Re: 녹용의 주요 성분 '시알산 sialic acid' --＞ 시알릴화의 효과 2024 네이처!!

[문형철]

시알릴화는 번역 후 변형의 일종으로, 

당사슬 말단에 시알산 잔기를 추가하는 과정.

이 과정은 단백질의 구조와 기능에 영향을 미치며,

세포 간 상호작용, 신호 전달, 면역 반응 등 다양한 생물학적 과정에서 중요한 역할

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Biological function of sialic acid and sialylation in human health and disease

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• Published: 30 September 2024

Biological function of sialic acid and sialylation in human health and disease

• Wengen Zhu, 
• Yue Zhou, 
• Linjuan Guo & 
• Shenghui Feng 

Cell Death Discovery volume 10, Article number: 415 (2024) Cite this article

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Abstract

Sialic acids are predominantly found at the terminal ends of glycoproteins and glycolipids and play key roles in cellular communication and function. The process of sialylation, a form of post-translational modification, involves the covalent attachment of sialic acid to the terminal residues of oligosaccharides and glycoproteins. This modification not only provides a layer of electrostatic repulsion to cells but also serves as a receptor for various biological signaling pathways. Sialylation is involved in several pathophysiological processes. Given its multifaceted involvement in cellular functions, sialylation presents a promising avenue for therapeutic intervention. Current studies are exploring agents that target sialic acid residues on sialoglycans or the sialylation process. These efforts are particularly focused on the fields of cancer therapy, stroke treatment, antiviral strategies, and therapies for central nervous system disorders. In this review, we aimed to summarize the biological functions of sialic acid and the process of sialylation, explore their roles in various pathophysiological contexts, and discuss their potential applications in the development of novel therapeutics.

초록

시알산은 

글리코프로틴과 글리콜리피드의 말단 부위에 주로 존재하며 

세포 간 통신과 기능에 중요한 역할을 합니다. 

시알화(sialylation)는 

포스트트랜스레이셔널 변형의 한 형태로, 

시알산이 올리고사카라이드와 글리코프로틴의 말단 잔기에게 

공유 결합(covalent attachment)을 통해 부착되는 과정을 포함합니다. 

이 변형은 

세포에 정전기적 반발력을 제공하는 동시에

 다양한 생물학적 신호 전달 경로의 수용체 역할을 합니다. 

시알릴화는 

여러 병리생리학적 과정에 관여합니다. 

세포 기능에 다면적으로 관여하는 특성으로 인해 시알릴화는 

치료적 개입의 유망한 분야로 부상하고 있습니다. 

현재 연구는 

시알글리칸상의 시알산 잔기나 시알릴화 과정 자체를 

표적으로 하는 약물을 탐색 중입니다. 

이러한 노력은 

특히 암 치료, 뇌졸중 치료, 항바이러스 전략, 중추 신경계 장애 치료 분야에 

집중되고 있습니다. 

본 리뷰에서는 

시알산의 생물학적 기능과 시알화 과정을 요약하고, 

다양한 병리생리학적 맥락에서의 역할을 탐구하며, 

새로운 치료제 개발에 대한 잠재적 응용 가능성을 논의했습니다.

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FACTS

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OPEN QUESTIONS

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Introduction

Sialic acid, a member of the nine-carbon monosaccharides with a keto acid functional group [1], is ubiquitous across vertebrate tissues [2]. First isolated by Blix et al. from submaxillary mucin in 1936, it was named “sialic acid” due to its acidic nature and origin from saliva [3]. To date, over 50 distinct sialic acid species have been identified, including N-acetylneuraminic acid (Neu5Ac), N-glycolylneuraminic acid (Neu5Gc), deaminoneuraminic acid (Kdn), and their modified derivatives such as methylation, acetylation, and sulfation at various positions [4]. Among these, Neu5Ac and Neu5Gc are the predominant forms in mammals. In humans, only Neu5Ac is synthesized de novo, as a mutation in the gene of cytidine monophosphate-N-acetylneuraminic acid hydroxylase has rendered humans unable to convert Neu5Ac into Neu5Gc [5] (Fig. 1). However, Neu5Gc can still be found in certain human cells, especially endothelial and epithelial cells, due to dietary intake [6]. The presence of anti-Neu5Gc antibodies in the human body suggests that antigen-antibody interactions involving Neu5Gc may contribute to chronic inflammation and the increased incidence of diet-related carcinomas and other diseases [7]. Moreover, sialic acid-containing structures are integral to numerous physiological and pathological processes through carbohydrate-protein interactions.

소개

시알산은

케토산 기능 그룹을 가진 9탄소 단당류의 일종으로 [1],

척추동물 조직 전반에 널리 분포되어 있습니다 [2].

Sialic acid, a member of the nine-carbon monosaccharides

with a keto acid functional group

1936년 Blix 등 연구진에 의해 하악선 점액에서 최초로 분리되었으며,

산성 특성 및 타액 기원 때문에

“시알산”이라는 이름이 부여되었습니다 [3].

현재까지 50종 이상의 다양한 시알산 종이 식별되었으며,

이 중 N-아세틸뉴라민산(Neu5Ac),

N-글리콜릴뉴라민산(Neu5Gc),

데아미노뉴라민산(Kdn) 및 메틸화, 아세틸화, 황화 등

다양한 위치에서의 변형 유도체 등이 포함됩니다[4].

이 중 Neu5Ac와 Neu5Gc는

포유류에서 가장 주요한 형태입니다.

인간에서는 Neu5Ac만이 신규 합성되며,

시티딘 모노포스페이트-N-아세틸뉴라민산 하이드록시라제 유전자의 돌연변이로 인해

인간은 Neu5Ac를 Neu5Gc로 전환할 수 없습니다 [5] (그림 1).

그러나

식이 섭취로 인해 특정 인간 세포,

특히 내피 세포와 상피 세포에서 Neu5Gc가 여전히 발견됩니다 [6].

인간 몸에 Neu5Gc 항체가 존재한다는 것은

Neu5Gc를 포함한 항원-항체 상호작용이

만성 염증 및 식이 관련 암과 다른 질환의 발생률 증가에 기여할 수 있음을 시사합니다 [7].

또한 시알산 함유 구조는

탄수화물-단백질 상호작용을 통해

다양한 생리적 및 병리적 과정에 필수적입니다.

Fig. 1: The biological process of sialylation.

SA sialic acid, NEU neuraminidases P-P diphosphate, ST3Gals β-galactoside α-2,3-sialyltransferases, ST6Gals β-galactoside α-2,6-Sialyltranferase, ST8Sias α-2,8-sialyltransferases, CTP cytidine-5’-triphosphate, CMP cytdine 5’-monophosphate, SLC 35 Solute Carrier Family 35, Neu5AC N-acetylneuraminic acid.

Sialylation, the process of appending sialic acid units to the terminal of lipoproteins and glycoproteins, is a novel form of post-translational modification (PTM) [8], making sialic acids as the “bridging” molecules between cells and their extracellular matrix [4]. In mammals, terminal sialic acids are presented either as single entities or as polysialic acid (PolySia) chains on N- and O-linked glycans of glycoproteins and glycolipids. This process occurs through α-2,3- or α-2,6-bonds to galactose (Gal) or N-acetylgalactosamine (GalNAc) units of glycans, or through α-2,8- or α-2,9-bonds to other sialic acid moieties [4, 9] (Table 1). The dynamic addition and removal of sialic acid serve to regulate structural stability and cell recognition and communication [10,11,12]. For instance, increased terminal sialylation enhances the serum half-life of glycoproteins such as tissue plasminogen activator (tPA) and erythropoietin (EPO) [13,14,15,16]. In addition, sialylation of N-glycans prevents their interaction with the asialoglycoprotein receptor, thereby avoiding liver clearance [17].

시알릴화(Sialylation)는

리포단백질과 글리코단백질의 말단에

시알산 단위를 부착하는 과정으로,

새로운 형태의 post-translational modification(PTM) [8]이며,

시알산은 세포와 그 세포외 기질 사이의 ‘교량’ 분자로 작용합니다 [4].

포유류에서 말단 시알산은

글리코프로틴과 글리콜리피드의 N- 및 O-결합 글리칸에 단일 단위로 존재하거나

폴리시알산(PolySia) 사슬 형태로 존재합니다.

이 과정은

갈락토스(Gal) 또는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 단위와의 α-2,3- 또는 α-2,6-결합을 통해,

또는 다른 시알산 잔기와의 α-2,8- 또는 α-2,9-결합을 통해 발생합니다[4, 9] (표 1).

시알산의 동적 추가 및 제거는

구조적 안정성,

세포 인식 및 통신을 조절하는 역할을 합니다 [10,11,12].

The dynamic addition and removal of sialic acid

serve to regulate structural stability and cell recognition and communication

예를 들어,

말단 시알릴화 증가가

조직 플라스미노겐 활성화제(tPA) 및 에리트로포이에틴(EPO)과 같은

글리코프로틴의 혈청 반감기를 연장합니다 [13,14,15,16].

또한 N-글리칸의 시알릴화는

아시알글리코프로틴 수용체와의 상호작용을 방지하여

간 제거를 회피합니다 [17].

Table 1 A simplified overview of major sialylation patterns.

Full size table

In this review, we summarized the current literature on sialic acid metabolism and its impact on various pathophysiological processes. We further explored the therapeutic potential of targeting terminal sialic acids on sialoglycans in disease conditions. Moreover, we highlighted several unresolved questions regarding the effects of aberrant sialic acid metabolism on cellular activities.

이 리뷰에서는

시알산 대사 및 그 다양한 병리생리학적 과정에 미치는 영향에 대한

최신 문헌을 요약했습니다.

또한

질병 상태에서 시알글리칸상의 말단 시알산을 표적으로 하는

치료적 잠재력을 추가로 탐구했습니다.

또한 시알산 대사 이상이

세포 활동에 미치는 영향과 관련된 몇 가지 미해결 질문을 강조했습니다.

Biological functions of sialic acids

Sialic acids as anti-adhesive molecules on the cell surface

Sialic acid is recognized as an anti-adhesive glycotype, significantly influencing the biophysical properties of sialylated cells. A prime example is the erythrocyte, which is heavily sialylated and negatively charged [18]. The vascular endothelium’s luminal surface is similarly rich in sialic acid residues [19], creating a charge repulsion that prevents erythrocyte adhesion and facilitates their unimpeded transit through the circulatory system freely. In the study by Weber et al., the varying degrees of physiologic sialylation on intercellular adhesion molecule-2, highly expressed on platelets and endothelium and a counter-receptor for leukocyte integrins and lymphocyte function-associated antigen-1, could influence endothelial and platelet adhesion behaviors [20].

시알산의 생물학적 기능

세포 표면에서의 시알산으로서의 항접착 분자

시알산은

시알화 세포의 생물물리적 특성에 크게 영향을 미치는

항접착 글리코타입으로 인정받고 있습니다.

대표적인 예로는

시알화가 심하고 음전하를 띠는 적혈구가 있습니다 [18].

혈관 내피의 내피면은 시알산 잔기 풍부[19]로,

적혈구의 부착을 방지하고

순환계 내에서 자유롭게 이동할 수 있도록 하는 전하 반발을 생성합니다.

Weber 등[20]의 연구에서,

혈소판과 내피에 고도로 발현되며

백혈구 인테그린과 림프구 기능 연관 항원-1의 반작용 수용체인 세포간 접착 분자-2(ICAM-2)의 생리적 시알화 정도가

내피와 혈소판의 접착 행동에 영향을 미칠 수 있음을 보여주었습니다.

Sialic acids on receptors

Sialic acids have key roles in intercellular signaling through specific ligands: sialic acid-binding immunoglobulin-like lectins (SIGLECs) and selectins. The interaction between these molecules is facilitated by a salt bridge between arginine and the carboxyl group of Neu5Ac [21]. Upon sialic acid binding, SIGLECs could interact with the DNAX activation protein 12 (DAP12) [22]. Selectins, crucial for leukocyte trafficking to secondary lymphoid organs and infection sites [23], recognize the sialyl-Lewis X (sLex) ligand, which is essential for their interaction with glycoproteins and glycolipids. sLex formation involves the sequential addition of a sialic acid in α-2,3 linkage to a lactosamine unit’s galactose residue, followed by the attachment of a fucose residue in α-1,3 linkage to the N-acetyl-glucosamine unit [23].

시알산과 수용체

시알산은

특정 리간드인 시알산 결합 면역글로불린 유사 렉틴(SIGLECs)과 셀렉틴을 통해

세포 간 신호 전달에 핵심 역할을 합니다.

이 분자 간의 상호작용은

뉴5아세틸시알산(Neu5Ac)의 카르복실 그룹과 아르기닌 사이의 염 브리지에 의해 촉진됩니다 [21].

시알산 결합 시 SIGLECs는

DNAX 활성화 단백질 12(DAP12)와 상호작용할 수 있습니다 [22].

백혈구의 2차 림프절 및 감염 부위로의 이동에 필수적인 셀렉틴은

시알릴-루이스 X(sLex) 리간드를 인식하며,

이는 글리코프로틴 및 글리콜리피드와의 상호작용에 필수적입니다.

sLex 형성은

α-2,3 결합으로 유당아민 단위의 갈락토스 잔기에 시알산이 순차적으로 추가된 후,

N-아세틸-글루코사민 단위에 α-1,3 결합으로 포도당 잔기가 부착되는 과정을 포함합니다 [23].

Biosynthesis pathway of sialylation

Sialic acid metabolism is regulated by sialyltransferases and sialidases. Sialyltransferases, located on the type II membrane protein of the Golgi apparatus, catalyze the transfer of sialic acid from a glycosyl donor CMP-Neu5Ac to the terminal positions of oligosaccharides and glycoconjugates. Sialyltransferases are categorized based on the position of sialic acid addition: β-galactoside α-2,3-sialyltransferases (ST3Gals), β-galactoside α-2,6-Sialyltransferases (ST6Gals), and α-2,8-sialyltransferases (ST8Sia). Sialidases, or neuraminidases (NEU), mediate the desialylation process and are classified into four types: NEU1, NEU2, NEU3, and NEU4. NEU1, primarily lysosomal, is involved in exocytosis, immune response, phagocytosis, and elastic fiber assembly. NEU2, predominantly found in the cytosol and plasma membrane, participates in myoblast and neuronal differentiation. Both NEU3 and NEU4 are implicated in neuronal differentiation, apoptosis, and adhesion, with NEU3 localized to the plasma membrane and NEU4 found in lysosomes, mitochondria, and the endoplasmic reticulum [24, 25].

The sialylation-modified cell complex structures, or sialome, are recognized by various sialic acid-binding proteins, initiating multiple sialic acid-dependent signaling pathways [26]. Sialylation is also integral to several physiological functions such as protein conformation regulation, cell proliferation, migration, apoptosis, and cognitive processes [27, 28].

시알릴화 생합성 경로

시알산 대사는

시알릴트랜스퍼레이스와 시알리다제에 의해 조절됩니다.

골지체 II형 막 단백질에 위치한 시알릴트랜스퍼레이스는

글리코실 기증체 CMP-Neu5Ac로부터

올리고사카라이드 및 글리코콘쥬게이트의 말단 위치로

시알산을 전이시키는 반응을 촉매합니다.

시알릴트랜스퍼레이스는

시알산 추가 위치에 따라 분류됩니다:

β-갈락토시드 α-2,3-시알릴트랜스퍼레이스(ST3Gals),

β-갈락토시드 α-2,6-시알릴트랜스퍼레이스(ST6Gals), 및

α-2,8-시알릴트랜스퍼레이스(ST8Sia).

시알리다제(neuraminidase, NEU)는

시알산 제거 과정을 매개하며 네 가지 유형으로 분류됩니다:

NEU1, NEU2, NEU3, NEU4. NEU1은 주로 리소좀에 존재하며,

분비, 면역 반응, 식작용, 탄성 섬유 조립에 관여합니다.

NEU2는 주로 세포질과 세포막에 존재하며,

근육 전구세포와 신경 세포 분화에 참여합니다.

NEU3와 NEU4는 신경 세포 분화, 세포 사멸, 및 부착에 관여하며,

NEU3는 세포막에 국한되어 있고, NEU4는 리소좀, 미토콘드리아, 및 내소기관에 존재합니다 [24, 25].

시알릴화 변형 세포 복합체 구조인 시알로메는

다양한 시알산 결합 단백질에 의해 인식되어

다중 시알산 의존성 신호 전달 경로를 활성화합니다 [26].

시알릴화는

단백질 구조 조절, 세포 증식, 이동, 아포토시스, 인지 과정 등

여러 생리적 기능에 필수적입니다 [27, 28].

Sialylation in physiological processes

Sialylation in the immune system

Sialylation plays a multifaceted role in the immune system. It participates in immune responses and leukocyte trafficking through interactions with SIGLECs and selectins. In addition, sialylation of the Fc fragment of antibodies could modulate the function of antibody [29].

생리적 과정에서의 시알릴화

면역 체계에서의 시알릴화

시알릴화는

면역 체계에서 다면적인 역할을 합니다.

SIGLECs 및 셀렉틴과의 상호작용을 통해

면역 반응과 백혈구 이동에 참여합니다.

또한 항체의 Fc 단편의 시알릴화는 항체의 기능을 조절할 수 있습니다 [29].

Regulation of complement activation by sialic acids

Sialic acids modulate the alternative pathway of complement activation [30]. Factor H, a key mediator in this process, recognizes sialic acids as “self”, facilitating their recruitment on the surface of native cells and downregulating the continuous activation of the complement pathway [31]. This mechanism is characterized by the accelerated dissociation of the C3bBb convertase and the promotion of factor I-mediated C3b cleavage [32]. The type of glycosidic linkage of sialic acid to the glycan structure can influence this recognition [33, 34], and alterations in sialic acid side-chain O-acetylation can also affect factor H binding [35]. Notably, the binding of O-acetylated sialic acids on murine erythrocytes may limit the control of alternative complement pathway activation, as these modified forms are less effective targets for factor H binding [36]. Ficolins, soluble activators of the complement lectin pathway, also recognize sialic acids, particularly on sialylated bacteria, representing a host response to molecular mimicry [37,38,39].

시알산에 의한 보체 활성화 조절

시알산은

보체 활성화의 대안 경로를 조절합니다 [30].

이 과정의 핵심 매개체인 팩터 H는

시알산을 “자기”로 인식하여

원시 세포 표면에 시알산의 모집을 촉진하고

보체 경로의 지속적인 활성화를 억제합니다 [31].

이 메커니즘은

C3bBb 변환체의 분해 가속화와 인자 I에 의한 C3b 분해 촉진으로 특징지어집니다 [32].

시알산이

글리칸 구조에 결합하는 글리코시드 결합의 유형은

이 인식을 영향을 미칠 수 있습니다 [33, 34],

그리고

시알산 측쇄의 O-아세틸화 변화도 인자 H 결합에 영향을 미칠 수 있습니다 [35].

특히, 마우스 적혈구 표면의 O-아세틸화 시알산 결합은

대체 보체 경로 활성화 조절을 제한할 수 있습니다.

이는 이러한 변형된 형태가 인자 H 결합에 덜 효과적인 표적이기 때문입니다 [36].

보체 렉틴 경로의 용해성 활성화제인 피콜린은 시알산을 인식하며,

특히 시알산화된 세균 표면에서 분자 모방에 대한 호스트 반응을 나타냅니다 [37,38,39].

Sialic acids and their ligands in the immune system

SIGLECs, a family of sialic acid-binding proteins predominantly found in immune cells such as leukocytes and macrophages, are known to regulate inflammatory signals [31, 40, 41]. In sepsis models, SIGLEC-G and SIGLEC-E stimulation has demonstrated significant anti-inflammatory potential, suggesting the therapeutic value of SIGLEC-targeting treatments [42,43,44]. SIGLEC agonists also modulate adaptive immune responses, for example, SIGLEC-G binding to CD24 on antigen-presenting cells can mitigate T-cell-mediated responses in graft-versus-host disease models [45]. In humans, SIGLECs are categorized into two groups: SIGLEC-1 (Sialoadhesin), SIGLEC-2 (CD22), SSIGLEC-4 (MAG), SIGLEC-15 [46], and the CD33-related SIGLECs (SIGLEC-3, SIGLEC 5-11, SIGLEC-14, and SIGLEC-16) [47]. Sialylation of SIGLEC-1 can induce internalization of SIGLECs and antigens, initiating immune responses by presenting antigens to dendritic cells (DCs) or B cells. Conversely, sialylation of SIGLEC-2, 3, and 5-11 can suppress proinflammatory signals by modulating toll-like receptor signaling, while SIGLEC-14, -15, and -16 activation by sialic acids can stimulate proinflammatory responses via the MAPK and AKT signaling pathways [46] (Fig. 2). In tumor cells, the removal of sialic acid residues from glycans leads to the exposure of galactose residues, which in turn generate “eat me” signals recognized by both professional and non-professional phagocytes, including microglia [48] (Fig. 2).

시알산과 면역 체계에서의 그 리간드

SIGLECs는

백혈구와 대식세포와 같은 면역 세포에서 주로 발견되는 시알산 결합 단백질 가족으로,

염증 신호 조절에 관여하는 것으로 알려져 있습니다 [31, 40, 41].

세균성 쇼크 모델에서 SIGLEC-G 및 SIGLEC-E 자극은 유의미한 항염증 효과를 보여주었으며,

이는 SIGLEC 표적 치료법의 치료적 가치를 시사합니다 [42,43,44]. S

IGLEC 작용제는

적응 면역 반응을 조절하기도 합니다.

예를 들어,

항원 제시 세포의 CD24에 결합하는 SIGLEC-G는

이식 대 호스트 질환 모델에서 T 세포 매개 반응을 완화시킬 수 있습니다 [45].

인간에서 SIGLEC은 두 그룹으로 분류됩니다:

SIGLEC-1 (Sialoadhesin), SIGLEC-2 (CD22), SSIGLEC-4 (MAG), SIGLEC-15 [46], 그리고 CD33 관련 SIGLECs (SIGLEC-3, SIGLEC 5-11, SIGLEC-14, 및 SIGLEC-16) [47].

SIGLEC-1의 시알릴화는

SIGLECs와 항원의 내재화를 유도하여,

항원을 ден드리틱 세포(DCs) 또는 B 세포에 제시함으로써 면역 반응을 유발합니다.

반면, SIGLEC-2, 3 및 5-11의 시알릴화는

toll-like 수용체 신호전달을 조절하여 프로염증 신호를 억제할 수 있으며,

시알산에 의해 활성화된 SIGLEC-14, -15 및 -16은 MAPK 및 AKT 신호전달 경로를 통해

프로염증 반응을 자극할 수 있습니다 [46] (그림 2).

종양 세포에서 글리칸으로부터 시알산 잔기가 제거되면

갈락토스 잔기가 노출되며,

이는 전문적 및 비전문적 식세포(미세아교세포 포함)에 의해 인식되는

“먹어라” 신호를 생성합니다 [48] (그림 2).

Fig. 2: Regulatory roles of sialic acids in the immune system.

A Modulation of Immune Responses by SIGLECs; B Leukocyte Trafficking Facilitated by Sialic Acid. SIGLECs sialic acid-binding immunoglobulin-like lectins, SHP Small Heterodimer Partner, ITIM immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif, TLR toll-like receptor, DAP12 DNAX activation protein 12, SLex sialyl-Lewis X, PI3K phosphoinositide-3 kinase.

A SIGLECs에 의한 면역 반응 조절; B 시알산에 의해 촉진되는 백혈구 이동.

SIGLECs 시알산 결합 면역글로불린 유사 렉틴, SHP 소형 이종 이량체 파트너, ITIM 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프, TLR 톨 유사 수용체, DAP12 DNAX 활성화 단백질 12, SLex 시알릴-루이스 X, PI3K 인산인오시타이드-3 키나제.

Another sialylated ligand, sLex, is found in CD45RO+ memory-phenotype subsets of human T cells and is upregulated on CD45RA+ naïve human CD4+ and CD8+ T cells following accepting T cell receptor stimulation [49]. Upon stimulation with cytokines such as IL-2 in combination with IL-12 or IL-15, CD4+ and CD8+ T cells expressing the sLex antigen in human peripheral blood mononuclear cells are rapidly activated in an antigen-independent manner. Importantly, sLex-positive human CD8+ T cells have been shown to significantly enhance reverse antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) compared to sLex-negative cells [49]. These observations suggest that sLex-expressing memory CD4+ and CD8+ T cells contribute to early-stage immunity through the provision of IFN-γ and cytotoxicity.

또 다른 시알화 리간드인 sLex는

인간 T 세포의 CD45RO+ 기억 세포 하위 집합에서 발견되며,

CD45RA+ 미분화 인간 CD4+ 및 CD8+ T 세포에서

T 세포 수용체 자극을 받은 후 발현이 증가합니다 [49].

IL-2와 IL-12 또는 IL-15와 같은 사이토킨으로 자극받을 때,

인간 말초 혈액 단핵구에서 sLex 항원을 발현하는 CD4+ 및 CD8+ T 세포는

항원 독립적으로 빠르게 활성화됩니다.

중요하게도,

sLex 양성 인간 CD8+ T 세포는 sLex 음성 세포에 비해

역 항체 의존성 세포 독성(ADCC)을 유의미하게 증강시키는 것으로 나타났습니다 [49].

이러한 관찰 결과는

sLex 발현 기억 CD4+ 및 CD8+ T 세포가 IFN-γ 및 세포 독성을 통해

초기 단계 면역에 기여함을 시사합니다.

Leukocyte trafficking and selectin ligands

Selectin ligands play crucial roles in modulating leukocyte trafficking, a process vital for immune defense and surveillance. Leukocyte migration across body compartments involves capture, rolling along blood vessels, firm arrest on the endothelial lining, and leukocyte modification [50] (Fig. 2). The initial steps of capture and rolling are mediated by interactions between selectins and α-2,3-sialylated carbohydrate determinants on selectin ligands. ST3Gal5 has been shown to influence chemokine-triggered leukocyte arrest by expanding the role of α-2,3 sialylation in leukocyte rolling and subsequent arrest [51]. Sialylation by ST3Gal4 is also essential for leukocyte trafficking, with ST3Gal4–/– mice exhibiting reduced adhesion during inflammation. Collectively, the evidence underscores the importance of sialylation of selectin ligands on chemokine receptors in maintaining the integrity of leukocyte trafficking processes.

백혈구 이동 및 셀렉틴 리간드

셀렉틴 리간드는 면역 방어 및 감시에 필수적인 백혈구 이동을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 백혈구의 신체 부위 간 이동은 포획, 혈관 표면沿이동, 내피 세포층에의 견고한 정지, 백혈구 변형 [50] (그림 2)을 포함합니다. 포획과 롤링의 초기 단계는 선택인과 선택인 리간드에 존재하는 α-2,3-시아릴화된 탄수화물 결정체 간의 상호작용에 의해 매개됩니다. ST3Gal5는 화학유인물질에 의해 유발된 백혈구 정지를 조절하는 데 있어 α-2,3 시아릴화의 역할을 확장함으로써 영향을 미치는 것으로 밝혀졌습니다 [51]. ST3Gal4에 의한 시알화는 백혈구 이동에 필수적이며, ST3Gal4–/– 마우스는 염증 시 접착이 감소합니다. 종합적으로, 이 증거는 화학유인물질 수용체에 결합된 선택인 리간드의 시알화가 백혈구 이동 과정의 무결성을 유지하는 데 중요함을 강조합니다.

Sialylation of antibody Fc fragments

Sialic acid binding to the Fc fragment of antibodies significantly modulates their effector functions [52]. Human IgG contains predominantly α-2,6-linked sialic acid residues [53, 54], whereas recombinant IgGs with α-2,3-sialylation have been successfully expressed in Chinese Hamster Ovary cells. Mouse myeloma cells are capable of producing recombinant IgGs with both α-2,3-linked and α-2,6-linked sialic acid residues, without raising concerns regarding immunogenicity [17]. Elevated Fc sialylation has been demonstrated to reduce the ADCC activity, potentially due to suppressed binding affinity [52].

Prior studies have found that intravenous IgG fractions containing α-2,6-linked sialic acid residues in the Fc region exhibit enhanced anti-inflammatory properties [55, 56]. It may be explained that this involves the binding of Fc-sialylated IgG to mouse SIGNR1 or its human counterpart, DC-SIGN, which may contribute to the anti-inflammatory effects by upregulating the inhibitory Fc receptor FcgRIIB on macrophages and DCs [57, 58]. However, this hypothesis has been subject to recent scrutiny, with other factors also being considered. For instance, sialylated glycans constitute about 15% of total N-glycans in intravenous IgG, while Fab glycans, which can be more complex and carry both α-2,3-linked and α-2,6-linked sialic acid residues, account for 15–30%. The contribution of Fab glycans with different sialylation patterns to the anti-inflammatory effects of intravenous IgG is not yet clear but may be significant. In addition, the reduced cell-killing ability of Fc-sialylated antibodies could also contribute to their anti-inflammatory properties, although the exact mechanisms require further investigation. Furthermore, sialylation of IgG can decrease its binding affinity to insoluble or cell surface antigens, an effect not observed with soluble antigens [52]. The negative charge of sialic acid residues may alter the overall charge of the antibody molecule, lowering its isoelectric point and affecting antigen binding.

The sialylation of the IgG Fc fragment has also been linked to negative effects. Following immune checkpoint blockade therapy for hepatocellular carcinoma, effector T cells can induce IgG sialylation through an IFN-γ-ST6Gal-I-dependent pathway [59]. Sialylated IgG primarily targets DC-SIGN macrophages, which, upon stimulation, can elevate ATF3 through Raf-1, inhibiting the cGAS-STING pathway and suppressing type-I-IFN-mediated antitumor immunity [59].

항체 Fc 단편의 시알릴화

항체의 Fc 단편에 시알산이 결합하는 것은 그 효능 기능을 크게 조절합니다 [52]. 인간 IgG는 주로 α-2,6 결합 시알산 잔기를 포함합니다 [53, 54], 반면 중국 햄스터 난소 세포에서 α-2,3 시알릴화를 가진 재조합 IgG가 성공적으로 발현되었습니다. 마우스 골수종 세포는 면역원성 문제 없이 α-2,3-결합 및 α-2,6-결합 시알산 잔기를 가진 재조합 IgG를 생산할 수 있습니다 [17]. Fc 시알화 수준이 증가하면 ADCC 활성이 감소하는 것으로 나타났으며, 이는 결합 친화성 억제 때문일 수 있습니다 [52].

이전 연구에서 Fc 영역에 α-2,6-결합 시알산 잔기를 포함하는 정맥 내 IgG 분획이 항염증 효과를 강화한다는 것이 발견되었습니다 [55, 56]. 이는 Fc-시알화 IgG가 마우스 SIGNR1 또는 그 인간 대응체인 DC-SIGN에 결합하여 대식세포 및 DC에서 억제성 Fc 수용체 FcgRIIB의 발현을 증가시켜 항염증 효과를 유발할 수 있다는 것으로 설명될 수 있습니다 [57, 58]. 그러나 이 가설은 최근 비판을 받았으며, 다른 요인들도 고려되고 있습니다. 예를 들어, 정맥 내 IgG의 총 N-글리칸 중 시알화 글리칸은 약 15%를 차지하며, Fab 글리칸은 더 복잡한 구조를 가지고 α-2,3-결합 및 α-2,6-결합 시알산 잔기를 모두 포함할 수 있으며, 이는 15–30%를 차지합니다. 다양한 시알화 패턴을 가진 Fab 당쇄가 정맥 내 IgG의 항염증 효과에 미치는 기여도는 아직 명확하지 않지만 중요할 수 있습니다. 또한 Fc-시알화 항체의 세포 살상 능력이 감소하는 것도 항염증 특성에 기여할 수 있지만, 정확한 메커니즘은 추가 연구가 필요합니다. 또한 IgG의 시알릴화는 용해성 또는 세포 표면 항원에 대한 결합 친화성을 감소시킬 수 있으며, 이는 용해성 항원에서는 관찰되지 않은 효과입니다 [52]. 시알산 잔기의 음전하는 항체 분자의 전체 전하를 변화시켜 등전점을 낮추고 항원 결합에 영향을 미칠 수 있습니다.

IgG Fc 단편의 시알화도 부정적 효과와 연관되어 있습니다. 간세포암에 대한 면역 체크포인트 차단 치료 후, 효과 T 세포는 IFN-γ-ST6Gal-I 의존적 경로를 통해 IgG 시알화를 유도할 수 있습니다 [59]. 시알화된 IgG는 주로 DC-SIGN 대식세포를 표적으로 삼으며, 자극 시 Raf-1을 통해 ATF3를 증가시켜 cGAS-STING 경로를 억제하고 type-I-IFN 매개 항종양 면역 반응을 억제합니다 [59].

Sialylation and protease sensitivity

Sialylation increases the sensitivity of antibodies to proteases, potentially due to the negative charge of sialic acid residues. Since many proteases are acidic, sialylated antibodies may reduce the effective pI of these enzymes [17]. Structural changes in the CH2 domains of antibodies due to sialylation could also enhance sensitivity. The limited space in the CH2 domain may be affected by the bulkier sialic acid residues, leading to structural and functional alterations. The addition of sialic acid could cause a bulge in the Fc fragment, increasing amino acid flexibility and improving the accessibility of antibodies to proteases.

시알화 및 프로테아제 민감성

시알화는

시알산 잔기의 음전하로 인해

항체의 프로테아제 민감성을 증가시킬 수 있습니다.

많은 프로테아제가 산성이기 때문에 시알화된 항체는

이러한 효소의 효과적인 pI를 감소시킬 수 있습니다 [17].

항체의 CH2 도메인 내 시알릴화による 구조적 변화도 감수성을 높일 수 있습니다.

CH2 도메인의 제한된 공간이

시알산 잔기의 부피로 인해 영향을 받아

구조적 및 기능적 변화가 발생할 수 있습니다.

시알산의 추가로 Fc 단편에 부풀음이 발생해

아미노산 유연성이 증가하고

항체가 프로테아제에 대한 접근성이 향상될 수 있습니다.

Sialylation and dendritic cells

Sialylation impacts the maturation and function of DCs [60]. Sialidase treatment of DCs and sialyltransferase knock-out mice models have shown increased DC maturation [60,61,62,63]. In the absence of sialylation, human monocyte-derived DCs exhibit increased bacterial phagocytosis [61,62,63]. Polysialylation of CCR7 [64] in mature DCs is essential for CCL21 ligand recognition and chemokine-mediated migration. In addition, polysialylation of neural cell adhesion molecule (NCAM) in natural killer (NK) cells influences the fate of DCs, with polysialylated NK cells binding to DC-SIGN ligands and protecting SIGN-expressing DCs from NCAM-positive NK cell-mediated cytotoxicity [65].

시알화 및 수지상 세포

시알화는

수지상 세포(DC)의 성숙과 기능에 영향을 미칩니다 [60].

DC에 시알리다제 처리 및 시알릴트랜스퍼레이즈 결핍 마우스 모델에서 DC 성숙이 증가했습니다 [60,61,62,63]. 시알릴화가 결여된 인간 단핵구 유래 DC는 세균 포식 작용이 증가합니다 [61,62,63]. 성숙한 DC의 CCR7에 대한 폴리시알릴화는 CCL21 리간드 인식 및 화학유인물질 매개 이동에 필수적입니다 [64].

또한,

자연살해(NK) 세포의 신경세포 접착 분자(NCAM)의 폴리시아릴화는

DC의 운명에 영향을 미치며,

폴리시아릴화된 NK 세포는 DC-SIGN 리간드에 결합하여

SIGN을 발현하는 DC를 NCAM 양성 NK 세포에 의한 세포독성으로부터 보호합니다 [65].

Sialylation and stem cell pluripotency

Sialylation is a critical process for establishing and maintaining stem cell pluripotency. Undifferentiated human induced pluripotent stem cells (iPSCs) exhibit higher levels of ST6Gal1 expression‎ compared to non-pluripotent cells [66]. Knockdown of the ST6Gal1 gene or the use of sialyltransferase inhibitors can negatively impact the efficiency of somatic cell reprogramming. Several cell adhesion molecules, including E-cadherin, integrins, and catenins, are sialylated glycoproteins [67]. Aberrant sialylation can disrupt the interactions between these adhesion molecules and their receptors, blocking signal transduction related to cell differentiation and thus preserving stem cell characteristics.

시아릴화와 줄기세포의 다능성

시알화는

줄기세포의 다능성을 확립하고 유지하는 데 필수적인 과정입니다.

분화되지 않은 인간 유도 다능성 줄기세포(iPSCs)는

비다능성 세포에 비해

ST6Gal1 발현 수준이 더 높습니다 [66].

ST6Gal1 유전자 발현 억제나 시알릴트랜스퍼레이즈 억제제 사용은

체세포 재프로그래밍 효율에 부정적인 영향을 미칩니다.

E-cadherin, integrins, catenins 등

여러 세포 접착 분자는 시알화 글리코프로틴입니다 [67].

시알화의 이상은

이러한 접착 분자와 그 수용체 간의 상호작용을 방해하여

세포 분화 관련 신호 전달을 차단함으로써 줄기세포 특성을 유지합니다.

Sialylation in sperm development and fertilization

Sperm exhibit millions of sialylation sites [68], and the levels of sialylation and sialidase activity undergo dynamic changes during the processes of sperm maturation, capacitation, and sperm-egg binding [69, 70], which are closely related to successful fertilization and embryonic development [8, 71].

Sperm are anatomically divided into the head, neck, and tail regions, with different types of SIGLECs. These proteins are significantly expressed in the principal piece of the sperm, facilitating tail-specific functions through sialylation-mediated intracellular communication [72]. Since sperm flagellar proteins are glycoproteins rich in sialylation [73], treatment with sialidase significantly reduces the activity of their forward motility proteins [74]. In the human testis, the sialic acid metabolism pathway is more preval‎ent in Sertoli cells compared to other testicular cells. Sialyltransferases, including ST3Gal1 and ST6 GalNAC6, are expressed at higher levels in male reproductive tissues [75], indicating the vital role of sialylation in male fertility.

Glycoproteins with high sialylation levels, such as beta-defensin 126 (DEFB126), are necessary for the smooth entry of sperm into the female reproductive tract to meet the eggs [76, 77]. The specific roles of sialylation include: creating a negatively charged surface on the sperm, reducing resistance in the negatively charged cervical mucus; interacting with SIGLECs and other recognition molecules on the epithelium of the fallopian tube and immune cells, preventing sperm from being attacked in the female reproductive tract, and maintaining temporary storage in the fallopian tubes; and during sperm capacitation in the female reproductive tract, a gradual decrease in the degree of sialylation on the sperm surface occurs. Ultimately, sperm recognize the zona pellucida receptor of the egg through their sialylation, initiating the acrosome reaction and facilitating fertilization [75]. In addition, PolySia is suggested to potentially regulate sperm development by affecting the communication between germ cells and Sertoli cells [78]. Polysialic acid can bind various growth and nutritional factors [79], which may benefit the survival of male reproductive cells [80]. Furthermore, polysialylated-neural cell adhesion molecule (PSA-NCAM) is widely expressed in mammalian testes, epididymal smooth muscle cell clusters, and mature human sperm [75, 81], although the exact mechanisms remain unclear [82].

Sialylation in maintaining platelet function

A case of thrombocytopenia with macrothrombocytopaenia has been documented in a 70-year-old patient with a deficiency in sialylation ability [83]. Despite normal platelet precursor and megakaryocyte counts and morphology, the increased platelet size suggests cellular fragmentation defects. Similar findings are observed in Bernard-Soulier syndrome, a macrothrombocytopenia caused by a deficiency in the major sialic acid carrier, platelet surface glycoprotein Ib [23, 84, 85]. These indicate a potential role for sialylation in platelet disorders.

Von Willebrand factor (VWF), a crucial molecule in the coagulation system, undergoes complex PTMs before being secreted into plasma. VWF monomers, which contain numerous N-glycan and O-glycan structures, are capped with terminal sialic acid residues that impart a negative charge [86]. Notably, the sialylation status of VWF is heterogeneous and dynamic; VWF from endothelial cells is fully sialylated, whereas this level is significantly lower in VWF from platelets. This difference may be due to varying activities of their sialyltransferases in cells.

Sialylation significantly influences VWF function in multiple ways, including its activity, susceptibility to proteolysis, and clearance [86]. Federici et al. demonstrated that treatment of VWF with neuraminidase can remove over 95% of the total sialic acid content [87]. When using inhibitors to suppress the function of this enzyme’s activity, desialylation did not have directly influence on the multimer pattern [88]. However, in platelet-rich plasma, desialylated VWF can induce spontaneous platelet aggregation and effectively modulate platelet adhesion to collagen under shear conditions [87].

정자 발달과 수정에서의 시알화

정자는 수백만 개의 시알화 부위를 가지고 있습니다 [68], 그리고 시알화 수준과 시알리다제 활성은 정자 성숙, 정자 활성화, 정자-난자 결합 과정 동안 동적으로 변화합니다 [69, 70], 이는 성공적인 수정과 배아 발달과 밀접하게 관련되어 있습니다 [8, 71].

정자는 해부학적으로 머리, 목, 꼬리 부위로 나뉘며, 각 부위에는 다른 유형의 SIGLECs가 존재합니다. 이 단백질들은 정자의 주요 부위에서 크게 발현되며, 시알릴화 매개 세포 내 통신을 통해 꼬리 특이적 기능을 촉진합니다 [72]. 정자 편모 단백질은 시알릴화가 풍부한 글리코프로틴입니다 [73], 시알리다제 처리 시 그들의 전진 운동 단백질 활성이 크게 감소합니다 [74]. 인간 고환에서 시알산 대사 경로는 다른 고환 세포에 비해 세르톨리 세포에서 더 널리 분포합니다. ST3Gal1 및 ST6 GalNAC6를 포함한 시알릴트랜스퍼레이스는 남성 생식 조직에서 더 높은 수준으로 발현됩니다 [75], 이는 시알릴화가 남성 생식력에 중요한 역할을 함을 나타냅니다.

고도 시알화 글리코프로틴인 베타-디펜신 126(DEFB126)은 정자가 여성 생식관으로 원활하게 진입하여 난자와 만나도록 하는 데 필수적입니다 [76, 77]. 시알화의 특정 역할은 다음과 같습니다: 정자에 음전하를 띠는 표면을 형성하여 음전하를 띠는 자궁경부 점액의 저항을 감소시키고; 난관 상피의 SIGLECs 및 기타 인식 분자 및 면역 세포와 상호작용하여 정자가 여성 생식기에서 공격받는 것을 방지하고 난관에서 일시적 저장 기능을 유지하는 것; 그리고 여성 생식기에서 정자 활성화 과정에서 정자 표면의 시알화 정도가 점차 감소하는 것입니다. 최종적으로 정자는 시알릴화를 통해 난자의 zona pellucida 수용체를 인식하여 아크로좀 반응을 유발하고 수정을 촉진합니다 [75]. 또한 PolySia는 생식 세포와 Sertoli 세포 간의 통신을 영향을 미쳐 정자 발달을 조절할 수 있다는 제안이 있습니다 [78]. 폴리시알산은 다양한 성장 및 영양 인자와 결합할 수 있습니다 [79], 이는 남성 생식 세포의 생존에 이점을 제공할 수 있습니다 [80]. 또한 폴리시아일화 신경 세포 접착 분자(PSA-NCAM)는 포유류 고환, 정관 평활근 세포 군집, 성숙한 인간 정자에서 널리 발현되지만 [75, 81], 정확한 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다 [82].

Sialylation in pathological processes

Roles of sialylation in cancerCancer progression

Hypersialylation, characterized by alterations in sialic acid levels, sialidase activity, sialyltransferase activity, or sialoproteins [89], has been observed in most tumor cells. This elevated sialylation level enhances tumor cell resistance to apoptosis and promotes proliferation. Tumor cells often upregulate ST6GAL1, leading to increased α2-6-sialylation of the Fas receptor (FasR) and tumor necrosis factor receptor 1, which suppresses cancer apoptosis and facilitates the formation of secondary tumor sites [90]. In addition, sialylation of integrins can block apoptotic signals, preventing tumor cell death [91] (Fig. 3). In various malignancies, elevated levels of serum or plasma total sialic acid are detectable during tumor initiation, progression, and treatment [92,93,94,95]. The hypersialylation state of tumor cells may accelerate cancer progression through mechanisms such as cell-cell repulsion, altered binding to the extracellular matrix, enhanced migration, and invasion, all of which contribute to metastasis formation and poor disease prognosis.

시알화(Sialylation)와 혈소판 기능 유지

시알화 능력 결핍을 가진 70세 환자에게 거대혈소판증(macrothrombocytopaenia)을 동반한 혈소판 감소증이 보고되었습니다 [83]. 혈소판 전구체 및 거대혈소판 세포의 수와 형태가 정상임에도 불구하고 증가된 혈소판 크기는 세포 분열 결함을 시사합니다. 이와 유사한 소견은 주요 시알산 운반체인 혈소판 표면 글리코프로틴 Ib 결핍으로 인한 거대혈소판증인 Bernard-Soulier 증후군에서도 관찰됩니다 [23, 84, 85]. 이는 시알화가 혈소판 장애에 잠재적인 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

응고 시스템의 핵심 분자인 von Willebrand 인자(VWF)는 혈장으로 분비되기 전에 복잡한 PTM을 겪습니다. VWF 단량체는 수많은 N-글리칸과 O-글리칸 구조를 포함하며, 말단 시알산 잔기로 캡핑되어 음전하를 부여합니다 [86]. 특히 VWF의 시알릴화 상태는 이질적이고 동적입니다. 내피 세포에서 유래한 VWF는 완전히 시알릴화되어 있지만, 혈소판에서 유래한 VWF의 시알릴화 수준은 현저히 낮습니다. 이 차이는 세포 내 시알릴전달효소의 활성 차이에 기인할 수 있습니다.

시알화는 VWF의 기능에 다양한 방식으로 영향을 미치며, 이는 활성, 프로테아제 분해에 대한 민감도, 제거 등에 포함됩니다 [86]. Federici 등 [87]은 VWF에 뉴라미니다아제를 처리하면 총 시알산 함량의 95% 이상이 제거된다는 것을 보여주었습니다. 이 효소의 활성을 억제하는 억제제를 사용할 때, 데시아일화는 다중체 패턴에 직접적인 영향을 미치지 않았습니다 [88]. 그러나 혈소판 풍부 플라즈마에서 데시아일화된 VWF는 자발적인 혈소판 응집을 유발하고 전단 조건 하에서 콜라겐에 대한 혈소판 부착을 효과적으로 조절할 수 있습니다 [87].

Fig. 3: Impact of Sialylation on Cancer Progression.

SIGLECs sialic acid-binding immunoglobulin-like lectins, FasR Fas receptor, TNFR tumor necrosis factor receptor, FGFR fibroblast growth-factor receptor, ERK extracellular signal-regulated kinase, FAK focal adhesion kinase, EGFR epidermal growth factor receptor, STs Sulfotransferases.

Full size image

Cancer metastasis

Metastasis can be summarized in four steps: escaping from the primary site, survival in the bloodstream, lymphatic transfer, and attachment to new distal sites [96]. Sialylation plays a vital role in each of these processes. For instance, α2-6-sialylation of the epidermal growth factor receptor (EGFR) has been shown to regulate the epithelial-mesenchymal transition (EMT) of cancer cells [97], influence membrane retention, regulate integrin tension, and affect focal adhesion and cell motility [98, 99]. Increased α2-6-sialylation of β1 integrin enhances its binding to collagen I, promoting tumor migration and invasion [100]. Similarly, α2-6-sialylation of the fibroblast growth factor receptor (FGFR) amplifies signals through extracellular regulated protein kinases 1/2 (ERK1/2) and focal adhesion kinase (FAK) [101]. α2,3-Sialylated CD44 promotes adhesion to hyaluronic acid [102], further accelerating cancer cell motility and metastasis. Poor prognosis in patients is often associated with the sialylation of tumor-associated carbohydrate antigens like Sialyl Tn (STn), which can enhance cancer invasiveness [103, 104]. Under hypoxic conditions, PolySia maintains tumor cell migration [105], as the hypoxic microenvironment promotes the polysialylation of NCAM, increasing the motility of glioblastoma cells [106] (Fig. 3).

However, the role of sialylation in cancer metastasis may be complex and different among various malignancies. In estrogen receptor-positive breast cancers, high levels of ST6GalNAc2 increase the sialylation of core 1 antigen, reducing the binding of galectin-3 and thus tumor metastasis. In contrast, estrogen receptor-negative breast cancers with low ST6GalNAc2 exhibit higher endothelial cell adhesion and metastasis [107]. In addition, sialic acid-containing GM3 can reduce phosphoinositide-3 kinase (PI3K)-AKT signaling, increasing the migration and invasion of breast and colon cancer cells [108].

암 전이

전이 과정은 네 단계로 요약될 수 있습니다:

원발 부위에서 탈출,

혈류 내 생존,

림프관 전이,

새로운 원격 부위로의 부착 [96].

시알릴화는

이 모든 과정에 중요한 역할을 합니다.

예를 들어,

상피 성장 인자 수용체(EGFR)의 α2-6-시알릴화는

암 세포의 상피-중간엽 전환(EMT)을 조절하는 것으로 밝혀졌습니다 [97],

막 유지에 영향을 미치며,

인테그린 긴장도를 조절하고,

초점 부착과 세포 이동성에 영향을 미칩니다 [98, 99].

β1 인테그린의 α2-6-시알릴화가 증가하면 콜라겐 I과의 결합이 강화되어 종양 이동 및 침습을 촉진합니다 [100]. 유사하게, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR)의 α2-6-시알릴화는 세포외 조절 단백질 키나제 1/2(ERK1/2) 및 초점 부착 키나제(FAK)를 통해 신호 전달을 증폭시킵니다 [101]. α2,3-시알릴화된 CD44는 히알루론산과의 부착을 촉진합니다 [102], 이는 암 세포의 이동성과 전이를 더욱 가속화합니다. 환자의 예후가 불량한 경우 종양 연관 탄수화물 항원인 시알릴 Tn (STn)의 시알릴화가 암의 침습성을 증가시킬 수 있습니다 [103, 104]. 저산소 조건에서 PolySia는 종양 세포의 이동을 유지합니다 [105], 이는 저산소 미세환경이 NCAM의 다중 시알릴화를 촉진하여 글리오blastoma 세포의 이동성을 증가시키기 때문입니다 [106] (그림 3).

그러나 시알릴화가 암 전이에 미치는 역할은 복잡하며 다양한 악성 종양 간에 다를 수 있습니다. 에스트로겐 수용체 양성 유방암에서 ST6GalNAc2의 높은 수준은 코어 1 항원의 시알릴화를 증가시켜 갈레틴-3의 결합을 감소시켜 종양 전이를 억제합니다. 반면, 에스트로겐 수용체 음성 유방암에서 ST6GalNAc2 수준이 낮은 경우 내피 세포 부착과 전이가 증가합니다 [107]. 또한 시알산 함유 GM3는 인산인오시타이드-3 키나제 (PI3K)-AKT 신호전달을 억제하여 유방암 및 대장암 세포의 이동 및 침습을 증가시킵니다 [108].

Immune evasion

Sialic acids play a crucial role in cell-environment interactions and are integral to self-recognition through self-associated molecular patterns. An upregulation of sialoglycans on the surface of malignancies creates an “antigenic masking” effect, significantly influencing tumor immunogenicity and enabling the concealment of tumor-associated antigens [109]. The dense layer of sialoglycans on the tumor cell surface generates steric and electrostatic barriers, effectively masking underlying glycans and protein epitopes to evade immune cell recognition [64].

During tumor progression, sialic acid-binding antigens can act as “don’t eat me” signals that interfere with macrophage function [110, 111], and these signals can also be transmitted to NK cells and T cells, inhibiting their activity. Heavy glycosylation of tumor-derived MUC1 can prevent the degradation of sialic acids in endosomes, thereby creating a barrier to antigen presentation by DCs [112].

면역 회피

시알산은

세포-환경 상호작용에서 중요한 역할을 하며,

자기 연관 분자 패턴을 통해 자기 인식을 가능하게 합니다.

악성 종양 표면의 시알글리칸 발현 증가가

“항원 가림 효과”를 생성하여

종양 면역원성에 크게 영향을 미치고

종양 관련 항원의 은폐를 가능하게 합니다 [109].

종양 세포 표면의 밀집된 시알글리칸 층은

스테릭 및 전기적 장벽을 생성하여 밑에 있는 글리칸과 단백질 에피토프를 효과적으로 가려

면역 세포의 인식을 회피합니다 [64].

종양 진행 과정에서 시알산 결합 항원은

대식세포 기능을 방해하는 ‘먹지 마’ 신호로 작용할 수 있습니다 [110, 111],

이러한 신호는

NK 세포와 T 세포에도 전달되어 그들의 활동을 억제합니다.

종양 유래 MUC1의 과도한 글리코실화는

엔도좀 내 시알산의 분해를 방지하여 DC에 의한 항원 제시를 방해하는 장벽을 형성합니다 [112].

Sialylation in neurological disorders

The concentration of sialic acid is highest in mammalian central nervous system (CNS), with 65% in gangliosides, 32% in glycoproteins, and 3% free sialic acid [113]. Most sialic acids are incorporated into gangliosides, while polySia is linked to glycoproteins such as NCAM in the CNS [44]. The expression‎ of PolySia is predominantly detected in four types of cells including migrating neuroblast cells (e.g., olfactory neuronal precursors), extending cells (neurons and Schwann cells), synapses in synaptic plasticity regions, and neural stem cells (subventricular zone) [44, 114]. In brain, the rapid changes of sialylation in cell-surface may occur physiologically, usually induced by the transfer of NEU1 or NEU4 to the cell surface [115]. Acute stress could induce the rapid decrease of polysialylation in olfactory bulb and prefrontal cortex in mice, which is mediated by sialidases from microglia and astrocytes [116]. Moreover, neural activity instantly increases the activity of sialidase activity on neuronal and astrocytic surface, causing neuronal desialylation, which in turn modifies memory formation [117].

신경계 질환에서의 시알화

시알산 농도는

포유류 중추 신경계(CNS)에서 가장 높으며,

글리코지드에 65%, 글리코프로틴에 32%, 자유 시알산에 3%가 존재합니다 [113].

대부분의 시알산은

글리코시드에 포함되며,

CNS에서는 NCAM과 같은 글리코프로틴에 결합된 폴리시아가 존재합니다 [44].

폴리시아의 발현은

주로 네 가지 유형의 세포에서 주로 검출됩니다:

이동 중인 신경전구 세포(예: 후각 신경 전구체),

확장 중인 세포(신경세포와 슈반 세포),

시냅스 가소성 영역의 시냅스, 및

신경 줄기 세포 (하부측뇌실 구역) [44, 114].

뇌에서 세포 표면의 시알화 변화는

생리적으로 빠르게 발생할 수 있으며,

일반적으로 NEU1 또는 NEU4가 세포 표면으로 이동함으로써 유발됩니다 [115].

급성 스트레스는 쥐의 후각 구와 전전두엽 피질에서 폴리시아일화 수준의 급격한 감소를 유발하며, 이는 미세아교세포와 아스트로사이트에서 분비되는 시알리다아제에 의해 매개됩니다 [116]. 또한 신경 활동은 신경세포와 아스트로사이트 표면의 시알리다아제 활성을 즉시 증가시켜 신경세포의 시알일화를 유발하며, 이는 기억 형성에 영향을 미칩니다 [117].

Alzheimer’s disease

Alzheimer’s disease is characterized by the deposition of Aβ peptides in the brain, which is central to the “amyloid cascade hypothesis” of the disease’s development [118]. Sialylation in the Golgi apparatus modulates the functions of the amyloid precursor protein (APP) [28]. Overexpression‎ of ST6Gal-I in Neuro2a cells enhances α-2,6-sialylation of APP, increasing the extracellular levels of Aβ peptides, sAPPβ, and sAPPα. Conversely, Aβ peptide secretion is significantly reduced in cells lacking ST6Gal-I [119]. The N-glycans on APP are essential for this enhanced secretion, and a correlation between α-2,6-sialylated APP and sAPPβ levels has been observed in the mouse brain [119].

Genetic variants of SIGLEC genes may also contribute to Alzheimer’s disease by affecting microglial cell functions. Microglia express SIGLEC-3/CD33, and its polymorphisms are associated with varying risks of Alzheimer’s disease. The inhibitory SIGLEC receptors, mediated by TYRO protein tyrosine kinase-binding protein (TYROBP), can suppress phagocytosis and promote oxidative burst, inflammation, migration, and proliferation [44]. In addition, loss-of-function mutations in triggering receptor expressed on myeloid cells 2, which is upregulated by CD33-related SIGLEC receptors, are linked to a nonresponsive microglial phenotype and an increased risk of Alzheimer’s disease [120].

Multiple sclerosis

Multiple sclerosis is an autoimmune disease involving the CNS, where B cells play a significant role [121]. CD22 and SIGLEC-G/SIGLEC-10 on B cells are crucial for maintaining B cell tolerance, and their deficiency can lead to autoimmunity. Antigen-specific B cell tolerance may be induced by targeting SIGLECs on the B cell receptor or antigen complex. SIGLEC-2/CD22 or SIGLEC-G-displaying nanoparticles can suppress antigen-specific B cell activation, leading to B cell apoptosis [122,123,124].

Acute nervous system injury

Local overexpression‎ of PolySia can promote axonal regrowth and neural connectivity [125,126,127,128]. Similarly, PolySia-expressing Schwann cells enhance Purkinje axonal regeneration post-injury [126]. However, long-term overexpression‎ of PolySia may impede myelination or remyelination [125, 129,130,131], as it acts as a ‘repulsive strut’ on unmyelinated or demyelinated axons. PolySia-mimicking peptides, such as tegaserod or 5-nonyloxytryptamine oxalate, have been developed to foster repair in the spinal cord [132, 133] and peripheral nerve injuries [134,135,136]. This strategy has been recently confirmed by a collagen–laminin scaffold-based tissue engineering approach [137].

Prion diseases

Prion diseases are transmissible neurodegenerative disorders caused by misfolded sialoglycoprotein, the prion protein (PrPC) [138, 139]. PrPC undergoes PTMs, including the addition of sialic acids to N-linked glycans and a glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchor [140, 141]. Sialic acids are linked to the termini of these N-linked glycans through α2-3 or α2-6 linkages, and variations in N-linked glycan structure result in numerous PrPC glycoforms [141, 142]. Recent studies have shown that PrPC molecules with unsialylated GPIs are refractory to conversion into PrPSc [143]. Experiments involving the injection of partially desialylated PrPSc, which exposes more galactose, have demonstrated an inability to induce prion disease in animal models [144,145,146]. Notably, animals infected with partially desialylated PrPSc were found to be free of prions in their brains [145, 146].

In PrPSc particles, glycans are oriented outward, with terminal sialic acid residues contributing to the negative charge on the PrPSc surface [147,148,149]. This negative charge leads to electrostatic repulsion between sialic acid residues, imposing structural constraints on PrPSc replication [150]. A portion of heavily sialylated PrPC is less likely to be converted into PrPSc, with the degree of exclusion being strain-specific. Treatment of PrPC with sialidases, which remove these structural constraints, can increase the replication rate of PrPSc in PMCAb cells, with the extent of increase varying widely between different strains [144, 150]. Furthermore, PrPSc-induced toxicity is influenced by PrPC molecules with sialylated GPI anchors [151, 152]. Aggregation of PrPC with sialylated GPIs can cause injury to synapses in vitro by activating cytoplasmic phospholipase A2 in cultured neurons [151, 152]. However, the precise relationship between the sialylation status of N-linked glycans on PrPSc and its toxicity is not fully understood [138, 153, 154].

Sialylation in cardiovascular diseases

In the context of atherosclerosis, mouse model experiments have shown that the administration of Neu5Ac can reduce atherosclerosis in hyperlipidemic mice [155,156,157]. Treatment with Neu5Ac in Apoe−/− mice decreased atherosclerotic plaque formation and hepatic lipid accumulation, associated with upregulation of hepatic proteins involved in reverse cholesterol transport and downregulation of inflammatory markers [157]. ApoB, a major component of very-low-density lipoprotein and low-density lipoprotein (LDL), contains sialylated glycosylation sites that are typically modified with complex N-linked glycans terminated with sialic acid [158]. Patients with CVDs have elevated plasma LDL levels with reduced sialic acid content [159, 160]. These hyposialylated LDL particles are more readily taken up by cells from the human aorta, leading to increased intracellular cholesterol ester accumulation [161,162,163]. Compared to normal LDL, hyposialylated LDL is more immunogenic, promoting the production of proatherogenic autoantibodies [164,165,166,167] and accelerating atherosclerosis.

In mouse models, the manipulation of neuraminidase function affects the extent of atherosclerosis. NEU1, a crucial component of the atherogenic action of elastin-derived peptide, stimulates monocyte migration, reactive oxygen species production, LDL oxidation, and vascular smooth muscle cell proliferation [168,169,170]. Atherosclerotic lesions are significantly reduced in Apoe−/− mice with mutated NEU1 compared to those with only Apoe knockout [171], with fewer macrophages, T cells, and smooth muscle cells indicating reduced inflammation and cell recruitment in the plaque. Suppression of NEU1 also decreases left ventricular dysfunction following ischemia/reperfusion injury [172]. Demina et al. [173] confirmed that the deficiency of NEU1 and NEU3, but not NEU4, attenuates atherosclerosis in mouse models. In addition, increased plasma neuraminidase activity is observed in patients with myocardial infarction [174].

In patients with atheroma or atherosclerosis, sialyltransferase activity is upregulated compared to healthy individuals [175]. In Apoe−/− mice, the deficiency of ST3Gal4 reduces atherosclerotic plaque size and macrophage numbers without affecting plasma cholesterol levels [176]. A genome-wide association study has revealed that single nucleotide polymorphisms in ST6Gal1 are associated with multiple inflammatory disorders, including CVDs [177]. The expression‎ level of ST6Gal1 in the aortic endothelium is inversely related to atheroma formation in Apoe−/− mice [178]. This evidence suggests that sialyltransferases might be potential targets for the prevention and treatment of atherosclerosis.

Sialylation in virus infection

Sialylation significantly influences viral binding and replication mechanisms. Viruses, such as the influenza virus, bind to sialylated glycans on host cells via hemagglutinin (HA), a process that facilitates membrane fusion and endocytosis. This interaction is mediated by a highly conserved receptor-binding domain on HA, which specifically recognizes α-2,6 linked sialic acids present in human influenza strains [179]. The binding between HA and sialic acid typically occurs through weak hydrophobic and hydrogen bonds, with an affinity measured in the millimolar range for monovalent interactions [180]. However, when multiple HA monomers are involved, the binding affinity increases dramatically, suggesting that multivalent interactions between HA and terminal sialic acid residues are crucial for viral attachment and infection [181,182,183].

Neuraminidase (NA), another glycoprotein on the influenza virus surface, facilitates the cleavage of HA-sialic acid bonds [180], thereby enhancing viral infectivity. NA cleaves the links between the virus and heavily sialylated mucins in the upper respiratory system [184], which act as decoys. Like HA, NA also preferentially interacts with sialoglycans in α-2,3 or α-2,6 conformations [185].

Hemagglutinin esterase (HE) and hemagglutinin-esterase-fusion protein (HEF) are additional surface glycoproteins that interact with sialic acid. HE is found in coronaviruses, while HEF is present in influenza viruses. These proteins combine the functions of HA and NA, binding to specific 9-O-acetylated sialic acids to enable the release of viral progeny from host cells and evade heavily sialylated decoy cells through receptor destruction activity [186].

Sialylation in psychiatric disorders

Genome-wide association studies have linked genetic variants of the ST8Sia2 gene, or its loss-of-function mutations, with several major psychiatric conditions, including schizophrenia [139, 187, 188], bipolar disorder [139], and autism [189, 190]. Patients with schizophrenia often exhibit decreased levels of polySia-NCAM [191,192,193]. Mouse models lacking ST8Sia2 display schizophrenia-like behaviors, such as cognitive dysfunction, impaired prepulse inhibition, and heightened sensitivity to amphetamine-induced locomotion [194]. These findings suggest that structural or functional impairments in polySia may contribute to the development of schizophrenia [188].

알츠하이머 병

알츠하이머 병은 뇌에 Aβ 펩타이드의 침착으로 특징지어지며, 이는 질병의 발병 메커니즘을 설명하는 “아밀로이드 캐스케이드 가설”의 핵심 요소입니다 [118]. 골지체에서의 시알릴화는 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 기능을 조절합니다 [28]. Neuro2a 세포에서 ST6Gal-I 과발현은 APP의 α-2,6-시알릴화를 증가시켜 Aβ 펩타이드, sAPPβ, 및 sAPPα의 세포외 수준을 높입니다. 반면 ST6Gal-I가 결핍된 세포에서는 Aβ 펩타이드 분비가 유의미하게 감소합니다 [119]. APP의 N-글리칸은 이 증가된 분비에 필수적이며, 쥐 뇌에서 α-2,6-시알화 APP와 sAPPβ 수준 간의 상관관계가 관찰되었습니다 [119].

SIGLEC 유전자의 유전적 변이도 미세아교세포 기능에 영향을 미쳐 알츠하이머 병에 기여할 수 있습니다. 미세아교세포는 SIGLEC-3/CD33을 발현하며, 그 다형성은 알츠하이머 병의 다양한 위험과 연관되어 있습니다. TYRO 단백질 티로신 키나제 결합 단백질(TYROBP)에 의해 매개되는 억제성 SIGLEC 수용체는 식작용을 억제하고 산화적 폭발, 염증, 이동, 증식을 촉진합니다 [44]. 또한, CD33 관련 SIGLEC 수용체에 의해 상향 조절되는 골수 세포에 발현되는 트리거링 수용체 2의 기능 상실 돌연변이는 미세아교세포의 반응성 결여와 알츠하이머 병 위험 증가와 연관되어 있습니다 [120].

다발성 경화증

다발성 경화증은 중추 신경계(CNS)를 침범하는 자가면역 질환으로, B 세포가 중요한 역할을 합니다 [121]. B 세포 표면의 CD22와 SIGLEC-G/SIGLEC-10은 B 세포 내성 유지에 필수적이며, 그 결핍은 자가면역 반응을 유발할 수 있습니다. 항원 특이적 B 세포 내성은 B 세포 수용체나 항원 복합체에 존재하는 SIGLEC을 표적화함으로써 유도될 수 있습니다. SIGLEC-2/CD22 또는 SIGLEC-G를 발현하는 나노입자는 항원 특이적 B 세포 활성화를 억제하여 B 세포 사멸을 유도합니다 [122,123,124].

급성 신경계 손상

PolySia의 국소 과발현은 축삭 재성장 및 신경 연결성을 촉진할 수 있습니다 [125,126,127,128]. 유사하게, PolySia를 발현하는 슈반 세포는 손상 후 푸르킨제 축삭 재생을 촉진합니다 [126]. 그러나 PolySia의 장기 과발현은 미엘린화 또는 재미엘린화를 방해할 수 있습니다 [125, 129,130,131], 이는 미엘린화되지 않았거나 미엘린화가 제거된 축삭에 대해 ‘반발 구조물’ 역할을 하기 때문입니다. PolySia 모방 펩타이드인 tegaserod 또는 5-nonyloxytryptamine oxalate는 척수 [132, 133] 및 말초 신경 손상 [134,135,136]에서의 회복을 촉진하기 위해 개발되었습니다. 이 전략은 최근 콜라겐-라미닌 스캐폴드 기반 조직 공학 접근법을 통해 확인되었습니다 [137].

프리온 질환

프리온 질환은 변형된 시알글리코프로틴인 프리온 단백질(PrPC)에 의해 유발되는 전염성 신경퇴행성 질환입니다 [138, 139]. PrPC는 N-연결 글리칸에 시알산이 추가되는 것을 포함하는 포스트트랜스크립션 변형(PTM)을 겪으며, 글리코실포스파티딜인오실(GPI) 앵커를 형성합니다 [140, 141]. 시알산은 N-연결 글리칸의 말단에 α2-3 또는 α2-6 결합을 통해 연결되며, N-연결 글리칸 구조의 변이는 다양한 PrPC 글리코폼을 생성합니다 [141, 142]. 최근 연구에서 시알산이 제거된 GPI를 가진 PrPC 분자는 PrPSc로의 전환에 저항성을 보였습니다 [143]. 부분적으로 시알산이 제거된 PrPSc를 주입하는 실험에서, 더 많은 갈락토스를 노출시킨 경우 동물 모델에서 프리온 질환을 유발하지 못한다는 것이 입증되었습니다 [144,145,146]. 특히, 부분적으로 시알산이 제거된 PrPSc에 감염된 동물은 뇌에서 프리온이 검출되지 않았습니다 [145, 146].

PrPSc 입자에서 글리칸은 외부로 향하며, 말단 시알산 잔기가 PrPSc 표면의 음전하에 기여합니다 [147,148,149]. 이 음전하는 시알산 잔기 간의 정전기적 반발을 유발하여 PrPSc 복제에 구조적 제약을 가합니다 [150]. 중도로 시알산화된 PrPC의 일부는 PrPSc로 변환될 가능성이 낮으며, 이 배제 정도는 균주 특이적입니다. PrPC에 시알리다제를 처리하여 이러한 구조적 제약을 제거하면 PMCAb 세포에서 PrPSc의 복제 속도가 증가하며, 증가 정도는 균주 간에 크게 다릅니다 [144, 150]. 또한 PrPSc에 의한 독성은 시알화 GPI 앵커를 가진 PrPC 분자에 의해 영향을 받습니다 [151, 152]. PrPC와 시알화 GPI의 집합은 배양된 신경세포에서 세포질 인산리파아제 A2를 활성화하여 시냅스 손상을 유발할 수 있습니다 [151, 152]. 그러나 PrPSc에 결합된 N-연결 글리칸의 시알화 상태와 그 독성 사이의 정확한 관계는 완전히 이해되지 않았습니다 [138, 153, 154].

시알화 및 심혈관 질환

동맥경화증 맥락에서 마우스 모델 실험은 고지혈증 마우스에 Neu5Ac 투여가 동맥경화증을 감소시킨다는 것을 보여주었습니다 [155,156,157]. Apoe−/− 마우스에서 Neu5Ac 치료는 동맥경화성 플라크 형성 및 간 지방 축적을 감소시켰으며, 이는 역 콜레스테롤 운반에 관여하는 간 단백질의 발현 증가와 염증 표지자의 발현 감소와 연관되었습니다 [157]. ApoB는 매우 낮은 밀도 지단백질(VLDL)과 저밀도 지단백질(LDL)의 주요 구성 성분으로, 시알산으로 종결된 복잡한 N-결합 당단백질로 수정된 시알화 당단백질 결합 부위를 포함합니다 [158]. 심혈관 질환(CVD) 환자는 혈장 LDL 수치가 상승하고 시알산 함량이 감소합니다 [159, 160]. 이 저시알화 LDL 입자는 인간 대동맥 세포에 의해 더 쉽게 흡수되어 세포 내 콜레스테롤 에스터 축적이 증가합니다 [161,162,163]. 정상 LDL에 비해 저시알화 LDL은 면역원성이 높아 동맥경화 촉진성 자가항체 생성을 촉진하며 [164,165,166,167] 동맥경화 진행을 가속화합니다.

쥐 모델에서 뉴라미니다제 기능의 조작은 동맥경화증의 정도에 영향을 미칩니다. NEU1은 엘라스틴 유래 펩타이드의 동맥경화 작용에 중요한 구성 요소로, 단핵구 이동, 활성 산소 종 생성, LDL 산화, 혈관 평활근 세포 증식을 자극합니다 [168,169,170]. Apoe−/− 마우스에서 NEU1이 변이된 경우, Apoe 결핍 마우스에 비해 동맥경화 병변이 유의미하게 감소하며, 대식세포, T 세포, 평활근 세포가 적어 플라크 내 염증과 세포 모집이 감소합니다. NEU1 억제는 허혈/재관류 손상 후 좌심실 기능 장애를 감소시킵니다 [172]. Demina 등 [173]은 NEU1과 NEU3의 결핍이 NEU4 결핍과는 달리 마우스 모델에서 동맥경화를 완화시킨다는 것을 확인했습니다. 또한 심근경색 환자에서 혈장 뉴라미니다제 활성이 증가한다는 것이 관찰되었습니다 [174].

동맥경화증이나 동맥경화반이 있는 환자의 시알릴트랜스퍼레이즈 활성은 건강한 사람에 비해 증가합니다 [175]. Apoe−/− 마우스에서 ST3Gal4 결핍은 혈장 콜레스테롤 수치에 영향을 주지 않으면서 동맥경화 플라크 크기와 대식세포 수를 감소시킵니다 [176]. 전장 유전체 연관 연구는 ST6Gal1의 단일 뉴클레오티드 다형성이 심혈관 질환을 포함한 다중 염증성 질환과 연관되어 있음을 밝혀냈습니다 [177]. Apoe−/− 마우스에서 대동맥 내피 세포의 ST6Gal1 발현 수준은 동맥경화반 형성과 역상관 관계를 보입니다 [178]. 이 증거는 시알릴트랜스퍼레이즈가 동맥경화증의 예방 및 치료를 위한 잠재적 표적이 될 수 있음을 시사합니다.

바이러스 감염에서의 시알릴화

시알릴화는 바이러스 결합 및 복제 메커니즘에 크게 영향을 미칩니다. 인플루엔자 바이러스와 같은 바이러스는 호스트 세포의 시알릴화된 글리칸에 헤마글루티닌(HA)을 통해 결합하며, 이 과정은 막 융합과 내포체를 촉진합니다. 이 상호작용은 HA에 존재하는 고도로 보존된 수용체 결합 도메인에 의해 매개되며, 이는 인간 인플루엔자 균주에 존재하는 α-2,6 결합 시알산산을 특이적으로 인식합니다 [179]. HA와 시알산 사이의 결합은 일반적으로 약한 친수성 및 수소 결합을 통해 발생하며, 단일 결합 상호작용의 친화력은 밀리몰 범위에서 측정됩니다 [180]. 그러나 다중 HA 단량체가 관여할 경우 결합 친화력이 급격히 증가하며, 이는 HA와 말단 시알산 잔기 간의 다가 상호작용이 바이러스 부착 및 감염에 필수적임을 시사합니다 [181,182,183].

인플루엔자 바이러스 표면에 존재하는 또 다른 글리코프로틴인 뉴라미니다제(NA)는 HA-시알산 결합을 분해하여 [180] 바이러스의 감염성을 높입니다. NA는 상기도의 중도 시알산화 뮤신과 바이러스 사이의 결합을 분해합니다 [184], 이는 미끼 역할을 합니다. HA와 마찬가지로 NA도 α-2,3 또는 α-2,6 구조의 시알글리칸과 선택적으로 상호작용합니다 [185].

헤마글루티닌 에스테라제(HE)와 헤마글루티닌-에스테라제 융합 단백질(HEF)은 시알산과 상호작용하는 추가적인 표면 글리코프로틴입니다. HE는 코로나바이러스에 존재하며, HEF는 인플루엔자 바이러스에 존재합니다. 이 단백질들은 HA와 NA의 기능을 결합하여 특정 9-O-아세틸화 시알산에 결합하여 바이러스 자손이 호스트 세포에서 방출되도록 하며, 수용체 파괴 활성을 통해 고도로 시알화된 미끼 세포를 회피합니다 [186].

시알릴화 및 정신 질환

전장 유전체 연관 연구는 ST8Sia2 유전자의 유전적 변이 또는 기능 상실 돌연변이와 정신분열증 [139, 187, 188], 양극성 장애 [139], 자폐증 [189, 190] 등 주요 정신 질환과의 연관성을 밝혀냈습니다. 정신분열증 환자는 polySia-NCAM의 수준이 감소하는 경우가 많습니다 [191,192,193]. ST8Sia2가 결핍된 마우스 모델은 인지 기능 장애, 사전 자극 억제 장애, 암페타민 유발 운동 과민성 등 정신분열증 유사 행동을 나타냅니다 [194]. 이러한 결과는 polySia의 구조적 또는 기능적 장애가 정신분열증 발병에 기여할 수 있음을 시사합니다 [188].

Sialylation in novel therapeutic strategies

Anti-cancer therapy

Current research suggests that the use of neuraminidase to remove sialic acid from the tumor cell surface can enhance tumor immunogenicity [96]. Therefore, developing drugs that disrupt sialic acid metabolism and its associated signaling pathways is a viable strategy (Supplementary Table).

Blockade of sialylation

One approach to anti-cancer therapy involves inhibiting sialyltransferases to block sialylation. Most current sialyltransferase inhibitors are analogs of sialic acids and CMP-sialic acids [195, 196]. A prominent example is 3Fax-Peracetyl Neu5Ac (P-3Fax-Neu5Ac), a sialic acid mimetic that, when modified at the C-5 position, can enhance its potency [197]. P-3Fax-Neu5Ac has been shown to inhibit cancer cell migration and proliferation [198, 199] and, in vivo, to enhance cytotoxic CD8+ T cell-mediated anti-tumor responses [200,201,202]. In addition, soyasaponin I, another sialyltransferase inhibitor, primarily suppresses cellular ST3Gal activity, reducing tumor cell invasiveness [203]. Other inhibitors, such as 8-keto-sialic acid [204] and endogenous CMP-Neu5Ac [205], are also being investigated for their effects on sialic acid metabolism.

새로운 치료 전략에서의 시알릴화

항암 치료

현재 연구는 종양 세포 표면에서 시알산을 제거하기 위해 뉴라미니다제를 사용하는 것이 종양 면역원성을 향상시킬 수 있음을 제시합니다 [96]. 따라서 시알산 대사 및 관련 신호 전달 경로를 방해하는 약물을 개발하는 것은 유망한 전략입니다 (보충 표).

시알릴화 차단

항암 치료의 한 접근 방식은 시알릴트랜스퍼레이스를 억제하여 시알릴화를 차단하는 것입니다. 현재 대부분의 시알릴트랜스퍼레이스 억제제는 시알산 및 CMP-시알산의 유사체입니다 [195, 196]. 대표적인 예로는 C-5 위치에서 변형되어 효능을 강화할 수 있는 시알산 유사체인 3Fax-Peracetyl Neu5Ac (P-3Fax-Neu5Ac)가 있습니다 [197]. P-3Fax-Neu5Ac는 암 세포의 이동과 증식을 억제하는 것으로 나타났으며 [198, 199], 생체 내에서는 세포독성 CD8+ T 세포 매개 항종양 반응을 강화하는 것으로 보고되었습니다 [200,201,202]. 또한, 다른 시알릴트랜스퍼레이즈 억제제인 소야사포닌 I은 주로 세포 내 ST3Gal 활성을 억제하여 종양 세포의 침습성을 감소시킵니다 [203]. 8-케토-시알산 [204] 및 내인성 CMP-Neu5Ac [205]와 같은 다른 억제제도 시알산 대사への 영향을 조사 중입니다.

Targeting sialic acid’s ligand-receptor interactions

Therapies that target interactions between sialic acid and its receptors, such as selectins and SIGLECs, are under investigation. Uproleselan, which blocks E-selectin, has been shown to limit tumor cell extravasation and adhesion, significantly reducing metastasis [206]. Fucoidan [207], a P-selectin targeted agent, may benefit patients with prostate cancer resistant to docetaxel chemotherapy. Glycopolymers with P-selectin affinity are being explored to prevent melanoma spread [208]. These inhibitors also block E-/P-selectin-mediated signaling in tumor cells, offering additional anti-cancer effects.

As for SIGLECs, its interactions with sialic acid are considered glyco-immune checkpoints for tumor cells [209,210,211,212]. Antibodies against SIGLEC-7 and SIGLEC-9 can suppress the conversion of macrophages into tumor-associated macrophages and reprogram the immunosuppressive tumor microenvironment, enhancing anti-cancer immunity [213]. SIGLEC-9 antibodies, in particular, can suppress the inhibitory effects of cytotoxic CD8+ T cells [214, 215], promoting T cell receptor signaling, cytotoxicity, and cytokine production. Antibodies targeting SIGLEC-15 can also enhance anti-tumor immunity and limit cancer progression. The use of SIGLEC-7, SIGLEC-9, and SIGLEC-15 antibodies may provide an alternative therapeutic option for patients resistant to PD-L1/PD-1 blockades [213,214,215,216,217].

Conjugating antibodies with sialidase

To overcome the reduced efficacy of PD-L1 antibodies due to glycosylation, an artificial PD-L1 antibody-sialidase conjugate has been developed. This conjugate enhances the blockade efficiency of PD-L1, augmenting anti-cancer activity through T-cell reactivation [218]. Similar effects have been observed with a HER2 antibody-sialidase conjugate, which improves antibody affinity and degrades tumor-derived sialoglycans, boosting the anti-tumor immune response [211]. A corresponding clinical trial (NCT05259696) is investigating the safety, pharmacodynamic effects, and antitumor activity of E-602, a bi-sialidase fusion protein targeting immunosuppressive sialoglycans [219].

Sialic acid modification in anti-cancer vaccine development

Sialoglycans, often overexpressed in tumors, are potential targets for novel cancer vaccines. The low immunogenicity of GM3, a sialylated ganglioside expressed by tumor cells, has been addressed by modifying the sialic acid residue [220]. Sialic acid-modified sTn antigenicity has also been shown to elicit high titers of antigen-specific IgG antibodies [221], making Tn-based glycoconjugates promising candidates for vaccination strategies. Cancer-therapeutic vaccines targeting sialic acid are in development, with a synthetic sTn-keyhole limpet hemocyanin vaccine (Theratope®) having completed clinical trials and shown to improve survival in advanced breast cancer [222]. In addition, carbohydrate vaccines, including a pentavalent vaccine (Globo-H-GM2-sTn-TF-Tn) and a heptavalent vaccine (GM2-Globo-H-Lewis Y-Tn-sTn-TF-Tn-MUC1), have successfully elicited IgG and/or IgM responses in ovarian cancer patients [223, 224].

Stroke treatment

Traditional stroke treatments include thrombolytic therapy with tissue plasminogen activators and surgical clot removal. However, these methods can lead to rapid increases in reactive oxygen species and subsequent ischemia-reperfusion damage [225, 226]. Antioxidants, such as selenium nanoparticles, are being investigated for stroke treatment [227]. Angelica polysaccharide, derived from the Chinese herb Angelica Sinensis, has been studied as a drug delivery system and for its neuroprotective effects against hypoxia-induced apoptosis and autophagy in neural stem cells [228].

Modifying drug delivery systems with sialic acid can improve hydrophilic properties and enhance brain drug delivery efficiency due to the negative charge of the sialylation process [229, 230]. For instance, sialic acid-modified angelica polysaccharide and MSAOR@Cur nanoparticles have shown potential in improving brain infarction and neurological outcomes. The nanoparticle is designed to cross the blood-brain barrier and uses sialic acid-modified angelica polysaccharide as a hydrophilic end, with an oxalate bond linking resveratrol and curcumin to enhance drug delivery [231].

Respiratory virus infection

Sialylation’s involvement in virus infection has led to the development of drugs targeting interactions between sialic acid and viral surface glycoproteins. Oseltamivir and zanamivir, NA inhibitors, prevent virus spread by inhibiting NA from cleaving bonds between HA and terminal sialic acids on host sialoglycan chains. This action restricts the release of viral progeny from infected cells and prevents the virus from escaping heavily sialylated decoy mucins in the upper respiratory tract [232]. (Supplementary Table).

In addition, inhibitors target to the interactions between HA and sialic acid have also been developed. Peptides that mimic sialic acids, such as Ala-Arg-Leu-Pro-Arg, have been developed to block HA interactions [233]. However, the therapeutic potential of polymerized sialic acid analogs is limited by solubility and cytotoxicity issues [234]. To overcome these challenges, negatively charged liposomes have been used to deliver high-affinity HA-binding sialic acid analogs like sialylneolacto-N-tetraose [235, 236]. These decoy liposomes can suppress viral infectivity by forming multivalent bonds with the HA receptor-binding domain.

DAS-181 (Fludase), a sialidase mimic, is under phase III clinical trials for its potential to block virus infection [237]. It binds to sialylated cell surface polysaccharides [238] and hydrolyzes both α-2,3 and α-2,6 linked terminal sialic acids, demonstrating efficacy against various strains of influenza, parainfluenza, and metapneumoviruses. While DAS-181 has shown relatively few side effects, the development of antibodies against it after long-term use is a concern [239].

Sialyltransferase inhibition represent another antiviral strategy. Inhibiting cell surface sialylation can block virus infection by preventing viral binding to sialoglycans [240]. siRNAs silencing ST6GalI expression‎ have been shown to reduce the infectivity of human influenza strains without affecting cell viability [241]. Existing sialyltransferase inhibitors include a variety of compounds discovered in natural products [242]. However, the antiviral effects of sialyltransferase inhibitors have not been confirmed in in vivo studies [243], indicating a need for further research on sialyltransferase subtype selectivity.

Chloroquine is another small molecule inhibitor of sialic acid expression‎ with broad-spectrum antiviral activity. It inhibits quinone reductase 2, structurally similar to enzymes involved in sialic acid biosynthesis [244, 245]. Chloroquine’s antiviral effects are also associated with the blockade of sialic acid, as it binds to sialic acids and sialoglycans [246], preventing virus attachment.

Central nervous system disease treatment

SIGLEC-targeting therapies are now being explored for their potential in treating inflammatory CNS injuries, such as multiple sclerosis. B cell-depleting anti-CD20 therapies have shown success in this disease. SIGLEC agonists, particularly CD22 and SIGLEC-G/SIGLEC-10, are crucial for maintaining B cell tolerance, as their deficiency leads to B cell hyperactivation and autoimmune phenotypes in mice. Inducing antigen-specific B cell tolerance by recruiting SIGLECs to the B cell receptor/antigen complex is a promising strategy. Experiments have shown that antigen-bearing polymers or liposomal nanoparticles with synthetic SIGLEC-2/CD22 or SIGLEC-G ligands can significantly suppress the activation of antigen-specific B cells, leading to B cell apoptosis [122, 123, 247]. (Supplementary Table).

In spinal cord injury treatment, preclinical data indicate that local overexpression‎ of polySia promotes axonal regrowth and neural connectivity. Overexpression‎ of polySia or engineered Schwann cells expressing polySia has also been shown to facilitate Purkinje axonal regeneration after brain injury. This suggests that re-expressing polySia in damaged adult CNS tissues may support neural cell remodeling and repair. Research on polySia-mimicking peptides, such as tegaserod and 5-nonyloxytryptamine oxalate, is advancing rapidly, showing potential in promoting repair of spinal cord and peripheral nerve injuries in animal models.

Furthermore, the human inhibitory SIGLEC receptor SIGLEC-11 has been shown to alleviate immune-mediated neuronal cell damage. SIGLEC-11, when ectopically expressed in cultured mouse microglia, prevents microglial phagocytosis of apoptotic neuronal material and reduces lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammation [248]. The SIGLEC-11 ligand, polySia with an average degree of polymerization of 20 (polySia avDP20), also suppresses phagocyte and macrophage oxidative burst functions in LPS-exposed environments [249], highlighting the potential of polySia-based and SIGLEC agonistic approaches in limiting acute nervous system injury.

Effects of sialic acid on stabilizing nanocarriers

To stabilize nanocarriers in the bloodstream, polysialylation has been employed using compounds bearing one or more sialic acid moieties. Most research has focused on incorporating sialic acid onto the surfaces of liposomes. Ganglioside GM1 is an early application of a surface modifier used to stabilize nanocarriers [250]. It can be integrated into the liposome bilayer, presenting sialic acid molecules on the nanocarrier surface. The use of GM1 can significantly reduce reticuloendothelial system uptake of liposomes in mice [251]. The effectiveness of this approach is influenced by liposome size [252], with liposomes between 90 and 200 nm being most suitable for tumor cell accumulation [253]. Other chemical moieties, such as fucose residues, can also affect sialic acid activity, with the presence of fucose increasing reticuloendothelial system uptake of glycoprotein-conjugated liposomes. In addition, pH levels can influence the stability and drug release profile of sialic acid-modified liposomal formulations [254].

시알산의 리간드-수용체 상호작용 표적화

시알산과 그 수용체(예: 셀렉틴 및 SIGLECs) 간의 상호작용을 표적화하는 치료법이 연구 중입니다. E-셀렉틴을 차단하는 우프로레셀란은 종양 세포의 혈관 외유출과 부착을 제한하여 전이를 크게 감소시키는 것으로 나타났습니다 [206]. 푸코이단 [207]은 P-셀렉틴을 표적하는 약물로, 도세탁셀 화학요법에 저항성을 보이는 전립선 암 환자에게 유익할 수 있습니다. P-셀렉틴 친화성을 가진 글리코폴리머는 멜라노마 확산을 예방하기 위해 탐구되고 있습니다 [208]. 이러한 억제제는 종양 세포에서의 E-/P-셀렉틴 매개 신호전달을 차단하여 추가적인 항암 효과를 제공합니다.

SIGLECs의 경우, 시알산과의 상호작용은 종양 세포의 글리코-면역 체크포인트로 간주됩니다 [209,210,211,212]. SIGLEC-7 및 SIGLEC-9에 대한 항체는 대식세포의 종양 연관 대식세포로의 전환을 억제하고 면역 억제적 종양 미세환경을 재프로그래밍하여 항암 면역력을 강화합니다 [213]. 특히 SIGLEC-9 항체는 세포독성 CD8+ T 세포의 억제 효과를 억제합니다[214, 215], T 세포 수용체 신호전달, 세포독성, 사이토킨 생산을 촉진합니다. SIGLEC-15를 표적하는 항체는 항종양 면역력을 강화하고 암 진행을 제한할 수 있습니다. SIGLEC-7, SIGLEC-9, 및 SIGLEC-15 항체의 사용은 PD-L1/PD-1 차단제에 내성을 보이는 환자들에게 대체 치료 옵션으로 제공될 수 있습니다 [213,214,215,216,217].

항체와 시알리다아제 결합

PD-L1 항체의 효능 감소 문제를 해결하기 위해 인공 PD-L1 항체-시알리다아제 결합체가 개발되었습니다. 이 결합체는 PD-L1 차단 효율을 향상시켜 T 세포 재활성화를 통해 항암 활성을 강화합니다 [218]. HER2 항체-시알리다제 결합체에서도 유사한 효과가 관찰되었으며, 이는 항체 친화성을 향상시키고 종양 유래 시알글리칸을 분해하여 항종양 면역 반응을 강화합니다 [211]. 이에 해당하는 임상 시험(NCT05259696)은 E-602(면역억제성 시알글리칸을 표적하는 이중 시알리다제 융합 단백질)의 안전성, 약동학 효과, 및 항종양 활성을 조사 중입니다 [219].

항암 백신 개발에서의 시알산 수식

종양에서 과발현되는 시알글리칸은 새로운 암 백신 개발의 잠재적 표적입니다. 종양 세포에서 발현되는 시알화 글리코지드인 GM3의 낮은 면역원성은 시알산 잔기를 수식함으로써 해결되었습니다 [220]. 시알산 변형 sTn 항원성은 항원 특이적 IgG 항체의 높은 농도를 유도하는 것으로 확인되었습니다 [221], 이는 Tn 기반 글리코콘쥬게이트를 백신 전략의 유망한 후보로 만들었습니다. 시알산을 표적으로 하는 암 치료용 백신은 개발 중이며, 합성 sTn-키홀 림펫 헤모시아닌 백신(Theratope®)은 임상 시험을 완료하고 진행성 유방암 환자의 생존율을 개선한 것으로 나타났습니다[222]. 또한, 펜타발렌트 백신(Globo-H-GM2-sTn-TF-Tn)과 헤프타발렌트 백신(GM2-Globo-H-Lewis Y-Tn-sTn-TF-Tn-MUC1)을 포함한 탄수화물 백신은 난소암 환자에서 IgG 및/또는 IgM 반응을 성공적으로 유도했습니다[223, 224].

뇌졸중 치료

전통적인 뇌졸중 치료법에는 조직 플라스미노겐 활성화제를 사용한 혈전 용해 요법과 수술적 혈전 제거가 포함됩니다. 그러나 이러한 방법은 반응성 산소 종의 급격한 증가와 후속 허혈-재관류 손상을 초래할 수 있습니다 [225, 226]. 셀레늄 나노입자와 같은 항산화제가 뇌졸중 치료를 위해 연구되고 있습니다 [227]. 중국 약초인 Angelica Sinensis에서 추출한 Angelica polysaccharide는 약물 전달 시스템으로, 그리고 신경 줄기 세포에서 저산소증에 의한 세포 사멸 및 자가포식에 대한 신경 보호 효과로 연구되고 있습니다 [228].

시알산으로 약물 전달 시스템을 수정하면 시알화 과정의 음전하로 인해 친수성이 향상되고 뇌 약물 전달 효율이 높아질 수 있습니다 [229, 230].예를 들어, 시알산으로 수정된 안젤리카 다당류와 MSAOR@Cur 나노입자는 뇌 경색 및 신경학적 결과 개선에 잠재력을 보여주었습니다. 이 나노입자는 혈액-뇌 장벽을 통과하도록 설계되었으며, 시알산으로 수정된 안젤리카 다당류를 친수성 끝으로 사용하고, 레스베라트롤과 커큐민을 옥살산 결합으로 연결하여 약물 전달을 강화합니다 [231].

호흡기 바이러스 감염

시알릴화의 바이러스 감염 참여는 시알산과 바이러스 표면 글리코프로틴 간의 상호작용을 표적으로 하는 약물 개발로 이어졌습니다. NA 억제제인 오셀타미비르와 자나미비르는 NA가 호스트 시알글리칸 사슬의 HA와 말단 시알산 사이의 결합을 절단하는 것을 억제하여 바이러스 확산을 방지합니다. 이 작용은 감염된 세포에서 바이러스 자손의 방출을 제한하고 상부 호흡기 [232]. (보충 표).

또한 HA와 시알산 간의 상호작용을 표적으로 하는 억제제도 개발되었습니다. 시알산을 모방한 펩타이드(예: Ala-Arg-Leu-Pro-Arg)는 HA 상호작용을 차단하기 위해 개발되었습니다 [233]. 그러나 중합된 시알산 유사체의 치료 잠재력은 용해도 및 세포독성 문제로 제한됩니다 [234]. 이러한 문제를 극복하기 위해 음전하를 띤 리포좀이 고친화성 HA 결합 시알산 유사체(예: 시알릴네오락토-N-테트라오스)를 전달하는 데 사용되었습니다 [235, 236]. 이러한 미끼 리포좀은 HA 수용체 결합 도메인과 다가 결합을 형성하여 바이러스 감염성을 억제합니다.

DAS-181 (Fludase)은 바이러스 감염을 차단하는 잠재력을 평가하기 위해 제3상 임상 시험 중입니다 [237]. 이 약물은 시알화 세포 표면 다당류에 결합[238]하며, α-2,3 및 α-2,6 결합된 말단 시알산을 가수분해하여 인플루엔자, 파라인플루엔자, 메타뉴모바이러스의 다양한 균주에 대한 효능을 보여줍니다. DAS-181은 상대적으로 부작용이 적지만, 장기 사용 후 항체 형성이 우려됩니다 [239].

시알릴트랜스퍼레이스 억제는 또 다른 항바이러스 전략입니다. 세포 표면 시알릴화를 억제하면 바이러스가 시알글리칸에 결합하는 것을 방지하여 바이러스 감염을 차단할 수 있습니다 [240]. ST6GalI 발현을 침묵시키는 siRNAs는 세포 생존력에 영향을 주지 않으면서 인간 인플루엔자 균주의 감염성을 감소시키는 것으로 나타났습니다 [241]. 기존 시알릴트랜스퍼레이스 억제제는 천연 제품에서 발견된 다양한 화합물을 포함합니다 [242]. 그러나 시알릴트랜스퍼레이스 억제제의 항바이러스 효과는 in vivo 연구에서 확인되지 않았습니다 [243], 이는 시알릴트랜스퍼레이스 하위 유형 선택성에 대한 추가 연구가 필요함을 시사합니다.

클로로퀸은 시알산 발현을 억제하는 광범위 항바이러스 활성을 가진 또 다른 소분자 억제제입니다. 이는 시알산 생합성에 관여하는 효소와 구조적으로 유사한 퀴논 환원효소 2를 억제합니다 [244, 245]. 클로로퀸의 항바이러스 효과는 시알산과 시알글리칸에 결합하여 바이러스 부착을 방지하는 시알산 차단과도 관련이 있습니다 [246].

중추 신경계 질환 치료

SIGLEC 표적 치료법은 다발성 경화증과 같은 염증성 중추 신경계 손상 치료에 대한 잠재력을 탐구 중입니다. B 세포 소모성 anti-CD20 치료법은 이 질환에서 성공을 보였습니다. SIGLEC 작용제, 특히 CD22와 SIGLEC-G/SIGLEC-10은 B 세포 내성을 유지하는 데 필수적이며, 이들의 결핍은 쥐에서 B 세포 과활성화와 자가면역 증상을 유발합니다. SIGLEC를 B 세포 수용체/항원 복합체로 모집하여 항원 특이적 B 세포 내성을 유도하는 것은 유망한 전략입니다. 실험 결과, 항원을 함유한 폴리머나 합성 SIGLEC-2/CD22 또는 SIGLEC-G 리간드를 포함한 리포좀 나노입자가 항원 특이적 B 세포의 활성화를 크게 억제하여 B 세포 사멸을 유도한다는 것이 확인되었습니다 [122, 123, 247](보충 표).

척수 손상 치료에서 전임상 데이터는 폴리시아의 국소 과발현이 축삭 재생을 촉진하고 신경 연결성을 회복시킨다는 것을 보여줍니다. 폴리시아를 발현하는 공학적으로 변형된 슈반 세포의 과발현도 뇌 손상 후 푸르킨제 축삭 재생을 촉진하는 것으로 나타났습니다. 이는 손상된 성인 중추 신경계 조직에서 폴리시아의 재발현이 신경 세포 재모델링과 수리를 지원할 수 있음을 시사합니다. 폴리시아를 모방한 펩타이드인 테가세로드와 5-노니록시트립타민 옥살레이트에 대한 연구가 빠르게 진행 중이며, 동물 모델에서 척수 및 말초 신경 손상의 회복을 촉진하는 잠재력을 보여주고 있습니다.

또한 인간 억제성 SIGLEC 수용체인 SIGLEC-11은 면역 매개 신경 세포 손상을 완화하는 것으로 나타났습니다. SIGLEC-11은 배양된 마우스 미세아교세포에서 이종 발현될 때 미세아교세포의 사멸 신경 물질 섭취를 방지하고 리포폴리사카라이드(LPS) 유발 염증을 감소시킵니다 [248]. SIGLEC-11 리간드인 평균 중합도 20의 폴리시아(polySia avDP20)는 LPS 노출 환경에서 식세포와 대식세포의 산화적 폭발 기능을 억제합니다[249], 이는 폴리시아 기반 및 SIGLEC 작용제 접근법의 급성 신경계 손상 제한 잠재력을 강조합니다.

시알산이 나노캐리어 안정화에 미치는 영향

혈류 내 나노캐리어를 안정화하기 위해 시알산 모티프를 하나 이상 포함하는 화합물을 사용하여 폴리시알릴레이션이 적용되었습니다. 대부분의 연구는 리포좀 표면에 시알산을 도입하는 데 초점을 맞췄습니다. 글리오시드 GM1은 나노캐리어 안정화를 위한 표면 수정제로 사용된 초기 사례입니다 [250]. GM1은 리포좀 이중층에 통합되어 나노캐리어 표면에 시알산 분자를 노출시킬 수 있습니다. GM1의 사용은 쥐에서 리포좀의 망상내피계 흡수율을 크게 감소시킵니다 [251]. 이 접근법의 효과는 리포좀 크기에 영향을 받으며 [252], 90~200nm 크기의 리포좀이 종양 세포 축적에 가장 적합합니다 [253]. 다른 화학적 구조인 포도당 잔기 등은 시알산 활성에 영향을 미칠 수 있으며, 포도당 존재는 글리코프로틴 결합 리포좀의 망상내피계 흡수율을 증가시킵니다. 또한 pH 수준은 시알산 수정 리포좀 제제의 안정성과 약물 방출 프로파일에 영향을 미칩니다 [254].

Conclusions and perspectives

Sialic acids participate in various facets of cell biology. On the cell surface or glycocalyx, sialic acids act as cytoprotectors, with fundamental functions that include signal transduction via receptors like SIGLECs and selectins, and anti-molecular adhesion due to their negatively charged surface. Sialylation plays a crucial role in immune system regulation, including complement activation, leukocyte trafficking, dendritic cell maturation, and modulation of antibody effects. It also contributes to maintaining stem cell properties and fertility. However, sialic acids can be exploited by pathogens and malignant cells. Dysregulation of sialylation has been linked to cancer progression, CNS diseases, viral infections, atherosclerosis, and CVDs. Thus, novel therapeutic strategies targeting the sialylation process are being developed. Inhibitors of sialyltransferases, selectins, and SIGLECs have been tested in animal models of cancer, and sialidase-conjugated antibodies for anti-cancer therapy are entering clinical trials. Modifying drug delivery systems with sialic acid holds potential for treating stroke-induced brain reperfusion injury. In addition, strategies that mimic sialidase or block interactions between sialic acid and viral surface glycoproteins are under investigation for antiviral therapy. Blocking sialic acid-binding receptors and supplementing polysialic acid may offer promising methods for CNS disorder treatment.

Despite advancements in sialylation research, numerous questions remain. First, while sialic acids are ubiquitous, studies on their pathophysiological roles are limited to a few systems. Most research focuses on cancer biology and the nervous system, with potential roles in other systems (e.g., digestive and urinary systems) yet to be explored. Second, although there is a link between aberrant sialylation and psychiatric diseases, the specific mechanisms are not well understood. Third, in the fields such as CVDs, prior researches are primarily focused on understanding sialylation’s role in pathological or physiological processes, with its therapeutic potential remaining unclear. Lastly, most current approaches targeting sialylation are in the pre-clinical stage.

결론 및 전망

시알산은

세포 생물의 다양한 측면에 참여합니다.

세포 표면이나 글리코칼릭스에서 시알산은

세포 보호 역할을 하며,

SIGLECs 및 셀렉틴과 같은 수용체를 통해

신호 전달, 음전하 표면으로 인한 분자 간 접착 억제 등 기본적인 기능을 수행합니다.

시알릴화는

면역 체계 조절에 중요한 역할을 하며,

보체 활성화, 백혈구 이동, ден드리틱 세포 성숙, 항체 효과 조절 등을 포함합니다.

또한 줄기 세포 특성 유지와 생식력에 기여합니다. 그러나 시알산은 병원체와 악성 세포에 의해 악용될 수 있습니다. 시알화 조절 장애는 암 진행, 중추신경계 질환, 바이러스 감염, 동맥경화증, 심혈관 질환과 연관되어 있습니다. 따라서 시알화 과정을 표적으로 하는 새로운 치료 전략이 개발되고 있습니다. 암 동물 모델에서 시알릴트랜스퍼레이스, 셀렉틴, SIGLECs 억제제가 테스트되었으며, 항암 치료를 위한 시알리다제 결합 항체가 임상 시험 단계에 진입했습니다. 시알산으로 약물 전달 시스템을 수정하는 것은 뇌졸중으로 인한 뇌 재관류 손상 치료에 잠재력을 가지고 있습니다. 또한 시알리다아제를 모방하거나 시알산과 바이러스 표면 글리코프로틴 간의 상호작용을 차단하는 전략은 항바이러스 치료를 위해 연구 중입니다. 시알산 결합 수용체를 차단하고 폴리시알산을 보충하는 것은 CNS 장애 치료를 위한 유망한 방법일 수 있습니다.

시알릴화 연구의 진전에도 불구하고 여전히 많은 질문이 남아 있습니다. 첫째, 시알산은 널리 분포되어 있지만, 그 병리생리학적 역할에 대한 연구는 몇 가지 시스템에 한정되어 있습니다. 대부분의 연구는 암 생물학과 신경계에 초점을 맞추고 있으며, 다른 시스템(예: 소화계 및 요로계)에서의 잠재적 역할은 아직 탐구되지 않았습니다. 둘째, 시알릴화의 이상과 정신질환 간의 연관성은 확인되었지만, 구체적인 메커니즘은 잘 이해되지 않고 있습니다. 셋째, 심혈관 질환(CVDs)과 같은 분야에서는 기존 연구가 주로 시알릴화의 병리적 또는 생리적 과정에서의 역할을 이해하는 데 초점을 맞추었으며, 치료적 잠재력은 여전히 불분명합니다. 마지막으로, 현재 시알릴화를 표적으로 하는 대부분의 접근법은 전임상 단계에 머물러 있습니다.

References

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