which oxidative stress can contribute to pathology. We focus on current understanding of the mechanisms mediating antioxidant defences and what limits their effectiveness, and highlight emerging approaches to therapeutically modulate them. Through greater understanding of the mechanisms through which oxidants act and the limitations and potential of antioxidant therapies, a rational approach can be developed that will improve therapeutic intervention.

For the purposes of this Review, we refer to oxidative stress as the situation in which oxidants non-enzymatically damage macromolecules, including proteins, nucleic acids and the lipids that compose cell membranes. This Review focuses only on factors that either prevent production of oxidants or allow their efficient removal. The principal targets are O2•−, H2O2 and lipid hydroperoxides. By eliminating these targets, production of the more reactive •OH, peroxynitrite (ONOO−) and the hypohalous acids (HOX) can be prevented. Although ONOO− production can be limited by inhibiting nitric oxide (•NO) production, because •NO is too important in maintaining normal physiology, the better approach is to limit excessive O2•− production.

'산화스트레스'라는 용어는

헬무트 시에스1가

산화 물질의 생성과 항산화 방어 사이의 불균형으로 인해

생물학적 시스템에 손상을 초래할 수 있는 상태를 일컫는 말로 처음 사용했습니다.

그 이후로 산화 환원 생물학 분야는 병리학의 산화 스트레스 개념에서 생리학의 산화 환원 신호2-4로 발전해 왔습니다.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7763103/

산화 환원 생물학의 시작은 포유류 시스템에서 활성 산소와 질소 종의 형성, 대사 및 기능에 특히 중점을 두고 회상됩니다. 헴 퍼옥시다아제의 초기 역사와 과산화수소의 대사, 글루타치온 퍼옥시다아제의 필수 요소인 셀레늄의 발견으로 지질 과산화수소를 포함한 다른 과산화수소로 이 분야의 범위가 확장된 과정을 다룹니다, 생물학적 시스템에서 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 및 슈퍼옥사이드 라디칼의 발견과 숙주 방어, 조직 손상, 대사 조절 및 신호 전달에서의 역할, 내피 유래 이완 인자를 일산화질소 라디칼(더 일반적으로 산화질소로 명명)로 확인하고 그 생리적 및 병리학적인 의미를 규명했습니다. 이 기사에서는 과산화수소 및 기타 과산화수소를 신호 분자로 인식하는 것을 강조하며, 이는 산화 환원 조절 및 산화 환원 신호 분야의 번성하는 시작을 알리는 신호입니다. 마지막으로 산화 환원 언어의 발달에 대해 설명합니다. 18세기와 19세기에는 매우 개별화되어 있어 현대적 용어로 번역하기가 어려웠습니다. 20세기에는 산화 환원 언어가 화학 용어와 함께 발전하면서 더 명확해졌습니다. 하지만 최근에는 제대로 정의되지 않은 용어의 도입과 무분별한 사용으로 인해 생물학적 시스

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5256672/

Hydrogen peroxide as a central redox signaling molecule in physiological oxidative stress: Oxidative eustress

활성산소에 대한 방어와 관련하여 셀레늄과 글루타치온(GSH) 시스템은 중요한 기능을 합니다. GSH의 주요 역할은 활성산소를 직접 차단하고 다른 항산화 물질을 산화된 형태로 환원하는 것입니다. 또한 GSH는 신진대사, 세포 신호 전달, 단백질 상호 작용과 같은 부수적인 기능을 통해 산화 물질에 대한 방어 기능을 매개할 수도 있습니다. 포유류 세포에서 셀레늄에 의한 보호는 셀레노시스테인 또는 셀레노메티오닌과 같은 셀레놀 아미노산에 의해 매개됩니다. 강력한 글루타치온 퍼옥시다제(GPx)의 활성 부위에는 셀레노시스테인 잔류물이 포함되어 있습니다. 또한 다른 셀레노 단백질(예: 셀레노 단백질 P 및 티오레독신 환원효소)도 항산화 특성을 가지고 있는 것으로 나타났습니다. 합성 유기 셀레늄 화합물(예: 에셀렌)도 산화 스트레스로 인한 생체 내 조직 손상 모델에서 약리학적 항산화제로서의 가능성을 보여주었습니다. 이 강력한 산화 및 질소화 종을 아질산염으로 환원함으로써 과산화 아질산염에 대한 방어에서 셀레노 단백질과 유기 셀레늄 화합물의 특정 기능에 대해서도 논의합니다.

과산화수소는 산화 환원 감지, 신호 전달 및 산화 환원 조절에 작용하는 주요 산화 환원 대사 물질로 부상했습니다. 이제 생물학적 환경에서 H2O2의 생성, 수송 및 포획과 그 생물학적 결과를 다룰 수 있게 되었습니다. 이 개요에서는 H2O2의 대사 공급원과 흡수원에 대한 최근의 연구 성과와 산화적 유스트레스라고 하는 생리적 조건(1~10nm)에서의 산화 환원 신호에서 H2O2의 역할에 초점을 맞추고 있습니다. 농도가 높을수록 Nrf2/Keap1 또는 NF-κB와 같은 마스터 스위치를 통해 적응 스트레스 반응이 일어납니다. 생리학적 농도 이상의 H2O2 (>100nm)는 생체 분자의 손상으로 이어지며, 이는 산화적 스트레스로 표시됩니다. 세 가지 질문이 해결됩니다: 생물학적 환경에서 H2O2를 어떻게 분석할 수 있는가? H2O2의 대사 공급원과 흡수원은 무엇인가요? 산화 환원 신호와 산화 스트레스에서 H2O2의 역할은 무엇인가요?

https://www.annualreviews.org/docserver/fulltext/biochem/86/1/annurev-biochem-061516-045037.pdf?expires=1721004384&id=id&accname=guest&checksum=B037BCF852F9B1BD153EE7AEAC431321

산화 스트레스는

죽상경화증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 알츠하이머병, 암 등

광범위한 질병에 관여하는 것으로 밝혀졌으며,

산화제가 세포 손상에 기여하는 여러 메커니즘이 밝혀졌습니다5.

그러나

산화 스트레스가 질병의 병리에 관여하는 정도는 매우 다양하기 때문에

일부 질병에서는 항산화 방어력을 높이는 효과가

제한적일 수 있습니다.

산화 스트레스는

산소와 질소에서 파생되는

소위 반응성 종의 화학 반응과 관련이 있습니다(상자 1).

이러한 종 중

어떤 것이 거대 분자에 손상을 일으키는지 이해하면

항산화 방어에 대한 치료적 접근법을 개선하는 데 근거를 제공하는 데 도움이 됩니다.

그러나 지금까지

저분자를 치료적으로 사용하는 것은 실망스러웠는데,

이는 주로 항산화제의 작용 원리에 대한 지나치게 낙관적이고

잘못된 가정 때문이었습니다6.

예를 들어,

하이드록실 라디칼(-OH)을 제거하는 것은 비현실적이지만

과산화수소(H2O2) 생성을 줄임으로써

그 생성을 방지하면 손상을 효과적으로 예방할 수 있습니다.

For example, scavenging of hydroxyl radical (•OH) is impractical, but preventing its formation by reducing hydrogen peroxide (H2O2) production can provide effective prevention of damage.

One of the major misunderstandings in the field of oxidative stress concerns the scavenging of superoxide (O2•−) or H2O2 by small molecules, which are also ineffective inside cells

산화 스트레스 분야의 주요 오해 중 하나는

세포 내부에서도 효과가 없는

소분자에 의한 슈퍼옥사이드(O2--)또는 H2O2의 청소에 관한 것입니다.

This is because the antioxidant enzymes react thousands to millions of times more rapidly with those oxidants than small molecules do and provide the predominant antioxidant defence6,7

이는 항산화 효소가

저분자보다 수천에서 수백만 배 더 빠르게

이러한 산화 물질과 반응하여 주된 항산화 방어를 제공하기 때문입니다6,7.

그러나

항산화 효소가 없는 세포 외액에서는

아래에서 설명하는 것처럼

슈퍼옥사이드 디스뮤타아제(SOD)와

카탈라아제의 모방체를 통해

O2--및 H2O2(-OH는 아님)를 제거할 수 있습니다.

임상시험의 실패로 이어진 한계를 인식하고

산화 스트레스가 질병의 어느 부위, 언제, 어느 정도까지 발생하는지

현실적으로 파악해야 항산화 방어가 효과적일 수 있습니다.

However, in extracellular fluids where antioxidant enzymes are absent, scavenging of O2•− and H2O2 (but not •OH) is possible with mimics of superoxide dismutase (SOD) and catalase, as discussed below.

It is essential to recognize the limitations that have led to failures in clinical trials and how antioxidant defences can be effective if one is realistic about where, when and to what extent oxidative stress is part of a disease. Indeed, most antioxidant defence within cells is not provided by either exogenous or endogenous small molecules acting as scavengers, but by antioxidant enzymes using their specific substrates to reduce oxidants

실제로

세포 내 대부분의 항산화 방어는

외인성 또는 내인성 소분자가 청소부 역할을 하는 것이 아니라

특정 기질을 사용하는 항산화 효소가 산화 물질을 감소시키는 방식으로 이루어집니다.

따라서

주요 치료 기회는

거대 분자에 직접적인 손상을 일으키는

산화제의 생성을 막고,

염증이나 세포 사멸을 초래하는

산화제의 하류 신호를 억제하며,

항산화 효소와 그 기질을 모두 증가시키는 데 있습니다.

현재 글루타치온 퍼옥시다제(GPX) 모방체인

에셀렌은 메니에르병에 대한 임상 2상(NCT02603081),

SOD 모방체인 GC4419는 편평세포암에 대한 임상 1상(NCT01921426),

설포라판은 NRF2 전사인자 활성화제(NCT01335971)는 COPD 2상 등의 임상시험이 진행 중입니다.

이 글에서는

산화 스트레스,

산화 환원 신호 및 질병 사이의 관계를 검토하고

산화 스트레스가 병리에 기여할 수 있는 메커니즘에 대한 개요를 제시합니다.

항산화 방어를 매개하는 메커니즘과

그 효과를 제한하는 요인에 대한 현재의 이해에 초점을 맞추고,

이를 치료적으로 조절하기 위한 새로운 접근법을 강조합니다.

산화제가 작용하는 메커니즘과

항산화 요법의 한계 및 잠재력에 대한 이해를 높임으로써

치료적 개입을 개선할 수 있는 합리적인 접근법을 개발할 수 있습니다.

본 검토에서는

산화 스트레스를

산화제가 단백질, 핵산 및 세포막을 구성하는 지질을 포함한

거대 분자를 비효소적으로 손상시키는 상황으로 지칭합니다.

이 리뷰에서는

산화물질의 생성을 막거나

효율적으로 제거할 수 있는 요인에만 초점을 맞춥니다.

주요 표적은

O2--,H2O2 및 지질 하이드로퍼옥사이드입니다.

이러한 표적을 제거하면

반응성이 더 높은

-OH,

과산화아질산염(ONOO-) 및

저할산(HOX)의 생성을 방지할 수 있습니다.

산화질소(-NO) 생성을 억제하여

ONOO- 생성을 제한할 수 있지만,

-NO는 정상적인 생리를 유지하는 데 너무 중요하기 때문에

과도한 O2--생성을 제한하는 것이 더 나은 접근 방식입니다.

Box 1 Mechanisms of oxidative stress

Both endogenous and exogenous agents cause oxidative stress276. The term reactive oxygen species (ROS) encompasses molecules derived from O2, including superoxide (O2•−), hydrogen peroxide (H2O2), hydroxyl radical (•OH), ozone and singlet oxygen. The use of ROS, as though it were a chemical entity, leads to many imprecise statements because the chemistries of these species are markedly different.

Production of O2•− by one-electron reduction of O2 is primarily through leakage of electrons from the mitochondrial respiratory chain, particularly from ubisemiquinone (QH•−)277 (reaction 1):

내인성 및 외인성 물질 모두 산화 스트레스를 유발합니다276.

활성 산소 종(ROS)이라는 용어는

슈퍼옥사이드(O2--),

과산화수소(H2O2),

하이드 록실 라디칼(-OH),

오존 및 단일 산소 등

O2에서 파생된 분자를 포괄합니다.

ROS를

마치 하나의 화학 물질인 것처럼 사용하면

이들 종의 화학적 성질이 현저히 다르기 때문에

부정확한 표현이 많이 나옵니다.

https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijmm.2019.4188

포유류 미토콘드리아 전자 수송 사슬(ETC)에는 복합체 I-IV와 전자 수송체 유비퀴논 및 시토크롬 C가 포함되어 있으며, 전자 수송 경로에는 두 개의 전자 수송 경로가 있습니다: NADH를 기질로 하는 복합체 I/III/IV와 숙신산을 기질로 하는 복합체 II/III/IV입니다. 전자 흐름은 내막을 가로지르는 양성자 구배의 생성과 결합되며, 양성자 구배에 축적된 에너지는 복합체 V(ATP 합성 효소)에 의해 ATP를 생성하는 데 사용됩니다. 이 리뷰의 첫 번째 부분에서는 각 복합체의 특정 전자 전달 과정을 포함하여 복합체 I-IV 및 ATP 합성효소의 구조와 기능을 간략하게 소개합니다. 일부 전자는 ETC에서 활성 산소 종(ROS)을 생성하기 위해 산소로 직접 전달됩니다. 이 리뷰의 두 번째 부분에서는 복합체 I의 IF 및 IQ 사이트, 복합체 II의 IIF 사이트, 복합체 III의 IIIQo 사이트를 포함하여 각 ETC 복합체에서 ROS가 생성되는 사이트와 ROS의 생리적 및 병리학적인 조절에 대해 설명합니다. 신호 전달 분자로서 ROS는 세포 증식, 저산소증 적응 및 세포 운명 결정에 중요한 역할을 하지만 과도한 ROS는 돌이킬 수 없는 세포 손상과 세포 사멸까지 유발할 수 있습니다. 여러 질병의 발생과 발달은 ROS 과잉 생산과 밀접한 관련이 있습니다. 마지막으로 양성자 누출과 결합 해제 단백질(UCPS)에 대해 설명합니다. 양성자 누출은 기저 양성자 누출과 유도 양성자 누출로 구성됩니다. 유도 양성자 누출은 UCP에 의해 정밀하게 조절되고 유도됩니다. 포유류 세포에서는 총 5개의 UCP(UCP1-5)가 확인되었습니다. UCP1은 주로 추운 환경에서 떨지 않는 열 생성을 통해 체온을 유지하는 역할을 합니다. UCP2-5의 핵심 역할은 특정 조건에서 산화 스트레스를 감소시켜 세포 보호 효과를 발휘하는 것입니다. 산화 스트레스와 관련된 모든 질병은 UCP와 관련이 있습니다.

그림 1 - 전자 수송 체인에서 전자 누출 및 양성자 누출의 생성. 산화 가능한 기질에서 파생된 전자는 CI, CIII 및 CIV의 IMS로 양성자 펌핑을 구동하는 엑시고닉 프로세스에서 CI/III/IV 또는 CII/III/IV를 통과합니다. 양성자 구배의 에너지는 CV의 ATP 합성을 주도하거나 UCP에 의해 소비될 수 있습니다. 각 복합체에서 슈퍼옥사이드가 생성되는 부위도 표시되어 있으며, CI의 IF 및 IQ 부위, CII의 IIF 부위 및 CIII의 IIIQo 부위가 포함됩니다. 사이트 IIIQo에서 IMS로 방출된 O -2는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 1에 의해 촉매되는 반응에서 H2O2로 전환될 수 있으며, H2O2는 세포질로 확산될 수 있습니다. 빨간색 화살표는 전자 경로를 나타냅니다. 검은색 화살표는 기질 반응을 나타냅니다. 파란색 화살표는 IMM을 가로지르는 양성자 회로를 나타냅니다. 시안색에서 복합체 I-V는 각각 I, II, III, IV, V로 표시되어 있습니다. Q, 유비퀴논; C, 시토크롬 C; IMM, 내부 미토콘드리아 막; IMS, 막간 공간; OMM, 외부 미토콘드리아 막; UCP, 결합 해제 단백질.

그림 2 - 미토콘드리아 UCP1-5와 관련 질환의 분포. BAT, 갈색 지방 조직; WAT, 백색 지방 조직; T2DM, 제2형 당뇨병; SCZ, 정신분열증; AD, 알츠하이머병; PD, 파킨슨병; COPD, 만성폐쇄성폐질환; UCP, 결합 해제 단백질.

O2--의1전자 환원에 의한 생성은

주로 미토콘드리아 호흡 사슬, 특히

유비세미퀴논(QH--)277 (반응 1)에서 전자가 누출되어 이루어집니다:

QH∙−+O2↔Q+O2∙−

and the NADPH oxidases that catalyse reaction 2 (refs232,278):

NADPH+2O2→NADP++H++2O2∙−

The NADPH oxidases (NOX4, DuOX1 and DuOX2) and some other flavoprotein enzymes reduce O2 to H2O2, by giving O2•− a second electron before it leaves their active sites279.

The predominant source of H2O2 is dismutation of O2•−, a fast reaction with a rate constant near 105 M−1 s−1 that is accelerated to 2 × 109 M−1 s−1 by superoxide dismutases (reaction 3):

NADPH 산화효소(NOX4, DuOX1 및 DuOX2)와

일부 다른 플라보단백질 효소는

활성 부위를 떠나기 전에 O2--에

두 번째 전자를 부여하여 O2를 H2O2로 환원합니다279.

H2O2의 주요 공급원은

O2--의 변종 dismutation 이며,

이 반응은 105M-1 s-1에 가까운 속도 상수를 갖는 빠른 반응으로

슈퍼옥사이드 디뮤타아제에 의해 2 × 109M-1 s-1로 가속화됩니다(반응 3):

2O2∙−+2H+→H2O2+O2

The rate of H2O2 production largely determines whether redox signalling, oxidative stress or no significant oxidation occurs. H2O2 is reduced enzymatically by 15 enzymes, including catalase (reaction 4):

H2O2 생성 속도는 

산화 환원 신호, 

산화 스트레스 또는 심각한 산화가 발생하지 않는지 여부를 

크게 결정합니다. 

H2O2는 카탈라아제(반응 4)를 포함한 15가지 효소에 의해 효소적으로 환원됩니다:

2H2O2→2H2O+O2

the five peroxiredoxins that use thioredoxin (a small protein with two crucial cysteines, Trx(SH)2) or the eight glutathione peroxidases and peroxiredoxin 6 that use the tripeptide, glutathione (γ-glutamyl-cysteinyl-glycine, GSH) (reactions 5 and 6):

티오레독신(두 개의 중요한 시스테인을 가진 작은 단백질, Trx(SH)2)을 사용하는

 5가지 퍼옥시레독신 또는 

트리펩타이드인 글루타치온(γ-글루타밀-시스테인-글리신, GSH)을 사용하는 

8가지 글루타치온 퍼옥시다아제 및 퍼옥시레독신 6(반응 5 및 6)이 그것입니다:

H2O2+2Trx(SH)2→TrxS2+2H2O

H2O2+2GSH→GSSG+2H2O

where TrxS2 is thioredoxin disulfide and GSSG is glutathione disulfide.

H2O2 does not easily oxidize most molecules but it can react rapidly with transition metals such as iron to produce hydroxyl radical (reaction 7, often referred to as the Fenton reaction)280:

여기서 TrxS2는

티오레독신 디설파이드이고

GSSG는 글루타티온 디설파이드입니다.

H2O2는

대부분의 분자를 쉽게 산화시키지 않지만

철과 같은 전이 금속과 빠르게 반응하여

하이드 록실 라디칼(반응 7, 흔히 펜톤 반응이라고도 함)280을 생성할 수 있습니다:

H2O2+Fe2+→OH−+Fe3++∙OH

The hydroxyl radical is an extraordinarily strong oxidant that will rapidly oxidize whatever molecule it is next to.

One reaction responsible for oxidative stress is the lipid peroxidation chain reaction that can be initiated by •OH (reactions 8–10):

하이드 록실 라디칼은 

매우 강력한 산화제로서 

옆에 있는 분자를 빠르게 산화시킵니다.

산화 스트레스를 일으키는 반응 중 하나는 

-OH에 의해 시작될 수 있는 

지질 과산화 연쇄 반응 lipid peroxidation chain reaction 입니다(반응 8-10):

https://www.intechopen.com/chapters/38468

LH+∙OH→L∙+H2O

L∙+O2→LOO∙

LOO∙+LH→LOOH+L∙

where LH is a lipid with allylic hydrogens, which are present in polyunsaturated fatty acids including arachidonic acid.

Superoxide can cause release of iron from iron–sulfur proteins, which can then catalyse reaction 7. The major way that the relatively weak oxidant O2•− contributes to oxidative stress, however, is as a precursor of H2O2 and peroxynitrite (ONOO−), which is formed in reaction 11:

여기서 LH는 아라키돈산을 포함한 고도 불포화 지방산에 존재하는 알릴 수소가 포함된 지질입니다.
슈퍼옥사이드는 철-황 단백질에서 철을 방출하여 반응 7을 촉매할 수 있습니다. 그러나 상대적으로 약한 산화제인 O2--가산화 스트레스에 기여하는 주요 방식은 반응 11에서 형성되는 H2O2와 과산화아질산염(ONOO-)의 전구체 역할을 하는 것입니다:

O2∙−+∙NO→ONOO−

where •NO is nitric oxide. The danger of producing oxidative stress is not directly from the free radicals, •NO and O2•−, but from the protonated form of peroxynitrite, peroxynitrous acid (ONOOH), a non-radical. Peroxynitrous acid is a very strong oxidant that has the reactivity of the intermediates formed in its decomposition (reaction 12):

여기서 -NO는 산화 질소입니다. 산화 스트레스를 유발하는 위험은 자유 라디칼인 -NO 및O2--가아니라 양성자화된 형태의 과산화 아질산염, 즉 비라디칼인 과산화 아질산(ONOOH)으로부터 비롯됩니다. 퍼옥시니트로산은 매우 강력한 산화제로서 분해 시 형성되는 중간체의 반응성이 매우 높습니다(반응 12):

HNOO−↔+∙NO2+∙OH→NO3−+H+

nitrogen dioxide •NO2 and •OH. •NO2 can abstract hydrogen as does •OH or add to some molecules including the tyrosines in proteins producing nitrotyrosine that may alter function. ONOO− can also rapidly cause the release of iron from iron–sulfur proteins11, promoting •OH production from H2O2 (reaction 7).

Both •NO2 and •OH are indiscriminate in what they will oxidize, which creates the havoc called oxidative stress. Again, because of their rapid reactions, the best way this can be addressed is prevention of the formation of •NO2 and •OH.

The final oxidants we consider are the hypohalous acids (HOX) that are formed from H2O2 in reaction 13, which is catalysed by phagocytic cell myeloperoxidases:

이산화질소 -NO2 및 -OH. -NO2는 -OH와 마찬가지로 수소를 빼앗거나 니트로티로신을 생성하는 단백질의 티로신을 포함한 일부 분자에 추가되어 기능을 변화시킬 수 있습니다. 또한, -OO-는 철-황 단백질11에서 철을 빠르게 방출하여 H2O2에서 -OH 생성을 촉진할 수 있습니다(반응 7).
NO2와 -OH는 모두 무차별적으로 산화되기 때문에 산화 스트레스라는 혼란을 일으킵니다. 다시 말하지만, 반응이 빠르기 때문에 이를 해결할 수 있는 가장 좋은 방법은 -NO2와 -OH의 형성을 방지하는 것입니다.
우리가 고려하는 최종 산화제는 식세포 미엘로퍼옥시다아제에 의해 촉매되는 반응 13에서 H2O2로부터 형성되는 저할산(HOX)입니다:

H2O2+X−+H+→HOX+H2O

where X− may be Cl−, Br− or even SCN− (ref.281). They play a major role in tissue damage associated with phagocyte-mediated inflammation.

여기서 X-는 Cl-, Br- 또는 SCN-일 수도 있습니다(참조.281). 이들은 식세포 매개 염증과 관련된 조직 손상에 중요한 역할을 합니다.

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Roles of oxidative stress in disease

There are two major mechanisms through which oxidative stress contributes to disease. The first involves the production of reactive species during oxidative stress — particularly •OH, ONOO− and HOCl — that directly oxidize macromolecules, including membrane lipids, structural proteins, enzymes and nucleic acids, leading to aberrant cell function and death. The second mechanism of oxidative stress is aberrant redox signalling (Box 2). Oxidants, particularly H2O2 generated by cells upon physiological stimulation, can act as second messengers8. In oxidative stress, non-physiological production of H2O2 can cause redox signalling to go awry4. Both types of oxidative stress mechanism can occur in a single disease, such as in diabetes, where both advanced glycation products accumulate and aberrant activation of stress signalling pathways leads to diabetic complications9. Also, the increase in H2O2 production and iron release from proteins in oxidative stress by O2•− (ref.10) and ONOO− (ref.11) causes a marked elevation in the production of lipid peroxidation products including 4-hydroxy-2-nonenal (HNE), which can also cause aberrant signalling12.

Oxidative stress has been associated with a wide range of pathologies. On the basis of the contribution of oxidative stress to the aetiology of these pathologies, they have been grouped into two categories below: first, oxidative stress as the primary cause of pathology (including toxicities caused by radiation and paraquat, and in atherosclerosis); second, oxidative stress as the secondary contributor to disease progression (such as in COPD, hypertension and Alzheimer disease). However, as the role of oxidative stress in many diseases is incompletely understood, this categorization is tentative.

질병에서 산화 스트레스의 역할

산화 스트레스가 질병에 기여하는 두 가지 주요 메커니즘이 있습니다.

첫 번째는

산화 스트레스 동안

반응성 종(특히 -OH, ONOO 및 HOCl)이 생성되어

막 지질, 구조 단백질, 효소 및 핵산을 포함한

거대 분자를 직접 산화시켜

세포 기능 이상 및 사멸을 초래하는 것입니다.

산화 스트레스의 두 번째 메커니즘은

비정상적인 산화 환원 신호입니다(상자 2).

산화 물질,

특히 생리적 자극에 의해 세포에서 생성되는 H2O2는

두 번째 메신저 역할을 할 수 있습니다8.

산화 스트레스에서

비생리적으로 생성되는 H2O2는

산화 환원 신호 전달에 이상을 일으킬 수 있습니다4.

두 가지 유형의 산화 스트레스 메커니즘은

모두 당뇨병과 같은 단일 질환에서 발생할 수 있으며,

당뇨병에서 진행된 당화 산물이 축적되고

스트레스 신호 경로의 비정상적인 활성화가 당뇨병 합병증을 유발할 수 있습니다9.

또한

산화 스트레스를 받는 단백질에서

O2--(참조10) 및 ONOO-(참조11)에 의한

H2O2 생성 및 철 방출의 증가는

4-하이드록시-2-노네날(HNE)을 포함한

지질 과산화 생성물의 생성을 현저하게 증가시켜

비정상적인 신호 전달을 유발할 수 있습니다12.

산화 스트레스는

다양한 병리와 관련이 있습니다.

이러한 병리의 원인에 대한

산화 스트레스의 기여도에 따라

첫째, 병리의 주요 원인으로서의 산화 스트레스(방사선 및 파라콰트로 인한 독성, 죽상경화증 등),

둘째, 질병 진행에 이차적으로 기여하는 산화 스트레스(COPD, 고혈압 및 알츠하이머병 등)로 구분할 수 있습니다.

그러나

많은 질병에서

산화 스트레스의 역할이 불완전하게 이해되고 있기 때문에

이러한 분류는 잠정적인 것입니다.

Box 2 Redox signalling, homeostasis and antioxidant defences

Redox signalling is dependent on specific interactions of signalling proteins with hydrogen peroxide (H2O2) or other electrophiles that act as second messengers. As with oxidative stress, both endogenous and exogenous sources of H2O2 or other electrophiles may be involved; however, for redox signalling to be physiological rather than pathological, regulation is essential and requires the involvement of specificity that is not part of oxidative stress. An oxidative challenge, as opposed to oxidative stress, involves the stimulation of redox signalling without any damage, a phenomenon that we have called ‘para-hormesis’101. A related term is ‘oxidative eustress’3.

Maintaining redox homeostasis is important for cell function. Despite its name, homeostasis does not imply that nothing is changing. Indeed, a balance between oxidants and reductants, including glutathione, thioredoxin and NADPH, which are the substrates for antioxidant enzymes, is essential for maintaining normal physiology101. Thus, diseases that involve oxidative stress can be due to disruption of redox homeostasis, with type 2 diabetes mellitus as one example9. Adaptive homeostasis, as defined by Kelvin Davies282, involves elevated antioxidant defences brought about by transient alteration of redox homeostasis and redox signalling. However, redox signalling may also occur under pathological conditions, as oxidative stress can stimulate the same pathways as redox signalling under physiological conditions. The difference in this context is that the signalling will be unregulated and accompanied by nonspecific damage.

The effectiveness of this antioxidant system in maintaining the homeostasis relies upon keeping the generation and removal of superoxide (O2•−), H2O2 and nitric oxide (•NO) within a range that does not allow significant production of peroxynitrite (ONOO−) and hydroxyl radical (•OH)101. It is not a perfect system as evidenced by a low rate of oxidized proteins that accumulate with age. Regardless, the ability to induce the enzymes that remove O2•− and H2O2 and damaged proteins in what Davies calls ‘adaptive homeostasis’ provides a major means of enhancing antioxidant defences that will be described elsewhere in this Review282.

박스 2 산화 환원 신호, 항상성 및 항산화 방어력

산화 환원 신호는

신호 단백질과

과산화수소(H2O2) 또는

2차 전달자 역할을 하는 다른 친전해질의 특정 상호 작용에 의존합니다.

산화 스트레스와 마찬가지로

내인성 및 외인성 H2O2 또는

기타 친전해질 공급원이 모두 관여할 수 있지만

산화 환원 신호가 병리적이기보다는

생리적이기 위해서는 조절이 필수적이며

산화 스트레스에 포함되지 않는 특이성의 개입이 필요합니다.

산화적 스트레스와는 반대로

산화적 도전은 아무런 손상 없이

산화 환원 신호가 자극되는 것을 말하며,

이를 '파라호메시스'101라고 부릅니다.

이와 관련된 용어로는

'산화적 유스트레스'3가 있습니다.

산화 환원 항상성을 유지하는 것은

세포 기능에 중요합니다.

항상성이란 이름과는 달리

아무것도 변하지 않는다는 것을 의미하지는 않습니다.

실제로

항산화 효소의 기질인

글루타치온, 티오레독신, NADPH를 포함한 산화제와 환원제 사이의 균형은

정상적인 생리를 유지하는 데 필수적입니다101.

따라서

산화 스트레스를 수반하는 질병은

산화 환원 항상성의 파괴로 인해 발생할 수 있으며,

제2형 당뇨병이 한 예입니다9.

켈빈 데이비스가 정의한

적응성 항상성282은

산화 환원 항상성 및 산화 환원 신호의 일시적인 변화로 인해

항산화 방어력이 높아지는 것을 말합니다.

그러나

산화 스트레스가 생리적 조건에서

산화 환원 신호와 동일한 경로를 자극할 수 있기 때문에

산화 환원 신호는 병리학적인 조건에서도 발생할 수 있습니다.

이러한 맥락에서 차이점은

신호가 조절되지 않고

비특이적 손상을 동반한다는 것입니다.

항상성을 유지하는 항산화 시스템의 효과는

슈퍼옥사이드(O2--),

H2O2 및 산화질소(-NO)의 생성 및 제거를

과산화지질(ONOO-)과

하이드록실라디칼(-OH)101의 상당한 생성을 허용하지 않는 범위 내에서

유지하는 데 달려 있습니다.

나이가 들면서 축적되는

산화 단백질의 비율이 낮은 것에서 알 수 있듯이

완벽한 시스템은 아닙니다.

그럼에도 불구하고

데이비스가 '적응 항상성'이라고 부르는

O2--및 H2O2와 손상된 단백질을 제거하는 효소를 유도하는 능력은

이 리뷰의 다른 곳에서 설명할 항산화 방어력을 강화하는 주요 수단을 제공합니다282.

Oxidative stress as the primary cause of pathology

Oxidative stress can be a primary factor in toxicity and disease. However, an important caveat is that once damage begins, antioxidant therapy often fails to inhibit the progression of tissue injury as other factors become dominant in the pathology.

병리의 주요 원인인 산화 스트레스

산화 스트레스는

독성 및 질병의 주요 요인이 될 수 있습니다.

그러나

중요한 주의 사항은

일단 손상이 시작되면

다른 요인이 병리에서 지배적이기 때문에

항산화 요법이 조직 손상의 진행을 억제하지 못하는 경우가 많다는 것입니다. 

Radiation-induced lung injury 

Early pneumonitis followed by fibrosis frequently occur as side effects of radiotherapy for lung and oesophageal cancers13. When cells are exposed to radiation, homolytic cleavage of H2O directly generates •OH, which then oxidizes macromolecules and triggers an inflammatory response leading to infiltration of inflammatory cells into the lung (pneumonitis) and cell death. Over a longer period, aberrant redox signalling for the continuous production of cytokines causes accumulation of collagen and lung fibrosis14. In addition, higher lipid peroxidation and DNA oxidation (8-hydroxy-2′-deoxyguanosine) has been observed in lungs of radiation-induced lung injury in rats, which can persist for months after radiation exposure15.

방사선 유발 폐 손상

폐암 및 식도암 방사선 치료의 부작용으로

초기 폐렴과

섬유화가 자주 발생합니다13.

세포가 방사선에 노출되면

H2O의 자가분해로 -OH가 직접 생성되고,

이는 거대 분자를 산화시켜 염증 반응을 일으켜

염증 세포가 폐에 침윤(폐렴)하고 세포가 사멸합니다.

장기간에 걸쳐

사이토카인의 지속적인 생성을 위한

비정상적인 산화 환원 신호는

콜라겐 축적과 폐 섬유화를 유발합니다14.

또한,

방사선 피폭 후 수개월 동안 지속될 수 있는

방사선 유발 폐 손상을 입은 쥐의 폐에서

지질 과산화와 DNA 산화(8-하이드록시-2′-데옥시구아노신)가 더 높은 것으로 관찰되었습니다15.

Paraquat poisoning 

Oxidative stress is also responsible for the toxicity of the widely used chemical herbicide, paraquat. When ingested, paraquat is actively taken up by alveolar type II cells and leads to pneumonitis and progressive lung fibrosis with poor prognosis. Paraquat also causes injury to other organs including liver and kidney. Long-term exposure to paraquat is associated with Parkinson disease16. Paraquat toxicity is initiated by the continuous redox cycling that generates O2•− (ref.17).

파라콰트 중독

산화 스트레스는

널리 사용되는 화학 제초제인 파라콰트의 독성에도 영향을 미칩니다.

파라콰트를 섭취하면

폐포 II형 세포에 활발하게 흡수되어

폐렴과 진행성 폐 섬유화를 유발하며 예후가 좋지 않습니다.

파라콰트는 또한 간과 신장을 포함한 다른 장기에 손상을 입힐 수 있습니다.

파라콰트에 장기간 노출되면

파킨슨병과 관련이 있습니다16.

파라콰트 독성은

산소발생을 위한 지속적인 산화 환원 순환에 의해 시작됩니다(참고17).

Atherosclerosis 

In atherosclerosis, plaque builds up in the intimal layer of arteries and over time the arteries narrow, leading to infarction and stroke. Substantial evidence indicates that oxidative stress has a crucial role in the pathogenesis of atherosclerosis. Since the first identification of lipid hydroperoxides in human atherosclerotic aorta18, many studies have shown an increase in oxidized lipids and other oxidative stress markers in the atherosclerotic lesions. For example, 20% of cholesteryl linoleate (Ch18:2) in freshly isolated human plaque was reported to be oxidized, whereas it was undetectable in normal arteries19. In addition, HNE-modified low-density lipoprotein (LDL) was found to be elevated by 50% in plasma of patients with atherosclerosis compared with healthy volunteers20. Furthermore, isoprostanes, peroxidation products of arachidonic acid, have been reported to be increased at least fivefold in human atherosclerotic lesions compared with human umbilical veins, and oxidized linoleic acid was detected only in human lesions21. Oxidative stress is responsible for the conversion of LDL cholesterol into the atherogenic form of oxidized-LDL (OxLDL), which has a crucial role in initiating and promoting the inflammatory response and recruitment of leukocytes in the lesion site, and contributes to the development of atherosclerosis through activation of smooth muscle cells and reduced •NO bioavailability22.

죽상 동맥 경화증

죽상 동맥 경화증에서는

동맥 내막에 플라크가 쌓이고 시간이 지나면서

동맥이 좁아져 경색과 뇌졸중으로 이어집니다.

산화 스트레스가

죽상동맥경화증의 발병에 중요한 역할을 한다는

상당한 증거가 있습니다.

인간 죽상경화성 대동맥에서

지질 과산화수소가 처음 발견된 이후18 많은 연구에서

죽상경화성 병변에서

산화 지질 및 기타 산화 스트레스 마커가 증가하는 것으로 나타났습니다.

예를 들어,

갓 분리한 인간 플라크에서

콜레스테롤 리놀레이트(Ch18:2)의 20%가 산화된 것으로 보고된 반면,

정상 동맥에서는 검출되지 않았습니다19.

또한,

건강한 지원자에 비해

죽상동맥경화증 환자의 혈장에서는

HNE 변형 저밀도 지단백질(LDL)이

50% 증가한 것으로 나타났습니다20.

또한

아라키돈산의 과산화 산물인

이소프로스탄은

인간 제대 정맥에 비해 인간 죽상 경화성 병변에서

최소 5배 이상 증가하는 것으로 보고되었으며,

산화된 리놀레산은 인간 병변에서만 검출되었습니다21.

산화 스트레스는

LDL 콜레스테롤을

죽종 형성 형태의 산화 LDL(OxLDL)로 전환시키는 역할을 하며,

이는 병변 부위에서 염증 반응과 백혈구 모집을 시작하고 촉진하는 데

중요한 역할을 하고

평활근 세포의 활성화와 -NO 생체 이용률 감소를 통해

죽상 경화증의 발병에 기여합니다22.

Oxidative stress as a secondary contributor to disease progression

In many diseases, oxidative stress occurs secondary to the initiation of pathology by other factors. Examples of this are the oxidative stress caused by increased production of O2•− or H2O2 from NADPH oxidases (NOXs) in the inflammatory response that follows initial tissue injury, and by xanthine oxidase in ischaemia–reperfusion. Oxidative stress can disturb various signalling pathways and affect multiple biological processes through modifying proteins, promoting inflammation, inducing apoptosis, deregulating autophagy, impairing mitochondrial function and many other mechanisms. These effects frequently accelerate pathological progression and exacerbate the symptoms of diseases, as discussed in representative examples below.

질병 진행의 이차적 원인인 산화 스트레스

많은 질병에서 산화 스트레스는

다른 요인에 의해 병리가 시작된 후

이차적으로 발생합니다.

예를 들어,

초기 조직 손상 후 염증 반응에서

NADPH 산화효소(NOX)에 의한

산소 또는 H2O2 생성 증가와

허혈 재관류에서 잔틴 산화효소에 의해 발생하는

산화 스트레스를 들 수 있습니다.

산화 스트레스는

단백질 변형,

염증 촉진,

세포 사멸 유도,

자가포식 조절 저하,

미토콘드리아 기능 손상 및 기타 여러 메커니즘을 통해

다양한 신호 경로를 교란하고

여러 생물학적 과정에 영향을 미칠 수 있습니다.

이러한 영향은

아래의 대표적인 예에서 설명하는 것처럼

병리학적 진행을 가속화하고 질병의 증상을 악화시키는 경우가 많습니다.

Chronic obstructive pulmonary disease 

COPD comprises progressive and irreversible chronic bronchitis and/or emphysema. Cigarette smoking, the main cause of COPD, is an abundant source of oxidants. Oxidative stress can lead to oxidation and inhibition of α1-antitrypsin, thus reducing its ability to inhibit neutrophil elastase, a major factor in the pathogenesis of COPD23. In addition, chronic exposure to oxidants in cigarette smoke causes and promotes the inflammatory response and other pathological cascades such as cell death and fibrosis in COPD pathogenesis14. The sources of oxidants in COPD are both exogenous (for example, cigarette smoking and air pollution) and endogenous (for example, NOX, mitochondria, inducible nitric oxide synthase (iNOS) and myeloperoxidase)14. Increased levels of oxidants and lipid peroxidation products, including 8-isoprostane, have been consistently detected in exhaled breath condensate of patients with COPD compared with healthy controls24. In addition, HNE (HNE adducts) levels were found to be significantly elevated by at least 50% in airway and alveolar epithelial cells, endothelial cells and neutrophils in patients with COPD compared with healthy controls25; and the urinary level of 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG), a marker of DNA oxidation, was significantly elevated in patients with COPD26. The level of oxidative stress was inversely correlated with lung function of the patients25. Together, these results suggest that oxidative stress occurs both in the lung and systemically in patients with COPD and contributes to disease pathogenesis.

만성 폐쇄성 폐 질환

만성 폐쇄성 폐질환은

진행성 및 비가역적 만성 기관지염 및/또는 폐기종으로 구성됩니다.

COPD의 주요 원인인 흡연은

산화 물질의 풍부한 공급원입니다.

산화 스트레스는

α1-항트립신의 산화와 억제를 유발하여

COPD 발병의 주요 요인인

호중구 엘라스타제 억제 능력을 감소시킬 수 있습니다23.

또한,

담배 연기의 산화제에 만성적으로 노출되면

염증 반응과 세포 사멸 및 섬유증과 같은

기타 병리학적 계단을 유발하고 촉진하여

COPD 발병에 영향을 미칩니다14.

COPD의 산화제는

외인성(예: 흡연 및 대기 오염)과

내인성(예: NOX, 미토콘드리아, 유도성 산화질소 합성효소(iNOS) 및 미엘로퍼옥시다아제)14

모두에 존재합니다.

8-이소프로스탄을 포함한 산화제와

지질 과산화 생성물의 증가는

건강한 대조군에 비해 COPD 환자의

호기 호흡 응축물에서 일관되게 검출되었습니다24.

또한,

기도 및 폐포 상피 세포,

내피 세포 및 호중구에서 건강한 대조군에 비해

COPD 환자의 HNE(HNE 부가물) 수치가

50% 이상 유의하게 상승하는 것으로 나타났으며25,

DNA 산화 표지자인

8-하이드록시데옥시구아노신(8-OHdG)의 소변 수치가

COPD 환자에서 유의하게 상승하는 것으로 나타났습니다26.

산화 스트레스 수준은

환자의 폐 기능과 반비례하는 것으로 나타났습니다25.

이러한 결과를 종합하면

산화 스트레스는

COPD 환자의 폐와 전신에서 모두 발생하며

질병 발병에 기여한다는 것을 알 수 있습니다.

Idiopathic pulmonary fibrosis 

The pathology of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is characterized by diffuse and progressive mesenchymal fibrosis and mild inflammation in the lung with unknown aetiology. Many studies have shown the presence of oxidative stress in IPF. Oxidative stress markers such as H2O2, 8-isoprostane, 8-isoprostaglandin-F2α (8-iso-PGF2α) and ethane are significantly increased in the exhaled breath condensate of patients with IPF compared with healthy individuals27. In addition, 8-isoprostane is elevated fivefold28 and oxidized proteins twofold29 in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) of patients with IPF. HNE in lung30 and 8-isoprostane in blood31 are also significantly elevated in IPF. The glutathione (GSH) level in epithelial lining fluid and sputum of patients with IPF is fourfold lower than in healthy controls32, indicating a deficiency of this important component of antioxidant defence in IPF. H2O2 production is apparently mainly from NOX4 (ref.33) and dysfunctional mitochondria34, and GSH synthesis is downregulated by TGFβ signalling35. Mounting evidence suggests that oxidative stress plays a significant part in IPF, by promoting fibrogenesis through causing apoptosis of alveolar epithelial cells, activating myofibroblasts and inducing an inflammatory response36. Besides oxidative stress, IPF pathogenesis involves a number of processes including apoptosis, senescence, epithelial–mesenchymal transition, endothelial–mesenchymal transition, epithelial cell migration, increased production of chemokines, cytokines and growth factors, as well as mitochondrial dysfunction, endoplasmic reticulum stress, hypoxia and inflammation37. These mechanisms are interrelated, with oxidative stress representing an important component of the IPF pathogenesis.

특발성 폐 섬유증

특발성 폐섬유증(IPF)의 병리학은

원인을 알 수 없는 폐의 확산성 및 진행성 중간엽 섬유증과

경미한 염증을 특징으로 합니다.

많은 연구에서

IPF에 산화 스트레스가 존재한다는 사실이 밝혀졌습니다.

H2O2, 8-이소프로스탄, 8-이소프로스타글란딘-F2α(8-iso-PGF2α) 및 에탄과 같은 산화 스트레스 마커는 건강한 개인에 비해 IPF 환자의 호기 호흡 응축물에서 유의하게 증가합니다27. 또한, IPF 환자의 기관지폐포세척액(BALF)에서 8-이소프로스탄은 5배28, 산화 단백질은 2배29 증가합니다. 폐의 HNE30와 혈액의 8- 이소프로스탄31도 IPF에서 유의하게 증가합니다. IPF 환자의 상피 내막액과 객담의 글루타치온(GSH) 수치는 건강한 대조군보다 4배나 낮으며32, 이는 IPF에서 항산화 방어의 중요한 구성 요소가 결핍되어 있음을 나타냅니다. H2O2 생성은 주로 NOX4(참조33)와 기능 장애 미토콘드리아34에서 발생하며, GSH 합성은 TGFβ 신호에 의해 하향 조절됩니다35. 산화 스트레스가 폐포 상피 세포의 세포 사멸을 유발하고 근섬유아세포를 활성화하며 염증 반응을 유도하여 섬유 생성을 촉진함으로써 IPF에서 중요한 역할을 한다는 증거가 늘어나고 있습니다36. 산화 스트레스 외에도 IPF 발병에는 세포 사멸, 노화, 상피-중간엽 전환, 내피-중간엽 전환, 상피 세포 이동, 케모카인, 사이토카인 및 성장 인자 생산 증가, 미토콘드리아 기능 장애, 소포체 스트레스, 저산소증 및 염증을 포함한 여러 과정이 관여합니다37. 이러한 메커니즘은 서로 연관되어 있으며, 산화 스트레스는 IPF 발병의 중요한 구성 요소입니다.

Hypertension 

Multiple risk factors such as diet, smoking, lifestyle, genetics and comorbidities contribute to hypertension. More than 90% of cases are essential hypertension with unclear cause. At the molecular level, however, oxidative stress is a common feature of this condition. Experimental studies suggest that oxidants are mainly from NOXs in hypertension38. Oxidative markers, including H2O2 (ref.39), glutathione disulfide (GSSG) to GSH ratio, malondialdehyde (a lipid peroxidation product)40 and 8-isoprostanes, are significantly increased in the plasma of patients with hypertension41. H2O2 has a role in the development and progression of hypertension, through influencing angiotensin II signalling, NO signalling and other cellular processes42. However, a causative role of oxidative stress in hypertension has not yet been established.

고혈압

식습관, 흡연, 생활습관, 유전, 동반 질환 등 다양한 위험 요인이 고혈압의 원인이 됩니다. 고혈압의 90% 이상은 원인이 불분명한 본태성 고혈압입니다. 그러나 분자 수준에서는 산화 스트레스가 본태성 고혈압의 공통적인 특징입니다. 실험 연구에 따르면 고혈압의 산화제는 주로 NOX에서 비롯된다고 합니다38. 고혈압 환자의 혈장에서는 H2O2(참조39), 글루타치온 디설파이드(GSSG) 대 GSH 비율, 말론다이알데히드(지질 과산화 생성물)40 및 8- 이소프로스탄을 포함한 산화 마커가 현저히 증가합니다41. H2O2는 안지오텐신 II 신호, NO 신호 및 기타 세포 과정에 영향을 미쳐 고혈압의 발생과 진행에 중요한 역할을 합니다42. 그러나 고혈압에서 산화 스트레스의 원인 역할은 아직 밝혀지지 않았습니다.

Type 2 diabetes mellitus 

Patients with type 2 diabetes mellitus display substantial evidence of oxidative stress that results in microvascular and macrovascular complications43. Markers of oxidative stress, including OxLDL to LDL ratio44, 8-OHdG45, 8-iso-PGF2α46, protein carbonyls47 and GSH conjugation to haemoglobin48, have been reported to be significantly elevated in the plasma of patients with type 2 diabetes mellitus, as have urine 8-OHdG and 8-iso-PGF2α levels49. The increased oxidants in type 2 diabetes mellitus arise from dysfunctional mitochondria50 and NOX1 (ref.51) activated by the diabetic abnormalities of hyperglycaemia and dyslipidaemia.

제2형 당뇨병

제2형 당뇨병 환자는 미세혈관 및 대혈관 합병증을 유발하는 산화 스트레스의 상당한 증거를 보여줍니다43. 산화 스트레스의 마커인 OxLDL 대 LDL 비율44, 8-OHdG45, 8-iso-PGF2α46, 단백질 카르보닐47 및 헤모글로빈에 대한 GSH 접합48은 제2형 당뇨병 환자의 혈장에서 소변 8-OHdG 및 8-iso-PGF2α 수치와 마찬가지로 유의하게 증가하는 것으로 보고되었습니다49. 제2형 당뇨병의 산화 물질 증가는 고혈당증과 이상지질혈증이라는 당뇨병 이상으로 인해 활성화된 미토콘드리아50 및 NOX1(참조51)의 기능 장애로 인해 발생합니다.

Alzheimer disease 

Alzheimer disease is characterized by the progressive accumulation of extracellular amyloid-β plaques and neurofibrillary tangles inside neurons. Several risk factors (age, genetics, sex, trauma and air pollution) for Alzheimer disease have been identified, but the exact cause remains unclear. However, accumulating evidence suggests that oxidative stress may have a crucial role through multiple pathways52. Many studies have demonstrated increased oxidative stress in the brain of patients with Alzheimer disease, including increased levels of F2-isoprostane-α in cerebrospinal fluid53 and frontal and temporal poles54, acrolein in amygdala and hippocampus/parahippocampal gyrus55, and HNE in ventricular fluid56, hippocampus and inferior parietal lobule57, and cortex58. Increased levels of nuclear and mitochondrial DNA oxidation were also found in frontal, parietal and temporal lobes of the brain of patients with Alzheimer disease compared with age-matched control subjects59. In addition, protein oxidation in the hippocampus60 and protein carbonyls in the cerebral cortex58 were significantly elevated in the brains of patients with Alzheimer disease. Claims have been made that Aβ(1–42)61, activated microglia62, iron accumulation63 and dysfunctional mitochondria contribute to increased oxidant production64.

알츠하이머병

알츠하이머병은 세포 외 아밀로이드-β 플라크와 신경섬유 엉킴이 뉴런 내부에 점진적으로 축적되는 것이 특징입니다. 알츠하이머병의 여러 위험 요인(연령, 유전, 성별, 외상, 대기 오염)이 밝혀졌지만 정확한 원인은 아직 명확하지 않습니다. 그러나 축적된 증거에 따르면 산화 스트레스가 여러 경로를 통해 중요한 역할을 할 수 있다고 합니다52. 많은 연구에서 알츠하이머병 환자의 뇌에서 뇌척수액53과 전두엽 및 측두엽54, 편도체와 해마/해마미상회55의 F2-isoprostane-α, 뇌실액56, 해마 및 하두정엽57, 피질58의 HNE 수치 증가 등 산화 스트레스가 증가한다는 사실이 입증된 바 있습니다. 알츠하이머병 환자의 뇌 전두엽, 두정엽, 측두엽에서도 연령이 일치하는 대조군과 비교하여 핵 및 미토콘드리아 DNA 산화 수준이 증가한 것으로 나타났습니다59. 또한 해마의 단백질 산화60와 대뇌 피질의 단백질 카르보닐58이 알츠하이머병 환자의 뇌에서 유의하게 증가했습니다. Aβ(1-42)61, 활성화된 미세아교세포62, 철 축적63 및 기능 장애 미토콘드리아가 산화 물질 생성 증가에 기여한다는 주장이 제기되었습니다64.

Cancer 

Through aberrantly altering signalling transduction pathways that damage DNA and exacerbate inflammation, oxidants are involved in various phases of tumorigenesis, including transformation of normal cells to tumour cells, tumour cell growth, proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis65. Conversely, oxidative stress can also trigger apoptosis and ferroptosis, and reduce the opportunity for transformation and thereby prevent tumorigenesis65. In addition, oxidative stress is the main mechanism of action of radiation (see Radiation-induced lung injury subsection above) and many chemotherapeutic drugs66. Therefore, oxidative stress is implicated in almost all phases of cancer. Cancer cells produce more oxidants than normal cells, and therefore cancer cells are exposed to increased oxidative stress in the loci. The increased oxidants in cancer cells are mainly from mitochondria67, NOX4 (ref.68) and 5-lipoxygenase69. Oxidants in the loci may also come from normal cells in or surrounding the tumour mass, such as endothelial cells and inflammatory immune cells. The increase in oxidative markers has been observed in various types of cancer. For example, patients with non-small-cell lung cancer have been shown to exhale more H2O2 than control individuals70. In addition, increased levels of 8-OHdG71 were detected in breast cancer tissues compared with matched normal tissues, and 8-OHdG was significantly elevated in prostate cancers72 and lung cancers73.

암

산화제는

DNA를 손상시키고

염증을 악화시키는 신호 전달 경로를 비정상적으로 변경함으로써

정상 세포가 종양 세포로 전환, 종양 세포 성장, 증식, 침입, 혈관 신생 및 전이를 포함한

종양 형성의 다양한 단계에 관여합니다65.

반대로

산화 스트레스는

세포 사멸과 세포 분열을 유발하고

세포 변형의 기회를 감소시켜

종양 형성을 방지할 수 있습니다65.

또한

산화 스트레스는

방사선(위의 방사선 유발 폐 손상 하위 섹션 참조)과

많은 화학 요법 약물의 주요 작용 메커니즘입니다66.

따라서

산화 스트레스는

암의 거의 모든 단계에 관여합니다.

암세포는

정상 세포보다 더 많은 산화 물질을 생성하므로

암세포는 유전자좌에서 산화 스트레스에 더 많이 노출됩니다.

암세포에서 증가된 산화제는

주로 미토콘드리아67, NOX4(참조68) 및 5-리폭시게나제69에서

발생합니다.

유전자좌의 산화제는

내피 세포 및 염증성 면역 세포와 같은

종양 덩어리 내부 또는 주변의 정상 세포에서 나올 수도 있습니다.

산화 마커의 증가는

다양한 유형의 암에서 관찰되었습니다.

예를 들어,

비소세포 폐암 환자는

대조군보다 더 많은 양의 이산화수소(H2O2)를 내뿜는 것으로 나타났습니다70.

또한

유방암 조직에서

정상 조직에 비해 8-OHdG71의 수치가 증가했으며,

전립선암72과 폐암73에서는 8-OHdG가 유의하게 증가했습니다.

Systemic inflammatory response syndrome 

Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) is a disorder caused by an exaggerated inflammatory response in the whole body to infectious pathogens or non-infectious insults74. SIRS involves the release of oxidants and inflammatory cytokines leading to reversible or irreversible end organ dysfunction and even death. Sepsis is a SIRS caused by infection, which shares common features of inflammation and oxidative stress with SIRS caused by non-infectious insults, and is more frequently studied. Plasma F2-isoprostanes75, HNE76 and 8-OHdG77 have been reported to be significantly increased in patients with severe sepsis. In patients with acute respiratory distress syndrome from SIRS, the level of 8-iso-PGF2α is increased in exhaled breath condensate78 as is nitrotyrosine in BALF79. Oxidants in sepsis originate from several sources depending on the tissues and/or cells, and include iNOS (also known as NOS2)80, NOXs81, xanthine oxidase82 and dysfunctional mitochondria83. In addition, the levels of antioxidants such as vitamin C84, vitamin E85 and GSH86 are decreased in sepsis.

전신 염증 반응 증후군

전신 염증 반응 증후군(SIRS)은

감염성 병원체 또는

비감염성 모욕에 대한

전신의 과장된 염증 반응으로 인해 발생하는 장애입니다74.

SIRS는

산화제와 염증성 사이토카인이 방출되어

가역적 또는 비가역적 말단 장기 기능 장애를 일으키고

심지어 사망에 이르게 할 수 있습니다.

패혈증은 감염으로 인한 SIRS로,

비감염성 모욕으로 인한 SIRS와

염증 및 산화 스트레스의 공통된 특징을 공유하며

더 자주 연구되고 있습니다.

중증 패혈증 환자에서 혈장 F2-이소프로스탄75, HNE76 및 8-OHdG77이 유의하게 증가하는 것으로 보고되었습니다. 급성 호흡곤란 증후군(SIRS)으로 인한 급성 호흡곤란 증후군 환자의 경우, 호기 호흡 응축물78에서 8-iso-PGF2α의 수준이 증가하며 BALF79에서 니트로티로신도 증가합니다. 패혈증의 산화제는 조직 및/또는 세포에 따라 여러 가지 원인에서 발생하며, iNOS(NOS2라고도 함)80, NOXs81, 크산틴 산화효소82 및 기능 장애 미토콘드리아83 등이 이에 해당합니다. 또한 패혈증에서는 비타민 C84, 비타민 E85, GSH86과 같은 항산화 물질의 수치가 감소합니다.

Ischaemia–reperfusion injury 

Although timely reperfusion is essential to avoid irreversible injury from ischaemia (interrupted blood flow), extensive damage to both the local and distant organs can occur through initiation of a systemic inflammatory response. Ischaemia–reperfusion injury (IRI) has a major role in the pathophysiological changes of several critical clinical conditions including heart attack, stroke and organ transplantation. The molecular mechanisms underlying IRI are multifactorial and involve the inflammatory response and oxidative stress. In the ischaemic phase, lack of oxygen and nutrients results in accumulation of hypoxanthine, release of calcium, activation of xanthine oxidase and induction of pro-inflammatory cytokines; and in the reperfusion phase, production of NO, ONOO−, O2•− and other oxidants is significantly increased from hypoxanthine/xanthine oxidase87, mitochondria, iNOS (NOS2) and NOXs88 in endothelial cells, infiltrated neutrophils and local tissue cells89. Markers of oxidative stress including urinary 8-iso-PGF2α are elevated in patients with acute myocardial infarction given thrombolytic therapy, when compared with both age-matched, healthy control subjects and patients with stable coronary heart disease90, and in patients with coronary angioplasty following carotid reperfusion91. A study involving 66 individuals with stroke and 132 control subjects showed that plasma and urinary F2-isoprostanes were elevated immediately and up to day 7 after onset of ischaemic stroke92. Urinary 8-OHdG was also increased after reperfusion in acute myocardial infarction93. It should be noted that most oxidative markers measured in IRI studies were systemic and few studies determined the presence of these markers in the lesion site.

허혈-재관류 손상

허혈(혈류 중단)로 인한 돌이킬 수 없는 손상을 피하려면

적시에 재관류가 필수적이지만,

전신 염증 반응이 시작되면

국소 및 원거리 장기에 광범위한 손상이 발생할 수 있습니다.

허혈-재관류 손상(IRI)은

심장마비, 뇌졸중, 장기 이식을 비롯한

여러 중대한 임상 질환의 병리 생리학적 변화에 중요한 역할을 합니다.

IRI의 근본적인 분자 메커니즘은 다인성이며 염증 반응과 산화 스트레스와 관련이 있습니다. 허혈 단계에서는 산소와 영양소 부족으로 인해 저산소산틴 축적, 칼슘 방출, 잔틴 산화효소 활성화 및 염증성 사이토카인이 유도되고, 재관류 단계에서는 내피 세포, 침윤 호중구 및 국소 조직 세포에서 저산소산틴/잔틴 산화효소87, 미토콘드리아, iNOS(NOS2) 및 NOXs88에서 NO, ONOO-, O2--및 기타 산화 물질의 생산이 크게 증가합니다89. 혈전용해 치료를 받은 급성 심근경색 환자에서 연령이 일치하는 건강한 대조군과 안정 관상동맥질환 환자90, 경동맥 재관류술 후 관상동맥 혈관 성형술을 받은 환자 모두에서 요 8-iso-PGF2α를 포함한 산화 스트레스 표지자가 증가했습니다91. 66명의 뇌졸중 환자와 132명의 대조군을 대상으로 한 연구에 따르면 허혈성 뇌졸중 발병 직후부터 7일째까지 혈장 및 요중 F2- 이소프로스탄이 상승하는 것으로 나타났습니다92. 급성 심근경색에서 재관류 후 소변 8-OHdG도 증가했습니다93. IRI 연구에서 측정된 대부분의 산화 표지자는 전신에서 측정되었으며 병변 부위에서 이러한 표지자의 존재를 확인한 연구는 거의 없다는 점에 유의해야 합니다.

Antioxidant defences and therapeutic implications

To defend against oxidative injury, organisms have evolved defences primarily dependent upon antioxidant enzymes, supply of their substrates and repair of injury. In response to oxidants and other electrophiles, these defences increase and thereby boost the capacity to detoxify oxidants and/or electrophiles and repair oxidative damage. Agents that enhance these defences are the principal strategies underlying antioxidant therapy.

Extensive studies on the induction of antioxidant enzymes have focused on the regulatory mechanisms, the implications in diseases and potential inducers with therapeutic purpose. Although several transcription factors are redox sensitive and are involved in the induction of antioxidant genes (for example, the induction of haem oxygenase 1 (HO1, encoded by HMOX1) through activator protein 1 (AP-1)94 and peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ)95, and the induction of glutamate–cysteine ligase (GCL)96 and SOD1 (ref.97) through nuclear factor-κB (NF-κB)), the finding with the broadest effect in this area is the induction of antioxidant genes GCLC, GCLM, HMOX1, NQO1, GSTM1, GPX4, TXN and PRDX1 through NRF2 (refs98,99) (Box 3).

항산화 방어와 치료적 의미

산화적 손상으로부터 방어하기 위해 유기체는

주로 항산화 효소,

기질 공급 및 손상 복구에 의존하는 방어 체계를 진화시켜 왔습니다.

산화제 및 기타 친전기에 대한 반응으로 이러한 방어 기능이 증가하여 산화제 및/또는 친전기를 해독하고 산화적 손상을 복구하는 능력이 강화됩니다. 이러한 방어력을 강화하는 약제는 항산화 요법의 기본이 되는 주요 전략입니다.

항산화 효소의 유도에 대한 광범위한 연구는 조절 메커니즘, 질병에 미치는 영향 및 치료 목적의 잠재적 유도제에 초점을 맞추고 있습니다. 여러 전사인자가 산화 환원에 민감하고 항산화 유전자의 유도에 관여하지만(예: 활성화 단백질 1(AP-1)94 및 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체-γ(PPARγ)95를 통한 헤모 산소화 효소 1(Ho1, HMOX1로 암호화됨), 글루타메이트 시스테인 리가제(GCL)96 및 SOD1(참고97 ) 핵 인자-κB(NF-κB)를 통해), 이 영역에서 가장 광범위한 영향을 미치는 발견은 NRF2(참조98,99)를 통한 항산화 유전자 GCLC, GCLM, HMOX1, NQO1, GSTM1, GPX4, TXN 및 PRDX1의 유도입니다(박스 3).

Oxidant species that present immediate danger to the structural integrity and function of cells are •OH, ONOO− and HOX. However, these oxidants react too rapidly with membrane lipids, proteins and nucleic acids to be effectively scavenged by exogenous small molecules. Unfortunately, many erroneous claims have been made for •OH scavengers. Although oxidative stress involves the generation of •OH, the proposed scavenging of these radicals in biological systems by exogenous molecules is unsound. All organic compounds react with •OH with similar rate constants approaching diffusion limitation. Thus, no compound has more •OH scavenging activity than the thousands of molecules already present in any biological system. To be 50% effective, any compound would have to be present at equal or greater concentration than all of those endogenous molecules. The only effective strategy preventing damage by •OH is prevention of its formation. Strategies that have the potential to be successful in that endeavour are prevention of the formation of O2•− and removal of O2•− and H2O2. The removal of O2•− also prevents the formation of ONOO−, and the removal of H2O2 prevents formation of •OH and HOX.

SODs and enzymes that remove H2O2 and lipid hydroperoxides form the front line of defence against oxidative stress. However, there are major differences between the extracellular fluids and within cells, which have therapeutic implications. Extracellular SOD (EC-SOD, SOD3) is generally associated with the outer membrane of cells and is not present in all extracellular fluids. SOD mimics are effective in the extracellular fluids where decreased production of the potentially hazardous ONOO− has the additional advantage of sparing •NO, which participates in vasodilation and other important physiological processes100. Although the outer surface of some cells binds to EC-SOD, the additional catalase activity of most SOD mimics also catalyses removal of H2O2, which EC-SOD cannot achieve. Intracellular defences include cytosolic SOD1 and mitochondrial matrix SOD2, which remove O2•−, while catalase in peroxisomes (and cardiac mitochondria), GPXs and peroxiredoxins (PRDXs) remove H2O2. Some of the GPXs and PRDXs also reduce lipid hydroperoxides, with two of them (PRDX6 and GPX4) being able to reduce phospholipid hydroperoxides. Within cells, scavenging of O2•− by small molecules is negligible compared with the rate of removal by endogenous SODs, which have rate constants (~2 × 109 M−1 s−1) that are millions of times higher than those of most other reactions with O2•−. The outer surface of some cells binds to EC-SOD, which also outcompetes any potential O2•− scavenger. Nonetheless, SOD mimics are useful in extracellular environments that lack significant EC-SOD. SOD produces H2O2, which would seem to be not much of a gain in terms of antioxidant defence; however, the removal of O2•− prevents formation of the more dangerous ONOO−, while simultaneously sparing physiologically important •NO. Compounds with combined SOD and catalase activities have an advantage over SOD alone.

The second line of antioxidant defence includes the synthesis of thioredoxin (TRX), GCL and glutathione synthetase responsible for the synthesis of GSH, glutathione reductase and thioredoxin reductase, which use NADPH to reduce GSSG and TrxS2. It should be noted that both first-line and second-line enzymes also have a role in physiological redox signalling and the maintenance of redox homeostasis, and that total elimination of H2O2 would adversely alter cellular function101. Scavenging of H2O2 and other hydroperoxides by small molecules is negligible compared with removal by the 15 enzymes that reduce H2O2 and lipid hydroperoxides and the two enzymes that reduce phospholipid hydroperoxides. Nonetheless, a few mimics of GPX, including ebselen (see below), have rate constants that approach those of the enzymes. In addition, ebselen may also reduce ONOO−. Although GSH is normally in the millimolar range in cells, it can be depleted during oxidative stress. Thus, compounds that increase GSH by either supplying cysteine, which is limiting for GSH synthesis, or are precursors for GSH, increase the effectiveness of endogenous GPXs or GPX mimics. Increasing synthesis of GSH by induction of GCL, the enzyme that kinetically limits GSH synthesis, also offers a therapeutic advantage. Indeed, finding agents that induce GCL through activation of the NRF2 transcription factor has been a major goal for more than two decades.

A third line of antioxidant defence is repair or removal of oxidized macromolecules. This broad area of research is not directly relevant to the present Review; however, the enzymatic systems for removal of oxidized proteins102, oxidized fatty acid removal and replacement103, and oxidized DNA removal and repair104 are induced by oxidants.

세포의 구조적 무결성과 기능에

즉각적인 위험을 초래하는 산화제는

-OH, ONOO 및 HOX입니다.

그러나

이러한 산화제는

막 지질, 단백질 및 핵산과 너무 빠르게 반응하여

외인성 저분자에 의해 효과적으로 제거되지 않습니다.

안타깝게도

-OH 제거제에 대한 잘못된 주장이 많이 제기되어 왔습니다.

산화 스트레스는

-OH의 생성을 포함하지만,

생물학적 시스템에서 외인성 분자에 의해

이러한 라디칼이 제거된다는 제안은 건전하지 않습니다.

모든 유기 화합물은

확산 한계에 근접하는 비슷한 속도 상수로 -OH와 반응합니다.

따라서

어떤 화합물도 생물학적 시스템에 이미 존재하는

수천 개의 분자보다 더 많은

-OH 제거 활성을 가진 화합물은 없습니다.

50%의 효과가 있으려면

어떤 화합물이든

이러한 모든 내인성 분자와 동등하거나

더 높은 농도로 존재해야 합니다.

OH에 의한 손상을 방지하는 유일한 효과적인 전략은

-OH의 형성을 방지하는 것입니다.

이러한 노력에서 성공할 가능성이 있는 전략은

O2--의형성을 방지하고

O2--와H2O2를 제거하는 것입니다.

O2--를 제거하면

ONOO-의 형성을 방지하고,

H2O2를 제거하면

-OH 및 HOX의 형성을 방지할 수 있습니다.

H2O2와

지질 과산화지질을 제거하는 SOD와 효소는

산화 스트레스에 대한 방어의 최전선을 형성합니다.

그러나

세포 외액과 세포 내에는 큰 차이가 있으며,

이는 치료에 영향을 미칩니다.

세포 외 SOD(EC-SOD, SOD3)는

일반적으로 세포의 외막과 관련이 있으며

모든 세포 외액에 존재하는 것은 아닙니다.

SOD 모방체는

혈관 확장 및 기타 중요한 생리적 과정에 관여하는

-NO의 생성을 감소시켜

잠재적으로 위험한 ONOO-의 생성을 억제하는

세포 외액에서 효과적입니다100.

일부 세포의 외부 표면은

EC-SOD와 결합하지만,

대부분의 SOD 모방체의 추가 카탈라아제 활성은

EC-SOD가 달성할 수 없는 H2O2 제거도 촉매합니다.

세포 내 방어에는 세포질 SOD1과 미토콘드리아 매트릭스 SOD2가 있어 O2--를 제거하고,퍼옥시좀(및 심장 미토콘드리아)의 카탈라아제, GPX 및 퍼옥시레독신(PRDX)은 H2O2를 제거합니다. GPX와 PRDX 중 일부는 지질 과산화지질도 감소시키며, 그중 두 가지(PRDX6 및 GPX4)는 인지질 과산화지질을 감소시킬 수 있습니다. 세포 내에서 저분자에 의한 O2--의제거는 대부분의 다른 반응보다 수백만 배 높은 속도 상수(~2 × 109 M-1 s-1)를 갖는 내인성 SOD에 의한 제거 속도에 비해 무시할 수 있을 정도로 미미합니다. 일부 세포의 외부 표면은 EC-SOD와 결합하여 잠재적인 활성산소제거제보다 더 큰 효과를 발휘합니다. 그럼에도 불구하고 SOD 모방체는 EC-SOD가 부족한 세포 외 환경에서 유용합니다. SOD는 항산화 방어 측면에서 큰 이득이 없어 보이는 H2O2를 생성하지만, O2--를제거함으로써 더 위험한 ONOO-의 생성을 막고 동시에 생리적으로 중요한 -NO를 절약할 수 있습니다. SOD와 카탈라아제 활성이 결합된 화합물은 SOD만 있는 것보다 유리합니다.

두 번째 항산화 방어선에는

티오레독신(TRX), GCL 및 GSH 합성을 담당하는

글루타치온 합성효소,

글루타치온 환원효소 및 티오레독신 환원효소의 합성이 포함되며,

이들은 NADPH를 사용하여 GSSG와 TrxS2를 환원합니다.

1차 및 2차 효소 모두 생리적 산화 환원 신호와 산화 환원 항상성 유지에 중요한 역할을 하며, H2O2를 완전히 제거하면 세포 기능에 악영향을 미칠 수 있다는 점에 유의해야 합니다101. 저분자에 의한 H2O2 및 기타 과산화수소의 제거는 H2O2 및 지질 과산화수소를 환원하는 15개의 효소와 인지질 과산화수소를 환원하는 2개의 효소에 의한 제거에 비해 무시할 수 있을 정도로 미미합니다. 그럼에도 불구하고, 에셀렌(아래 참조)을 포함한 몇 가지 GPX 모방 물질은 효소의 속도 상수에 근접하는 속도 상수를 가지고 있습니다. 또한, 에셀렌은 ONOO-를 감소시킬 수도 있습니다. GSH는 일반적으로 세포에서 밀리몰 범위 내에 존재하지만 산화 스트레스를 받으면 고갈될 수 있습니다. 따라서 GSH 합성에 제한적인 시스테인을 공급하거나 GSH의 전구체 역할을 하여 GSH를 증가시키는 화합물은 내인성 GPX 또는 GPX 모방의 효과를 증가시킵니다. GSH 합성을 동역학적으로 제한하는 효소인 GCL의 유도를 통해 GSH 합성을 증가시키는 것도 치료적 이점을 제공합니다. 실제로 NRF2 전사인자의 활성화를 통해 GCL을 유도하는 약제를 찾는 것은 지난 20년 이상 주요 목표였습니다.

항산화 방어의 세 번째 라인은

산화된 거대 분자를 복구하거나 제거하는 것입니다.

이 광범위한 연구 분야는

본 리뷰와 직접적인 관련이 없지만,

산화 단백질 제거102,

산화 지방산 제거 및 대체103,

산화 DNA 제거 및 복구104를 위한 효소 시스템은 산화제에 의해 유도됩니다.

Box 3 NRF2–EpRE signalling

Nuclear factor E2-related factor (NRF2) is a member of the ‘cap‘n’collar’ family of bZIP transcription factors (CNC-bZIP). It was first identified as a transcription factor regulating the expression‎ of β-globin by Moi et al. in 1994 (ref.283), and soon after was found to be a transcription activator of NQO1 that bound to the antioxidant response element (ARE) in the promoter284. Many detailed studies established that NRF2–ARE signalling has a central role in the regulation of antioxidant gene expression‎285. ARE, the cis element of NRF2 binding, is more accurately called the electrophile response element (EpRE) as the ‘antioxidant’ inducers are electrophiles and include hydrogen peroxide (H2O2), some components of intermediary metabolism and products derived from dietary polyphenols6.

NRF2–EpRE signalling regulates the basal and inducible expression‎ of more than 200 genes that encode proteins involved in antioxidant defence, detoxification, apoptosis, DNA repair, removal of oxidized protein by the proteasome, inflammation and other processes102,286,287. The role of NRF2 in the induction of antioxidant enzymes and defence against oxidative stress has been verified in cell and non-human animal models with NRF2 knockout and/or induction. Mounting evidence suggests that deficiency of NRF2 signalling suppresses the induction of target antioxidant enzymes in response to oxidative stress, increases susceptibility to oxidative damage288 and accelerates the inflammatory response289, whereas enhancing NRF2 activity increases the expression‎ of antioxidant enzymes and the defence against oxidative stress.

The molecular mechanism and regulation of NRF2 activation in response to oxidative stress has been discussed in many recent articles. Most relevant to therapeutics is the recent review by Cuadrado et al.99. Thus, we only briefly describe the regulation of NRF2 (Fig. 3). Under basal conditions, most NRF2 protein binds to Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1) and/or β-transducin repeat-containing protein (βTrCP) and is rapidly degraded by 26S proteasome after ubiquitylation. KEAP1 is an adaptor for Cullin 3-containing ubiquitin ligase E3 complex290, and βTrCP is a substrate receptor for Cul1-based ubiquitin ligase291. In response to oxidative stimuli, KEAP1 is oxidatively modified and loses the capacity to present NRF2 for degradation. Simultaneously, oxidative inhibition of glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)-mediated NRF2 phosphorylation at the Neh6 domain stops the interaction of NRF2 and βTrCP. NRF2 can also be activated through p62-mediated autophagic degradation of KEAP1 (ref.292). With the activation of these pathways, NRF2, both dissociated from KEAP1 and newly synthesized, escapes from degradation and is then translocated into the nucleus where it forms heterodimers with small Maf or Jun family proteins, binds to EpRE in the promoter and increases transcription of target genes. In the nucleus, NRF2 is competitively suppressed by BACH1 (ref.293). ChIP-seq assays identified a considerable overlap of BACH1 (in HEK293 cells) and NRF2 (in mouse MEF cells) target genes294. Evidence suggests that the suppressive effect of BACH1 on NRF2 signalling may be gene selective. BACH1 inactivation is required for the induction of HO1 but not for that of thioredoxin reductase 1, even though both genes are regulated by NRF2 (ref.295). In Bach1-knockout mice, fewer than 10% of the upregulated genes are NRF2 target genes244. It should be noted that NRF2 regulation is far more complicated than the simplified pathways, as nuclear factor-κB (NF-κB), PKC, p21, BRCA1, HRD1, CRIF1 and microRNAs are involved in regulating NRF2 signalling by acting on NRF2 expression‎, protein stability, activation and translocation99.

박스 3 NRF2-EpRE 신호 전달
핵 인자 E2 관련 인자(NRF2)는 '캡앤칼라' 계열의 bZIP 전사인자(CNC-bZIP)의 일원입니다. 1994년 Moi 등에 의해 β-글로빈의 발현을 조절하는 전사인자로 처음 확인되었고(참조283), 곧이어 프로모터의 항산화 반응 요소(ARE)에 결합하는 NQO1의 전사 활성화 인자로 밝혀졌습니다284. 많은 세부 연구를 통해 NRF2-ARE 신호가 항산화 유전자 발현 조절에 핵심적인 역할을 한다는 사실이 밝혀졌습니다285. NRF2 결합의 시스 원소인 ARE는 '항산화' 유도 인자가 친수성이고 과산화수소(H2O2), 중간 대사의 일부 성분 및 식이 폴리페놀에서 파생된 생성물을 포함하므로 더 정확하게는 전기성 반응 요소(EpRE)라고 불립니다6.

NRF2-EpRE 신호는 항산화 방어, 해독, 세포 사멸, DNA 복구, 프로테아좀에 의한 산화 단백질 제거, 염증 및 기타 과정에 관여하는 단백질을 암호화하는 200개 이상의 유전자의 기저 및 유도성 발현을 조절합니다102,286,287. 항산화 효소의 유도 및 산화 스트레스에 대한 방어에서 NRF2의 역할은 NRF2 녹아웃 및/또는 유도를 통해 세포 및 비인간 동물 모델에서 확인되었습니다. NRF2 신호가 결핍되면 산화 스트레스에 대한 표적 항산화 효소의 유도가 억제되고 산화적 손상에 대한 감수성이 증가하며288 염증 반응이 가속화되는 반면289 NRF2 활성을 강화하면 항산화 효소의 발현과 산화 스트레스에 대한 방어력이 증가한다는 증거가 점점 더 많이 제시되고 있습니다.

산화 스트레스에 대한 NRF2 활성화의 분자적 메커니즘과 조절은 최근 많은 논문에서 논의되었습니다. 치료제와 가장 관련성이 높은 것은 최근 Cuadrado 등.99의 리뷰입니다. 따라서 여기서는 NRF2의 조절에 대해서만 간략하게 설명합니다(그림 3). 기저 조건에서 대부분의 NRF2 단백질은 켈치 유사 ECH 관련 단백질 1(KEAP1) 및/또는 β-트랜스듀신 반복 함유 단백질(βTrCP)에 결합하고 유비쿼터화 후 26S 프로테아좀에 의해 급속히 분해됩니다. KEAP1은 컬린 3 함유 유비퀴틴 리가제 E3 복합체290의 어댑터이며, βTrCP는 컬1 기반 유비퀴틴 리가제291의 기질 수용체입니다. 산화 자극에 반응하여 KEAP1은 산화적으로 변형되어 NRF2를 제시하여 분해할 수 있는 능력을 상실합니다. 동시에, Neh6 도메인에서 글리코겐 신타제 키나아제 3β(GSK3β)를 매개로 한 NRF2 인산화의 산화적 억제는 NRF2와 βTrCP의 상호작용을 중단시킵니다. NRF2는 또한 p62-매개 자가포식 분해에 의해 KEAP1이 활성화될 수 있습니다(참조.292). 이러한 경로가 활성화되면 KEAP1에서 분리되어 새로 합성된 NRF2는 분해에서 벗어나 핵으로 이동하여 작은 Maf 또는 Jun 계열 단백질과 이합체를 형성하고 프로모터의 EpRE와 결합하여 표적 유전자의 전사를 증가시킵니다. 핵에서 NRF2는 BACH1에 의해 경쟁적으로 억제됩니다(참조.293). ChIP-seq 분석에서는 BACH1(HEK293 세포에서)과 NRF2(마우스 MEF 세포에서) 표적 유전자가 상당히 겹치는 것을 확인했습니다294. NRF2 신호에 대한 BACH1의 억제 효과는 유전자 선택적일 수 있다는 증거가 있습니다. 두 유전자 모두 NRF2에 의해 조절되지만(참조.295), BACH1 비활성화는 HO1의 유도에는 필요하지만 티오레독신 환원효소 1의 유도에는 필요하지 않습니다. Bach1 녹아웃 마우스에서 상향 조절된 유전자의 10% 미만이 NRF2 표적 유전자입니다244. NRF2 조절은 핵인자-κB(NF-κB), PKC, p21, BRCA1, HRD1, CRIF1 및 마이크로RNA가 NRF2 발현, 단백질 안정성, 활성화 및 전위에 작용하여 NRF2 신호 조절에 관여하므로 단순화된 경로보다 훨씬 더 복잡하다는 점에 유의해야 합니다99.

Fig. 3

NRF2 signalling pathway and antioxidant therapeutic approaches.

(1) Transcription factor NRF2 is constantly synthesized in cells but its transport to the nucleus remains low under basal conditions. This is due to its degradation through association with Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1), which facilitates its degradation by the 26S proteasome. Boosting NRF2 synthesis represents a therapeutic antioxidant approach. (2) Upon exposure to electrophiles, KEAP1 is alkylated and loses its ability to cause degradation of NRF2. Using non-toxic electrophiles to alkylate KEAP1 represents another major therapeutic approach. For KEAP1, SH is the thiol form and SX denotes the adduct formed with the electrophile (X). (3) In a parallel pathway glycogen synthase kinase 3β (GSK3β) phosphorylates NRF2, which with β-transducin repeat-containing protein (βTrCP) is degraded by the proteasome, a process that is inhibited by oxidative inactivation of GSK3β. The interaction of NRF2 and βTrCP is disrupted owing to oxidant-mediated inhibition of GSK3β and the phosphorylation of NRF2 at the Deh6 domain. Inhibiting GSK3β is another potential therapeutic approach to modulate NRF2 signalling. (4) Oxidation-induced KEAP1 degradation also occurs through p62-mediated sequestration of KEAP1 and autophagy, a process initiated by phosphorylation of p62 via TANK-binding kinase 1 (TBK1) and mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1). p62 therefore provides another potential therapeutic target. Newly synthesized NRF2 that escapes degradation is translocated into the nucleus where it binds to EpRE sequences in the promoters of antioxidant genes and increases their expression‎. NRF2 activity is also positively regulated through NRF2 phosphorylation by protein kinase C (PKC)269 and its interaction with other proteins such as p21 (ref.270) and BRCA1 (ref.271). (5) In the nucleus, BACH1 negatively regulates NRF2 activity by competing to form heterodimers with small Maf (sMaf) or Jun proteins and binding to the electrophile response element (EpRE)272–274. Thus, compounds that inhibit BACH1 offer an alternative therapeutic approach for increasing expression‎ of some NRF2-regulated genes. Other negative regulators of NRF2, which represent potential therapeutic targets include HRD1, CRIF1, progerin and microRNA for NRF2 (ref.99).

With more regulators and interaction pathways being identified, NRF2 activity is clearly regulated by a network of signalling pathways allowing it to hold important roles in multiple biological processes and response to multiple circumstances. Some puzzles remain for NRF2 regulation, including how NRF2 is transported in and out of the nucleus, and the dysregulation and ceiling effect of NRF2 induction under some pathophysiological conditions.

(1) 전사인자 NRF2는 세포에서 지속적으로 합성되지만 기저 조건에서 핵으로의 수송은 낮게 유지됩니다. 이는 26S 프로테아좀에 의한 분해를 촉진하는 켈치 유사 ECH 관련 단백질 1(KEAP1)과의 결합을 통해 분해되기 때문입니다. NRF2 합성을 촉진하는 것은 치료적 항산화 접근법을 나타냅니다.

(2) KEAP1은 친전해에 노출되면 알킬화되어 NRF2의 분해를 유발하는 능력을 상실합니다. 무독성 친전자를 사용하여 KEAP1을 알킬화하는 것은 또 다른 주요 치료 접근법입니다. KEAP1의 경우 SH는 티올 형태이고 SX는 친전극(X)과 함께 형성된 부가물을 나타냅니다.

(3) 병렬 경로에서 글리코겐 합성 효소 키나아제 3β(GSK3β)는 β-트랜스듀신 반복 함유 단백질(βTrCP)과 함께 NRF2를 인산화하며, 이 과정은 프로테아좀에 의해 분해되어 GSK3β의 산화적 비활성화에 의해 억제됩니다. NRF2와 βTrCP의 상호작용은 산화제를 매개로 한 GSK3β의 억제와 Deh6 도메인에서 NRF2의 인산화로 인해 중단됩니다. GSK3β를 억제하는 것은 NRF2 신호를 조절하는 또 다른 잠재적 치료 접근법입니다.

(4) 산화에 의한 KEAP1 분해는 또한 TANK 결합 키나아제 1(TBK1)과 라파마이신 복합체 1(mTORC1)을 통한 p62의 인산화에 의해 시작되는 과정인 p62 매개 KEAP1의 격리 및 자가포식을 통해 발생합니다. 따라서 p62는 또 다른 잠재적 치료 표적을 제공합니다. 분해를 피해 새로 합성된 NRF2는 핵으로 이동하여 항산화 유전자의 프로모터에 있는 EpRE 서열과 결합하여 발현을 증가시킵니다. NRF2 활성은 또한 단백질 키나아제 C(PKC)269에 의한 NRF2 인산화와 p21(참조.270) 및 BRCA1(참조.271)과 같은 다른 단백질과의 상호 작용을 통해 긍정적으로 조절됩니다.

(5) 핵에서 BACH1은 작은 Maf(sMaf) 또는 Jun 단백질과 경쟁하여 헤테로다이머를 형성하고 전극 반응 요소(EpRE)272-274에 결합함으로써 NRF2 활성을 부정적으로 조절합니다. 따라서 BACH1을 억제하는 화합물은 일부 NRF2 조절 유전자의 발현을 증가시키는 대체 치료 접근법을 제공합니다. 잠재적 치료 표적을 나타내는 NRF2의 다른 음성 조절 인자로는 HRD1, CRIF1, 프로게린 및 NRF2용 마이크로RNA가 있습니다(참조.99).

더 많은 조절 인자와 상호 작용 경로가 확인됨에 따라 NRF2 활동은 신호 경로 네트워크에 의해 명확하게 조절되어 여러 생물학적 과정과 여러 상황에 대한 반응에서 중요한 역할을 담당하고 있습니다. NRF2가 핵 안팎으로 어떻게 운반되는지, 일부 병리 생리학적 조건에서 NRF2 유도의 조절 장애 및 상한 효과 등 NRF2 조절에 대한 몇 가지 수수께끼가 남아 있습니다.

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Antioxidant therapeutic strategies

Multiple antioxidant therapeutic strategies are being explored, some of which are currently undergoing clinical trials. These include removal of O2•− before it can react with •NO to form ONOO− (reaction 11) and removal of H2O2 before it can form •OH (reaction 7) or HOX (reaction 13); increasing GSH using precursors; increasing the synthesis of antioxidant enzymes, particularly through NRF2 activation (Box 3); inhibition of NOXs (reaction 2); mitochondrial antioxidant defence; supplementing dietary antioxidants; and finally, inhibition of aberrant redox signalling (Box 2). See Box 1 for reactions.

항산화 치료 전략

여러 가지 항산화 치료 전략이 연구되고 있으며, 그 중 일부는 현재 임상 시험 중에 있습니다. 여기에는 -NO와 반응하여 ONOO-를 형성하기 전에 O2제거(반응 11), -OH(반응 7) 또는 HOX(반응 13)를 형성하기 전에 H2O2 제거, 전구체를 사용하여 GSH 증가, 특히 NRF2 활성화를 통한 항산화 효소 합성 증가(상자 3), NOXs 억제(반응 2), 미토콘드리아 항산화 방어, 식이 항산화제 보충, 마지막으로 비정상적인 산화환원 신호 억제(상자 2) 등이 있습니다. 반응은 상자 1을 참조하세요.

SOD and SOD–catalase mimics

Several antioxidant enzyme mimics have been and are currently in clinical trials (Table 1). SOD is the only enzyme that can eliminate O2•− in mammalian cells and is a key component in defence against oxidative stress and in preserving •NO. The therapeutic potential of SOD has therefore generated interest since its discovery in 1969 (ref.105), and many SOD mimetics have since been developed. These mimetics include the metalloporphyrins, Mn cyclic polyamines, nitroxides, Mn–salen complexes and fullerenes, and their chemical properties have previously been well summarized106,107.The early studies on SOD mimics primarily focused on metalloporphyrins (that is, MnTM-4-PyP5+ and FeTM-4-PyP5+)108–110, and since the establishment of the structure–activity relationship between metal-site redox ability and SOD activity in the late 1990s111, more porphyrins or porphyrin-related mimics with higher SOD activity have been developed. The protective effects of many of these compounds have been demonstrated in non-human animal studies or even clinical trials. Mimics of SOD and catalase have rate constants several orders of magnitude lower than the enzymes. Thus, when they enter cells, their contribution to cytosolic antioxidant defence is relatively minor. However, SOD and catalase mimics appear to be effective in extracellular spaces where the concentrations of antioxidant enzymes and substrates are very low or absent (Fig. 1). Some of the mimics may also be effective in the mitochondrial matrix, but they can act as pro-oxidants instead of as protectors of mitochondrial function112.

SOD 및 SOD-카탈라아제 모방체

여러 가지 항산화 효소 모방제가 임상시험을 거쳤으며 현재 임상시험이 진행 중입니다(표 1). SOD는 포유류세포에서 활성산소를 제거할 수 있는 유일한 효소이며 산화 스트레스에 대한 방어와 -NO를 보존하는 데 핵심적인 요소입니다. 따라서 SOD의 치료적 잠재력은 1969년 발견 이후 관심을 불러일으켰으며(참조.105), 이후 많은 SOD 모방 물질이 개발되었습니다. 이러한 모방체에는 메탈로포르피린, Mn 사이클릭 폴리아민, 니트록사이드, Mn-살렌 복합체 및 풀러렌이 포함되며, 이들의 화학적 특성은 이전에 잘 요약되어 있습니다106,107. SOD 모방체에 대한 초기 연구는 주로 메탈로포르피린(즉, MnTM-4-PyP5+ 및 FeTM-4-PyP5+)108-110에 초점을 맞추었으며, 1990년대 후반 금속-사이트 산화 환원 능력과 SOD 활성 간의 구조-활성 관계가 확립된 이후111, 더 많은 포르피린 또는 포르피린 관련 모방체들이 SOD 활성도가 높은 것으로 개발되었습니다. 이러한 많은 화합물의 보호 효과는 비인간 동물 연구 또는 임상 시험에서도 입증되었습니다. SOD와 카탈라아제의 모방체는 효소보다 몇 배나 낮은 속도 상수를 가지고 있습니다. 따라서 세포에 들어가면 세포질 항산화 방어에 기여하는 정도가 상대적으로 미미합니다. 그러나 SOD 및 카탈라아제 모방체는 항산화 효소와 기질의 농도가 매우 낮거나 없는 세포 외 공간에서 효과적인 것으로 보입니다(그림 1). 일부 모방체는 미토콘드리아 매트릭스에서도 효과적일 수 있지만 미토콘드리아 기능의 보호자 역할이 아닌 항산화제로 작용할 수 있습니다112.

Table 1

Clinical status of antioxidant enzyme mimics

MimicAntioxidantIndicationsClinical trial status and refs

NAC	GSH	Paracetamol toxicity, cystic fibrosis, nephropathy and so on	Phase IV (highest; 529 trials in total)163
ALT-2074	GPX	Diabetes, coronary artery disease	NCT00491543, phase II159
Ebselen	GPX	Meniere disease, bipolar disorder	NCT02603081, phase II151,152 NCT03013400, phase II153,245,246
GC4419	SOD	Squamous cell cancers of the head and neck	NCT01921426, phase I
AEOL-10150	SOD	Non-human animal models of radiation-induced lung injury and inflammation in stroke	Preclinical247,248
EUK-8	SOD and catalase	Non-human animal models of sepsis, heart ischaemia–reperfusion, cardiomyopathy, haemorrhage and ALS	Preclinical137–141
EUK-134	SOD and catalase	Non-human animal models of ischaemia–reperfusion injury, sepsis and stroke	Preclinical142,249,143
EUK-189	SOD and catalase	Non-human animal models of radiation lung fibrosis, cognitive impairment and hyperthermia	Preclinical144–147

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ALS, amyotrophic lateral sclerosis; GPX, glutathione peroxidase; GSH, glutathione; SOD, superoxide dismutase.

Fig. 1

Reactive species in the extracellular space and defences by SOD or catalase mimics and NOX inhibitors.

Plasma membrane NADPH oxidase (NOX) production of superoxide (O2•−) outside cells may be prevented by NOX inhibitors. Dismutation of O2•− to hydrogen peroxide (H2O2) is accelerated by superoxide dismutase (SOD) mimics, preventing the formation of peroxynitrite (ONOO−), which spares nitric oxide (•NO). Reduction of H2O2 is accelerated by catalase mimics, preventing the formation of hypohalous acids (HOX) by myeloperoxidase (MPO) and hydroxyl radical (•OH) production via the Fenton reaction. Most SOD mimics appear to have catalase activity. Although NOX4, which is primarily in intracellular organelle membranes, has also been found in the plasma membrane, this has only been reported for one cell type275 and so its extracellular location remains debatable (indicated by the question mark). NOS, nitric oxide synthase.

Although being developed to remove O2•− specifically, most SOD mimics are not specific and can also reduce other reactive oxygen or nitrogen species such as ONOO−, peroxyl radical, H2O2 and CO3•− (refs113,114). In addition, some SOD mimics, such as Mn porphyrins, Mn(ii) cyclic polyamines and M40403, can act as pro-oxidants and react with thiols112, ascorbate115 and tetrahydrobiopterin116, thereby affecting redox-sensitive signalling pathways and cellular transcription117,118. Therefore, some protective effects of SOD mimics might be attributable to activities other than mimicking SOD.

SOD itself was first developed as a drug called orgotein in the late 1970s, but it has not been approved for human use119. However, several clinical trials based on the anti-inflammatory property of orgotein have been conducted. A double-blind, placebo-controlled study has demonstrated that orgotein can be used safely and effectively to ameliorate or prevent the side effects of radiation therapy in patients with bladder cancer, such as the incidence of radio-induced acute cystitis and rectitis120,121. However, in another clinical trial, orgotein showed no beneficial effect on radiation response or the acute radiation reactions, and caused side effects such as marked subcutaneous infiltration and redness at local injection site in some patients122. Currently orgotein is used as an anti-inflammatory agent in non-human animals.

The best-studied class of SOD mimics is probably the Mn porphyrins. Various Mn porphyrin compounds have been synthesized and eval‎uated for their O2•− dismutation activity114. Some of them, such as MnTM-2-pYp5+ and MnTE-2-pYp5+, showed very high SOD activity. Although whether the underlying mechanism is via SOD-like activity or another action (for example, pro-oxidant activity) remains elusive in some cases, the protective and therapeutic effects of many Mn porphyrins such as MnTE-2-pYp5+ and MnTDE-2-ImP5+ have been demonstrated in non-human animal models of diseases, including stroke123, radiation injuries124, cancers125,126, diabetes127 and cardiovascular system damage128. These preclinical results suggest the potential of Mn porphyrins in the clinical therapy of diseases in which oxidative stress plays a significant part. Currently, a phase I clinical trial of MnTDE-2-ImP5+ in patients with amyotrophic lateral sclerosis showed no toxicity at therapeutic doses129.

Another promising SOD mimetic is GC4419, a novel, highly stable Mn(ii)-containing penta-azamacrocyclic. GC4419 selectively removes superoxide anions without reacting with other oxidants130. In vitro, GC4419 significantly enhanced the toxicity of AscH− to kill cancer cells131. In addition, GC4419 has exhibited therapeutic effects in several non-human animal models of inflammation132, joint disease133 and myocardial IRI134. A recent phase I clinical trial in severe oral mucositis of oropharyngeal cancer with radiation and chemotherapy indicates that the safety of GC4419 in patients is acceptable135.

Salens, aromatic, substituted ethylenediamine metal complexes, represent an emerging class of SOD mimics. The Mn(iii)-containing salen complexes have both O2•− and H2O2 dismutation activity136. Salen compounds are not selective and can also react with other peroxides and ONOO−. The typical representative salens are EUK-8, EUK-134 and EUK-189, which have been shown to be protective in many non-human animal models of human diseases, including sepsis137, heart ischaemia–reperfusion138, cardiomyopathy139, haemorrhage140 and amyotrophic lateral sclerosis141 (EUK-8); IRI142 and stroke143 (EUK-134); radiation lung fibrosis144, cognitive impairment145, diaphragm muscle weakness in monocrotalin-induced pulmonary hypertension146 and hyperthermia147 (EUK-189). However, no human clinical trial for salens has yet been reported.

세포 외부의 과산화수소(O2--)의 혈장막 NADPH 산화효소(NOX) 생성은 NOX 억제제에 의해 방지될 수 있습니다. 과산화수소(O2--)가 과산화수소(H2O2)로 변이되는 것은 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD) 모방체에 의해 가속화되어 산화질소(-NO)를 생성하는 퍼옥시니트라이트(ONOO-)가 형성되는 것을 방지합니다. H2O2의 환원은 카탈라아제 모방체에 의해 가속화되어 미엘로페록시다제(MPO)에 의한 저할산(HOX)의 형성과 펜톤 반응을 통한 하이드 록실 라디칼(-OH)의 생성을 방지합니다. 대부분의 SOD 모방체는 카탈라아제 활성을 가지고 있는 것으로 보입니다. 세포 내 소기관막에 주로 존재하는 NOX4는 혈장막에서도 발견되었지만, 이는 한 세포 유형275에서만 보고되었기 때문에 세포 외 위치는 여전히 논란의 여지가 있습니다(물음표로 표시). NOS, 산화질소 합성효소.
특히 O2--를제거하기 위해 개발되었지만, 대부분의 SOD 모방체는 특정하지 않으며 ONOO-, 과산화 라디칼, H2O2 및 CO3--와같은 다른 활성 산소 또는 질소 종도 줄일 수 있습니다(참조113,114). 또한 Mn 포르피린, Mn(ii) 사이클릭 폴리아민 및 M40403과 같은 일부 SOD 모방체는 항산화제로 작용하여 티올112, 아스코르브산염115 및 테트라하이드로비옵테린116과 반응하여 산화 환원에 민감한 신호 경로 및 세포 전사117,118에 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 SOD 모방체의 일부 보호 효과는 SOD 모방 이외의 활동에 기인할 수 있습니다.

SOD 자체는 1970년대 후반에 오르고테인이라는 약물로 처음 개발되었지만 인체 사용은 승인되지 않았습니다119. 그러나 오르고틴의 항염증 작용을 기반으로 한 여러 임상 시험이 수행되었습니다. 이중 맹검, 위약 대조 연구에 따르면 오르고테인은 방광암 환자의 방사선 치료 부작용(예: 방사선 유발 급성 방광염 및 직장염 발생률)을 개선하거나 예방하는 데 안전하고 효과적으로 사용될 수 있는 것으로 나타났습니다120,121. 그러나 또 다른 임상시험에서 오르고테인은 방사선 반응이나 급성 방사선 반응에 유익한 효과를 보이지 않았으며 일부 환자에서 국소 주사 부위에 현저한 피하 침윤 및 발적과 같은 부작용을 일으켰습니다122. 현재 오르고테인은 비인간 동물에서 항염증제로 사용되고 있습니다.

가장 많이 연구된 SOD 모방 물질은 아마도 Mn 포르피린일 것입니다. 다양한 Mn 포르피린 화합물이 합성되어 O2--돌연변이 활성에 대한 평가가 이루어졌습니다114. 그 중 MnTM-2-pYp5+ 및 MnTE-2-pYp5+와 같은 일부 화합물은 매우 높은 SOD 활성을 보였습니다. 근본적인 메커니즘이 SOD 유사 활성을 통한 것인지 아니면 다른 작용(예: 항산화 활성)을 통한 것인지는 아직 밝혀지지 않았지만, 뇌졸중123, 방사선 손상124, 암125,126, 당뇨병127, 심혈관계 손상128 등 비인간 동물 모델에서 많은 Mn 포르피린의 보호 및 치료 효과가 입증된 바 있습니다. 이러한 전임상 결과는 산화 스트레스가 중요한 역할을 하는 질병의 임상 치료에서 Mn 포르피린의 잠재력을 시사합니다. 현재 근위축성 측삭 경화증 환자를 대상으로 한 MnTDE-2-ImP5+의 임상 1상 시험에서는 치료 용량에서 독성이 나타나지 않았습니다129.

또 다른 유망한 SOD 모방 물질로는 매우 안정적인 새로운 펜타-아자마크로사이클릭(penta-아자마크로사이클릭) Mn(ii)을 함유한 GC4419가 있습니다. GC4419는 다른 산화제와 반응하지 않고 슈퍼옥사이드 음이온을 선택적으로 제거합니다130. 시험관 내에서 GC4419는 암세포를 사멸시키는 AscH의 독성을 크게 향상시켰습니다131. 또한 GC4419는 염증132, 관절 질환133 및 심근 IRI134의 여러 비인간 동물 모델에서 치료 효과를 나타냈습니다. 최근 방사선 및 화학요법을 받은 구인두암 중증 구강점막염 환자를 대상으로 한 1상 임상시험에서 환자에서 GC4419의 안전성이 양호한 것으로 나타났습니다135.
방향족 치환 에틸렌디아민 금속 복합체인 살렌은 새롭게 떠오르는 SOD 모방 물질입니다. Mn(iii)을 함유한 살렌 복합체는 O2--및 H2O2 돌연변이 활성136을 모두 가지고 있습니다. 살렌 화합물은 선택적이지 않으며 다른 과산화물 및 ONOO-와도 반응할 수 있습니다. 대표적인 살렌 화합물로는 패혈증137, 심장 허혈-재관류138, 심근병증139, 출혈140, 근위축성 측삭 경화증141 (EUK-8) 등 많은 비인간 동물 모델에서 보호 효과가 입증된 EUK-134, EUK-189, EUK-190이 있습니다; IRI142 및 뇌졸중143 (EUK-134), 방사선 폐 섬유증144, 인지 장애145, 모노크로탈린 유발 폐고혈압146 및 고열147 (EUK-189)의 횡격막 근력 약화. 그러나 살렌에 대한 인체 임상시험은 아직 보고된 바 없습니다.

Glutathione peroxidase mimics

A variety of mimics of GPXs have been developed148. Among these mimetics, the selenoorganic compound ebselen (2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-one) is best known, with its broad specificity for substrates from H2O2 and smaller organic hydroperoxides to membrane-bound phospholipid and cholesterol hydroperoxides149. Ebselen may also induce phase II detoxification enzymes150. In non-human animal studies, ebselen has been shown to reduce oxidative damage150, prevent the acute loss of outer hair cells and reduce hearing loss151, and decrease inflammation152. Accordingly, several clinical trials have been conducted in diseases including Meniere disease (phase III, NCT04677972), bipolar disorder153, complete occlusion of the middle cerebral artery154, delayed neurological deficits after aneurysmal subarachnoid haemorrhage155 and acute ischaemic stroke156. In these studies, oral administration of ebselen was well tolerated, exerted therapeutic effects and displayed favourable bioavailability.

ALT-2074 (BXT-51072) is a newer analogue of ebselen, displaying increased GPX activity and potency. In vitro, ALT-2074 inhibited the inflammatory response in endothelial cells157, reduced oxidative damage and prevented neuronal death158, and in a mouse model of heart ischaemia–reperfusion it reduced infarct size159. A phase II clinical trial of ALT-2074 (NCT00491543) in diabetes and coronary artery disease has been completed but data are not yet available. Another clinical trial on psoriasis (NCT00782613) was terminated but the reasons for this remain unknown.

글루타치온 퍼옥시다제 모방체

GPX의 다양한 모방 물질이 개발되었습니다148. 이러한 모방체 중 셀렌 유기 화합물인 에셀렌(2-페닐-1,2-벤지소셀레나졸-3(2H)-원)이 가장 잘 알려져 있으며, H2O2 및 작은 유기 하이드로퍼옥사이드부터 막 결합 인지질 및 콜레스테롤 하이드로퍼옥사이드에 이르기까지 광범위한 기질에 특이성이 있습니다149. 또한, 엡셀렌은 2단계 해독 효소를 유도할 수도 있습니다150. 비인간 동물 연구에서 에셀렌은 산화적 손상을 줄이고150, 외유모세포의 급성 손실을 예방하며151 청력 손실을 줄이고152 염증을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이에 따라 메니에르병(3상, NCT04677972), 양극성 장애153, 중대뇌동맥 완전 폐색154, 동맥류 지주막하 출혈 후 신경학적 결손 지연155, 급성 허혈성 뇌졸중156 등의 질환에 대한 여러 임상시험이 진행되었습니다. 이러한 연구에서 에셀렌의 경구 투여는 내약성이 우수하고 치료 효과를 발휘했으며 생체 이용률이 양호한 것으로 나타났습니다.

ALT-2074(BXT-51072)는 에셀렌의 새로운 유사체로, GPX 활성과 효능이 증가된 것으로 나타났습니다. 시험관 내에서 ALT-2074는 내피 세포의 염증 반응을 억제하고157 산화 손상을 줄이며 신경 세포 사멸을 예방했으며158 심장 허혈-재관류 마우스 모델에서 경색 크기를 감소시켰습니다159. 당뇨병 및 관상동맥 질환에 대한 ALT-2074(NCT00491543)의 임상 2상 시험이 완료되었지만 아직 데이터는 공개되지 않았습니다. 건선에 대한 또 다른 임상시험(NCT00782613)은 종료되었지만 그 이유는 아직 알려지지 않았습니다.

Chelation of iron

It has long been recognized that when iron and copper are released from proteins, they can participate in •OH production, and that some chelators enhance that activity while others inhibit it160. In principle, using the inhibitory chelators would be an excellent strategy to prevent •OH production; however, as iron is essential for many biological activities, chelation therapy is generally restricted to the p

revention of iron overload in patients with sickle cell disease and thalassaemia, who require frequent transfusions161.

Increasing GSH

Although most cells have a concentration of GSH in the millimolar range, GSH is often significantly decreased by oxidative stress. Thus, approaches to maintaining or replenishing GSH using GSH esters or agents that provide its precursor, cysteine, the limiting amino acid in GSH synthesis, have shown effectiveness in various diseases.

철의 킬레이트화
철과 구리가 단백질에서 방출되면 -OH 생성에 참여할 수 있으며, 일부 킬레이트는 이러한 활동을 강화하는 반면 다른 킬레이트는 이를 억제한다는 사실은 오랫동안 알려져 왔습니다160. 원칙적으로 억제 킬레이터를 사용하는 것이 -OH 생성을 예방하는 훌륭한 전략이지만, 철은 많은 생물학적 활동에 필수적이기 때문에 킬레이트 요법은 일반적으로
수혈을 자주 받아야 하는 겸상 적혈구 질환 및 지중해 빈혈 환자의 철분 과부하 예방161.

GSH 증가
대부분의 세포는 밀리몰라 범위의 GSH 농도를 가지고 있지만, 산화 스트레스로 인해 GSH가 현저히 감소하는 경우가 많습니다. 따라서 GSH 합성의 제한 아미노산인 시스테인 전구체를 제공하는 GSH 에스테르 또는 약제를 사용하여 GSH를 유지하거나 보충하는 접근 방식은 다양한 질병에 효과가 있는 것으로 나타났습니다.

N-acetylcysteine 

N-acetylcysteine (NAC) is one of the most studied antioxidant agents for therapeutic treatment (Table 1). It is water soluble and quickly absorbed primarily via the anion exchange protein on the cell membrane162. NAC in cells is deacetylated to produce cysteine. Evidence indicates that the antioxidant function of NAC is primarily mediated via replenishing GSH163. NAC can also reduce cysteine conjugates in plasma162. NAC has been used therapeutically for the treatment of many pathologies, including liver paracetamol (also known as acetaminophen) toxicity164, cystic fibrosis, where it is delivered through the airways165 and nephropathy166. In non-human animal studies and clinical trials, NAC is being investigated for prevention or treatment of many other diseases and conditions. The results from these studies are conflicting and a consensus has yet to be reached. Failure of NAC to exert a therapeutic effect may be due to oxidative stress being a secondary contributor to the disease being studied.

N-아세틸시스테인

N-아세틸시스테인(NAC)은

치료 목적으로 가장 많이 연구된

항산화제 중 하나입니다(표 1).

수용성이며

주로 세포막의 음이온 교환 단백질을 통해 빠르게 흡수됩니다162.

세포 내 NAC는

탈아세틸화되어

시스테인을 생성합니다.

증거에 따르면

NAC의 항산화 기능은

주로 GSH 보충을 통해 매개되는 것으로 나타났습니다163.

또한 N-아세틸 시스테인은

혈장 내 시스테인 접합체를 감소시킬 수 있습니다162.

NAC는

간 파라세타몰(아세트아미노펜이라고도 함) 독성164,

기도를 통해 전달되는 낭포성 섬유증165, 신장병166 등

다양한 병리 치료제로 사용되어 왔습니다.

비인간 동물 연구와 임상 시험에서

N-아세틸 시스테인은

다른 많은 질병과 질환의 예방 또는 치료에 대한 연구가 진행되고 있습니다.

이러한 연구 결과는

서로 상충되며 아직 합의에 도달하지 못했습니다.

N-아세틸 시스테인이 치료 효과를 발휘하지 못하는 것은 산화 스트레스가 연구 대상 질환의 부차적인 원인일 수 있습니다.

GSH esters 

GSH itself is not effectively transported into most cells, and exogenously administered GSH is rapidly degraded in plasma167. Thus, using derivatives of GSH is a strategy for more successful delivery. Ester derivatives of GSH, including monomethyl (GSH-OMe), monoethyl (GSH-MEE), diethyl (GSH-DEE) and isopropyl esters have been synthesized and eval‎uated for the efficiency of GSH supplementation. In GSH-MEE, the carboxyl group of the glycine residue is esterified (Glu-Cys-Gly-OEt); whereas in GSH-DEE both glutamate and glycine residues are esterified (tEO-Glu-Cys-Gly-OEt). GSH esters are lipophilic, more efficiently transported across the cellular membrane and resistant to degradation by γ-glutamyl transpeptidase in plasma168. Once inside cells, GSH esters are rapidly hydrolysed by nonspecific esterases and form GSH. The transport of GSH-DEE into cells seems more efficient than that of the monoester169, and human cells can rapidly convert the diethyl ester into the monoester, which is hydrolysed into GSH.

The high efficiency of GSH esters to increase cell and/or tissue GSH has been evidenced in many studies in cell and non-human animal models170–175. Subcutaneous or intraperitoneal injection of GSH esters into animals was able to increase GSH levels in various tissues including liver170, kidney170, spleen, pancreas and heart176, but not brain177. Brain GSH levels can be increased via intracerebroventricular174 delivery of GSH-MEE177. Although oral administration could also increase tissue GSH levels, this is less effective176.

The relative efficacy of various GSH esters to increase tissue GSH remains unclear owing to limited evidence. Some cell culture-based studies suggest that GSH-DEE is more effective than GSH-MEE in increasing GSH levels169. GSH-DEE is metabolized differently in the plasma of non-human animals and humans. In mouse and rat, plasma GSH-DEE is rapidly converted into GSH-MEE by plasma α-esterase, whereas human (and many other species including hamster, guinea pig, rabbit and sheep) plasma has no α-esterase activity, meaning that GSH-DEE can be transported into tissues more efficiently than GSH-MEE169. However, no direct comparison study has been conducted on the relative efficacy of the different GSH esters in clinical settings. Although the reports above suggest that humans have apparently been treated with GSH without adverse effects, and the efficacy of GSH esters to increase GSH levels and alleviate oxidative damage in cells and non-human animals has been demonstrated, no clinical trials have been reported with any GSH ester. Figure 2 summarizes the strategies for maintaining GSH in cells.

GSH 에스테르

GSH 자체는 대부분의 세포로 효과적으로 운반되지 않으며, 외인성 투여된 GSH는 혈장에서 빠르게 분해됩니다167. 따라서 GSH의 유도체를 사용하는 것이 보다 성공적인 전달을 위한 전략입니다. 모노메틸(GSH-OMe), 모노에틸(GSH-MEE), 디에틸(GSH-DEE) 및 이소프로필 에스테르를 포함한 GSH의 에스테르 유도체가 합성되어 GSH 보충제의 효율성이 평가되었습니다. GSH-MEE에서는 글리신 잔기의 카르복실기가 에스테르화(Glu-Cys-Gly-OEt)되는 반면, GSH-DEE에서는 글루타메이트와 글리신 잔기가 모두 에스테르화(tEO-Glu-Cys-Gly-OEt)됩니다. GSH 에스테르는 친유성이며 세포막을 통해 더 효율적으로 운반되고 혈장 내 γ-글루타밀 트랜스펩티다아제에 의한 분해에 저항성이 있습니다168. 세포 내부에 들어가면 GSH 에스테르는 비특이적 에스테라아제에 의해 빠르게 가수분해되어 GSH를 형성합니다. GSH-DEE의 세포 내 수송은 모노에스테르보다 더 효율적으로 보이며169, 인간 세포는 디에틸 에스테르를 모노에스테르로 빠르게 전환하여 GSH로 가수분해할 수 있습니다.

세포 및/또는 조직 GSH를 증가시키는 GSH 에스테르의 높은 효율성은 세포 및 비인간 동물 모델에서 수행된 많은 연구에서 입증되었습니다170-175. 동물에 GSH 에스테르를 피하 또는 복강 내 주사하면 간170, 신장170, 비장, 췌장, 심장176 등 다양한 조직에서 GSH 수치를 높일 수 있었지만 뇌177에서는 그렇지 않았습니다. 뇌 GSH 수치는 GSH-MEE177의 뇌실 내174 전달을 통해 증가시킬 수 있습니다. 경구 투여도 조직 GSH 수치를 높일 수 있지만 효과는 떨어집니다176.
조직 GSH를 증가시키는 다양한 GSH 에스테르의 상대적 효능은 제한된 증거로 인해 아직 불분명합니다. 일부 세포 배양 기반 연구에 따르면 GSH-DEE가 GSH-MEE보다 GSH 수치를 높이는 데 더 효과적이라고 합니다169. GSH-DEE는 비인간 동물과 인간의 혈장에서 다르게 대사됩니다. 쥐와 쥐의 혈장 GSH-DEE는 혈장 α-에스테라아제에 의해 GSH-MEE로 빠르게 전환되는 반면, 인간(및 햄스터, 기니피그, 토끼, 양을 포함한 다른 많은 종)의 혈장은 α-에스테라아제 활성이 없으므로 GSH-DEE가 GSH-MEE보다 조직으로 더 효율적으로 운반될 수 있습니다169. 그러나 임상 환경에서 다른 GSH 에스테르의 상대적 효능에 대한 직접적인 비교 연구는 수행되지 않았습니다. 위의 보고에 따르면 인간은 부작용 없이 GSH로 치료를 받은 것으로 보이며, 세포 및 비인간 동물에서 GSH 에스테르의 GSH 수치 증가 및 산화적 손상 완화 효능이 입증되었지만, GSH 에스테르에 대한 임상 시험은 보고되지 않았습니다. 그림 2에는 세포에서 GSH를 유지하기 위한 전략이 요약되어 있습니다.

Fig. 2

Glutathione metabolism and strategies to increase glutathione.

Glutathione (GSH) is synthesized through reactions catalysed by glutamate–cysteine ligase (GCL) and GSH synthetase (GS), with GCL as the rate-limiting enzyme and cysteine as the rate-limiting substrate. Both reduced GSH and glutathione disulfide (GSSG) are exported from cells through multidrug resistance protein (MRP), and extracellular GSH is sequentially metabolized by membrane-bound γ-glutamyl transpeptidase (GGT) into cysteinylglycine and γ-glutamyl products, and dipeptidase hydrolyses cysteinylglycine to cysteine and glycine. The amino acids are transported back into cells and participate in GSH synthesis. N-acetylcysteine (NAC) is deacetylated by esterase action into cysteine, while GSH esters (GSH-E) are directly converted by esterase into GSH. γ-Glutamylcysteine (γ-glu-cys) can bypass GCL, the rate-limiting step for GSH synthesis. Electrophiles cause the activation of NRF2, which regulates the transcription of the two subunits of GCL, and also GS. Some transporters have been identified: ASC, sodium-dependent alanine-serine-cysteine transporter; Xc−, system cystine/glutamate antiporter. Question marks denote the unidentified transporters/channels for GSH-E, γ-glu-cys and NAC.

글루타치온 대사와 글루타치온을 늘리기 위한 전략.
글루타치온(GSH)은 글루타메이트-시스테인 리가제(GCL)와 GSH 합성효소(GS)에 의해 촉매되는 반응을 통해 합성되며, GCL은 속도 제한 효소로, 시스테인은 속도 제한 기질로 작용합니다. 환원된 GSH와 글루타티온 디설파이드(GSSG)는 모두 다제내성 단백질(MRP)을 통해 세포 밖으로 배출되고 세포 외 GSH는 막 결합 γ-글루타밀 트랜스펩티다제(GGT)에 의해 순차적으로 시스테닐글리신과 γ-글루타밀 제품으로 대사되고 디펩티다제는 시스테닐글리신을 시스테인 및 글리신으로 가수분해합니다. 이 아미노산은 다시 세포로 운반되어 GSH 합성에 참여합니다. N-아세틸시스테인(NAC)은 에스테라아제 작용에 의해 시스테인으로 탈아세틸화되는 반면, GSH 에스테르(GSH-E)는 에스테라아제에 의해 GSH로 직접 전환됩니다. γ-글루타밀시스테인(γ-glu-cys)은 GSH 합성의 속도를 제한하는 단계인 GCL을 우회할 수 있습니다. 친전기는 GCL의 두 하위 단위와 GS의 전사를 조절하는 NRF2의 활성화를 유발합니다. 일부 수송체가 확인되었습니다: ASC, 나트륨 의존성 알라닌-세린-시스테인 수송체; Xc-, 시스템 시스틴/글루타메이트 안티포터. 물음표는 GSH-E, γ-glu-cys 및 NAC에 대한 미확인 수송체/채널을 나타냅니다.

NRF2 activators

Dysregulation of NRF2 signalling (Box 3; Fig. 3) is implicated in many oxidative stress-related diseases including cardiovascular diseases178, neurodegenerative disorders179 and pulmonary diseases180. Therefore, NRF2 activators are regarded as potential agents to induce antioxidant capacity and alleviate pathology. The induction of antioxidant enzymes, particularly through NRF2, is a major way in which antioxidant therapy is being developed. Indeed, when the small molecules such as polyphenols are effective, they act primarily through antioxidant enzyme induction mediated by NRF2 signalling6. NRF2 activators comprise five categories, according to their mechanisms of action (Fig. 3): modification of Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1; regulates proteasomal degradation of NRF2), which is inactivated when its sensor cysteines form adducts with electrophiles or when they are oxidized to disulfides; disruption of the interaction between β-transducin repeat-containing protein (βTrCP; ubiquitylates NRF2 for degradation) and NRF2, via oxidative inhibition of the axis of glycogen synthase kinase 3β (GSK3β)–NRF2 phosphorylation at the Neh6 domain–βTrCP; KEAP1 sequestration by p62; de novo synthesis of NRF2 that escapes degradation by inactivated KEAP1 (ref.181); and BACH1 inhibitors that reduce NRF2 suppression by BACH1, including agents that inhibit BACH1 translation182 and promote BACH1 degradation183.

Extracts from tea, cocoa and many dietary vegetables and fruits including broccoli, broccoli sprouts, grape seeds and turmeric can activate NRF2 signalling and induce antioxidant enzymes184,185, and some of these are in clinical trials for disease treatment and/or prevention. For example, 11 clinical trials for turmeric extract and 55 clinical trials for broccoli or broccoli sprout supplement have been completed or are in an active phase for various conditions including COPD, osteoarthritis, joint stiffness and diabetic nephropathy (www.clinicaltrials.gov). Yagishita et al.186 summarized the current progress on broccoli/broccoli sprout including the formulation, bioavailability, efficacy and doses for clinical trials. In general, some beneficial effects, including a boost of antioxidant capacity, were observed in the clinical trials, but more effort is required to develop and validate biomarkers of pharmacodynamic action in humans. As pointed out above, an increase in antioxidant defence may be limited in disease treatment or prevention if oxidative stress has only a secondary role in the pathology. The underlying mechanism of the antioxidant properties of these dietary supplements, often the coumarins and polyphenols present in vegetables and fruits, relies upon their oxidation to electrophilic quinones that form adducts with KEAP1 cysteines6.

The effectiveness of many of these NRF2 activators in inducing antioxidant enzymes and in alleviating oxidative damage has been confirmed in non-human animal studies, and there have been significant advances in drug development based on the mechanism of NRF2 activation and antioxidant induction. Several dietary NRF2 activators, including curcumin, sulforaphane and resveratrol, have been developed as daily supplements, while some NRF2 activators are in clinical trials for disease treatment187. Selected electrophilic NRF2 activators and the related clinical trials have previously been summarized187. It is noted that these NRF2 activators may have multiple functions such as anti-inflammatory effects188–190, some of which are not dependent on NRF2 activation. Table 2 lists the total number of clinical trials of selected dietary NRF2 activators and indicates those that are based on NRF2 activation and/or antioxidant potential. For clarification, it is still possible that some of the agents for which a study of NRF2 activation is not indicated do in fact activate NRF2 even though that was not examined.

NRF2 활성화제

NRF2 신호의 조절 장애(상자 3, 그림 3)는

심혈관 질환178, 신경 퇴행성 질환179 및 폐 질환180을 포함한

많은 산화 스트레스 관련 질환과 관련이 있습니다.

따라서

NRF2 활성화제는

항산화 능력을 유도하고 병리를 완화할 수 있는

잠재적인 약제로 여겨지고 있습니다.

특히

NRF2를 통한 항산화 효소의 유도는

항산화 요법이 개발되는 주요한 방법입니다.

실제로

폴리페놀과 같은 저분자 물질이 효과가 있는 경우

주로 NRF2 신호를 매개로 한 항산화 효소 유도를 통해 작용합니다6.

NRF2 활성화제는

작용 기전에 따라 다섯 가지 범주로 나뉩니다(그림 3). 3): 켈치 유사 ECH 관련 단백질 1(KEAP1; NRF2의 프로테아좀 분해 조절)의 변형, 센서 시스테인이 친전자들과 부가체를 형성하거나 이황화물로 산화될 때 비활성화; β-트랜스듀신 반복 함유 단백질(βTrCP) 간의 상호작용 중단; 글리코겐 합성 효소 키나제 3β (GSK3β)-NRF2 인산화 축의 산화 억제를 통해 Neh6 도메인-βTrCP에서 NRF2 인산화; p62에 의한 KEAP1 격리; 비활성화 된 KEAP1에 의한 분해를 피하는 NRF2의 새로운 합성 (참조. 181 ); BACH1 번역을 억제하고182 BACH1 분해를 촉진하는 약제를 포함하여 BACH1에 의한 NRF2 억제를 감소시키는 BACH1 억제제183.

차, 코코아 및 브로콜리, 브로콜리 새싹, 포도씨, 강황을 포함한 많은 식이 채소 및 과일 추출물은 NRF2 신호를 활성화하고 항산화 효소를 유도할 수 있으며184,185 이들 중 일부는 질병 치료 및 예방을 위한 임상시험이 진행 중입니다. 예를 들어 강황 추출물에 대한 11건의 임상시험과 브로콜리 또는 브로콜리 새싹 보충제에 대한 55건의 임상시험이 COPD, 골관절염, 관절 강직, 당뇨병성 신증 등 다양한 질환에 대해 완료되었거나 진행 중입니다(www.clinicaltrials.gov). 야기시타등186은 브로콜리/브로콜리 새싹의 제형, 생체이용률, 효능, 임상시험 용량 등 현재 진행 중인 브로콜리/브로콜리 새싹에 대한 연구 결과를 요약했습니다. 일반적으로 임상 시험에서 항산화 능력 향상을 포함한 일부 유익한 효과가 관찰되었지만 인간에 대한 약역학적 작용의 바이오마커를 개발하고 검증하기 위해서는 더 많은 노력이 필요합니다. 위에서 지적한 바와 같이 산화 스트레스가 병리에서 부차적인 역할만 하는 경우 항산화 방어력의 증가는 질병 치료 또는 예방에 제한적일 수 있습니다. 이러한 식이 보충제의 항산화 특성의 기본 메커니즘은 종종 야채와 과일에 존재하는 쿠마린과 폴리페놀이 KEAP1 시스테인과 부가체를 형성하는 친유성 퀴논으로의 산화에 의존합니다6.

이러한 NRF2 활성화제의 항산화 효소 유도 및 산화 손상 완화에 대한 효과는 비인간 동물 연구에서 확인되었으며, NRF2 활성화 및 항산화 유도 메커니즘에 기반한 약물 개발에도 상당한 진전이 있었습니다. 커큐민, 설포라판, 레스베라트롤을 포함한 여러 식이 NRF2 활성화제가 일일 보충제로 개발되었으며, 일부 NRF2 활성화제는 질병 치료를 위한 임상시험이 진행 중입니다187. 선별된 친유전성 NRF2 활성화제와 관련 임상시험은 이전에 요약되어 있습니다187. 이러한 NRF2 활성화제는 항염증 효과188-190와 같은 여러 기능을 가질 수 있으며, 그 중 일부는 NRF2 활성화에 의존하지 않는 것으로 알려져 있습니다. 표 2에는 선택된 식이 NRF2 활성화제에 대한 총 임상 시험 수가 나열되어 있으며, NRF2 활성화 및/또는 항산화 잠재력을 기반으로 한 임상 시험이 표시되어 있습니다. NRF2 활성화에 대한 연구가 표시되지 않은 일부 약제 중 일부는 조사되지 않았음에도 불구하고 실제로 NRF2를 활성화할 가능성이 있습니다.

Table 2

NRF2 activators in clinical trials

CompoundIndications (proposed action on NRF2)aTrial phaseClinical trial ID

Sulforaphane	COPD (ref.197)	II	NCT01335971
	Depressive disorder	II	NCT04246905
	Diabetes mellitus, non-insulin-dependent	II	NCT02801448
	Ageing	II	NCT03126539
	Bladder cancer, bladder tumour, urothelial carcinoma	II	NCT03517995
	Anthracycline-related cardiotoxicity in breast cancer	I/II	NCT03934905
	Autism spectrum disorder (refs250,251)	I/II	NCT02561481
	Chronic kidney disease	NA	NCT04608903
Resveratrol	Chronic renal insufficiency (ref.252)	III	NCT02433925
	Chronic subclinical inflammation, redox status	III	NCT01492114
	Dilated cardiomyopathy	III	NCT01914081
	Friedreich ataxia	II	NCT03933163
	Follicular lymphoma	II	NCT00455416
	Endothelial dysfunction	I	NCT02616822
	Memory	I	NCT01126229
	Chronic kidney diseases, endothelial dysfunction	NA	NCT03597568
	Cystic fibrosis	NA	NCT02690064
	Inflammatory bowel diseases	NA	NCT04513015
	Metabolic syndrome	NA	NCT02219906
	Postmenopausal insulin resistance	NA	NCT03090997
	Type 2 diabetes mellitus	NA	NCT01038089
Quercetin	COVID-19	IV	NCT04468139
	Coronary artery disease progression	III	NCT03943459
	Autism spectrum disorders	II	NCT01847521
	COPD	I/II	NCT03989271
	Chemotherapy-induced oral mucositis	I/II	NCT01732393
	Atrophic oral lichen planus, erosive oral lichen planus (ref.253)	I	NCT01375101
	Chronic hepatitis C	I	NCT01438320
	Fanconi anaemia	I	NCT01720147
	GERD, acid reflux, reflux	I	NCT02226484
Curcumin	Chronic schizophrenia	IV	NCT02298985
	Major depression	IV	NCT01750359
	Irritable bowel syndrome	IV	NCT00779493
	Periodontitis	IV	NCT04032132
	Periodontitis	IV	NCT04044417
	Leber hereditary optic neuropathy	III	NCT00528151
	Chronic kidney diseases, type 2 diabetes mellitus, polymorphism (ref.254)	II/III	NCT03262363
	Non-insulin dependent diabetes	II/III	NCT02529969
	Alzheimer disease	II	NCT00099710
	Healthy	II	NCT01489592
	Inflammation, atherosclerosis, cardiovascular disease	II	NCT02998918
	Irritable bowel syndrome	II	NCT01167673
	Multiple sclerosis	II	NCT01514370
	Cervical cancer	II	NCT04294836
	Gulf War syndrome	I/II	NCT02848417
	Oral lichen planus	I	NCT03877679
	Chronic kidney diseases	NA	NCT03475017
	Chronic kidney diseases, peritoneal dialysis, haemodialysis	NA	NCT04413266
	Coronary artery disease, oxidative stress, inflammation	NA	NCT04458116
Bardoxolone-methyl (CDDO-Me, RTA402)	Chronic kidney disease, type 2 diabetes mellitus, diabetic nephropathy (refs255–257)	II	NCT00811889
	Chronic renal insufficiency, type 2 diabetes mellitus	II	NCT01053936
	Diabetic nephropathy	II	NCT00664027
	Pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension, interstitial lung disease	II	NCT02036970
	Liver disease	I/II (completed)	NCT00550849
RTA-408 (omaveloxolone)	Friedreich ataxia (ref.258)	II	NCT02255435
	Mitochondrial myopathies (refs259–261)	II	NCT02255422
	Radiation dermatitis	II	NCT02142959
Dimethyl fumarate	Multiple sclerosis (refs262–264)	Approved	NCT02683863
Oltipraz	Lung cancer prevention (ref.265)	I	NCT00006457
CXA-10	Acute kidney injury (nontraumatic) (ref.266)	I	NCT02127190
Andrographolide	NA (ref.267)	NA	NA
Ursodiol	NA (ref.268)	NA	NA
ALKS-8700	NA	NA	NA

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COPD, chronic obstructive pulmonary disease; GERD, gastro-oesophageal reflux disease; NA, not available. aReferences describing proposed action on NRF2.

Challenges facing therapeutic NRF2 activation 

There are several concerns and challenges associated with the therapeutic use of NRF2 activators191,192. The first is related to low effective biological concentration, as most NRF2 activators are electrophilic and are metabolized quickly so that their bioavailability in distal organs may be low. However, some evidence suggests that the Michael adducts of nucleophiles (including the cysteines of KEAP1) with some electrophiles, such as cyanoenones, are reversible193 and this may significantly increase the bioavailability and concentration of these electrophiles in vivo. This concept was demonstrated by a synthesized cyanoenone compound TBE31 that had a 10-h half-life in the blood194 and markedly increased NRF2 activity in vivo at nanomolar concentrations195. It remains unclear whether this reversibility of the covalent adducts also occurs with other electrophiles, especially natural compounds such as sulforaphane and curcumin. In addition, there is controversy regarding the effectiveness of oral sulforaphane to induce antioxidant expression‎ in clinical trials, with both increased antioxidant expression‎196 and no effect197 being reported. In general, more clinical trial data on NRF2 and antioxidant induction in target organs are needed to further assess the efficacy of these NRF2 activators.

Another key concern is the risk of nonspecific effects. Besides activating NRF2 and inducing antioxidant enzymes, some NRF2 activators may act on other signalling pathways and disrupt related biological processes. For example, sulforaphane can suppress the inflammatory response through inhibition of NF-κB188 and inflammasome activation198, and cause cell cycle arrest by inhibiting the PI3K–AKT and MAPK–ERK pathways199. Most of these nonspecific effects have been investigated in in vitro cell studies with >10 μM sulforaphane, a concentration that is less likely to be reached in vivo. Understanding the NRF2-independent effects is important in elucidating the mechanism of the beneficial and therapeutic effects, although for most NRF2 activators this has not been thoroughly studied, especially with regard to their in vivo dose dependency.

Another aspect of nonspecificity is that the effect on NRF2 activation and antioxidant induction is not restricted to a specific cell or organ, and may therefore result in systemic side effects. For example, some evidence suggests that although NRF2 activation could prevent the initiation of cancer, it can, however, promote cancer development200–202. Cell studies showed that higher NRF2 activity and antioxidant capacity can also contribute to the resistance to chemotherapeutic drugs203–206, as reviewed by others207–209. Current evidence is insufficient to draw a definitive conclusion and more systemic in vivo studies are needed to elucidate the role of NRF2 in promoting carcinogenesis and causing resistance to chemotherapies. If increased NRF2 activity does promote tumour growth and/or increase chemoresistance, the systemic administration of NRF2 activators should be avoided, at least in susceptible subjects including cancer patients under chemotherapy. Other side effects of long-term NRF2 activation are less reported. Several strategies have been proposed to avoid systemic side effects, including the development of non-electrophilic drugs and drugs that only become active in loci that exhibit oxidative stress192.

치료적 NRF2 활성화가 직면한 도전 과제

NRF2 활성화제의 치료적 사용과 관련된 몇 가지 우려 사항과 과제가 있습니다191,192. 첫 번째는 낮은 유효 생물학적 농도와 관련된 것으로, 대부분의 NRF2 활성화제는 친수성이고 빠르게 대사되어 원위 장기에서의 생체 이용률이 낮을 수 있기 때문입니다. 그러나 일부 증거에 따르면 시아노에논과 같은 일부 친전기를 가진 핵친수성(KEAP1의 시스테인 포함)의 마이클 부가체는 가역적이며193 이는 생체 내에서 이러한 친전기의 생체 이용률과 농도를 크게 증가시킬 수 있습니다. 이러한 개념은 합성된 시아노에논 화합물 TBE31이 혈액에서 10시간 반감기를 가지며194 나노몰 농도195에서 생체 내 NRF2 활성을 현저히 증가시킴으로써 입증되었습니다. 이러한 공유 결합체의 가역성이 다른 친전해질, 특히 설포라판 및 커큐민과 같은 천연 화합물에서도 발생하는지는 아직 명확하지 않습니다. 또한, 임상시험에서 항산화 발현을 유도하는 경구용 설포라판의 효과에 대해서는 항산화 발현 증가196와 효과 없음197이 모두 보고되는 등 논란이 있습니다. 일반적으로 이러한 NRF2 활성화제의 효능을 더 평가하기 위해서는 표적 장기에서의 NRF2 및 항산화 유도에 대한 더 많은 임상시험 데이터가 필요합니다.

또 다른 주요 우려 사항은 비특이적 효과의 위험입니다. NRF2를 활성화하고 항산화 효소를 유도하는 것 외에도 일부 NRF2 활성화제는 다른 신호 경로에 작용하여 관련 생물학적 과정을 방해할 수 있습니다. 예를 들어 설포라판은 NF-κB188 및 인플라마좀 활성화를 억제하여 염증 반응을 억제하고198 PI3K-AKT 및 MAPK-ERK 경로를 억제하여 세포 주기 정지를 유발할 수 있습니다199. 이러한 비특이적 효과의 대부분은 생체 내에서 도달할 가능성이 낮은 농도인 10μM 이상의 설포라판을 사용한 시험관 내 세포 연구에서 조사되었습니다. 대부분의 NRF2 활성화제의 경우 특히 생체 내 용량 의존성에 대한 연구가 철저하게 이루어지지 않았지만, 유익한 효과와 치료 효과의 메커니즘을 밝히는 데 있어 NRF2 독립적 효과를 이해하는 것은 중요합니다.
비특이성의 또 다른 측면은 NRF2 활성화 및 항산화 유도에 대한 효과가 특정 세포나 기관에 국한되지 않으므로 전신 부작용을 초래할 수 있다는 것입니다. 예를 들어, 일부 증거에 따르면 NRF2 활성화는 암의 발병을 예방할 수 있지만, 암 발생을 촉진할 수 있습니다200-202. 세포 연구에 따르면 NRF2 활성과 항산화 능력이 높으면 화학 요법 약물에 대한 내성203-206에도 기여할 수 있다고 합니다(다른 연구207-209에서 검토한 바와 같이). 현재의 증거로는 확실한 결론을 내리기에는 불충분하며 발암을 촉진하고 화학 요법에 대한 내성을 유발하는 NRF2의 역할을 규명하기 위해서는 보다 체계적인 생체 내 연구가 필요합니다. NRF2 활성 증가가 종양 성장을 촉진하거나 화학 요법 내성을 증가시키는 경우, 적어도 화학 요법을 받는 암 환자를 포함한 민감한 대상에게는 NRF2 활성제의 전신 투여를 피해야 합니다. 장기적인 NRF2 활성화의 다른 부작용은 보고된 바가 적습니다. 전신 부작용을 피하기 위한 몇 가지 전략이 제안되었는데, 여기에는 비친수성 약물과 산화 스트레스를 나타내는 유전자좌에서만 활성화되는 약물의 개발이 포함됩니다192.

NADPH oxidase inhibition

NOXs are important in redox signalling as the source of O2•− and H2O2 and in the killing of microorganisms, but excessive activation of NOXs can result in damage to normal tissue. There are two types of agent that inhibit NOXs, those that inhibit the enzymatic activity and those that prevent the assembly of the NOX2 enzyme, which is a multiprotein complex. Of the first type, diphenyleneiodonium (DPI) is commonly used in research studies but is a nonspecific inhibitor of flavoproteins as well as an inhibitor of iodide transport210. Several agents claimed to be NOX inhibitors, including ebselen, CYR5099, apocynin and GKT137831, some of which show promise in non-human animal models and clinical trials, exhibited effects that were not due to NOX inhibition211. Nonetheless, the potential value of inhibition of NOX1, NOX2 and NOX4 has been demonstrated in non-human animal models using genetic deletion212, and a search for low-molecular-weight NOX inhibitors continues.

Small peptides that inhibit the assembly of the NOX complexes have therapeutic potential213. Although these small peptides would be more specific to the different NOXs than active site inhibitors, none has advanced to clinical trials. A third potential approach is interference with the synthesis of the components of the NOX complexes; however, this too has not yet reached clinical trials.

NADPH 산화 효소 억제
NOX는 산화 환원 신호에서 O2와H2O2의 공급원으로서 산화 환원 신호와 미생물 사멸에 중요하지만, NOX가 과도하게 활성화되면 정상 조직에 손상을 줄 수 있습니다. NOX를 억제하는 약제에는 효소 활성을 억제하는 약제와 다단백질 복합체인 NOX2 효소의 조립을 막는 약제 두 가지 유형이 있습니다. 첫 번째 유형 중 디페닐렌요오도늄(DPI)은 일반적으로 연구에 사용되지만 플라보단백질의 비특이적 억제제이자 요오드화물 수송의 억제제입니다210. NOX 억제제라고 주장되는 여러 약제 중 일부는 비인간 동물 모델과 임상시험에서 가능성을 보였으나, 일부는 NOX 억제에 의한 것이 아닌 효과를 나타냈습니다211. 그럼에도 불구하고 유전자 결실을 이용한 비인간 동물 모델에서 NOX1, NOX2 및 NOX4의 억제 잠재력이 입증되었으며212, 저분자량 NOX 억제제에 대한 탐색이 계속되고 있습니다.

NOX 복합체의 조립을 억제하는 작은 펩타이드는 치료 잠재력을 가지고 있습니다213. 이러한 작은 펩타이드는 활성 부위 억제제보다 다른 NOX에 더 특이적일 수 있지만, 아직 임상 시험까지 진행된 것은 없습니다. 세 번째 잠재적 접근법은 NOX 복합체 구성 요소의 합성을 방해하는 것이지만, 이 역시 아직 임상 시험에 이르지 못했습니다.

Mitochondrial antioxidant defence

Leaks of electrons from the respiratory chain results in the production of O2•−. Although inhibiting O2•− production by either elevating uncoupling proteins or inhibiting the flow of electrons into the chain is possible, the consequences for ATP production make these approaches difficult. Yet, this strategy has been proposed for preventing hyperglycaemic damage in diabetes214. One drug, OP2113, which can be used in humans, has been proposed as a specific inhibitor of complex I O2•− production that does not interfere with ATP production215. However, this agent has not yet been investigated in clinical trials.

As discussed above, increasing SOD2 increases the production of H2O2 in mitochondria by pulling reaction 1 (QH•− + O2 ↔ Q + O2•−) (Box 1) forward by dismutation of O2•−. Thus, SOD mimics that enter mitochondria would be expected to increase the rate of production of H2O2. However, as these agents also possess catalase activity, they appear to add protection216, likely by preventing formation of OONO− and protecting iron–sulfur proteins. Ebselen can also enter mitochondria but may produce unexpected toxicity217.

The large negative inner mitochondrial membrane potential makes it possible to target antioxidants and antioxidant mimics to these organelles by attaching a lipophilic cation to them218. This is an area of research that is still under development but basically uses the same principles of antioxidant defence as described in other sections of this Review.

미토콘드리아의 항산화 방어 기능

호흡 사슬에서 전자가 누출되면 O2--가 생성됩니다. 결합 해제 단백질을 높이거나 전자가 호흡 사슬로 유입되는 것을 억제하여 O2--생성을 억제할 수 있지만, ATP 생산에 미치는 결과 때문에 이러한 접근 방식은 어렵습니다. 그러나 이 전략은 당뇨병의 고혈당 손상을 예방하기 위해 제안되었습니다214. 인간에게 사용할 수 있는 한 가지 약물인 OP2113은 ATP 생성을 방해하지 않는 복합체 I O2--생산의 특정 억제제로 제안되었습니다215. 그러나 이 약제는 아직 임상 시험에서 조사되지 않았습니다.
위에서 설명한 바와 같이, SOD2를 증가시키면 미토콘드리아에서 O2--의 돌연변이에 의해 반응 1(QH--+ O2 ↔ Q + O2--)(상자 1)을 앞당김으로써 H2O2의 생성이 증가합니다. 따라서 미토콘드리아에 들어가는 SOD 모방체는 H2O2의 생성 속도를 증가시킬 것으로 예상됩니다. 그러나 이러한 약제는 카탈라아제 활성도 가지고 있기 때문에 OONO-의 형성을 방지하고 철-황 단백질을 보호함으로써 보호 기능을 추가하는 것으로 보입니다216. 엡셀렌은 미토콘드리아에도 들어갈 수 있지만 예상치 못한 독성을 일으킬 수 있습니다217.

미토콘드리아 막 내부의 큰 음의 전위는 친유성 양이온을 부착하여 항산화제 및 항산화 모방체를 이러한 소기관에 표적으로 삼을 수 있게 합니다218. 이는 아직 개발 중인 연구 분야이지만 기본적으로 이 리뷰의 다른 섹션에서 설명한 것과 동일한 항산화 방어 원리를 사용합니다.

Dietary antioxidants

The most widely used and studied dietary antioxidants are l-ascorbic acid (vitamin C) and α-tocopherol (vitamin E). Other dietary nutrients, including selenium, riboflavin and metals, are essential cofactors for antioxidant enzymes, and their adequate supply is essential for the inducers of these enzymes to reach their most effective levels, but discussion of them here is beyond the scope of this Review. Vitamin C is a water-soluble vitamin that cannot be synthesized by the human body and must be provided as an essential dietary component. Vitamin C is required for the biosynthesis of collagen, protein and several other biological molecules219. Vitamin C is also an important antioxidant220, by providing an electron to neutralize free radicals. Vitamin E, which is lipid soluble, localizes to the plasma membrane and has roles in many biological processes. Almost 100 years after its discovery, the functions and mechanism of action of vitamin E still remain of great interest. Nonetheless, the importance of the antioxidant function of vitamin E has been demonstrated by many studies221–223, especially under conditions of oxidative stress or deficiency of other antioxidants223,224. Vitamin E reduces peroxyl radicals and forms tocopheroxyl radical, which is subsequently reduced by vitamin C. Thus, vitamin E helps to maintain the integrity of long-chain polyunsaturated fatty acids in the membranes and thereby regulates the bioactivity and signalling related to membrane lipids.

For healthy individuals, sufficient levels of vitamins C and E are provided by normal dietary intake and deficiency rarely occurs. Under some extreme conditions such as malnutrition or imbalanced nutrition and diseases225,226, however, dietary supplementation of vitamins C and E is necessary. As vitamins C and E function as antioxidants, there has been great interest in investigating their therapeutic potential. Many studies and clinical trials have found that vitamins C and E have beneficial effects in reducing various diseases, many of which likely involve oxidative stress, including cancers, cardiovascular diseases and cataracts227. But the evidence is inconsistent, as an almost equal number of studies show no significant effect. It was assumed that both vitamin C and vitamin E have low toxicity and were not believed to cause serious adverse effects at much higher intake than needed for their function as vitamins. However, several non-human animal studies showed that antioxidant supplements, including NAC, vitamin E and the soluble vitamin E analogue Trolox, promoted cancer development and metastasis, for example, lung, melanoma and intestinal tumours in mouse models228–230. The potential effect of antioxidants on cancer promotion, including the aforementioned NRF2 activators, raises significant concerns regarding the use of antioxidant supplements, and novel strategies are needed to resolve the double-edged effect of antioxidants.

식이 항산화제

가장 널리 사용되고 연구된 식이 항산화제는

l-아스코르브산(비타민 C)과

α-토코페롤(비타민 E)입니다.

셀레늄,

리보플라빈 및

금속을 포함한 다른 식이 영양소는

항산화 효소의 필수 보조 인자이며,

이러한 효소의 유도제가 가장 효과적인 수준에 도달하려면

적절한 공급이 필수적이지만

여기서 이에 대한 논의는 이 리뷰의 범위를 벗어납니다.

비타민 C는 수용성 비타민으로 인체에서 합성할 수 없으므로 필수 식이 성분으로 공급해야 합니다. 비타민 C는 콜라겐, 단백질 및 기타 여러 생물학적 분자의 생합성에 필요합니다219. 비타민 C는 또한 활성 산소를 중화시키는 전자를 제공하여 중요한 항산화제220이기도 합니다. 지용성인 비타민 E는 혈장막에 국한되어 있으며 많은 생물학적 과정에서 역할을 합니다. 발견 후 거의 100년이 지난 지금도 비타민 E의 기능과 작용 메커니즘은 여전히 큰 관심의 대상입니다. 그럼에도 불구하고 비타민 E의 항산화 기능의 중요성은 특히 산화 스트레스나 다른 항산화 물질의 결핍 조건에서 많은 연구221-223에 의해 입증되었습니다223,224. 비타민 E는 과산화 라디칼을 감소시키고 토코페록실 라디칼을 형성하며, 이는 이후 비타민 C에 의해 환원됩니다. 따라서 비타민 E는 막에서 장쇄 고도 불포화 지방산의 완전성을 유지하여 막 지질과 관련된 생리 활성 및 신호를 조절하는 데 도움이 됩니다.

건강한 사람의 경우 정상적인 식단 섭취를 통해 충분한 양의 비타민 C와 E가 공급되며 결핍증은 거의 발생하지 않습니다. 그러나 영양실조나 영양 불균형, 질병225,226과 같은 일부 극단적인 상황에서는 비타민 C와 E의 식이 보충이 필요합니다. 비타민 C와 E는 항산화제로 작용하기 때문에 치료 잠재력을 조사하는 데 큰 관심이 있었습니다. 많은 연구와 임상 시험에서 비타민 C와 E가 암, 심혈관 질환, 백내장 등 산화 스트레스와 관련된 다양한 질병을 줄이는 데 유익한 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다227. 그러나 거의 동일한 수의 연구에서 유의미한 효과가 없다는 결과가 나오기 때문에 증거가 일관되지 않습니다. 비타민 C와 비타민 E는 모두 독성이 낮고 비타민으로서의 기능에 필요한 것보다 훨씬 더 많이 섭취해도 심각한 부작용을 일으키지 않는 것으로 여겨졌습니다. 그러나 여러 비인간 동물 연구에 따르면 NAC, 비타민 E, 수용성 비타민 E 유사체인 트롤록스를 포함한 항산화 보충제는 마우스 모델에서 폐암, 흑색종, 장 종양 등 암 발생과 전이를 촉진하는 것으로 나타났습니다228-230. 앞서 언급한 NRF2 활성화제를 포함한 항산화제의 암 촉진에 대한 잠재적 효과는 항산화 보충제 사용에 대한 심각한 우려를 불러일으키며, 항산화제의 양날의 효과를 해결하기 위한 새로운 전략이 필요합니다.

Inhibition of aberrant redox signalling

In the early years of research in redox biology the emphasis was almost entirely on damage caused by oxidants. Although studies demonstrated that the addition of non-lethal doses of H2O2 or other oxidants was able to stimulate signalling pathways, it was not until the mid-1990s that NF-κB activation by endogenous generation of H2O2 was first observed231. By the late 1990s, Lambeth and coworkers232 had described the seven-member NOX family and began to implicate them in cell signalling pathways. Redox signalling is now the major focus of the field, although extensive coverage of the topic is beyond the scope of this article. Readers are referred to specific reviews in this area4,233. Nonetheless, as described earlier, H2O2 is the major second messenger in redox signalling and like other second messengers, dysregulation of its production can result in aberrant signalling233. Prevention of dysregulation is tricky because attempts to inhibit the generation of oxidants by NOX proteins or mitochondria, as described in earlier sections, may interfere with physiologically important signalling including the regulation of leukotriene and prostaglandin production, which require a low level of H2O2 or lipid hydroperoxides234.

A more successful approach may be interference with specific redox signalling that is initiated by toxic stimuli. Here, we provide one example to illustrate this approach235. Air pollution contains particles of enormously variable composition and includes silicates with iron on their surface. Activation of NF-κB signalling in macrophages by these particles could be inhibited with a SOD and/or catalase mimic, but also by interfering in the signalling pathway initiated by the iron-mediated lipid peroxidation that caused lipid raft disruption and signalling through phosphocholine-specific phospholipase C (PC-PLC) activation. An inhibitor of that enzyme, tricyclodecan-9-yl xanthate (D609), which was unsuccessfully tried as an anticancer agent, stopped particle-induced NF-κB-dependent cytokine production. D609 is an example of an agent that is not an antioxidant but inhibits oxidant-induced aberrant signalling. Interestingly, D609 interferes with the PC-PLC pathway when initiated by endotoxin236, which does not involve redox signalling. There are countless agents that have similar potential to inhibit aberrant signalling although they are not specific to redox-mediated signalling.

비정상적인 산화 환원 신호의 억제

산화 환원 생물학 연구 초창기에는 거의 전적으로 산화제에 의한 손상에 중점을 두었습니다. 연구에 따르면 치명적이지 않은 용량의 H2O2 또는 기타 산화제를 첨가하면 신호 전달 경로를 자극할 수 있다는 사실이 입증되었지만, 1990년대 중반이 되어서야 내인성 H2O2 생성에 의한 NF-κB 활성화가 처음 관찰되었습니다231. 1990년대 후반에 램베스와 동료 연구자232는 7가지로 구성된 NOX 계열을 설명하고 세포 신호 전달 경로에 관여하기 시작했습니다. 산화 환원 신호는 현재 이 분야의 주요 초점이 되고 있지만, 이 주제에 대한 광범위한 내용은 이 글의 범위를 벗어납니다. 독자들은 이 분야의 특정 리뷰4,233를 참조하시기 바랍니다. 그럼에도 불구하고 앞서 설명한 바와 같이 H2O2는 산화 환원 신호 전달의 주요 2차 전달 물질이며 다른 2차 전달 물질과 마찬가지로 생산 조절 장애가 발생하면 비정상적인 신호가 발생할 수 있습니다233. 앞 섹션에서 설명한 것처럼 NOX 단백질이나 미토콘드리아에 의한 산화제 생성을 억제하려는 시도는 낮은 수준의 H2O2 또는 지질 과산화지질을 필요로 하는 류코트리엔 및 프로스타글란딘 생성 조절을 포함하여 생리적으로 중요한 신호를 방해할 수 있으므로 조절 장애를 예방하는 것은 까다로운 문제입니다234.
보다 성공적인 접근 방식은 독성 자극에 의해 시작되는 특정 산화 환원 신호에 대한 간섭일 수 있습니다. 여기에서는 이 접근법을 설명하기 위해 한 가지 예를 제공합니다235. 대기 오염에는 매우 다양한 구성의 입자가 포함되어 있으며 표면에 철이 함유된 규산염이 포함됩니다. 이러한 입자에 의한 대식세포의 NF-κB 신호 활성화는 SOD 및/또는 카탈라아제 모방체를 사용하여 억제할 수 있지만, 지질 뗏목 파괴를 유발하는 철 매개 지질 과산화에 의해 시작되는 신호 경로를 방해하고 포스포콜린 특이 포스포리파제 C(PC-PLC) 활성화를 통한 신호 전달을 방해하여 억제할 수도 있습니다. 이 효소의 억제제인 트리사이클로데칸-9-일 잔테이트(D609)는 항암제로 시도했지만 실패했고, 입자에 의한 NF-κB 의존성 사이토카인 생성을 중단시켰습니다. D609는 항산화제는 아니지만 산화 물질로 인한 비정상적인 신호를 억제하는 약제의 한 예입니다. 흥미롭게도 D609는 산화 환원 신호와 관련이 없는 엔도톡신236에 의해 시작될 때 PC-PLC 경로를 방해합니다. 산화 환원 매개 신호에 특이적이지는 않지만 비정상적인 신호를 억제할 수 있는 유사한 잠재력을 가진 수많은 약제가 있습니다.

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Challenges and limitations in targeting oxidative stress

Oxidative stress is a component of the underlying pathology of many diseases and toxicities, and the antioxidant defences and strategies that have been presented above offer some important opportunities for preventing or reducing pathology. Nonetheless, there are several limitations that challenge our ability to therapeutically apply antioxidant strategies.

산화 스트레스 표적화의 과제와 한계

산화 스트레스는 많은 질병과 독성의 근본적인 병리의 구성 요소이며, 위에서 제시한 항산화 방어 및 전략은 병리를 예방하거나 줄일 수 있는 몇 가지 중요한 기회를 제공합니다. 그럼에도 불구하고 항산화 전략을 치료적으로 적용하는 데 어려움을 주는 몇 가지 한계가 있습니다.

Pathological role of oxidative stress

The effectiveness of antioxidant defences is limited by the extent to which oxidative stress plays a role in the pathology. When oxidative stress is a secondary contributor to disease, which is more often the case than it being the primary cause, preventing oxidative stress may not have a major impact on disease progression. Indeed, this is one of the major causes of antioxidants exerting little to no effect on pathology, even when they clearly increase antioxidant defence and decrease markers of oxidative stress. This limitation is perhaps the most significant factor that is often overlooked when considering antioxidant defences in clinical trials. The challenge here is to determine to what extent antioxidant strategies may be developed to ameliorate some symptoms if not the underlying cause of the disease. The commercialization of products containing small molecules that are chemical antioxidants but do not function as such in vivo, will ultimately fail to show significant benefit beyond what the antioxidant enzyme-inducing small molecules present in an adequate diet can achieve. This disappointment will add to the challenge of developing and gaining public acceptance of truly effective therapeutics.

산화 스트레스의 병리학적 역할

항산화 방어의 효과는 산화 스트레스가 병리에서 어느 정도 역할을 하는지에 따라 제한됩니다. 산화 스트레스가 질병의 주요 원인보다 이차적인 원인인 경우, 산화 스트레스를 예방해도 질병 진행에 큰 영향을 미치지 않을 수 있습니다. 실제로 항산화제가 항산화 방어력을 분명히 높이고 산화 스트레스 표지자를 감소시키더라도 병리에는 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는 주요 원인 중 하나가 바로 이 점입니다. 이러한 한계는 임상시험에서 항산화 방어력을 고려할 때 종종 간과되는 가장 중요한 요소일 것입니다. 여기서 문제는 질병의 근본적인 원인은 아니지만 일부 증상을 개선하기 위해 항산화 전략을 어느 정도까지 개발할 수 있는지를 결정하는 것입니다. 화학적 항산화제이지만 생체 내에서 그러한 기능을 하지 않는 저분자를 함유한 제품의 상용화는 궁극적으로 적절한 식단에 존재하는 항산화 효소 유도 저분자가 달성할 수 있는 것 이상의 큰 이점을 보여주지 못할 것입니다. 이러한 실망감은 진정으로 효과적인 치료제를 개발하고 대중의 인정을 받는 데 어려움을 더할 것입니다.

Scavenging by small molecules

The negligible effect of scavenging by small molecules represents a key limitation in antioxidant defence. The claim that an antioxidant is a •OH scavenger is meaningless, as almost all molecules react with •OH at about the same rate. Thus, the only defence against •OH is to prevent its formation, and the most effective way to achieve that is H2O2 elimination. For O2•−, scavenging inside the cell is in competition with the already ubiquitous and high activity of SOD, which catalyses reaction 3 (2O2•− + 2H+ → H2O2 + O2) (Box 1), with a rate constant that is at least 105 times higher than most of the reactions of O2•− except that with •NO237. Similarly, the presence of the 15 enzymes that remove H2O2 in reactions 4–6 (2H2O2 → 2H2O + O2; H2O2 + 2Trx(SH)2 → TrxS2 + 2H2O; H2O2 + 2GSH → GSSG + 2H2O) (Box 1) would outcompete most agents that are used intracellularly. Thus, kinetic considerations essentially rule out scavenging as an effective antioxidant defence within cells6. However, outside cells, SOD and catalase mimics that have relatively high kinetic rate constants compared with non-enzymatic reactions of O2•− and H2O2 may be effective. Although not as efficient as the endogenous SOD and catalase, the rate constants for the mimics are approximately 105 times higher than those of most protein cysteines. SOD mimics can accumulate at high concentrations in the mitochondrial matrix by attachment of a lipophilic cationic group and can be effective in that microenvironment106, where it has been demonstrated that the overexpression‎ of endogenous SOD2 increases H2O2 production238. However, the long-term effects of the non-physiological increase in mitochondrial SOD activity is unknown.

Vitamin E is the one exception to the limitation of small molecule scavenging by dietary antioxidants because of its relatively rapid rate of reaction with lipid hydroperoxyl radicals as well as its concentration in membranes. Nonetheless, antioxidant therapies that appeared to work in cell culture or in non-human animal models have often failed to achieve significant effects in human trials. A primary reason for this discrepancy is the enormous difference in the ratio of exogenous agents in vitro versus in vivo6. In non-human animal models, lab chow is deficient in vitamin E and selenium239, which sets up a system in which antioxidants work by restoring redox homeostasis, thereby acting more like vitamins preventing a deficiency than like a drug. Interestingly, mito-Q, made by the attachment of a lipophilic cationic group to ubiquinone, can accumulate in mitochondria and act in a similar manner to vitamin E in that domain240. However, the long-term effects of the non-physiological increase in ubiquinone is not yet understood.

저분자에 의한 청소

저분자에 의한 청소 효과는

무시할 수 있는 수준이라는 점은

항산화 방어의 주요한 한계입니다.

거의 모든 분자가 거의 같은 비율로 -OH와 반응하기 때문에

항산화제가 -OH 제거제라는 주장은 의미가 없습니다.

따라서 -OH에 대한 유일한 방어는 -OH의 형성을 막는 것이며, 이를 위한 가장 효과적인 방법은 H2O2 제거입니다. O2--의경우,세포 내부의 청소는 이미 보편화되어 있고 활성도가 높은 SOD와 경쟁 관계에 있으며, -NO237을 제외한 대부분의 반응보다 최소 105배 높은 속도 상수로 반응 3(2O2--+ 2H+ → H2O2 + O2)을 촉매합니다(박스 1). 마찬가지로, 반응 4~6(2H2O2 → 2H2O + O2, H2O2 + 2Trx(SH)2 → TrxS2 + 2H2O, H2O2 + 2GSH → GSSG + 2H2O)에서 H2O2를 제거하는 15가지 효소의 존재는 세포 내에서 사용되는 대부분의 물질을 능가할 수 있습니다(박스 1). 따라서 동역학적으로 고려할 때 세포 내에서는 효과적인 항산화 방어 수단으로서 스캐빈징을 기본적으로 배제합니다6. 그러나 세포 외부에서는 O2와H2O2의 비효소 반응에 비해 상대적으로 높은 동력 속도 상수를 갖는 SOD 및 카탈라아제 모방체가 효과적일 수 있습니다. 내인성 SOD 및 카탈라아제만큼 효율적이지는 않지만, 이 모방체의 속도 상수는 대부분의 단백질 시스테인보다 약 105배 높습니다. SOD 모방체는 친유성 양이온기를 부착하여 미토콘드리아 기질에 고농도로 축적될 수 있으며, 내인성 SOD2의 과발현이 H2O2 생산을 증가시키는 것으로 입증된 미세 환경106에서 효과를 발휘할 수 있습니다238. 그러나 미토콘드리아 SOD 활성의 비생리적인 증가가 장기적으로 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다.
비타민 E는 지질 하이드로페록실 라디칼과의 반응 속도가 비교적 빠르고 막 내 농도가 높기 때문에 식이 항산화제에 의한 저분자 제거의 제한에서 한 가지 예외입니다. 그럼에도 불구하고 세포 배양이나 비인간 동물 모델에서 효과가 있는 것으로 보이는 항산화 요법은 인간 대상 임상시험에서 유의미한 효과를 얻지 못하는 경우가 많습니다. 이러한 불일치의 주된 이유는 시험관 내 외인성 물질과 생체 내 외인성 물질의 비율에 큰 차이가 있기 때문입니다6. 비인간 동물 모델에서 실험실 사료에는 비타민 E와 셀레늄239이 결핍되어 있어 항산화제가 산화 환원 항상성을 회복하여 작용하는 시스템을 설정하므로 약물보다는 결핍을 예방하는 비타민처럼 작용합니다. 흥미롭게도 유비퀴논에 친유성 양이온기가 부착되어 만들어진 미토-Q는 미토콘드리아에 축적되어 해당 영역에서 비타민 E와 유사한 방식으로 작용할 수 있습니다240. 그러나 유비퀴논의 비생리적 증가가 장기적으로 미치는 영향은 아직 밝혀지지 않았습니다.

Achieving effective in vivo concentrations

Another concern is that compounds that induce antioxidant defences may not be able to reach effective concentrations in vivo, although this may be overcome with cyanoenones194. When adequate levels of NRF2 activators are supplied by good nutrition, supplemental NRF2 activators would not provide an advantage. In addition, if oxidative stress occurs in patients, NRF2 is usually already activated to a certain degree and the potential for further induction is limited. As a good diet would be expected for patients in clinical trials, and oxidative stress is frequently seen in patients, the lack of an increase in protection may be due to the existing effects of dietary NRF2 inducers and a lower potential for NRF2 activation. Perhaps the use of NRF2 activators should therefore be considered as similar to that of vitamins that are inadequate in the diet of a significant number of individuals and in patients who have difficulty consuming food.

효과적인 생체 내 농도 달성
또 다른 우려는 항산화 방어를 유도하는 화합물이 생체 내에서 효과적인 농도에 도달하지 못할 수 있다는 점인데, 이는 시아노에논194으로 극복할 수 있습니다. 충분한 영양 섭취를 통해 적절한 수준의 NRF2 활성제가 공급되면, 보충용 NRF2 활성제는 이점을 제공하지 못합니다. 또한 환자에게 산화 스트레스가 발생하면 일반적으로 NRF2는 이미 어느 정도 활성화되어 있어 추가 유도 가능성은 제한적입니다. 임상시험에 참여하는 환자들에게 좋은 식단이 기대되고, 환자에게 산화 스트레스가 자주 발생하기 때문에 보호 효과가 증가하지 않는 것은 식이 NRF2 유도제의 기존 효과와 NRF2 활성화 가능성이 낮기 때문일 수 있습니다. 따라서 NRF2 활성화제의 사용은 상당수의 개인과 음식 섭취가 어려운 환자의 식단에서 부적절한 비타민과 유사한 것으로 간주되어야 할 것입니다.

Ageing

As we age, the ability of electrophiles to induce NRF2-dependent expression‎ of antioxidant enzymes declines241. Silencing BACH1 reverses this effect in human primary bronchial epithelial cells for some NRF2-regulated genes242, suggesting that BACH1 inhibition has potential in antioxidant therapy, particularly in older patients. However, as older people exhibit an increased risk of cancer, activating NRF2 in this group may be deleterious. Although NRF2 activation has long been associated with chemoprevention243, a downside of NRF2 activation is the protection of cancer cells against oxidative damage, which helps cancer progression200–202. However, in mice, silencing of BACH1 does not appear to increase p53-driven tumorigenesis244. It is hoped that more studies will further clarify the issue of cancer promotion associated with NRF2, and that additional means of increasing antioxidant defences will be found to benefit older people without adverse effects.

노화
노화가 진행됨에 따라 NRF2에 의존하는 항산화 효소의 발현을 유도하는 호전성의 능력은 감소합니다241. BACH1을 침묵시키면 인간의 원발성 기관지 상피 세포에서 일부 NRF2 조절 유전자에 대한 이러한 효과가 역전되는데242, 이는 특히 고령 환자에서 BACH1 억제가 항산화 치료에 잠재력을 가지고 있음을 시사합니다. 그러나 고령자는 암 발생 위험이 높기 때문에 이 그룹에서 NRF2를 활성화하는 것은 해로울 수 있습니다. NRF2 활성화는 오랫동안 화학 예방과 연관되어 왔지만243, NRF2 활성화의 단점은 암세포를 산화적 손상으로부터 보호하여 암 진행을 돕는다는 것입니다200-202. 그러나 생쥐에서 BACH1의 침묵은 p53에 의한 종양 형성을 증가시키지 않는 것으로 보입니다244. 더 많은 연구를 통해 NRF2와 관련된 암 촉진 문제를 더욱 명확히 밝히고, 부작용 없이 노년층에게 도움이 되는 항산화 방어력을 높이는 추가 수단이 발견되기를 기대합니다.

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Outlook

As oxidative stress is a component of many diseases, the development of effective antioxidant therapies is an important goal. Although using small molecules has been largely disappointing, hope lies in the realization that the rationale underlying their use was based on misconceptions that can be overcome. Increased awareness of the fact that, although the goal of antioxidant defence must be to prevent the formation of •OH and ONOO− by decreasing their precursors H2O2 and O2•−, H2O2 is also essential in physiological signalling, will lead to more nuanced approaches to antioxidant defence. In addition, the limitations highlighted in this Review — including consideration of whether oxidative stress plays a primary or secondary role in the pathology, the negligible effect of scavenging by almost all small molecules, difficulty in achieving effective in vivo concentrations and the declining ability to increase NRF2 activation in ageing — must be considered to both avoid unnecessary disappointment and set obtainable goals.

There is promise in agents that scavenge O2•− and H2O2 in intracellular spaces and the mitochondrial matrix. SOD, and SOD–catalase and GPX mimics, appear to be effective, with some agents currently in clinical trials. Maintaining GSH, the substrate for GPXs, can be achieved using precursors including NAC and GSH esters. Indeed, NAC is already in human use for the treatment of some toxicities and diseases, although no clinical trials of GSH esters appear to be currently active. In addition to the mimics of antioxidant enzymes and GSH, another major strategy is increasing the synthesis of the endogenous antioxidant enzymes and de novo synthesis of GSH through NRF2 signalling in cells99. We expect that all these approaches will contribute to advancing antioxidant therapeutics and hope that this Review will encourage and inform a rational approach to that worthwhile endeavour.

산화 스트레스는 많은 질병의 구성 요소이므로 효과적인 항산화 요법의 개발은 중요한 목표입니다. 저분자 물질의 사용은 대체로 실망스러운 결과를 가져왔지만, 저분자 물질 사용의 근거가 극복할 수 있는 오해에 기반을 두고 있다는 사실을 깨달았다는 점에서 희망이 있습니다. 항산화 방어의 목표는 전구체인 H2O2와 O2를 감소시켜 -OH와 ONOO의 형성을 막는 것이어야 하지만,H2O2도 생리적 신호 전달에 필수적이라는 사실에 대한 인식이 높아지면 항산화 방어에 대한 보다 미묘한 접근 방식이 가능해질 것입니다. 또한 산화 스트레스가 병리에서 일차적 또는 이차적 역할을 하는지 여부, 거의 모든 저분자에 의한 청소 효과의 미미한 영향, 효과적인 생체 내 농도 달성의 어려움, 노화에 따른 NRF2 활성화 증가 능력 저하 등 이 리뷰에서 강조한 한계점을 고려하여 불필요한 실망을 피하고 달성 가능한 목표를 설정해야 합니다.

세포 내 공간과 미토콘드리아 매트릭스에서 O2와H2O2를 청소하는 약제에는 가능성이 있습니다. 현재 임상 시험 중인 일부 약제는 SOD, SOD-카탈라아제 및 GPX 모방체와 함께 효과가 있는 것으로 보입니다. GPX의 기질인 GSH를 유지하는 것은 NAC와 GSH 에스테르를 포함한 전구체를 사용하여 달성할 수 있습니다. 실제로 NAC는 이미 일부 독성 및 질병의 치료를 위해 인간에게 사용되고 있지만, GSH 에스테르에 대한 임상시험은 현재 활발하지 않은 것으로 보입니다. 항산화 효소와 GSH의 모방 외에도 또 다른 주요 전략은 내인성 항산화 효소의 합성을 증가시키고 세포에서 NRF2 신호를 통해 GSH의 신규 합성을 증가시키는 것입니다99. 이러한 모든 접근 방식이 항산화 치료법 발전에 기여할 것으로 기대하며, 이 리뷰가 이러한 가치 있는 노력에 대한 합리적인 접근 방식을 장려하고 정보를 제공할 수 있기를 바랍니다.

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Acknowledgements

The authors thank their many colleagues with whom conversations and collaborations concerning antioxidants have occurred over decades. The authors’ work in this area was supported by several past NIH grants and currently by P01 AG055367.

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Glossary

Oxidative stress	Imbalance between generation of oxidants and the ability to prevent oxidative damage favouring the latter process.
Redox signalling	Signal transduction in which oxidants act as second messengers.
Antioxidant defence	Prevention or repair of oxidative damage.
Antioxidant enzymes	Strictly, enzymes that remove oxidants; broadly, enzymes that contribute to the prevention or repair of oxidative damage. The broader definition is used in this Review.
NRF2 transcription factor	Nuclear factor E2-related factor 2, which coordinates both the baseline and stress-inducible activation of a great many antioxidant enzymes.
Antioxidant therapy	Treatment with agents that enhance antioxidant defence.
Pneumonitis	Inflammation of the lungs caused by irritation of lung tissue, disease, infection, radiation therapy or allergy.
Ischaemia–reperfusion	Cessation followed by restoration of blood flow.
Autophagy	A mechanism through which unnecessary or damaged cellular components are degraded.

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Author contributions

Both authors were involved in researching data, discussion of content, writing the article and reviewing/editing the manuscript before submission.

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Competing interests

The authors declare no competing interests.

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Footnotes

Publisher’s note

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

Change history

7/13/2021

A Correction to this paper has been published: 10.1038/s41573-021-00267-5

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References

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