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근거기반의 항히스타민제 사용 | |
2015-04-27 |
히스타민은 비만세포(mast cell), 호염구(basophil)에서 생성되고 저장되는 생체아민(biogenic amine)으로서 세포의 증식, 분화, 염증반응, 조직재생, 신경전달 등에 관여한다. 인체 내의 히스타민 수용 체는 4가지 유형이 존재하는데 H1, H2 수용체가 먼저 발견되었고 H3, H4가 이후에 발견되었다. 현재 임상에서는 H1 또는 H2 수용체를 차단하는 약물이 개발되어 사용되고 있으며, H3, H4 수용체 차단제에 대한 임상연구가 진행 중이다. 수용체 유형에 따른 차이는 [표1]과 같다.
유형 | 발현 부위 | 수용체 차단제 성분 예 | 수용체 차단제의 효능효과 |
---|---|---|---|
H1 | CNS 뉴런, 평활근세포(혈관, 호흡기, 위장관), 중성구, 호산구, 단핵구, 대식세포, 수지상세포, T세포, B세포, 내피세포, 상피세포 | chlorpheniramine, hydroxyzine, cetirizine, levocetirizine, loratadine, | 알레르기 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기, 기타 알레르기성 질환, 비알레르기성 질환(CNS 질환 포함) |
H2 | 위벽세포, 평활근세포, CNS, 심혈관계, 중성구, 호산구, 단핵구, 대식세포, 수지상세포, T세포, B세포, 내피세포, 상피세포 | cimetidine, ranitidine, famotidine, nizatadine | 위궤양, 위식도역류질환 |
H3 | CNS 및 말초 뉴런, 심혈관계, 폐, 단핵구, 호산구, 내피세포 | 현재까지 승인된 제품 없음 | (잠재적) 알레르기 비염, 신경질환(알츠하이머병, 주의력결핍과다행동장애, 정신병, 간질, 신경병변성 동통), 비만 |
H4 | 중성구, 호산구, 단핵구, 수지상세포, 랑게르한스섬세포, 섬유모세포, 골수, CNS | 현재까지 승인된 제품 없음 | (잠재적) 알레르기 비염, 아토피성 피부염, 천식, 기타 만성 염증 및 자가면역질환 |
H1 수용체 길항제, 즉 H1-항히스타민제는 개발시기에 따라 1세대(old generation)와 2세대(new generation) 제제로 구분된다.
대다수의 1세대 약물은 H1 수용체 결합에 대한 특이도가 낮아 H1 수용체뿐 아니라 무스카린성 콜린성 수용체, α-아드레날린 수용체, 세로토닌 수용체에도 작용한다. 또한 혈액뇌장벽(blood brain barrier, BBB)을 쉽게 통과하여 CNS에 영향을 미친다는 특징이 있다. 반면에, 2세대 약물은 H1 수용체에 대해 특이적으로 결합하고 그 외의 수용체에 대한 친화력은 매우 낮다. 대다수의 2세대 약물은 표준용량에서 BBB를 거의 통과하지 않는다.
항히스타민제를 화학구조에 따라 akylamine, piperazine, piperidine, ethanolamine, ethylendiamine, phenothiazine 6군으로 구분하기도 한다. 하지만 동일한 분류에 속한 약물이더라도 수용체에 대한 작용이나 이상반응에 있어 큰 차이를 보이기 때문에 이러한 분류의 임상적 의미는 크지 않다.
H1 항히스타민제의 구조별 세대별 분류에 따른 성분을 아래와 같다[표2]. 문헌에 따라 일부 성분의 분류기준이 달라질 수 있으며, 2세대 약물의 대사체나 분리된 활성 이성질체인 levocetirizine (cetirizine의 활성 이성질체), desloratadine (loratadine의 대사체), fexofenadine (terfenadine의 대사체) 등을 3세대로 분류하기도 한다.
구조별 분류 | 세대별 분류 | |
---|---|---|
1세대 | 2세대 | |
Alkylamines | brompheniramine, chlorpheniramine, pheniramine, triprolidine | — |
Piperazines | hydroxyzine, oxatomide | cetirizine, levocetirizine |
Piperidines | ketotifen | bepotastine, desloratadine, ebastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine |
Ethanolamines | carbinoxamine, clemastine, dimenhydrinate, diphenhydramine, doxylamine | — |
Ethylenediamines | pyrilamine | — |
Phenothiazines | — | — |
기타 | — | azelastine, emedastine, epinastine, olopatadine |
1세대 약물이 승인된 60~70년 전에는 약동학 자료를 제출할 필요가 없었기 때문에 2세대 약물에 비해 관련연구가 부족하다. 이후에 1세대 약물의 약동학 연구가 수행되었지만, 약동학적 근거 기반의 용법이 아닌 경험적 용법으로 처방되는 경우가 여전히 존재한다. 한 예로 chlorpheniramine은 반감기가 24시간 이상이지만 여전히 1일 수회 처방되고 있다.
1세대 약물의 작용발현시간은 약 2~3시간인 반면, 대다수의 2세대 약물은 1시간 이내이다. 작용지속시간은 성분에 따라 다르나 2세대 약물의 경우 24시간 이상 지속되기 때문에 1일 1회 투여가 가능하다. 2세대 약물의 실제 작용지속시간은 반감기로 유추되는 값보다 더 긴데, 이러한 효과는 조직/혈장비가 높거나 활성대사체가 체내에 잔존하기 때문이다. 비강제제나 안과제제의 경우 비강내의 분비물이나 눈물에 의해 씻겨나가 지속적인 효과를 나타내기 어려우므로 12시간마다 투여해야 한다.
2세대 약물의 또다른 이점은 임상적으로 유의한 약물-약물 상호작용이 적다는 점이다. 반면, 1세대 약물은 약물-약물 상호작용 발생 가능성이 높아 병용약물과의 상호작용을 면밀히 검토하여야 한다. 비강 스프레이나 점안액 등의 국소 적용제제는 약물-약물 상호작용 발생 가능성이 거의 없다.
분류 | 성분명 | tmax (hr) | t1/2 (hr) | 작용발현시간(hr) | 작용지속시간(hr) |
---|---|---|---|---|---|
1세대 | Chlorpheniramine | 2.8 ±0.8 | 27.9 ±8.7 | 3 | 24 |
Diphenhydramine | 1.7 ±1.0 | 9.2 ±2.5 | 2 | 12 | |
Hydroxyzine | 2.1 ±0.4 | 20.0 ±4.1 | 2 | 24 | |
2세대 | Cetirizine | 1.0 ±0.5 | 6.5-10 | 0.7 | ≥24 |
Desloratadine | 1-3 | 27 | 2-2.6 | ≥24 | |
Fexofenadine | 1-3 | 11-15 | 1-3 | 24 | |
Levocetirizine | 0.8 ±0.5 | 7 ±1.5 | 0.7 | >24 | |
Loratadine* | 1.2 ±0.3 (1.5 ±0.7) | 7.8 ±4.2 (24 ±9.8) | 2 | 24 |
1세대 약물은 H1에 특이적으로 작용하지 않기 때문에 무스카린성 콜린성 수용체, 세로토닌 수용체, α-아드레날린 수용체 차단에 기인한 이상반응이 나타날 수 있다. 무스카린성 콜린성 수용체 차단 작용으로 인해 산동, 안구건조, 구강건조, 변비, 배뇨지연, 소변정체가 나타날 수 있다. 세로토닌 수용체 차단은 식욕증가, 체중증가 등을 유발할 수 있으며, α-아드레날린 수용체 차단으로 인해 어지러움, 기립성저혈압이 나타날 수 있다.
또한, 모든 1세대 약물은 표준용량을 투여하더라도 CNS에 영향을 미쳐 각성도 저하, 인지능·학습력·기억력 저하를 일으키며 피로, 졸음, 두통, 혼란, 행동변화(소아), 현기증이 나타날 수도 있다. CNS 이상반응은 CNS의 H1 수용체에 대한 약물의 점유율에 비례하여 나타나는데 약물 성분과 용량, 투여경로에 따라 달라진다. 연구결과, 1세대 약물인 chlor¬pheniramine, diphenhydramine, hydroxyzine, ketotifen, oxatomide의 CNS H1 수용체 점유율이 가장 큰 것으로 나타났다[그림1]. 1세대 약물 과용량 투여시 중증의 독성반응을 유발할 수 있으며, 적절한 처치를 하지 않을 경우 사망에 이를 수도 있다. 이러한 안전성 측면의 문제 때문에 알레르기질환 치료에 있어 1세대 항히스타민제는 더 이상 선택 약물이 아니다.
[그림 1] 항히스타민제 성분별 CNS H1 수용체 점유율
반면, 2세대 약물은 H1 수용체에 특이적으로 작용하므로 기타 수용체 차단 작용으로 인한 이상반응 발생률이 매우 낮다. 또한 BBB를 쉽게 통과하지 못하므로 표준용량을 투여했을 때 CNS 이상반응 발생률이 매우 낮다. BBB를 통과하는 정도가 가장 낮은 성분은 fexofenadine이었으며, cetirizine, loratadine은 고용량 투여 시 CNS에 영향을 미치는 것으로 나타났다.
무작위대조연구와 그 연구들의 메타분석을 통한 근거 수준에 따라 H1-항히스타민제가 주로 사용되는 질환을 분류하였다[표4]. 1세대 항히스타민제를 평가한 임상자료는 충분하지 않으며, 제품의 적응증이나 투여용량의 타당성을 판단하기 위한 근거 또한 부족하다. 소아에 있어 1세대 항히스타민제의 용량은 성인용량을 근거로 산출되었을 뿐이다. 반면, 2세대 항히스타민제의 유효성·안전성을 입증하기 위한 연구는 많으며, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기에 있어서의 연구는 근거수준이 높았다(strong).
사용약물 | 근거 수준 | 질환 |
---|---|---|
2세대 항히스타민제 | Strong | 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 두드러기 |
1, 2세대 항히스타민제 | Weak | 아토피성 피부염, 천식, 아나필락시스, 비알레르기성 혈관부종, 상기도감염(감기), 중이염, 부비동염, 비용종, 비특이적 기침, 비알레르기성·비특이적 소양증 |
1세대 항히스타민제 | Weak | 불면증, 얕은진정, 수술전후 진정, 통증억제, 불안, 세로토닌 증후군, 편두통, 동요병, 어지러움 |
알레르기성 비염에서 1세대 항히스타민제를 평가한 무작위대조연구는 많지 않으며, 수행된 연구 중에서도 이상반응 때문에 최적의 효과를 보여주지 못한 결과가 대부분이었다. 1세대 약물의 투여용량과 빈도에 관한 권고내용은 대부분 치료경험에 기반한다.
반면, 2세대 항히스타민제는 계절성, 통년성 알레르기 비염에서 효과적이며 안전하여 알레르기 비염의 초기 선택약물로 권장된다. 2세대 항히스타민제는 cetirizine, desloratadine, fexofenadine, loratadine, levocetizirine 성분의 경구제뿐 아니라 azelastine, olopatadine 비강제제 또한 알레르기 비염에 의한 가려움, 재채기, 콧물 등의 증상 개선에 효과적이다. 특히 계절성 알레르기 비염의 비충혈 증상 완화에 있어서는, 비강제제가 경구제보다 동등 이상의 효과를 가진 것으로 보고되고 있다. 비강제제의 장점은 경구제에 비해 작용발현이 더 빠르다는 점이다; Azelastine 비강제제의 경우 작용 발현시간이 15분인데 반해 desloratadine 경구제는 150분이다. 그러나 비강제제로 인해 쓴맛, 구역, 작열감을 호소하는 환자도 있으므로 환자 선호도에 따라 제제를 선택하는 것이 좋다. 2세대 항히스타민제, 항류코트리엔제제(예: montelukast), cromolyn 모두 알레르기 비염의 증상 해소에 효과적이다. 그러나 비강 스테로이드 제제가 이들 제제보다 효과가 크므로 항히스타민제로 충분한 효과를 얻지 못한 환자에게는 비강 스테로이드제제를 고려할 수 있다.
알레르기성 결막염에 의한 가려움, 홍반, 눈물, 부종 등의 증상을 해소하기 위해 2세대 항히스타민제 성분의 경구제나 안과제제를 사용할 수 있다. 항히스타민제는 농도-의존적으로 비만세포 활성화 및 히스타민 유리를 억제한다. 안과제제는 결막염 부위에 고농도로 적용이 가능하기 때문에 대부분의 안과제제가 비만세포 억제 기능을 보이지만, 경구제로는 이러한 고농도에 도달하기가 어렵다는 단점이 있다.
안과제제의 작용발현시간은 3~15분으로 신속하게 증상을 해소시키는 장점이 있으며, 결막염 증상뿐 아니라 비강의 알레르기 증상까지 치료하는 것으로 보고된다. 항히스타민제의 유익/유해 비율이 NSAIDs, 스테로이드, 비충혈제에 비해 더 우수했다.
급·만성 두드러기에서, H1 항히스타민제는 가려움, 발적(홍반)의 수, 크기, 지속시간을 감소시키고 삶의 질을 향상시킨다. 하지만 히스타민 외의 매개체들이 혈관확장, 혈관투과성, 혈관외유출에 관여하기 때문에 항히스타민제로 인한 증상해소가 완전하지 않을 수 있다.
만성 두드러기 치료에 있어 2세대 항히스타민제 bilastine, cetirizine, desloratadine, fexofenadine, levocetirizine, loratadine의 사용을 뒷받침하는 많은 연구가 있으며, 많은 가이드라인에서 만성 두드러기에 2세대 항히스타민제를 선택하도록 권장한다. 여전히 임상에서 많이 사용되고 있는 chlorpheniramine, diphenhydramine, doxepin, hydroxyzine 등의 1세대 항히스타민제는 그 유효성과 안전성에 대한 근거가 부족하다.
많은 환자들이 2세대 항히스타민제의 상용량에 반응을 보이지만, 일부 환자는 증량이 필요한 경우도 있다. 일반 성인의 두드러기 치료 시 2주간 상용량을 투여하여 경과를 모니터링한 후 효과가 없을 경우 4배 용량까지 점차 증량하도록 권고된다.
두드러기가 악화된 경우에는 스테로이드제제를 3~7일 간 투여하면 완화되나 장기간 투여는 피해야 한다. 중증의 만성 난치성 두드러기에는 항히스타민제에 omalizumab, cyclosporine, 또는 dapsone을 추가로 투여할 수 있다. 근거 수준은 약하나 sulfasalazine, hydroxychloroquine, mycophenolate, 경구용 tacrolimus의 추가를 고려할 수도 있다. 단, cyclosporine, dapsone, sulfasalazine, hydroxychloroquine, mycophenolate, 경구용 tacrolimus를 투여할 때에는 정기적 모니터링을 통해 적절히 용량을 조절하도록 한다. H1 차단제와 H2 차단제를 병용하는 것은 최근 Cochrane review 결과에서 증상 개선에 있어 유의한 유익성이 없는 것으로 나타났다.
성분명 | 투여경로 | 제품명 | 구분 | 효능효과 |
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chlorpheniramine | 경구제 | 페니라민정2mg | 전문 | 고초열, 두드러기, 소양성 피부질환(습진·피부염, 피부소양증, 약진), 알레르기성 비염, 혈관운동성 비염, 코감기에 의한 재채기·콧물·기침, 혈관운동성 부종, 곤충자상 |
주사제 | 페니라민주사 | 전문 | 고초열, 두드러기, 소앙성 피부질환(습진 피부염, 피부소양증, 약진, 곤충자상), 알레르기성비염, 혈관 운동성 비염 | |
clemastine | 경구제 | 마스질정 | 일반 | 알러지성 비염, 고초열, 두드러기, 소양성 피부질환(소양증, 습진·피부염), 맥관신경성 부종, 코감기에 의한 재채기·콧물·기침 |
dimenhydrinate | 경구제 | 보나링에이정50mg | 일반 |
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diphenhydramine | 경구제 | 슬리펠정25mg | 일반 | 일시적 불면증의 완화 |
doxylamine | 경구제 | 아론정25mg | 일반 | 불면증의 보조치료 및 진정 |
hydroxyzine | 경구제 | 유시락스정10mg, 25mg 유시락스시럽2mg/mL | 전문 |
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ketotifen | 경구제 | 자디텐정1mg 자디텐시럽1mg/5mL | 전문 |
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안과제제 | 자디텐점안액 | 일반 | 알러지성 결막염 | |
자디텐옵타에스디유점안액 | 일반 | 계절성 알러지성 결막염 | ||
oxatomide | 경구제 | 옥사타딘정30mg | 전문 | 고초열, 만성 두드러기, 피부 소양증, 습진, 알레르기성 천식, 음식에 의한 알레르기, 알레르기성 비염 |
성분명 | 투여경로 | 제품명 | 구분 | 효능효과 |
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azelastine | 경구제 | 부광아젭틴정1mg | 전문 | 기관지 천식, 알러지성 비염, 두드러기, 습진, 피부염, 아토피성 피부염, 피부소양증, 가려움 |
비강제제 | 아젭틴비액10mg | 전문 | 다년성 및 계절성 알러지성 비염, 혈관운동성 비염 | |
안과제제 | 아제란점안액 | 전문 | 알러지성 결막염의 증상 완화 | |
bepotastine | 경구제 | 타리온정10mg | 전문 | 다년성 알러지성 비염, 만성 두드러기, 피부질환에 수반된 소양증(습진/피부염, 피부소양증, 양진). |
안과제제 | 타리온점안액 | 전문 | 알레르기결막염으로 인한 가려움증의 치료. | |
cetirizine | 경구제 | 지르텍정 | 일반 |
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지르텍액1mg/mL | 일반 | 계절성 및 다년성 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성 특발성 두드러기, 피부소양증 | ||
desloratadine | 경구제 | 에리우스정 | 전문 | 다음 질환의 증상 완화
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ebastine | 경구제 | 보령에바스텔정 | 전문 | 알러지성 비염·결막염·피부염, 만성 두드러기 |
보령에바스텔내복액 | 전문 | 다음과 같은 알러지성 질환의 제증상 치료: 비염 또는 알러지성 결막염, 만성 담마진, 알러지성 피부염 | ||
emedastine | 경구제 | 레미코트서방성캡슐1mg, 2mg | 알레르기비염, 두드러기, 습진·피부염, 피부가려움, 가려움발진 | |
epinastine | 경구제 | 알레지온정10mg | 전문 |
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안과제제 | 릴레스타트점안액0.05% | 전문 | 알러지성 결막염의 가려움증 예방 및 완화 | |
fexofenadine | 경구제 | 알레그라정30mg | 전문 | 계절알레르기비염 증상 완화, 알레르기 피부질환(만성 특발두드러기)과 관련된 증상의 완화 |
알레그라정120mg | 일반 | 알레르기비염 증상 완화 | ||
알레그라정180mg | 전문 | 알레르기 피부질환(만성 특발두드러기)과 관련된 증상의 완화 | ||
levocabastine | 비강제제 | 리보스틴네잘스프레이 | 일반 | 알레르기비염 증상 완화 |
안과제제 | 리보스틴점안액 | 일반 | 봄철결막염 및 알레르기결막염 증상의 완화. | |
levocetirizine | 경구제 | 씨잘정5mg 씨잘액 | 전문 |
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loratadine | 경구제 | 클라리틴정 클라리틴시럽 | 일반 | 알러지성 비염(재채기, 코막힘, 가려움, 눈의 작열감), 만성특발성 두드러기 |
mequitazine | 경구제 | 프리마란정 소아용프리마란시럽 | 전문 | 두드러기, 고초열, 알러지성 비염, 습진, 소양증, 맥관부종, 결막염 |
mequitazine | 경구제 | 프리마란정 소아용프리마란시럽 | 전문 | 두드러기, 고초열, 알러지성 비염, 습진, 소양증, 맥관부종, 결막염 |
mizolastine | 경구제 | 미졸렌정 | 전문 | 계절성 알러지성 비결막염, 다년성 알러지성 비결막염, 담마진 |
olopatadine | 경구제 | 알레락정5mg | 전문 |
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안과제제 | 파타놀점안액1.11mg/mL | 전문 | 알러지성 결막염으로 인한 증상 치료 |
첫댓글 항히스타민제. 정말 유용하게 여러곳에서 사용하는데, 이렇게 올려주시니 감사합니다.