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산성 말타아제 부족(결핍)증 (Acid Maltase Deficiency)
알파-1,4 글루코시데이스 부족(결핍)증 (Alpha-1,4 Glucosidase Deficiency)
심비대 글리코겐 확산증 (Cardiomegalia Glycogenica Diffusa)
전신성 글리코겐증 (Generalized Glycogenosis)
글리코겐증 II형 (Glycogenosis Type ILysosomal Glucosidase Deficiency)
리소솜 글루코시다아제 결핍 (Lysosomal Glucosidase Deficiency)
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비대심장근육병증, 혀가 튀어나옴, 호흡기계에도 이상, 심각한 호흡(기능)부전, 두통, 수면장애, 오심, 기좌호흡, 간비대 |
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산 알파-글루코시다아제(Acid alpha-glucosidase)의 결핍, 상염색체 열성 형질로 유전 |
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심장 초음파검사,혈청 크레아틴 키나아제(Creatine kinase)의 수치를 측정, 혈청 아스파라진산 아미노전이효소(Aspartate aminotransferase) 검사, 근전도검사,분자유전학적 검사 |
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대증요법(symptomatic treatment), 지지요법(supportive therapy), 호흡보조기구,유전상담 |
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폼페병은 당원이 축척되어 생기는 병이다. 이 드문 유전 대사 질환은 몸의 에너지 원천인 당원을 분해하는데 필수적인 알파-1,4 글루코시다아제(alpha-1,4 glucosidase(Lysosomal glucosidase ; Acid maltase)) 효소의 선천적 결핍이 원인이다. 이 효소가 부족하게 되면 과도한 양의 당원(글리코겐: Glycogen)이 여러 세포의 리소좀(Lysosome: 용해소체) 내에 축적되는데 특히 근육세포에 축적된다. 이로 인해 세포가 손상되어 근육이 약해지고 특히, 호흡(기능)부전(Respiratory insufficiency)및 심근 병증이 생기게 된다. 유아기 때는 심각한 근육 쇠약과 비정상적으로 근육긴장저하(Hypotonia)가 특징이고, 흔히 생후 첫 달 안에 나타난다. 또한 심장비대(cardiomegaly), 간비대(Hepatomegaly), 큰혀증(Macroglossia)을 보인다. 진행성 심부전은 12~18개월에 생명을 위협하는 합병증을 일으킨다. 아동기형(Childhood form)은 보통 늦은 유아기 또는 초기 아동기에 시작한다. 기관 침윤의 정도는 환자마다 다양하다. 그러나 최소한 심장의 침윤을 포함하는 골격근 쇠약은 나타난다. 폼페 병의 성인형은 다른 만성 근육 질환과 같은 근 쇠약을 보인다. 증상은 보통 20 ~ 40대에 일어난다. 이 형태는 심장 병발 없이 천천히 진행한다.
폼페 병은 전 세계의 다양한 인구와 인종에서 나타난다. 발병률은 다양하지만 미국의 경우 40,000명당 한 명의 비율, 아프리카계 미국흑인은 14,000명중에 1명, 네델란드는 40,000명중 1명, 중국/타이완은 50,000명중 1명, 호주는 145,000명중 1명, 포르투갈은 600,000명중 1명으로, 전 세계적으로는 인구 5만 명당 1명 정도로 보고 되며, 남녀 동일한 비율로 발생하며 우리나라에서도 상당수의 환자들이 보고 되어 있다. |
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폼페 병은 「유아기 형(Infantile form)」과 「발병지연 형(Delayed onset form)」으로 구분된다. 「발병지연 형」은 아동기, 청소년기/성인기 형태로 좀 더 세분화할 수 있다.
유아기 형 (Infantile Form) |
ㆍ가장 심각한 증상을 나타낸다. 비록 이러한 신생아들이 태어날 당시에는 정상으로 보이지만 2∼3개월 안에 증상이 나타나기 시작한다.
ㆍ근육이 약해지는 증상이 빠르게 진행된다.
ㆍ근육의 긴장성이 감소된다. : 근긴장 저하(Hypotonia)
ㆍ비대심장근육병증(Hypertrophic cardiomyopathy) : 심장으로 흐르는 혈액을 방해하는 혈관 벽의 비정상적 두께가 특징, 대게 왼쪽 심실에 영향을 미친다.
ㆍ숨참, 피로, 과도한 땀, 빈약한 식욕과 체중 증가의 실패로 인한 성장부전.
ㆍ혀가 튀어나오는 경우가 많다.
ㆍ중간 정도로 간이 커진다(Moderate enlargement of the liver).
ㆍ신생아들은 근육긴장성이 저하되어, 팔과 다리를 적절하게 움직이지 못한다. 다리는 종종 개구리와 같은 자세를 보이며 만졌을 때 단단하게 느껴진다.
ㆍ젖이나 우유를 잘 빨지 못한다.
ㆍ수유문제와 호흡기에 어려움이 같이 동반되어 호흡기계 감염이 자주 일어난다.
ㆍ유아의 주요한 발달 지표인 엎드리기, 앉기 그리고 서는 자세를 제때 할 수 없다. 그러나 정신적인 발달은 정상이다.
ㆍ알파-글루코시다아제(Alpha-glucosidase) 효소의 활동이 전혀 없으며, 골격근과 심장에 빠르게 당원 축적이 일어나는 것이 특징이다. |
발병지연 형 (Delayed Onset Form) |
증상이 나타나는 시기는 10세 이전부터 70대에 이르기까지 다양하며, 어린 나이에 증상이 시작될수록 더 심각하게 되는 경향이 있다. 산성 알파-글루코시다아제(Residual acid alpha-glucosidase)효소의 활성도가 약간은 남아있다. 유아기형보다는 느리게 당원 축적이 나타나지만 서서히 점차적으로 축적되며, 환자의 삶의 질에 큰 영향을 미치고, 수명을 단축시킨다. 지연 형은 또한 아동기 그리고 청소년기/성인기 형태로 나눌 수 있다.
아동기 형(Childhood form)
전형적으로 영아기 또는 이른 아동기에 나타난다. 빨리 발병되는 경우에는 운동 발달의 지연으로 나타나고, 늦게 발병된 경우에는 별다른 문제가 없던 아이가 잘 걷지 못하게 되거나, 삼키지 못하게 되고, 근육의 무력증을 호소하거나 호흡근육의 침윤으로 인하여 호흡이 힘들어져서 병원을 찾게 된다. 폼페 병의 유아기 형에서 나타나는 심장 비대증은 아동기 형에서 흔히 나타나지 않으며, 질병의 진행도 유아기 형에 비해 매우 느리게 진행된다.
점차적으로 쇠약해지고, 음식물을 제대로 삼킬 수 없으며, 심각한 호흡(기능)부전(Respiratory insufficiency)이 나타나며, 평균수명이 짧은 편이다.
청소년기/성인기 형(Juvenile/Adult Form)
10세 부터 60세 사이에 나타나며, 아주 천천히 근육이 약해지고, 호흡(기능)부전(Respiratory insufficiency)이 나타난다. 근육이 약해지는 특징은 다른 만성 근육 질환에서 발견되는 것과 비슷하며, 팔보다는 다리 근육이 더 영향을 많이 받는다.
이 형태의 질환은 심장에 나타나는 병변 없이 천천히 진행된다. 수명은 정상이거나 짧아질 수 있다. 어른 환자의 약 3분의 1에게서 호흡부전, 밤 또는 깨어있을 때 나타나는 두통, 수면장애, 오심, 기좌호흡(Orthopnea: 일어나 앉아있지 않으면 호흡이 곤란한 상태), 운동호흡곤란(Exertional dyspnea: 움직일 때 호흡하기 힘든 증상)이 나타난다. |
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이 질환은 효소인 산성 알파-글루코시다아제(Acid alpha-glucosidase)효소가 부분적으로 또는 완전히 결핍되어 나타나는 대사질환으로 상염색체 열성 형질로 유전된다. 산성 알파-글루코시다아제(Acid alpha-glucosidase)는 라이소좀 당원(Lysosomal glycogen)을 포도당으로 분해하는 역할을 한다. 그러므로 이 효소가 부족하게 되면 당원(글리코겐: Glycogen)이 축적되고 세포 기능을 방해하여 손상을 입히게 된다.
발병 지연 형(Delayed onset form)의 경우 전형적으로 환자의 골격계와 호흡기 근육에 이상이 나타나며, 유아기 형(Infantile form)의 경우 주로 심장에 당원이 축적된다.
지금까지 산 알파-글루코시다아제 유전자(Acid alpha-glucosidase: GAA)의 100여 종 이상의 돌연변이가 밝혀졌다. GAA 유전자는 염색체 17번(17q25.2-q25.3)의 장완(q)에 위치한다.
ㆍ “대사”라는 것은 신체에서 일어나는 모든 화학적인 과정을 의미하는 말이다. 이에는 복
합체가 단순한 물질로 분해되는 과정과, 반대로 단순한 물질이 합쳐져 복잡한 물질로 생
성되는 과정이 포함된다. 대사 질환은 신체의 화학적인 활동을 촉진시킬 수 있는 특정한
단백질 또는 효소의 기능에 이상이 생겨 발생되는 질환이다.
ㆍ당원(glycogen)은 신체의 세포에서 주요한 탄수화물로 저장된다. 이것은 복합 탄수화물
이며, 몇 가지 당 분자(sugar molecules)로 이루어져 있고, 서로 연결되어 긴 사슬 모양을
띈다.
ㆍ당원은 일반적으로 간과 근육에 저장되며, 신체에서 에너지가 필요할 때 단당류인 포도
당으로 전환되고, 혈류로 방출된다. 혈액 내 포도당의 농도는 항상 일정하게 유지되어야
하므로 과도한 양의 포도당은 간에서 당원(glycogen)으로 합성되어 저장된다. 포도당은
세포 대사에 있어 신체의 주요한 에너지 공급원이다.
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상염색체 열성 유전질환
상염색체 열성 유전질환은 각각의 부모로부터 질병 유전자를 하나씩 물려받았을 때 생긴다. 만일 개인이 하나의 정상 유전자와 하나의 질환 유전자를 받았다면 그 사람은 그 질환의 보인자(Carrier)가 되나 질병의 증상은 대개 나타나지 않는다. 부모가 모두 보인자일 경우 아이에게 질병이 유전될 확률은 25%이며 그 아이가 부모처럼 보인자가 될 확률은 50%, 아이가 정상 유전자만 물려받아 유전적으로 정상일 확률은 25%이다. 이 확률은 남녀 모두 동일하다.
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인간의 세포 핵 안에는 개인의 유전 정보를 가지고 있는 46개의 염색체가 있다. 이 46개의 염색체는 22쌍의 상염색체와 1쌍의 성염색체로 구성된다. 성염색체의 경우 남성은 X와 Y 염색체, 여성은 2개의 X 염색체로 이루어져 있으며, 각각의 염색체는 “p”라고 불리는 단완과 “q”라고 불리는 장완으로 구성되어 있다. 염색체를 염색하게 되면 띠 모양의 염색대(band)가 관찰되는데, 각각의 염색대(band)에는 번호가 매겨져 있다. 예를 들면 ‘17q25.3’이란 17번 염색체의 장완(q)에 있는 25.3 염색대(band)를 의미하는 것이다.
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임상적으로 의심되는 환자에서 혈청 크레아틴 키나아제(Creatine kinase)의 수치를 측정한다. 근육 질환이 있는 환자들은 크레아틴 키나아제의 수치가 상승되어 있으며, 폼페 병을 가진 신생아들은 이 수치가 최고로 상승되어 있으며, 일반적으로 정상 수치보다 약 10배가량 높다. 단 성인형의 경우에는 크레아틴 키나아제의 상승이 나타나지 않을 수 있으므로 주의를 요한다.
혈청 아스파라진산 아미노전이효소(Aspartate aminotransferase) 검사 시 수치가 상승되어 있으며 이로써 환자의 간에 이상이 있음을 알 수 있다.
산성알파-글루코시다아제 유전자(Acid alpha-glucosidase: GAA)를 분석한다. 그러나 이러한 유전자 분석을 통하여 돌연변이를 발견하지 못할 수도 있으므로 효소 활성도 분석(Enzyme assay) 없이 이 유전자검사만으로는 폼페 병을 진단할 수 없다. 보인자의 경우 유전자 분석을 통하여 확인할 수 있다.
피부 생검과 근육 생검을 실시한다.
정확한 진단을 위해 산성알파-글루코시다아제(Acid alpha-glucosidase)효소의 활성도를 측정한다. 이는 환자의 피부에 있는 섬유모세포(Fibroblast)와 백혈구를 검체로 하여 검사할 수 있다.
심장 초음파검사(Echocardiography)를 한다. 이를 통해 심장에 어느 정도 이상이 있는지 확인할 수 있으며, 폼페 병의 유아기 형(Infantile form)과 청소년기 형(Juvenile form)을 구별할 수 있다.
심장 초음파검사
초음파란 인간의 귀로 들을 수 없는 고주파 신호이다. 이것을 사람의 몸에 보내게 되면 반사파가 돌아오는데 이것은 인체의 조직에 따라 다르게 나타나고, 그 돌아온 신호를 단층영상으로 나타내어 병변 주위를 관찰할 수 있다. 발신과 수신 기능이 있는 초음파 발진기(봉 모양)를 흉부에 대고 초음파를 내보내게 되면 반사파를 화면을 통해 영상으로 볼 수 있다.
심장초음파 검사를 통해 알 수 있는 것
ㆍ심장 근육의 두께와 판막의 구조
ㆍ심장의 수축력
ㆍ심장의 모양과 움직임
ㆍ혈액의 흐름
ㆍ심장에서 나가는 큰 혈관의 질환
심장초음파 검사의 종류
ㆍ심장의 구조를 그래프 형태로 나타내는 M-mode 방식
ㆍ2차원의 영상으로 나타내는 2-D 방식
ㆍ심장 내 혈액의 움직임과 그 양을 알 수 있는 도플러 방식
이 세 가지 검사는 방법상의 차이는 없으며, 보통 초음파검사실에서 시행하며, 환자에게 통증이나 위험은 없다. |
근전도검사(Electromyography)를 실시한다. 이를 통해 환자의 근육병증(Myopathy)을 알 수 있다. 청력 검사와 골밀도를 측정한다.
분자유전학적 검사 - 염기 서열 분석(GAA 유전자)
유전자
이름 |
염색체 위치 |
단백질 이름 |
GAA |
17q25.2-q25.3 |
Lysosomal alpha-glucosidase |
? 폼페 병의 진단의 확진 검사.
? 증상이 없는 가족 구성원의 위험도 예측 검사.
? 보인자 검사
? 산전 진단과 착상 전 유전 진단
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현재 폼페 병을 치료할 수 있는 치료법은 매우 제한되어 있으며, 폼페 병의 치료는 증상의 완화를 목표로 하는 대증요법(Symptomatic treatment)과 각종 부작용과 합병증을 조절하고 완화시키기 위해 지지요법(Supportive therapy)을 시도할 수 있다. 그러나 폼페 병의 유아기 형의 경우 증상이 심각하고 빠르게 악화되므로 그들에게 이러한 지지요법은 삶의 질에 많은 영향을 주지 못할 수 있다.
환자의 심장과 호흡기에 이상 증상이 나타날 경우 증상에 따라 치료를 진행한다.
현재 미국에서 효소 대체 치료법(Enzyme replacement therapy)이 개발되어 있다. 미국 식품의약국에서는 효소 대체제로 사용하도록 알글루코시다아제 알파(마이오자임)(Alglucosidase alfa - Myozyme)를 승인했는데 이 약품은 희귀 의약품으로 인간의 알파-글루코시다아제(Acid alpha-glucosidase)를 재조합하여 만들어진다.
폼페 병 발병지연 형(Delayed Onset Form) 환자의 경우 고단백식이 도움을 줄 수 있으며 밤 또는 일정한 낮 시간 동안 또는 기도 감염 시, 호흡을 돕기 위하여 인공호흡기를 사용하는 것이 삶의 질을 향상시키고, 특히 호흡 부전이 있을 때 도움이 될 수 있다.
『유전상담』이란 유전질환을 앓고 있는 환자와 가족에게 해당 유전질환이 무엇인지, 질환의 증상과 경과 과정, 어떻게 유전되는지 등에 대한 정보를 제공하는 과정이다. 유전상담의 과정을 통해 유전학 전문가로부터 질환과 관련된 정확한 정보를 얻을 수 있고, 충분한 이해를 바탕으로 환자와 가족들이 가장 적절한 결정을 내릴 수 있게 하는 것을 돕는다. |
염색체 그림 출처 - ISCN 2005 : An International System for Human Cytogenetic Nomenclature(2005), Shaffer L.G., Tommerup N.(eds) ; S.Karger, Basel 2005
ㆍ아주대병원 유전질환 전문센터 김현주 교수 | | | |