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J Biochem Pharmacol Res. Author manuscript; available in PMC 2013 May 7.
Published in final edited form as:
J Biochem Pharmacol Res. 2013 Mar; 1(1): 15–26.
PMCID: PMC3646577
NIHMSID: NIHMS445524
PMID: 23662248
Protein Oxidative Modifications: Beneficial Roles in Disease and Health
Zhiyou Caia and Liang-Jun Yanb,*
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Abstract
Protein oxidative modifications, also known as protein oxidation, are a major class of protein posttranslational modifications. They are caused by reactions between protein amino acid residues and reactive oxygen species (ROS) or reactive nitrogen species (RNS) and can be classified into two categories: irreversible modifications and reversible modifications. Protein oxidation has been often associated with functional decline of the target proteins, which are thought to contribute to normal aging and age-related pathogenesis. However, it has now been recognized that protein oxidative modifications can also play beneficial roles in disease and health. This review summarizes and highlights certain positive roles of protein oxidative modifications that have been documented in the literature. Covered oxidatively modified protein adducts include carbonylation, 3-nitrotyrosine, s-sulfenation, s-nitrosylation, s-glutathionylation, and disulfide formation. All of which have been widely analyzed in numerous experimental systems associated with redox stress conditions. The authors believe that selected protein targets, when modified in a reversible manner in prophylactic approaches such as preconditioning or ischemic tolerance, may provide potential promise in maintaining health and fighting disease.
단백질 산화로도 알려진 단백질 산화 변형은
단백질 번역 후 변형의 주요 유형입니다.
Protein oxidative modifications, also known as protein oxidation
단백질 아미노산 잔기와
활성 산소종(ROS) 또는
활성 질소종(RNS) 사이의 반응으로 인해 발생하며
비가역적 변형과
가역적 변형의 두 가지 범주로 분류할 수 있습니다.
protein amino acid residues and
reactive oxygen species (ROS) or
reactive nitrogen species (RNS)
단백질 산화는
종종 표적 단백질의 기능 저하와 관련이 있으며,
이는 정상적인 노화 및 노화 관련 발병에 기여하는 것으로 여겨져 왔습니다.
Protein oxidation has been often associated with functional decline of the target proteins, which are thought to contribute to normal aging and age-related pathogenesis.
그러나 이제는
단백질 산화 변형이
질병과 건강에도 유익한 역할을 할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.
However, it has now been recognized that protein oxidative modifications can also play beneficial roles in disease and health.
이 리뷰에서는 문헌에 기록된
단백질 산화 변형의 긍정적인 역할을 요약하고 강조합니다.
다루는 산화적 변형 단백질 부가체에는
카르보닐화,
3-니트로티로신,
s-설펜화,
s-니트로실화,
s-글루타티오닐화 및
이황화물 형성이 포함됩니다.
carbonylation,
3-nitrotyrosine,
s-sulfenation,
s-nitrosylation,
s-glutathionylation, and
disulfide formation
이 모든 것들은 산화 환원 스트레스 조건과 관련된 수많은 실험 시스템에서 광범위하게 분석되었습니다.
저자들은
전처치 또는 허혈성 내성과 같은
예방적 접근 방식에서
가역적인 방식으로 선택된 단백질 표적을 수정하면
건강을 유지하고 질병과 싸우는 데 잠재적인 가능성을 제공할 수 있다고 믿습니다
Keywords: carbonylation, cysteine, glutathionylation, ischemic tolerance, nitrosylation, nitrotyrosine, sulfenation, sulfenic acid, postconditioning, preconditioning, oxidative modifications, reactive oxygen species
1. Introduction
In order to cope with environmental challenges, cells rely on a variety of posttranslational modification mechanisms to expand protein function [1-4]. Of all the documented posttranslational modifications, oxidative modification of the side chains of various amino acid residues forms a major category of protein posttranslational modifications [5-7]. Protein oxidative modifications can be generally classified into two categories: irreversible oxidation and reversible oxidation [8-10]; both of which can be selectively induced by reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) [11, 12].
Earlier studies of protein oxidation nearly exclusively focused on the detrimental effects of protein oxidation in aging and diseases [5, 9, 13-17]. It has now been firmly recognized, however, that protein oxidation can also play a positive role in many cellular functions. This gradual realization of the beneficial roles of protein oxidation may be attributed to accumulating evidence that ROS and RNS are indispensible for cell survival [18-22] and regeneration [23], and in many cases, they are required for recovery of cellular functions by creating positive stress conditions whereby cell survival mechanisms are reprogrammed to extend life span [24-27] or to withstand severe, or lethal challenges [28-31].
In this article, we review both irreversible and reversible oxidative modifications that are beneficial in health and disease. Modification adducts to be discussed include protein carbonyls, 3-nitrotyrosine, and cysteine oxidation products (Fig. 1). As protein cysteine residue is the one that often undergoes reversible redox modifications by ROS or RNS [32-34], we have inclined to devote more space on cysteine modifications including s-sulfenation, s-nitrosylation, s-glutathionylation, and disulfide formation that are all reversible [35-38]. It should be noted that protein oxidative modifications that have deleterious effects in health and disease are beyond the scope of this review and will only be sporadically mentioned.
환경적 도전에 대처하기 위해 세포는
단백질 기능을 확장하기 위해
다양한 번역 후 변형 메커니즘에 의존합니다 [1-4].
posttranslational modifications, oxidative modification
문서화된 모든 번역 후 변형 중에서
다양한 아미노산 잔기의 측쇄에 대한
산화적 변형이
단백질 번역 후 변형의 주요 범주를 형성합니다 [5-7].
단백질 산화 변형은
일반적으로
비가역적 산화와 가역적 산화[8-10]의
두 가지 범주로 분류할 수 있으며,
둘 다 활성 산소 종(ROS)과
반응성 질소 종(RNS)에 의해
단백질 산화에 대한 초기 연구는
거의 전적으로 노화와 질병에 대한
단백질 산화의 해로운 영향에 초점을 맞추었습니다[5, 9, 13-17].
그러나 이제는
단백질 산화가
많은 세포 기능에도 긍정적인 역할을 할 수 있다는 사실이
확실하게 인식되고 있습니다.
단백질 산화의 유익한 역할에 대한
이러한 점진적인 인식은
ROS와 RNS가
세포 생존 [18-22] 및 재생 [23]에 필수 불가결하며,
많은 경우 세포 생존 메커니즘을 재프로그램하여
수명을 연장하거나 [24-27]
심각하거나 치명적인 도전에 견디도록
긍정적인 스트레스 조건을 만들어
세포 기능을 회복하는 데 필요하다는 증거가 축적된 데 기인할 수 있습니다 [28-31].
이 글에서는
건강과 질병에 유익한 비가역적 및 가역적 산화적 변형을 모두 검토합니다.
논의할 변형 부가물에는
단백질 카르보닐,
3-니트로티로신,
시스테인 산화 생성물이 포함됩니다(그림 1).
단백질 시스테인 잔기는
ROS 또는 RNS에 의해
가역적인 산화 환원 환원 변형이 자주 일어나는 잔기이므로[32-34],
우리는 모두 가역적인
s-설펜화, s-니트로실화, s-글루타치오닐화 및 이황화물 형성을 포함한
시스테인 변형에 더 많은 공간을 할애하는 경향을 보였습니다[35-38].
건강과 질병에 해로운 영향을 미치는 단백질 산화 변형은
이 리뷰의 범위를 벗어나며
산발적으로만 언급된다는 점에 유의해야 합니다.
Irreversible and reversible protein oxidation products discussed in this review. Irreversible oxidation includes protein carbonyls and 3-nitrotyrosine while reversible oxidation includes cysteine modification products such as sulfenic acid, nitrosothiols, and s-glutathione.
이 리뷰에서는 비가역적 및 가역적 단백질 산화 생성물에 대해 설명합니다.
비가역적 산화에는
단백질 카르보닐과 3-니트로티로신이 포함되며
가역적 산화에는
설펜산, 니트로소티올, s-글루타티온과 같은 시스테인 변형 산물이 포함됩니다.
2. Cellular sources of oxidants
There are many systems inside a cell that can generate ROS. Mitochondria are recognized as the major site for ROS production [39-41]; and both complexes I and III have been established to be the specific sites for mitochondrial ROS generation [42-45]. Besides mitochondria, many enzymes are also capable of producing ROS. These include, but not limited to, NADPH oxidase [46, 47], xanthine oxidase [48, 49], α-ketoglutarate dehydrogenase complex [50-52], d-amino acid oxidases [53-55], and dihydrolipoamide dehydrogenase [56-62]. On the other hand, nitric oxide production in vivo is mainly achieved by nitric oxide synthases [63-65] though under certain conditions deoxygenated myoglobin [66] or xanthine oxidoreductase [67] or cytochrome c oxidase [68] can be involved in NO production; and in vitro nitric oxide donors are also frequently used either in experimental systems [69-71] or for therapeutic purpose [72-74]. It should be noted that in the presence of superoxide anion, nitric oxide can rapidly react with superoxide anion to yield peroxynitrite [75-77], a reactive species that is highly reactive toward redox-sensitive amino acid residues including tyrosine and cysteine [78, 79].
2. 산화제의 세포 내 공급원
세포 내부에는
ROS를 생성할 수 있는 많은 시스템이 있습니다.
미토콘드리아는
ROS 생성의 주요 부위로 알려져 있으며[39-41],
복합체 I과 III은 모두 미토콘드리아 ROS 생성의 특정 부위로 밝혀졌습니다[42-45].
미토콘드리아 외에도
많은 효소가 ROS를 생성할 수 있습니다.
여기에는
α-케토글루타레이트 탈수소효소 복합체 [50-52],
d-아미노산 산화효소 [53-55],
디하이드롤리포아미드 탈수소효소 [56-62] 등이 포함되지만
이에 국한되지 않습니다.
α-ketoglutarate dehydrogenase complex [50-52],
d-amino acid oxidases [53-55], and
dihydrolipoamide dehydrogenase
반면에
생체 내 산화질소 생성은
주로 산화질소 합성효소[63-65]에 의해 이루어지지만
특정 조건에서는
탈산소화된 미오글로빈[66] 또는
잔틴 산화환원효소[67] 또는
시토크롬 C 산화효소[68]가
NO 생성에 관여할 수 있으며,
체외 산화질소 기증자도 실험 시스템[69-71] 또는 치료 목적[72-74]으로 자주 사용됩니다.
deoxygenated myoglobin [66] or
xanthine oxidoreductase [67] or
cytochrome c oxidase [68]
과산화물 음이온이 존재하는 경우
산화 질소는 과산화물 음이온과 빠르게 반응하여
티로신 및 시스테인을 포함한
산화 환원에 민감한 아미노산 잔기에 대해
반응성이 높은 반응성 종인 퍼옥시니트라이트[75-77]를 생성할 수 있습니다 [78, 79].
It should be noted that in the presence of superoxide anion, nitric oxide can rapidly react with superoxide anion to yield peroxynitrite [75-77], a reactive species that is highly reactive toward redox-sensitive amino acid residues including tyrosine and cysteine [78, 79].
3. Irreversible protein oxidative modifications
First, we would like to discuss briefly the possible beneficial role of irreversible modifications. These types of modifications include mainly protein carbonylation and tyrosine nitration [11, 80-84]. Both modifications are often associated with oxidative damage and have been used as biomarkers for assessment of oxidative stress in aging and diseases [13, 15-17, 85]. While both carbonylation and nitration can have detrimental effects on the target proteins, evidence has also emerged that such modifications can also play positive roles in cellular function under stress conditions.
3. 비가역적 단백질 산화적 변형
먼저 비가역적 변형의 유익한 역할에 대해 간략히 설명하고자 합니다.
이러한 유형의 변형에는 주로 단백질 탄화 및 티로신 질화가 포함됩니다 [11, 80-84].
protein carbonylation and
tyrosine nitration
두 변형 모두
종종 산화적 손상과 관련이 있으며
노화 및 질병의 산화 스트레스를 평가하기 위한
바이오마커로 사용되어 왔습니다[13, 15-17, 85].
탄화 및 질화는
모두 표적 단백질에 해로운 영향을 미칠 수 있지만,
이러한 변형이 스트레스 조건에서 세포 기능에 긍정적인 역할을 할 수 있다는 증거도 등장했습니다.
3.1. Protein carbonyls
Protein carbonyls formed on several amino acids residues, including arginine, histidine, lysine, proline, threonine and cysteine, are the most widely used biomarker for measurement of protein oxidation and oxidative stress in aging and diseases [5, 8, 11-14, 86-90]. As the modification occurs on multiple amino acid residues on selected protein targets [15-17, 91], its magnitude is much greater than any other modifications that occur only on a specific amino acid residue [11, 12], and thus is more readily detectable. Many studies have employed protein carbonylation to evaluate the detrimental effects of protein oxidation and oxidative stress [13-16, 87-90]; evidence for positive effects of this modification, however, has started to accumulate. For example, protein carbonylation has been shown to be involved in signal transduction [92-95] and is known to be involved in ischemic preconditioning eliciting protection against reperfusion-induced tissue injuries [96, 97].
3.1. 단백질 카르보닐
아르기닌, 히스티딘, 라이신, 프롤린, 트레오닌, 시스테인 등
여러 아미노산 잔기에 형성되는 단백질 카르보닐은
노화와 질병에서 단백질 산화 및 산화 스트레스 측정에 가장 널리 사용되는 바이오마커입니다 [5, 8, 11-14, 86-90].
이 변형은
선택된 단백질 표적의 여러 아미노산 잔기에서 발생하므로[15-17, 91],
특정 아미노산 잔기에서만 발생하는 다른 변형보다
더 쉽게 검출할 수 있습니다.
많은 연구에서
단백질 산화와 산화 스트레스의 해로운 영향을 평가하기 위해
단백질 탄질화를 사용했습니다[13-16, 87-90].
그러나
이 변형의 긍정적인 효과에 대한 증거가 축적되기 시작했습니다.
예를 들어,
단백질 탄질화는
신호 전달에 관여하는 것으로 나타났으며[92-95],
재관류로 인한 조직 손상에 대한 보호를 유도하는
허혈성 전처치에 관여하는 것으로 알려져 있습니다[96, 97].
3.2. Protein nitrotyrosine
Nitrotyrosine, usually 3-nitrotyrosine, is formed between reactive nitrogen species and a protein's tyrosine residue [78, 98, 99]. This modification is a highly selective process as not all proteins or all tyrosine residues on a target protein can get nitrated [100]. Formation of nitrotyrosine is often thought to be accompanied with acute or chronic inflammation disease [101-104], whereby level of nitric oxide is elevated [102, 104-106]. While numerous studies have investigated the deleterious effects of 3-nitrotyrosines [107, 108], concurrent with development of methods for detection and quantitation [109, 110], this modification has been detected under normal physiological conditions such as healthy pregnancy [111, 112], indicating that formation of 3-nitrotyrosine has physiological function.
3.2. 단백질 니트로티로신
니트로티로신(일반적으로 3-니트로티로신)은
반응성 질소 종과 단백질의 티로신 잔류물 사이에서 형성됩니다[78, 98, 99].
이 변형은
모든 단백질 또는 표적 단백질의 모든 티로신 잔기가
질화될 수 있는 것은 아니므로
매우 선택적인 과정입니다[100].
니트로티로신의 형성은
종종 급성 또는 만성 염증 질환[101-104]을 동반하는 것으로 생각되며,
이로 인해 산화질소 수치가 상승합니다[102, 104-106].
수많은 연구에서 3-니트로티로신의 해로운 영향을 조사했지만[107, 108],
검출 및 정량화 방법의 개발과 동시에[109, 110],
건강한 임신과 같은 정상적인 생리적 조건에서도
3-니트로티로신의 형성이 생리적 기능을 가지고 있음을 시사합니다.
4. Reversible protein oxidative modifications: protein cysteine modifications
4.1. Chemistry of protein cysteine residues
At neutral pH under physiological conditions, free cysteine residues have a pKa value that is around 8.5, which makes oxidative modifications impossible [113]. To be susceptible to oxidation, the pKa value of a cysteine residue needs to be lower than the physiological pH value (pH 7.4), a condition under which, the cysteine –SH group becomes thiolated (thiolate anion) [113-115]. It is those thiolated cysteine residues that are redox reactive [35, 116]. This thiolation process, decreasing the pKa value to 7.2 or lower, can be achieved via many factors such as hydrogen bonding [117, 118], the effect of adjacent basic amino acid residues [117], the microenvironment of the target cysteine residues [117], and substrate binding [119]. For example, albumin cysteine 34 has a very low pKa value of 5 [120]. Hence under physiological condition, it exists as thiolate anion and is very reactive towards oxidants, thiols, metals, and disulfides [121-123].
As described above, thiols with low pKa values are more reactive because they are usually deprotonated or thiolated at physiological pH [124-126]. Therefore, oxidation of protein cysteines that are redox reactive is also a highly selective process [127, 128]. As shown in Fig. 2, cysteine oxidation usually starts with the formation of sulfenic acid, from which a variety of oxidation products can be furtherly formed and many of them are reversible and well defined chemically. These cysteine oxidation products include disulfide formation (S-S-), S-glutathionylation (protein-SSG), S-nitrosylation (-SNO), sulfenic acid formation (-SOH, or S-sulfenation) and have all been demonstrated in redox regulation of protein functions by ROS and RNS [35, 129, 130]. Importantly, all of which have been implicated to play beneficial roles in disease and health because they may protect the target proteins from further oxidation that will otherwise permanently damage the target proteins [131-133]. Another mechanism is that these modifications also play a role in redox signaling cascades that boost cellular defense systems to better counteract stress insults [134-136].
4. 가역적 단백질 산화 변형: 단백질 시스테인 변형
4.1. 단백질 시스테인 잔류물의 화학적 특성
생리적 조건의 중성 pH에서
유리 시스테인 잔기는
약 8.5의 pKa 값을 가지므로
산화적 변형이 불가능합니다[113].
산화에 취약하려면 시스테인 잔류물의 pKa 값이
시스테인 -SH기가 티올화(티올산염 음이온)되는 조건인
생리적 pH 값(pH 7.4)보다 낮아야 합니다[113-115].
산화 환원 반응성을 갖는 것은
이 티올화 과정은
인접한 염기성 아미노산 잔기의 영향 [117],
표적 시스테인 잔기의 미세 환경 [117],
기질 결합 [119] 등
여러 요인을 통해 pKa 값을 7.2 이하로 감소시킬 수 있습니다.
예를 들어, 알부민 시스테인 34는 pKa 값이 5로 매우 낮습니다[120]. 따라서 생리적 조건에서 티올산염 음이온으로 존재하며 산화제, 티올, 금속 및 이황화물에 대해 매우 반응성이 높습니다[121-123].
위에서 설명한 바와 같이, pKa 값이 낮은 티올은 일반적으로 생리적 pH에서 탈양성자화되거나 티올화되기 때문에 반응성이 더 높습니다 [124-126]. 따라서 산화 환원 반응성이 있는 단백질 시스테인의 산화는 매우 선택적인 과정이기도 합니다 [127, 128]. 그림 2에서 볼 수 있듯이 시스테인 산화는 일반적으로 설펜산의 형성으로 시작되며, 이로부터 다양한 산화 생성물이 추가로 형성될 수 있고 그 중 다수는 가역적이며 화학적으로 잘 정의되어 있습니다. 이러한 시스테인 산화 생성물에는 이황화물 형성(S-S-), S-글루타치오닐화(단백질-SSG), S-니트로실화(-SNO), 설펜산 형성(-SOH 또는 S-설펜화) 등이 있으며 모두 ROS와 RNS에 의한 단백질 기능의 산화 환원 조절에서 입증되었습니다 [35, 129, 130]. 중요한 것은 이러한 모든 변형이 표적 단백질을 영구적으로 손상시킬 수 있는 추가 산화로부터 표적 단백질을 보호할 수 있기 때문에 질병과 건강에 유익한 역할을 하는 것으로 알려져 있다는 점입니다[131-133]. 또 다른 메커니즘은 이러한 변형이 세포 방어 시스템을 강화하여 스트레스에 더 잘 대응할 수 있도록 산화 환원 신호 캐스케이드에서 역할을 한다는 것입니다[134-136].
Chemistry of cysteine oxidative modifications.
Sulfenic acid is truly an intermediate product during cysteine oxidation. Given appropriate conditions, s-nitrosothiols can also be discomposed to yield sulfenic acids with concurrent production of nitroxyl [137]. Sulfenic acid can be further oxidized to form disulfide bonds, s-glutathionylation. Irreversible oxidation products sulfinic and sulfonic acids are also shown.
시스테인 산화 변형의 화학.
설펜산은
시스테인 산화 과정에서 생성되는 중간 산물입니다.
적절한 조건이 주어지면
s-니트로소티올을 분해하여
니트로옥실을 동시에 생성하면서 설펜산을 생성할 수도 있습니다[137].
설펜산은 더 산화되어
이황화 결합인 s-글루타치오닐화를 형성할 수 있습니다.
비가역적 산화 생성물인 설핀산과 설폰산도 표시됩니다.
4.2. Protein sulfenic acid formation (S-sulfenation)
This sulfur-hydroxylation product (P-SOH) possesses powerful redox chemistry and has been demonstrated to play a key redox regulatory role in a growing number of proteins [34, 138-141]. Its formation is mainly induced by ROS such as hydrogen peroxide, alkyl hydroperoxides, and RNS such as peroxynitrite [38, 129, 137, 142, 143]. Although being a simple chemical modification, sulfenic acid formation can have a dramatic effect on protein function [130, 137, 144]. It was for a long time regarded as an intermediate, unstable cysteine oxidation product, which may still be true for many proteins [137, 145, 146]. Growing evidence, however, has demonstrated that stable-SOH indeed exists, making trapping, labeling, detecting, and quantitating possible for further evaluation of the formed –SOH [142, 147-150]. A beneficial effect of protein SOH formation has been elegantly demonstrated in studies whereby s-sulfenation of aldose reductase protects the heart against ischemic/reperfusion injury [151-153]. Specifically, these studies found that cyse-298's sulfenation of aldose reductase by peroxynitrite shows great protection against cardiac ischemic injury; and administration of peroxynitrite scavengers not only eliminates cys-298's sulfenation, but also abolishes cardiac protection against ischemic injury. In unrelated studies, Michalek et al. demonstrated that protein sulfenation is indispensible for T-cell growth and proliferation as arrest of sulfenic acids greatly impairs T cell maturation [154]. Another example of a beneficial role of P-SOH is that of the sulfenation of nitrile hydratase; sulfenic acid formation on this enzyme's Cys114 residue is absolutely essential for the enzyme's catalytic activity [155].
4.2. 단백질 설펜산 형성(S-설펜화)
이 황-수산화 생성물(P-SOH)은
강력한 산화 환원 화학 작용을 하며 점점
더 많은 단백질에서 핵심적인 산화 환원 조절 역할을 하는 것으로 입증되었습니다[34, 138-141].
그 형성은 주로
과산화수소,
알킬 하이드로퍼옥사이드와 같은
ROS와 퍼옥시니트라이트와 같은
RNS에 의해 유도됩니다 [38, 129, 137, 142, 143].
단순한 화학적 변형이지만,
설펜산 형성은 단백질 기능에
극적인 영향을 미칠 수 있습니다 [130, 137, 144]. 오
랫동안 설펜산은 불안정한 시스테인 산화 중간 산물로 여겨져 왔으며, 이는 여전히 많은 단백질에 해당될 수 있습니다[137, 145, 146]. 그러나 안정한 SOH가 실제로 존재한다는 증거가 늘어나면서 형성된 -SOH의 추가 평가를 위한 트래핑, 라벨링, 검출 및 정량화가 가능해졌습니다 [142, 147-150]. 단백질 SOH 형성의 유익한 효과는 알도스 환원효소의 s-황화가 허혈성/재관류 손상으로부터 심장을 보호한다는 연구 결과에서 잘 입증되었습니다 [151-153]. 특히, 이러한 연구에 따르면 과산화아질산염에 의한 알도스 환원효소의 cyse-298의 황화는 심장 허혈성 손상에 대한 탁월한 보호 효과를 보여주며, 과산화아질산염 제거제를 투여하면 cys-298의 황화가 제거될 뿐만 아니라 허혈성 손상으로부터 심장을 보호하는 효과도 사라지는 것으로 나타났습니다. 이와 관련이 없는 연구에서 Michalek 등은 단백질 황화가 T세포 성장과 증식에 필수 불가결하다는 사실을 입증했는데, 이는 황산이 T세포 성숙을 크게 손상시키기 때문입니다[154]. P-SOH의 유익한 역할의 또 다른 예는 니트릴 가수분해효소의 황화이며, 이 효소의 Cys114 잔류물에 대한 황산 형성은 효소의 촉매 활성에 절대적으로 필수적입니다 [155].
4.3. Protein s-nitrosylation
Protein s-nitrosylation can be induced by nitric oxide, nitroxyl, and peroxynitrite [156, 157]. This modification has been regarded as functionally equivalent to protein phosphorylation and dephosphorylation [158-160]. Besides occurring on cysteine residues other than on tyrosine, serine, or threonine residues, s- nitrosylation is also potentially different from phosphorylation in that nitrosylation may not involve a delicate network consisting of kinases or enzymes that catalyze, respectively, nitrosylation and denitrosylation, though the existence of denitrosylases, including Cu,Zn-superoxide dismutase and bilirubin, has been reported [161-165]. Nonetheless, s-nitrosylation has been demonstrated to be a key modification of cysteine residues under a variety of physiological and pathophysiological conditions [157, 166, 167]. In particular, in connection with nitric oxide-based redox regulation of protein function, s-nitrosylation has been found to be involved in protective mechanisms in many disorders [157, 168-170]. For example, Sheng et al. have demonstrated that chemically-enhanced s-nitrosylation can improve recovery from subarachnoid hemorrhage [171], and Penna et al. have demonstrated that protein s-nitrosylation is favorably produced during cardiac postconditioning [172].
4.3. 단백질 s-니트로실화
단백질 s-니트로실화는
산화 질소, 니트록실 및 과산화 아질산염에 의해 유도될 수 있습니다 [156, 157].
이러한 변형은 기능적으로 단백질 인산화 및 탈인산화와 동등한 것으로 간주되어 왔습니다 [158-160]. 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기가 아닌 시스테인 잔기에서 발생하는 것 외에도, s- 니트로실화는 니트로실화 및 탈니트로실화를 각각 촉매하는 키나아제 또는 효소로 구성된 섬세한 네트워크를 포함하지 않을 수 있다는 점에서 인산화와는 잠재적으로 다를 수 있지만, Cu, Zn- 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 및 빌리루빈을 포함한 탈니트로실라제의 존재가 보고되었습니다 [161-165]. 그럼에도 불구하고, s-니트로실화는 다양한 생리적 및 병리 생리학적 조건에서 시스테인 잔류물의 주요 변형으로 입증되었습니다 [157, 166, 167]. 특히, 단백질 기능의 산화 질소 기반 산화 환원 조절과 관련하여 s-니트로실화는 많은 질환에서 보호 메커니즘에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다 [157, 168-170]. 예를 들어, Sheng 등은 화학적으로 강화된 s-니트로실화가 지주막하 출혈로부터의 회복을 개선할 수 있음을 입증했으며[171], Penna 등은 심장 사후 조절 중에 단백질 s-니트로실화가 유리하게 생성된다는 것을 입증했습니다[172].
4.4. Protein s-glutathionylation
Protein cysteine residues can also undergo s-glutathionylation under oxidative stress conditions [173-175]. Glutathione (GSH) is the major cellular antioxidant, yet, it can also modify proteins via mixed disulfide formation (P-S-S-G), leading to functional changes of the target proteins [176]. This reversible oxidation of critical cysteine residues on proteins has been found to be involved in oxidative signal transduction, control of gene expression, cell proliferation, apoptosis, and cellular responses to protecting key regulatory molecules from oxidative insults [173, 176-178]. Similar to s-sulfenation and s-nitrosylation, protein-S-S-G is also often associated with a detrimental effect on the target protein's function [179-182], but can also protect the target protein from irreversible and permanent damage [183-186]. Therefore, protein glutathionylation has increasingly gained great attention as a possible means of redox regulation of protein functions in response to oxidative stress under physiological and pathophysiological conditions [185, 187]. For example, actin glutathionylation regulates actin dynamics in polymorphonuclear neutrophils [188], manipulation of uncoupling protein 2's glutathionylation may provide a strategy for cancer treatment [189], and glutathionylation of adenine nuclear translocase induced by preconditioning can prevent mitochondrial membrane permeabilization and apoptosis [190].
4.4. 단백질 s-글루타치오닐화
단백질 시스테인 잔류물도 산화 스트레스 조건에서 s-글루타치오닐화를 겪을 수 있습니다[173-175]. 글루타치온(GSH)은 주요 세포 항산화제이지만 혼합 이황화(P-S-S-G)를 통해 단백질을 변형하여 표적 단백질의 기능적 변화를 일으킬 수도 있습니다[176]. 단백질의 중요한 시스테인 잔기의 이러한 가역적 산화는 산화 신호 전달, 유전자 발현 조절, 세포 증식, 세포 사멸, 산화적 공격으로부터 주요 조절 분자를 보호하는 세포 반응에 관여하는 것으로 밝혀졌습니다[173, 176-178]. 단백질-S-S-G는 s-설펜화 및 s-니트로실화와 마찬가지로 표적 단백질의 기능에 해로운 영향을 미치는 경우가 많지만[179-182], 돌이킬 수 없는 영구적인 손상으로부터 표적 단백질을 보호할 수도 있습니다[183-186]. 따라서 단백질 글루타치오닐화는 생리적 및 병리 생리학적 조건에서 산화 스트레스에 반응하여 단백질 기능을 산화 환원 조절하는 가능한 수단으로 점점 더 큰 관심을 받고 있습니다 [185, 187]. 예를 들어, 액틴 글루타치오닐화는 다형 핵 호중구에서 액틴 역학을 조절하고[188], 결합 해제 단백질 2의 글루타치오닐화 조작은 암 치료를 위한 전략을 제공할 수 있으며[189], 전처리에 의해 유도된 아데닌 핵 번역 효소의 글루타치오닐화는 미토콘드리아 막 투과성과 아포토시스 [190]를 방지할 수 있습니다.
4.5. Protein disulfides
This is different from protein s-glutathionylation, where a mixed disulfide between GSH and a protein-linked cysteine residue is formed [191-193]. Native disulfide bond formation is usually involved in correct protein folding and is catalyzed by disulfide isomerase in the endoplasmic reticulum and the mitochondrial intermembrane space [194-197], and should be considered different from those formed under oxidative stress or pathophysiological conditions. Hence herein, disulfide formation is strictly meant to reflect inter- or intra- protein disulfide formation that is caused by ROS or RNS [198-205]. Disulfide bonds formed between free cysteine residues upon oxidative stress have been reported to play a beneficial role in cellular defense systems against a variety of stress challenges [191, 206-210]. For example, intra-protein disulfide formation in Cdc25c upon hydrogen peroxide exposure regulates the stability of the protein [211], and in the brain type creatine kinase, disulfide formation between two cysteine residues (cys74 and cys254) can serve as a cellular defense mechanism [212]. Additionally and importantly, it is well established that formation of disulfide linkage within Keap1 in response to cellular stimuli by electrophiles and oxidants [213-217] is essential for activation of the NF-E2-related factor 2 (Nrf2) that then upregulates the expression of phase II antioxidant enzymes under a variety of physiological and pathophysiological conditions [218-224].
4.5. 단백질 이황화물
이는 GSH와 단백질 연결 시스테인 잔기 사이에 혼합 이황화물이 형성되는 단백질 s-글루타치오닐화와는 다릅니다[191-193]. 자연적인 이황화 결합 형성은 일반적으로 올바른 단백질 폴딩에 관여하며 소포체와 미토콘드리아 막간 공간에서 이황화 이성질화 효소에 의해 촉매되며[194-197], 산화 스트레스나 병리 생리학적 조건에서 형성되는 것과는 다른 것으로 간주되어야 합니다. 따라서 본 문서에서 이황화물 형성은 엄밀히 말해 ROS 또는 RNS에 의해 발생하는 단백질 간 또는 단백질 내 이황화물 형성을 반영하는 것입니다 [198-205]. 산화 스트레스 시 유리 시스테인 잔기 사이에 형성된 이황화 결합은 다양한 스트레스 도전에 대한 세포 방어 시스템에서 유익한 역할을 하는 것으로 보고되었습니다 [191, 206-210]. 예를 들어, 과산화수소 노출 시 Cdc25c의 단백질 내 이황화물 형성은 단백질의 안정성을 조절하고[211], 뇌형 크레아틴 키나제에서는 두 시스테인 잔기(cys74 및 cys254) 사이의 이황화물 형성은 세포 방어 메커니즘으로 작용할 수 있습니다[212]. 또한 중요하게도 친전기와 산화제에 의한 세포 자극에 반응하여 Keap1 내에서 이황화 결합이 형성되는 것은 다양한 생리적 및 병리 생리적 조건에서 2단계 항산화 효소의 발현을 상향 조절하는 NF-E2 관련 인자 2(Nrf2)의 활성화에 필수적이라는 사실이 잘 알려져 있습니다[213-217].
5. Protein oxidative modifications and ischemic tolerance
Posttranslational protein oxidative modifications, in particular cysteine modifications, have been implicated in ischemic tolerance or preconditioning [168, 225-231]. Ischemic tolerance constitutes a positive stress that reporgrams cellular defense systems to prevent subsequent lethal injuries [232-237]. The phenomenon of preconditioning seems to be universal as all tissues in mamalian systems as well as all organisms can be preconditioned. In particular, the heart and the brain can be preconditioned by a variety of mechanisms to prevent further injuries caused by ischemia reperfusion [232, 238]. Therefore, preconditioning has both prophylactic and therapeutic value. Despite intensive studies, the mechanisms of preconditioning has not been well understood. Nonetheless, ROS are known to be the key molecules involved in preconditioning development [239-243] as antioxidants administered during induction of preconditioning can block the preconditioning effect [28, 30]. Moreover, a moderately-elevated level of ROS, in particular, H2O2, has been shown to be neuroprotective [221, 244-246]. Nevertheless, how ROS work in preconditioning induction and tissue protection remains elusive. As ROS can impart their effects by modifying proteins, identification of endogenous protein targets of ROS may elucidate mechanisms of protection induced by ischemic tolerance. It is thus conceivable that identification of oxidatively modified protein targets, especially those that can undergo reversible oxidative modifications, may provide insights into novel therapeutic strategies for ischemic tolerance. It is also worth mentioning that a concept of postconditioning, whereby the reperfusion procedure can be disrupted and intervened to elicit protection against lethal injury, has been recently established [247-250]. We think that postconditioning can also be placed under the notion of ischemic tolerance. In fact, preconditioning and postconditioning may share similar pathways or mechanisms [250-254].
So why could protein oxidation, in particular, reversible oxidation-induced by ischemic tolerance be involved in protection against subsequent ischemic injury? As it is the reperfusion stage that often incurs the injury due to a sudden burst in ROS production concurrent with resupply of oxygen [255-259], oxidized proteins with altered protein function could slow down the rate of ROS production during reperfusion and hence could attenuate ischemic injury [230, 260]. In addition, as already pointed out earlier in this review, oxidized proteins induced by ischemic tolerance could also be involved in eliciting cellular defense systems to protect against further severe ischemia reperfusion injury [261, 262].
5. 단백질 산화적 변형과 허혈성 내성
번역 후 단백질 산화적 변형, 특히 시스테인 변형은 허혈성 내성 또는 전처치와 관련이 있습니다 [168, 225-231]. 허혈성 내성은 후속 치명적인 손상을 방지하기 위해 세포 방어 시스템을 재프로그램하는 긍정적인 스트레스로 구성됩니다 [232-237]. 프리컨디셔닝 현상은 포유류뿐만 아니라 모든 유기체의 모든 조직이 프리컨디셔닝될 수 있기 때문에 보편적인 것으로 보입니다. 특히 심장과 뇌는 허혈 재관류로 인한 추가 손상을 방지하기 위해 다양한 메커니즘에 의해 사전 조건화될 수 있습니다 [232, 238]. 따라서 프리컨디셔닝은 예방적 가치와 치료적 가치를 모두 가지고 있습니다. 집중적인 연구에도 불구하고 프리컨디셔닝의 메커니즘은 잘 알려져 있지 않습니다. 그럼에도 불구하고 ROS는 프리컨디셔닝 유도 중에 투여된 항산화제가 프리컨디셔닝 효과를 차단할 수 있기 때문에 [239-243] 프리컨디셔닝 발달에 관여하는 핵심 분자로 알려져 있습니다 [28, 30]. 또한, 적당히 상승된 수준의 ROS, 특히 H2O2는 신경 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다 [221, 244-246]. 그럼에도 불구하고 ROS가 전조 유도 및 조직 보호에 어떻게 작용하는지는 아직 밝혀지지 않았습니다. ROS는 단백질을 변형하여 그 효과를 전달할 수 있으므로 ROS의 내인성 단백질 표적을 확인하면 허혈성 내성에 의해 유도되는 보호 메커니즘을 규명할 수 있습니다. 따라서 산화적으로 변형된 단백질 표적, 특히 가역적인 산화적 변형을 겪을 수 있는 표적을 확인하면 허혈성 내성에 대한 새로운 치료 전략에 대한 통찰력을 제공할 수 있을 것으로 생각할 수 있습니다. 또한 재관류 절차를 중단하고 개입하여 치명적인 손상에 대한 보호를 이끌어낼 수 있는 사후 조절 개념이 최근에 확립되었다는 점도 언급할 가치가 있습니다[247-250]. 우리는 사후 조절도 허혈성 내성이라는 개념 아래에 놓을 수 있다고 생각합니다. 실제로 사전 조절과 사후 조절은 유사한 경로 또는 메커니즘을 공유할 수 있습니다 [250-254].
그렇다면 단백질 산화, 특히 허혈 내성에 의해 유도되는 가역적 산화가 후속 허혈성 손상에 대한 보호에 관여할 수 있는 이유는 무엇일까요? 산소 재공급과 동시에 ROS 생성이 갑자기 폭발하여 손상이 발생하는 것은 재관류 단계이므로 [255-259], 단백질 기능이 변경된 산화된 단백질은 재관류 중에 ROS 생성 속도를 늦추어 허혈성 손상을 약화시킬 수 있습니다 [230, 260]. 또한 이 리뷰의 앞부분에서 이미 지적했듯이 허혈성 내성에 의해 유도된 산화된 단백질은 더 심각한 허혈 재관류 손상으로부터 보호하기 위한 세포 방어 시스템을 유도하는 데에도 관여할 수 있습니다[261, 262].
6. Summary and Perspectives
While studies on the detrimental or deleterious effects of protein oxidative modifications are, and will still be, dominating the field of protein oxidation, investigation of the beneficial roles of protein oxidation appears to be gaining increasing interest [135, 263]. For beneficial purposes, efforts should be focused on proteomic identification of reversibly oxidized proteins that may exhibit protective effects. Further, studies on a comprehensive understanding of the mechanisms or pathways that regulate the reversible nature of the corresponding modifications should be undertaken. This should be particularly true for reversible cysteine oxidation, which not only reflects changes in cellular redox state, but can also protect the target proteins from further damage. Additionally, reversible cysteine oxidation is also involved in redox signaling cascades [264-267] that can elicit positive stress responses to prevent unpredicted disastrous events such as stroke and heart attack. Therefore, equal efforts will also be needed to identify those protein targets that undergo reversible cysteine modifications in preventative or protective approaches as such identified protein targets may provide therapeutic values in fighting diseases, in particular, ischemia associated cerebral and cardiovascular diseases.
6. 요약 및 전망
단백질 산화 변형의 해로운 또는 해로운 영향에 대한 연구가 단백질 산화 분야를 지배하고 있으며 앞으로도 그럴 것이지만, 단백질 산화의 유익한 역할에 대한 연구가 점점 더 많은 관심을 받고 있는 것으로 보입니다[135, 263]. 유익한 목적을 위해 보호 효과를 나타낼 수 있는 가역적으로 산화된 단백질의 단백질체 식별에 노력을 집중해야 합니다. 또한 해당 변형의 가역적 특성을 조절하는 메커니즘 또는 경로에 대한 포괄적인 이해에 대한 연구가 수행되어야 합니다. 이는 세포 산화 환원 상태의 변화를 반영할 뿐만 아니라 표적 단백질을 추가 손상으로부터 보호할 수 있는 가역적 시스테인 산화의 경우 특히 그러합니다. 또한 가역적 시스테인 산화는 산화 환원 신호 캐스케이드[264-267]에도 관여하여 뇌졸중 및 심장 마비와 같은 예측할 수 없는 재난을 예방하기 위해 긍정적인 스트레스 반응을 유도할 수 있습니다. 따라서 예방 또는 보호 접근법에서 가역적 시스테인 변형을 겪는 단백질 표적을 식별하는 데에도 동일한 노력이 필요하며, 이렇게 식별된 단백질 표적은 질병, 특히 허혈 관련 뇌 및 심혈관 질환과 싸우는 데 치료적 가치를 제공할 수 있기 때문에 이러한 단백질 표적을 식별하는 데에도 동일한 노력이 필요할 것입니다.
Acknowledgments
The authors wish to apologize to those whose work could not be cited due to space limitations. LJY was supported in part by the National Institutes of Health (Grant: AG022550) and by the University of North Texas Health Science Center (UNTHSC-UAEM seed grant: RI6044).
Footnotes
Conflict of interest: None declared.
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