Re: primary lateral sclerosis 와 ALS(루게릭병) 감별 2006 JAMA neurology

[문형철]

Differentiation Between Primary Lateral Sclerosis.pdf

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PLS 강직성 마비 주증, 사지 위축 거의 없음. 기대수명 12년

ALS 100% 사지 위축, 기대수명 4년

3년이내에 근위축이 발생하지 않는 강직성 마비는 대부분 PLS질환!!

Our findings suggest that a patient presenting with spasticity who does not develop wasting within 3 years most likely has PLS.

Original Contribution

February 2007

Differentiation Between Primary Lateral Sclerosis and Amyotrophic Lateral SclerosisExamination of Symptoms and Signs at Disease Onset and During Follow-up

Maria Carmela Tartaglia, MD; Ann Rowe, RN; Karen Findlater, BScPT; et alJ. B. Orange, PhD; Gloria Grace, PhD; Michael J. Strong, MD

Author Affiliations Article Information

Arch Neurol. 2007;64(2):232-236. doi:10.1001/archneur.64.2.232

Abstract

Background  Motor neuron diseases can affect the upper motor neuron and/or the lower motor neuron. Both amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and primary lateral sclerosis (PLS) are motor neuron diseases, and there is much debate as to whether these are 2 separate disorders or simply 2 points on a continuum.

Objective  To determine which clinical features at onset and during follow-up could help differentiate between PLS and ALS.

Design  Retrospective study comparing patients with a diagnosis of PLS or ALS for differences in symptoms or signs at disease onset and during follow-up.

Setting  Tertiary referral center.

Patients  Six hundred sixty-one patients with ALS and 43 patients with PLS were included in the study.

Results  At presentation, stiffness was the only symptom that was significantly different between patients with PLS and patients with ALS (observed in 47% and 4% of patients, respectively; P<.001). During follow-up, limb wasting was rare in patients with PLS (2%, compared with 100% in patients with ALS; P<.001). Disease duration was significantly longer in patients with PLS compared with patients with ALS (mean ± SD, 11.2 ± 6.1 vs 3.8 ± 4.2 years, respectively; P<.001). During the 16 years of follow-up, the mortality rate was significantly lower in patients with PLS compared with patients with ALS (only 33% vs 89%, respectively; P<.001).

Conclusion  Our findings suggest that a patient presenting with spasticity who does not develop wasting within 3 years most likely has PLS.

초록

배경 운동신경질환은 상부 운동신경과/또는 하부 운동신경에 영향을 미칠 수 있습니다.

근위축성 측삭경화증(ALS)과 원발성 측삭경화증(PLS)은

모두 운동신경질환이며,

이 두 질환이 별개의 질환인지 아니면

연속적인 두 가지 상태인지에 대한 많은 논쟁이 있습니다.

목표 발병 시점과 추적 관찰 시점에 나타나는 임상적 특징을 통해 PLS와 ALS를 구분하는 데 도움이 되는지 확인하는 것입니다.

디자인 PLS 또는 ALS 진단을 받은 환자를 비교하여 질병 발병 시점과 추적 관찰 기간 동안의 증상 또는 징후의 차이를 조사하는 후향적 연구.

설정 3차 진료 센터.

환자 연구에는 661명의 ALS 환자 및 43명의 PLS 환자가 포함되었습니다.

결과

발표에서,

경직은 PLS 환자와 ALS 환자 사이에서

유의미하게 다른 유일한 증상(각각 47%와 4%의 환자에서 관찰됨; P<.001)이었습니다.

추적 관찰 기간 동안,

PLS 환자의 경우 사지 위축이 드물게 나타났습니다(2%, ALS 환자의 경우 100%에 비해; P<.001). P

LS 환자의 질병 지속 기간은

ALS 환자보다 훨씬 더 길었습니다(평균 ± 표준 편차, 각각 11.2 ± 6.1년 vs 3.8 ± 4.2년; P<.001).

16년간의 추적 관찰 기간 동안,

PLS 환자의 사망률은

ALS 환자보다 훨씬 낮았습니다(각각 33% vs 89%; P<.001).

결론

저희의 연구 결과에 따르면,

3년 이내에 근위축이 발생하지 않는 경련성 환자는

대부분 PLS를 앓고 있는 것으로 보입니다.

Motor neuron diseases comprise a heterogeneous group of disorders that affect the upper motor neuron (UMN) and/or the lower motor neuron (LMN). Both amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and primary lateral sclerosis (PLS) fall under the umbrella of motor neuron diseases. Amyotrophic lateral sclerosis is usually defined as a fatal neurodegenerative disorder that progressively affects both the UMN and LMN, with mean survival between 3 and 5 years, though long-term survival can occur, albeit infrequently. Primary lateral sclerosis is an idiopathic, nonfamilial neurodegenerative disorder of the UMN. In 1992, Pringle et al1 proposed diagnostic criteria for PLS that included the insidious onset of a symmetric, slowly progressive spastic paresis in adults, usually beginning in the lower extremities and eventually evolving into a tetrapyramidal syndrome with marked pseudobulbar features. The criteria written by Pringle et al1 demand a disease duration of at least 3 years, and other diagnoses are to be excluded by imaging and laboratory tests. There should be no family history of similar disorders. The absence of lower motor signs is the hallmark of the disease and can be confirmed using neurophysiologic studies.

There is an ongoing debate as to whether ALS and PLS are 2 separate disorders or simply 2 points on a continuum of motor neuron degeneration. Le Forestier et al2 have observed electrophysiologic evidence of LMN involvement in their patients with PLS, suggesting that PLS is not restricted to the UMN. Their patients had an insidious onset with slow progression, and all but 1 of their patients progressed to debilitating spasticity, though they were free of marked weakness. These authors have argued that PLS may be a slowly progressive form of ALS in which the LMN is affected, but the process is slower or different. In addition, postmortem studies have reported degeneration of the lateral medullary tracts and macroscopic atrophy of the premotor region and neuronal loss in the anterior horn cells of patients with PLS.1,3

Although there may be similarities between patients with ALS and patients with PLS, and PLS could be an ALS variant restricted to the UMN, there are obvious differences between these 2 entities. Disease progression is slower in PLS and survival is longer. Because survival is substantially different, it would be prognostically useful if there were clinical criteria in addition to the criteria established by Pringle et al1 that could help differentiate between ALS and PLS early in the disease course. In this study, we have compared patients with PLS with patients with ALS to identify differences in symptoms or signs at disease onset and during follow-up to determine features that differentiate these 2 entities.

운동신경질환은

상부운동신경(UMN) 및/또는 하부운동신경(LMN)에 영향을 미치는

이질적인 질환군입니다.

근위축성 측삭경화증(ALS)과 원발성 측삭경화증(PLS) 모두

운동신경질환의 범주에 속합니다.

근위축성 측삭 경화증은

일반적으로 진행성 신경 퇴행성 질환으로 정의되며,

평균 생존 기간은 3~5년이지만,

드물기는 하지만 장기 생존이 가능합니다.

원발성 측삭 경화증은

특발성, 비가족성 UMN의 신경 퇴행성 장애입니다.

1992년, Pringle et al.1은

성인에서 대칭적이고, 서서히 진행되는 강직성 마비 spastic paresis 가

주로 하지에서 시작되어,

결국 뚜렷한 가성구근 특징을 가진 사지마비 증후군으로 발전하는 것을 포함하는

PLS 진단 기준을 제안했습니다.

Pringle et al.이 쓴 기준1은

질병의 지속 기간이 최소 3년이어야 하며,

영상 및 실험실 검사를 통해 다른 진단은 배제해야 한다고 요구합니다.

diagnostic criteria for PLS that included the

insidious onset of a symmetric, slowly progressive spastic paresis in adults,

usually beginning in the lower extremities and

eventually evolving into a tetrapyramidal syndrome with marked pseudobulbar features.

The criteria written by Pringle et al1 demand a disease duration of at least 3 years, and other diagnoses are to be excluded by imaging and laboratory tests. There should be no family history of similar disorders. The absence of lower motor signs is the hallmark of the disease and can be confirmed using neurophysiologic studies.

유사한 장애의 가족력이 없어야 합니다.

운동 신경의 징후가 없다는 것은

이 질병의 특징이며,

신경 생리학적 연구를 통해 확인할 수 있습니다.

ALS와 PLS가

별개의 질환인지 아니면 단순히 운동 신경 변성의 연속체에서 두 가지 점인지에 대한

논쟁이 진행 중입니다.

Le Forestier et al2은

PLS 환자에서 LMN의 전기 생리학적 증거를 관찰했으며,

이는 PLS가 UMN에만 국한되지 않음을 시사합니다.

그들의 환자들은

느린 진행으로 교활하게 발병했으며,

1명을 제외한 모든 환자가 뚜렷한 근위약 없이 쇠약해지는 강직성마비로 진행되었습니다.

이 저자들은

PLS가 LMN이 영향을 받는 ALS의 느리게 진행되는 형태일 수 있지만,

그 과정이 느리거나 다르다고 주장했습니다.

또한 사후 연구에서

PLS 환자의 측면 수질 신경절의 퇴행과 전운동 영역의 거시적 위축,

그리고 전각 세포의 신경 세포 손실이 보고되었습니다.1,3

ALS 환자와 PLS 환자 사이에 유사점이 있을 수 있고,

PLS가 UMN에 국한된 ALS 변종일 수 있지만,

이 두 가지 질환 사이에는 분명한 차이가 있습니다.

PLS에서는

질병 진행이 느리고 생존 기간이 더 깁니다.

생존 기간이 상당히 다르기 때문에 Pringle et al.1이 확립한 기준 외에

임상 기준이 있다면 질병 초기 단계에서 ALS와 PLS를 구분하는 데 도움이 될 수 있을 것입니다.

이 연구에서는 PLS 환자와 ALS 환자를 비교하여

질병 발병 시점과 추적 관찰 기간 동안의 증상 또는 징후의 차이를 확인하고,

이 두 질병을 구분하는 특징을 파악했습니다.

Methods

Patients with a diagnosis of PLS per criteria by Pringle et al1 or with definite ALS per El Escorial criteria4 reviewed in the Motor Neuron Diseases Clinic at the University of Western Ontario from 1990 to 2006 were included in the analysis. All patients underwent electromyography/nerve condition studies (EMG/NCS). Primary lateral sclerosis was diagnosed in patients only if they had no evidence of acute or chronic denervation on EMG/NCS. We eval‎uated both symptoms and signs at the time of onset (ie, age, dysarthria, dysphagia, paresthesias, fasciculations, cramping, weakness, wasting, fatigability, stiffness, and dyspnea) in addition to symptoms and signs at follow-up (ie, bulbar dysfunction, wasting, pyramidal dysfunction, dementia, parkinsonism, and cerebellar, cortical, and sensory signs) for significant differences between the 2 patient populations. We also assessed the 2 groups for differences in comorbid diseases, including diabetes, epilepsy, cardiovascular disease, trauma, hypothyroidism, respiratory disease, rheumatological disease, malignancy, autoimmune disorder, infection, other neuromuscular disease, stroke/transient ischemic attack, human immunodeficiency virus (HIV) risk, and smoking status. This information was obtained during the initial visit and thus reflects premorbid conditions. Mann-Whitney tests were used to look for significant differences between the 2 groups. Two logistic regressions were run. The first included presenting symptoms and age at onset, and the second included follow-up symptoms and age at onset.

Results

Complete data sets were available for 661 patients with ALS and 43 patients with PLS (Table 1). Patients with PLS demonstrated no evidence of acute or chronic denervation on EMG/NCS. Survival, defined as the period from the first symptom onset until death or until January 15, 2006, could be determined in 83% of patients with PLS and 90% of patients with ALS. Six patients with PLS and 64 patients with ALS were lost to follow-up. There was no significant difference in sex ratios between the 2 groups (49% of the patients were men in the PLS group and 56% were men in the ALS group).

Survival data were available in 36 patients with PLS (83%) and 597 patients with ALS (90%). The mean ± SD of disease duration was significantly longer in patients with PLS compared with patients with ALS (11.2 ± 6.1 vs 3.8 ± 4.2 years, respectively; P<.001). The mortality rate was also significantly different between the 2 groups, with an overall mortality rate of 33% in the PLS group and 89% in the ALS group (Figure). The breakdown of deaths per time interval is presented in Table 2. The median survival for the ALS group was 2.79 years. Because of prolonged survival, a median survival for the PLS group could not be calculated. The log-rank test indicated that the 2 survival curves differed significantly (χ2 statistic of 70.49; P<.001).

Symptoms and signs at onset

Patients with PLS were significantly younger than patients with ALS at symptom onset (mean age ± SD, 54.6 ± 10.9 vs 59.1 ± 13.1 years, respectively; P = .009). At first presentation to the clinic, stiffness was the only symptom that was significantly different between patients with PLS and patients with ALS (47% vs 4%, respectively; P<.001). Dysphagia was a presenting symptom in 8% of the patients with ALS, while no patient with PLS presented with this problem (P = .051). Fasciculations, cramps, weakness, and limb wasting were more common in ALS, though not statistically significant (Table 3). There was no difference in the occurrence of either paresthesias or dyspnea between the 2 groups.

Symptoms and signs at follow-up

During follow-up the 2 groups also displayed a different incidence for certain signs and symptoms (Table 4). Limb wasting was rare in patients with PLS compared with patients with ALS (2% vs 100%, respectively; P<.001). Bulbar symptoms were significantly less common in patients with PLS than in patients with ALS (74% vs 88%, respectively; P = .01). Cortical signs were slightly more common in PLS compared with ALS (P = .05). Clinically overt dementia, however, was more preval‎ent in patients with ALS than in patients with PLS (P = .06). Parkinsonism, and cerebellar pyramidal, and sensory occurred very rarely in both patient groups and thus were not significantly different.

방법

Pringle 등의 기준1에 따른 PLS 진단을 받았거나 El Escorial 기준4에 따른 확실한 ALS 진단을 받은 환자들이 1990년부터 2006년까지 웨스턴 온타리오 대학의 운동신경질환 클리닉에서 치료를 받은 경우를 분석에 포함시켰습니다. 모든 환자들은 근전도/신경 상태 검사(EMG/NCS)를 받았습니다. 일차측삭증후군은 EMG/NCS에서 급성 또는 만성 탈신경의 증거가 없는 경우에만 진단되었습니다. 두 환자 집단 간의 유의미한 차이를 확인하기 위해 발병 시점의 증상 및 징후(예: 연령, 구음장애, 연하곤란, 감각 이상, 근긴장 이상, 경련, 쇠약, 소모, 피로, 경직, 호흡곤란)와 추적 관찰 시점의 증상 및 징후(예: 구근 기능 장애, 소모, 피라미드 기능 장애, 치매, 파킨슨병, 소뇌, 대뇌피질, 감각 징후)를 모두 평가했습니다. 또한 당뇨병, 간질, 심혈관 질환, 외상, 갑상선 기능 저하증, 호흡기 질환, 류마티스 질환, 악성 종양, 자가 면역 질환, 감염, 기타 신경근 질환, 뇌졸중/일과성 허혈 발작, 인체 면역 결핍 바이러스(HIV) 위험, 흡연 여부 등 동반 질환의 차이도 두 그룹을 비교했습니다. 이 정보는 초기 방문 시에 얻은 것이므로, 병 발병 전의 상태를 반영합니다. Mann-Whitney 검정을 통해 두 그룹 간의 유의미한 차이를 확인했습니다. 두 개의 로지스틱 회귀분석을 실행했습니다. 첫 번째는 발현 증상 및 발병 연령을 포함했고, 두 번째는 후속 증상 및 발병 연령을 포함했습니다.

결과

ALS 환자 661명과 PLS 환자 43명에 대한 완전한 데이터 세트가 제공되었습니다(표 1). PLS 환자는 근전도/신경전도 검사에서 급성 또는 만성 탈신경의 증거가 나타나지 않았습니다. 생존율은 첫 번째 증상이 나타난 후 사망할 때까지 또는 2006년 1월 15일까지의 기간으로 정의되며, PLS 환자의 83%와 ALS 환자의 90%에서 생존율을 확인할 수 있었습니다. PLS 환자 6명과 ALS 환자 64명이 추적 관찰에서 제외되었습니다. 두 그룹의 성비에는 유의미한 차이가 없었습니다(PLS 그룹의 49%가 남성이고, ALS 그룹의 56%가 남성입니다).

생존 데이터는 PLS 환자 36명(83%)과 ALS 환자 597명(90%)에게서 입수할 수 있었습니다.

질병 기간 평균 ± 표준 편차는 PLS 환자에서 ALS 환자보다 유의하게 더 길었습니다(각각 11.2 ± 6.1년 vs 3.8 ± 4.2년, P<.001).

사망률도 두 그룹 간에 유의미한 차이를 보였는데,

PLS 그룹의 전체 사망률은 33%였고,

ALS 그룹의 전체 사망률은 89%였습니다(그림).

시간 간격별 사망자 수의 분석 결과는 표 2에 나와 있습니다. ALS 그룹의 생존 기간 중앙값은 2.79년입니다. 생존 기간이 길어 PLS 그룹의 생존 기간 중앙값을 계산할 수 없었습니다. 로그 랭크 검정 결과, 두 생존 곡선은 유의미한 차이를 보였습니다(χ2 통계량 70.49; P<.001).

증상 및 징후

PLS 환자는 증상 발현 시점에 ALS 환자보다 훨씬 더 젊었습니다(평균 연령 ± SD, 각각 54.6 ± 10.9 vs 59.1 ± 13.1세; P = .009). 병원에 처음 내원했을 때, 경직은 PLS 환자와 ALS 환자 사이에서 유의미하게 다른 유일한 증상(각각 47% vs 4%; P <.001)이었습니다. 연하곤란은 ALS 환자의 8%에게서 나타나는 증상인 반면, PLS 환자에게는 이 문제가 나타나지 않았습니다(P = .051). 근긴장 이상, 경련, 쇠약, 사지 위축은 통계적으로 유의미하지는 않지만 ALS에서 더 흔하게 나타났습니다(표 3). 두 그룹 간에 감각 이상이나 호흡 곤란의 발생에는 차이가 없었습니다.

추적 관찰 시 나타나는 증상 및 징후

추적 조사 기간 동안 두 그룹은 특정 징후와 증상에 대해 다른 발생률을 보였습니다(표 4). 사지 소모는 ALS 환자(각각 2% vs 100%, P<.001)에 비해 PLS 환자에서 드물게 나타났습니다. 구강-구강 증상은 ALS 환자(각각 74% vs 88%, P = .01)에 비해 PLS 환자에서 현저히 덜 흔하게 나타났습니다. 대뇌 피질 징후는 ALS에 비해 PLS에서 약간 더 흔하게 나타났습니다(P = .05). 그러나 임상적으로 명백한 치매는 PLS 환자보다 ALS 환자에서 더 많이 나타났습니다(P = .06).

파킨슨증,

소뇌 피라미드,

감각 장애는

두 환자 그룹 모두에서 매우 드물게 발생했기 때문에 유의미한 차이가 없었습니다.

Associated medical conditions

Trauma was more commonly encountered in patients with PLS than in patients with ALS (19% vs 8%, respectively; P<.05) (Table 5). Autoimmune disorders were more common in patients with PLS (5% vs <1%; P<.005). There was no significant difference in the incidence of respiratory disease, rheumatologic disease, malignancy, epilepsy, hypothyroidism, diabetes, cardiovascular or cerebrovascular disease, infective disease, smoking, or HIV between the 2 groups.

Amyotrophic lateral sclerosis

An analysis of presenting symptoms and signs in patients with ALS revealed that those who presented with spasticity (27 of 661 patients) had significantly better survival rates than patients who presented with other signs or symptoms (P = .009). There was, however, no statistically significant difference in disease duration between the 2 groups, though the patients who presented with spasticity had a longer disease duration than those who presented with other signs or symptoms (7.46 ± 13.0 vs 3.61 ± 3.3 years, respectively; P = .08). There was a trend for patients presenting with spasticity to be younger at disease onset than those who presented with other symptoms or signs (mean ± SD, 53.8 ± 15.7 vs 59.3 ± 13 years, respectively; P = .08). There was no difference in disease duration or mortality in patients with ALS who presented with weakness, fatigue, fasciculations, cramps, dyspnea, limb wasting, dysarthria, or dysphagia, as opposed to those who did not.

Logistic regression

Two logistic regressions were run. The first included presenting symptoms and age at onset and revealed again that stiffness is the most important variable for differentiating PLS from ALS (P = .004). Both dysarthria and weakness were also significant but much less so (P = .04 vs P =.03, respectively). In the second logistic regression, which included follow-up symptoms and age at onset, only limb wasting was significantly different between the 2 groups (P<.001).

관련 질환

외상은

ALS 환자보다 PLS 환자에서 더 흔하게 발생했습니다(각각 19% vs 8%, P<.05) (표 5).

자가면역질환은

PLS 환자에서 더 흔하게 발생했습니다(5% vs 1% 미만, P<.005).

호흡기 질환, 류마티스 질환, 악성 종양, 간질, 갑상선 기능 저하증, 당뇨병, 심혈관 질환 또는 뇌혈관 질환, 감염성 질환, 흡연, HIV 감염의 발생률에 있어 두 그룹 사이에 유의미한 차이가 없었습니다.

근위축성 측삭 경화증

ALS 환자의 증상 및 징후 분석 결과,

경련이 있는 환자(661명 중 27명)의 생존율이

다른 증상이나 징후가 있는 환자(P = .009)보다 훨씬 더 높은 것으로 나타났습니다.

그러나

경련 증상을 보이는 환자들이 다른 징후나 증상을 보이는 환자들보다

질병 기간이 더 길었지만(각각 7.46±13.0년 대 3.61±3.3년, P = .08),

두 그룹 간에 질병 기간에 통계적으로 유의미한 차이는 없었습니다.

경련 증상을 보이는 환자들이

다른 증상이나 징후를 보이는 환자들보다

발병 연령이 더 어린 경향이 있었습니다(평균 ± 표준 편차, 각각 53.8 ± 15.7세 vs 59.3 ± 13세; P = .08).

ALS 환자들 중,

근력 약화, 피로, 근긴장 이상, 경련, 호흡 곤란, 사지 위축, 구음 장애, 연하 곤란을 동반한 환자와

그렇지 않은 환자 간에 질병 기간이나 사망률에 차이가 없었습니다.

로지스틱 회귀 분석

로지스틱 회귀 분석이 두 번 실시되었습니다. 첫 번째 회귀 분석은 발현 증상 및 발병 연령을 포함했으며, 이때도 경직이 PLS와 ALS를 구분하는 데 가장 중요한 변수임을 다시 한 번 확인했습니다(P = .004). 구음 장애와 쇠약도 유의미했지만, 그 정도는 훨씬 낮았습니다(P = .04 vs P =.03, 각각). 후속 증상 및 발병 연령을 포함한 두 번째 로지스틱 회귀 분석에서는 사지 위축만이 두 집단 사이에 유의미한 차이를 보였습니다(P<.001).

Comment

We have observed that stiffness or spasticity was significantly more common as a presenting sign in patients with PLS than in patients with ALS, while limb wasting was rare in patients with PLS. Only 1 patient with PLS demonstrated limb wasting, while the remaining patients, including a patient observed for 24 years, had none. Sixteen of the patients with PLS studied in this cohort were observed for longer than 10 years, and limb wasting continued to be absent. In contrast to PLS, in which spasticity is ubiquitous, only 27 patients with ALS (4.1%) presented with spasticity and 21 had limb wasting within 3 years (77%). Extending the analysis to 4 years only added one other person. The remaining patients with ALS, in whom limb wasting developed following a spastic presentation, all had very long disease durations, consistent with the UMN-predominant variant of ALS.5 Taken together, our findings suggest that a patient presenting with spasticity who does not develop wasting within 3 years most likely has PLS.

Patients with PLS represent less than 3% of those with motor neuron disease, thus making it quite rare. Similar to ALS, there is no single diagnostic test for PLS. Primary lateral sclerosis remains a clinical diagnosis in which other illnesses must first be excluded.6 The Pringle et al1 criteria suggested that a disease duration of at least 3 years was required before a diagnosis of definite PLS can be made. In attempting to differentiate UMN-predominant variants of ALS from PLS, Gordon and colleagues5 extended disease duration to at least 4 years. We had 2 patients with ALS who had initially been diagnosed with PLS. One had leg weakness as the initial symptom, and 11 years later his EMG/NCS demonstrated acute and chronic denervation. During that time he had developed spasticity and dysarthria, as well as some calf wasting. It may be argued that because there was some calf wasting in the third year, he should have been diagnosed as having ALS. It was mild, however, and he had no electrophysiologic evidence of LMN disease. The second patient was reclassified as having ALS 8 years after disease onset. Her initial symptom was spastic dysarthria. Our study cannot comment on the likelihood of developing PLS or ALS when bulbar signs and symptoms are the presenting problem.

There is an ongoing debate of whether PLS and ALS are distinct disorders or rather different manifestations of a single disease. Modern autopsy cases of patients with PLS have not helped settle this discussion. Many of the pathologic hallmarks of ALS, including ubiquitinated inclusions and Bunina bodies, have also been observed in patients with PLS. However, some of these patients also demonstrated either LMN or diffuse degeneration neuropathologically, including dementia or parkinsonism, suggesting that this is a heterogeneous patient population with considerable overlap.7-9 Imaging studies suggest some differences between ALS and PLS, with ALS being more likely to show corticospinal tract involvement,10-12 whereas PLS is usually associated with varying degrees of cortical atrophy involving the precentral regions.13,14

Our study does not resolve the issue of whether ALS and PLS are distinct disorders. Our findings, however, allow us to state that patients who present with spasticity at onset and do not develop limb wasting within 3 years do not have the profile of classic ALS patients and will likely progress slower and live longer.

A number of studies have suggested that a UMN-dominant syndrome has a better outcome than classic ALS.15-19 Gordon et al5 observed that patients with ALS who retained only UMN signs for at least 4 years had a more benign prognosis. These patients had a prolonged course and high levels of independence for prolonged periods. Our results from comparing survival in patients with ALS based on their initial signs and symptoms confirm‎ these findings. Patients with ALS who presented with spasticity had a significantly longer survival than patients who presented with other signs or symptoms. Patients with ALS presenting with spasticity also had a longer disease duration, but it was not statistically significant.

Although our results suggest that the best clinical pattern that differentiates between PLS and ALS was spasticity and/or stiffness as a presenting symptom and lack of limb wasting during follow-up, this study has a number of limitations. Disease duration could be determined in 83% of patients with PLS and 90% of patients with ALS. Given the dramatically different disease duration and rate of mortality between the 2 groups, we do not feel that the patients who were lost to follow-up would have had a great impact on our results. In our clinic, patients with PLS do not get annual EMG/NCS to determine if there is electrophysiologic evidence of LMN dysfunction consistent with ALS. However, Gordon et al5 reported that clinical signs of LMN disease developed 6 months after EMG/NCS evidence of denervation. Given that we have extensive follow-up in most of our patients with PLS, we feel that if they had signs of LMN disease, we would have detected it clinically. Another limitation is the number of patients lost to follow-up. This is difficult to remedy as this is a tertiary referral center and some patients live far away and come infrequently, and when they become very disabled, they cannot return for follow-up. Last, this study does not provide any insight on bulbar symptom onset in patients with PLS or ALS. This area requires further study as the ability to differentiate between PLS and ALS is important for prognosis and possibly for therapeutic interventions.

코멘트

우리는

경직이나 경련이 ALS 환자보다 PLS 환자에서

훨씬 더 흔하게 나타나는 증상인 반면,

PLS 환자에서는 사지 위축이 드물다는 것을 관찰했습니다.

PLS 환자 중 1명만이 사지 위축을 보였으며,

24년 동안 관찰된 환자를 포함한 나머지 환자들은 사지 위축이 없었습니다.

이 코호트에서 연구된 PLS 환자 중 16명은 10년 이상 관찰되었으며,

사지 위축은 계속해서 나타나지 않았습니다.

경련이 만연한 PLS와는 달리,

경련 증상을 보이는 ALS 환자는 27명(4.1%)에 불과했고,

3년 이내에 사지 위축이 나타난 환자는 21명(77%)에 불과했습니다.

분석을 4년으로 확장했을 때, 한 명만 추가되었습니다. 경련성 발현 후 사지 위축이 발생한 나머지 ALS 환자들은 모두 매우 긴 질병 기간을 보였으며, 이는 UMN-우세 변이형 ALS와 일치합니다.5

종합해 보면,

경련성 발현이 있는 환자 중 3년 이내에 위축이 발생하지 않는 환자는

대부분 PLS를 앓고 있을 가능성이 높다는 것을 알 수 있습니다.

PLS 환자는

운동신경질환 환자의 3% 미만을 차지하므로 매우 드문 질환입니다.

ALS와 마찬가지로

PLS에 대한 단일 진단 검사는 없습니다.

원발성 측삭경화증은

다른 질병을 먼저 배제한 후 임상 진단을 내리는 질환입니다.6

Pringle et al1의 기준에 따르면,

확실한 PLS 진단을 내리기 위해서는

최소 3년 이상의 질병 기간이 필요하다고 합니다.

ALS의 UMN-우세 변종과 PLS를 구분하기 위해 Gordon과 동료들은5

질병 기간을 최소 4년으로 연장했습니다.

저희는

처음에 PLS 진단을 받은 ALS 환자 2명이 있었습니다.

한 명은 초기 증상으로 다리 약화를 보였고,

11년 후 그의 EMG/NCS 검사 결과 급성 및 만성 탈신경이 나타났습니다.

그 기간 동안 그는 경련과 구음 장애가 발생했고,

종아리 근육 소모도 있었습니다.

3년째에 약간의 종아리 위축이 있었기 때문에

그는 ALS로 진단받았어야 한다고 주장할 수 있습니다.

그러나 그 증상은 경미했고,

그는 LMN 질환의 전기 생리학적 증거가 없었습니다.

두 번째 환자는

발병 후 8년 만에 ALS로 재분류되었습니다.

그녀의 초기 증상은 경련성 구음장애였습니다.

우리의 연구는 구근 증상 및 징후가 나타나는 문제가 있을 때

PLS 또는 ALS가 발생할 가능성에 대해서는 언급할 수 없습니다.

PLS와 ALS가 별개의 질환인지 아니면 하나의 질환의 다른 증상인지에 대한 논쟁이 계속되고 있습니다. PLS 환자의 현대적인 부검 사례는 이 논쟁을 해결하는 데 도움이 되지 않았습니다. 유비퀴틴 내포체와 부니나체 등 ALS의 병리학적 특징 중 많은 부분이 PLS 환자에서도 관찰되었습니다. 그러나 이들 환자들 중 일부는 신경병리학적으로 LMN 또는 확산성 퇴행성 신경병증을 보였으며, 여기에는 치매 또는 파킨슨병도 포함되어 있어, 이 환자 집단이 상당한 부분 중복되는 이질적인 집단임을 시사합니다.7-9 영상 연구에 따르면 ALS와 PLS 사이에는 약간의 차이가 있는 것으로 보입니다. ALS는 피질척수관 침범을 보이는 경우가 더 많은 반면, PLS는 대뇌전두엽 부위의 다양한 정도의 피질 위축과 관련이 있는 경우가 더 많습니다.13-14

우리의 연구는

ALS와 PLS가 별개의 질환인지에 대한 문제를 해결하지는 못합니다.

그러나

우리의 연구 결과는 발병 시 경련이 있고 3년 이내에 사지 위축이 발생하지 않는 환자는

전형적인 ALS 환자의 프로필을 가지고 있지 않으며,

진행 속도가 느리고 수명이 더 길다는 것을 보여줍니다.

여러 연구에 따르면 UMN-우세 증후군이 전형적인 ALS보다 더 나은 결과를 가져온다고 합니다.15-19 Gordon et al5은 최소 4년 동안 UMN 증상만 유지한 ALS 환자가 더 양호한 예후를 보인다고 관찰했습니다. 이 환자들은 장기간에 걸쳐 증상이 지속되었고, 오랜 기간 동안 높은 수준의 독립성을 유지했습니다. 초기 증상 및 징후에 근거하여 ALS 환자의 생존율을 비교한 우리의 결과는 이러한 연구 결과를 뒷받침합니다. 경련 증상을 보이는 ALS 환자는 다른 징후나 증상을 보이는 환자보다 생존 기간이 훨씬 더 길었습니다. 경련 증상을 보이는 ALS 환자들도 질병 기간이 더 길었지만, 통계적으로 유의미한 수준은 아니었습니다.

이 연구의 결과는 경련 및/또는 강직이 발현 증상으로서 나타나고, 추적 관찰 기간 동안 사지 위축이 나타나지 않는 것이 PLS와 ALS를 구분하는 가장 좋은 임상적 특징이라는 것을 시사하지만, 이 연구에는 여러 가지 한계가 있습니다. PLS 환자의 83%, ALS 환자의 90%에서 질병 기간을 확인할 수 있었습니다. 두 그룹 간의 질병 기간과 사망률의 극명한 차이를 감안할 때, 추적 관찰에서 제외된 환자들이 결과에 큰 영향을 미쳤다고 생각하지 않습니다. 저희 클리닉에서는 PLS 환자들이 매년 EMG/NCS 검사를 받아서 ALS와 일치하는 LMN 기능 장애의 전기 생리학적 증거가 있는지 확인하지 않습니다. 그러나 Gordon et al.5은 EMG/NCS 검사에서 탈신경의 증거가 나타난 지 6개월 후에 LMN 질환의 임상 징후가 나타났다고 보고했습니다. 저희는 대부분의 PLS 환자를 광범위하게 추적 관찰하고 있기 때문에, LMN 질환의 징후가 있었다면 임상적으로 이를 발견했을 것이라고 생각합니다. 또 다른 한계는 추적 관찰을 받지 못하는 환자의 수입니다. 이 병원은 3차 진료기관이기 때문에 이 문제를 해결하기가 어렵습니다. 일부 환자들은 멀리 떨어져 살고 있기 때문에 자주 오지 못합니다. 그리고 매우 장애가 심해지면 추적 관찰을 위해 다시 올 수 없게 됩니다. 마지막으로, 이 연구는 PLS 또는 ALS 환자의 구근 증상 발병에 대한 통찰력을 제공하지 않습니다. PLS와 ALS를 구분하는 능력은 예후와 치료 개입에 중요하기 때문에 이 분야에 대한 추가 연구가 필요합니다.

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Article Information

Correspondence: Maria Carmela Tartaglia, MD, Division of Neurology, Department of Clinical Neurological Sciences, University of Western Ontario, B7-005, 339 Windermere Rd, London, ON N6A 5A5 (mtartagl@uwo.ca).

Accepted for Publication: September 27, 2006.

Author Contributions: Dr Tartaglia had full access to all of the data in the study and takes responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis. Study concept and design: Tartaglia and Strong. Acquisition of data: Tartaglia, Rowe, Findlater, Orange, Grace, and Strong. Analysis and interpretation of data: Tartaglia and Strong. Drafting of the manuscript: Tartaglia. Critical revision of the manuscript for important intellectual content: Tartaglia, Rowe, Findlater, Orange, Grace, and Strong. Statistical analysis: Tartaglia. Administrative, technical, and material support: Rowe, Findlater, and Orange. Study supervision: Strong.

Financial Disclosure: None reported.

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