바이러스 연구

[dhleepaul]

인신매매의 대가: 엔도솜에 대한 통행료 유사 수용체 7 전달

카렌 피츠

나탈리아 오도아르디

카트리나 지(Katrina Gee)*

• 캐나다 온타리오주 킹스턴에 있는 Queen's University의 생물 의학 및 분자 과학과

톨 유사 수용체(TLR)-7은 단일 가닥 리보핵산을 검출할 수 있는 엔도솜 선천성 면역 센서입니다. TLR7 매개 I형 인터페론 유도 및 기타 염증성 사이토카인 생성은 항바이러스 면역 반응에 중요합니다. 또한, 변화된 TLR7 발현 수준은 다양한 자가면역 질환과 관련이 있으며, 이는 염증을 조절하는 데 있어 이 수용체의 중요한 역할을 나타냅니다. 본 연구는 TLR7 발현 및 국소화의 조절과 다른 엔도솜 TLR의 조절(TLR3, 8, 9)에 초점을 맞춘다. 엔도솜 TLR 국소화는 다양한 TLR 간에 일부 구성 요소가 공유되는 엄격하게 제어되고 복잡한 프로세스입니다. 그러나 병원체 및 세포 특이적 반응의 유도를 조절하기 위해 TLR 특이적 메커니즘도 마련되어야 합니다. TLR7은 골지(Golgi)의 소포(vesicles)를 통해 소포체(endoplasmic reticulum)에서 엔도솜(endosome)으로 이동되는 것으로 알려져 있습니다. 이 과정에는 여러 샤페론 단백질이 필요하며, 특히 비배위된 93 상동체 B1(예쁜꼬마선충)은 최근 다른 엔도솜 TLR의 국소화에도 관여하는 것으로 확인되었습니다. 엔도솜의 산성화와 TLR7의 단백질 분해 절단은 리간드 결합에 대한 반응으로 TLR7 신호 전달에 필수적입니다. TLR7의 절단은 카텝신 및 아스파라긴 엔도펩티다아제 외에 푸린 펩티다아제에 의해 달성되는 것으로 입증되었습니다. 또한, 면역 세포의 항원 제시 및 세포 사멸과 관련된 단백질인 4와 같은 골수성 세포에서 발현되는 유발 수용체는 TLR7 신호전달의 증폭과 관련이 있습니다. TLR7 발현 및 트래피킹을 제어하는 이러한 분자 메커니즘과 기타 분자 메커니즘을 이해하면 다른 엔도솜 TLR과 비교하여 TLR7 활성의 특정 제어에 대한 통찰력을 얻을 수 있습니다.

소개

톨 유사 수용체(TLR)는 박테리아 또는 바이러스 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)을 인식하는 패턴 인식 수용체의 한 종류로, 선천성 면역 반응에 중요한 역할을 합니다(1, 2). 이 계열에는 생쥐와 인간에서 확인된 원형질막 수용체(TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 및 TLR10)(2, 3), 생쥐와 사람에서도 확인된 핵산 감지 엔도솜 수용체(TLR3, TLR7, TLR8 및 TLR9) 및 쥐 특이적 엔도솜 수용체: TLR11, TLR12 및 TLR13(4–7)이 포함됩니다. TLR 계열은 선천성 면역의 매개체로 잘 알려져 있을 뿐만 아니라 자가면역과도 광범위하게 연관되어 있습니다(8–14).

엔도솜 TLR 중 TLR3는 dsRNA를, TLR9는 dsDNA를 인식합니다. 또는 TLR7과 밀접하게 관련된 TLR8은 퓨린이 풍부한 단일 가닥 리보핵산(ssRNA)에 반응하여 엔도솜에서 인식되는 병원체에 대한 면역 반응을 유도합니다(15–17). 따라서, 이러한 TLR을 엔도솜에 국한시키는 것은 엔도사이토화된 바이러스 및 박테리아 핵산을 검출하기 위한 요구 사항입니다. 이러한 TLR의 엔도솜으로의 이동 경로를 제어하는 것은 여러 단계를 포함하는 체계적인 프로세스입니다. 문헌에서는 TLR9 국소화의 조절에 더 중점을 두는 반면, TLR7 국소화를 제어하는 메커니즘에 대한 지식은 대부분 TLR9 연구에서 추론됩니다(18–20). TLR7의 엔도솜 국소화와 관련된 단계는 그림 1에 요약되어 있으며 이 리뷰에서 자세히 논의됩니다.

Figure 1

그림 1. 소포체(ER)에서 엔도솜으로 통행료 유사 수용체(TLR)-7 이동. 전염증성 사이토카인 신호전달에 대한 반응으로 TLR7 전사는 핵인자(NF)-κB를 통해 유도됩니다. TLR7 단백질은 응급실을 나가기 전에 TLR7의 적절한 접힘을 촉진하기 위해 응급실 상주 샤페론 단백질인 gp96 및 TLR4(PRAT4A)와 관련된 단백질이 필요한 응급실에서 합성됩니다. 세포 자극(예: 이미퀴모드) 또는 감염 시, 단백질 59(LRRC59)를 함유한 류신 풍부 반복(LRR)은 TLR7의 비협조 93 상동체 B1(예쁜꼬마선충)(UNC93B1) 매개 패키징을 외피 단백질 복합체 II(COPII)로 코팅된 소포로 촉진하여 ER을 빠져나와 골지체로 전위시킵니다. 골지(Golgi)에서 유비퀴틴산 TLR7 및 HRS/ESCRT 기계UNC93B1 엔도리소좀 수송을 위해 유비퀴틴화된 TLR7을 분류합니다. 어댑터 단백질(AP)-4 및 AP-3은 골지체에서 각각 "NF-κB 엔도솜" 및 "IRF-7 엔도솜"과 같은 리소좀 관련 소기관으로 TLR7을 전달합니다. TLR7이 엔도솜에 도달하면 퓨린 프로단백질 전환효소(PC)를 포함한 프로테아제에 의한 단백질 분해 절단을 위해 엔도솜 산성화가 발생합니다. TLR7 절단은 N-말단 외영역(어두운 원)을 C-말단 외영역, 막관통 영역 및 세포질 영역에서 분리합니다. N 말단 영역은 C-말단 영역과 이황화 결합을 형성하고 최적의 신호 전달을 위해 엔도솜에 남아 있습니다.

TLR7과 TLR8은 높은 수준의 상동성과 기능의 유사성으로 인해 문헌에서 함께 언급되는 경우가 많습니다. 그러나 TLR7과 비교했을 때 TLR8 국소화를 제어하는 메커니즘은 TLR8 연구를 위한 적절한 쥐 모델 시스템이 부족하기 때문에 잘 알려져 있지 않습니다. 예를 들어, 일반적으로 사용되는 합성 RNA 아날로그 resiquimod(R848)는 인간 TLR7 및 TLR8 신호전달과 쥐 TLR7 신호전달을 유발하지만 쥐 TLR8은 유발하지 않습니다(15, 21). 더욱이, TLR7 국소화의 메커니즘을 설명하는 많은 연구가 쥐 모델에서 수행되었으며 인간 세포에만 초점을 맞춘 연구는 거의 없습니다. 따라서, 본 문헌고찰 전반에 걸쳐, 논의된 연구들은 달리 명시되지 않는 한 쥐 모델에서 수행되었다. 또한 발표된 연구의 대부분은 TLR7 응답성을 조사하여 TLR8 특정 메커니즘에 관한 문헌에 공백을 남겼습니다. 여기에서는 TLR7 발현 및 기능 조절에 대한 심층적인 해설을 제공하고 TLR8 국소화를 제어하는 메커니즘에 대한 추가 하이라이트를 포함합니다.

TLR7의 표현 패턴

다양한 세포 유형 간의 TLR7 발현 분포는 차등적으로 조절됩니다. TLR7의 구성적 발현은 다른 순환 면역 세포(22–24)에 비해 인간 및 쥐 형질세포성 수지상 세포(pDC) 및 B 세포에서 우세합니다. TLR7의 낮은 수준은 간세포, 상피 세포 및 각질 세포와 같은 비 면역 세포에서도 관찰되었습니다 (25–28). TLR7과 달리 TLR8은 골수성 세포에서 더 강하게 발현되고 pDC에서는 덜 발현됩니다(22, 29). 특정 상황에서 TLR7 발현은 대식세포 및 골수성 DC와 같은 면역 세포와 간세포 및 각질형성 세포와 같은 비면역 세포를 포함하여 낮거나 검출할 수 없는 기초 TLR7 수준을 발현하는 세포에서 유도됩니다(25, 28, 30–32). 예를 들어, 인간 대식세포의 인터페론(IFN)-γ 자극은 TLR7 mRNA 발현을 유도하여 결과적으로 TLR7 반응성을 향상시켰습니다(16). 또한 C형 간염 바이러스(HCV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 및 인플루엔자 A 바이러스(IAV)와 같은 바이러스에 감염되면 간세포, 순환 면역 세포 및 일차 대식세포에서 각각 TLR7 발현이 상향 조절됩니다(25, 30, 33). 이러한 상황에서는 바이러스 감염에 의해 유도된 사이토카인이 TLR7 발현 유도를 유발하는 역할을 할 가능성이 높습니다. 실제로, 인간 1차 대식세포의 인플루엔자 바이러스 감염은 유형 I IFN 의존적 방식으로 TLR7 mRNA의 상향 조절을 초래합니다(33). 또한, 증강 TLR7 발현은 류마티스 관절염 및 전신성 홍반성 루푸스(SLE)와 같은 암 및 자가면역 질환에서 관찰됩니다(31, 34, 35). 감염이나 질병의 결과로 염증이 발생하는 동안 방출되는 다른 사이토카인과 PAMP는 구성적이고 유도적인 TLR7 발현의 조절에 중요한 역할을 할 수 있습니다.

TLR7의 발현 수준이 정상 및 병원성 조건 모두에서 비교적 잘 문서화되어 있다는 점을 감안할 때, 바이러스 감염 또는 자가면역 질환 중 TLR7 유도를 제어하는 신호 전달 경로와 관련된 분자 메커니즘이 잘 설명되지 않았다는 것은 놀라운 일입니다. 또한 구성적 TLR7 발현의 조절은 상대적으로 연구가 부족합니다. Lee et al.의 연구에서, TLR7 추정 프로모터 서열은 클로닝되고 특성화되었습니다(36). 인간 TLR7 유전자 염기서열(등록 번호: NT_011757)의 컴퓨터 분석을 통해 핵 인자(NF)-κB, C/EBPα, C/EBPβ, GR, IFN 조절 인자(IRF)-1, MIG1, NF-1, Oct-1, RAP1, RSRFC4, RxR-β, SRF, SP1 및 SRY(36)에 대한 결합 부위가 확인되었습니다. 인간 간 세포주를 모델 시스템으로 사용하여 종양괴사인자(TNF)-α 및 인터루킨(IL)-1 치료에 의해 유도된 TLR7 발현은 NF-κB 활성화가 필요하지만 IRF-7의 활성화는 필요하지 않은 것으로 나타났습니다(36). TLR7 발현을 조절하는 신호 전달 경로에 대한 추가 연구는 면역 세포와 비면역 세포 모두, 특히 염증성 질환에서 필요합니다.

TLR7의 항바이러스 기능

ssRNA 바이러스에 대한 면역 반응에는 IFN 유도 유전자로 통칭되는 다양한 유전자를 유도하는 주요 항바이러스 사이토카인 계열인 TLR7 매개 유형 I IFN의 생산이 포함됩니다. 바이러스는 I형 IFN 반응을 피하거나 차단하기 위해 여러 가지 회피 전략을 채택했으며, I형 IFN의 유도를 담당하는 다양한 선천성 바이러스 센서가 있습니다. 여기에는 흑색종 분화 관련 단백질 5(MDA5), 유전 및 생리학 실험실 2(LGP2), 미토콘드리아 항바이러스 신호 단백질(MAVS), IFN 유전자 자극제(STING) 및 레티노산 유도 유전자(RIG)-I가 포함됩니다(37). 바이러스 감염 중 이러한 분자의 역할은 다른 곳에서 자세히 검토되었습니다(37, 38). 이러한 센서가 종종 서로 또는 TLR7과 함께 작동하여 감염에 대응한다는 점은 흥미롭습니다. 예를 들어, TLR7 ligation은 바이러스 감염을 제거하기 위해 세포질 바이러스 RNA 감지 헬리카제인 RIG-I의 발현을 유도하여 TLR7과 RIG-I 기능을 연결하는 것으로 나타났습니다(39). 특히, pDC는 일반적으로 낮은 RIG-I를 발현하지만 TLR7 작용제 imiquimod로 자극하면 RIG-I가 상향 조절되므로 협력적인 RIG-I 및 TLR7 매개 바이러스 제거가 가능합니다(39).

TLR7은 바이러스 ssRNA와 결합하는 데 잘 확립되어 있습니다. 구체적인 예로는 수포성 구내염 바이러스(VSV), IAV, HIV-1, B형 간염 바이러스 및 HCV(25, 40–43) 또는 R848, gardiquimod, loxoribine과 같은 합성 구아닌이 풍부한 RNA 서열 유사체, 그리고 가장 주목할 만한 인유두종 바이러스 치료제인 imiquimod(15, 44, 45)가 있습니다. 바이러스 감염 또는 작용제 자극 시, ssRNA는 자가포식 또는 수용체 매개 내포작용을 통해 엔도솜으로 들어가며, 이는 아래에서 자세히 논의됩니다(46, 47). 그런 다음 Dimeric TLR7은 ssRNA와 상호 작용하여 신호 전달을 시작합니다(48, 49). TLR1-10의 신호 전달은 문헌 (1–3, 8, 50–53)에서 철저히 검토되었습니다. 모든 TLR과 유사하게, TLR7은 MyD88 독립 경로를 통해 신호를 보내는 TLR3를 제외하고, 신호 전달을 위한 골수성 분화 1차 반응 유전자 88(MyD88)과 연관되는 Toll/IL-1 수용체 도메인을 포함합니다(20, 54). 미리 형성된 이량체(55–57)로 존재하는 TLR8 및 TLR9와 달리 TLR7은 엔도솜의 리간드 결합에 따라 이합체화하여 TLR7 매개 MyD88 신호 전달을 시작합니다(58). 그 결과 IL-1 수용체 관련 키나아제(IRAK)-1/2/4 및 TNF 수용체 관련 인자-3/6(61, 64, 65)을 통한 IRF-7(60, 61) 및 IRF-5(62, 63) 활성화뿐만 아니라 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MAPK) 캐스케이드, NF-κB 활성화(53, 59) 및 IRF-7(60, 61) 및 IRF-5(62, 63) 활성화가 발생합니다). TLR7에 의한 인간 면역 세포의 신호 전달은 TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-12 및 IFN-α를 포함한 전염증성 사이토카인의 생성을 유발하는 것으로 문서화되었습니다(61, 66–69). TLR7 활성화에 의해 유발되는 특정 신호 전달 경로가 설명되었지만(53, 60, 61), TLR7이 엔도솜 구획으로 이동하는 것을 제어하는 근본적인 메커니즘이 이제 각광을 받고 있습니다.

TLR7 엔도솜 국소화

다른 엔도솜 TLR과 마찬가지로 TLR7은 자체 게놈 정보의 인식을 방지하기 위해 엔도솜의 리간드에만 결합하고 반응할 수 있습니다(70). TLR7은 그림 1과 같이 여러 샤페론 단백질에 의해 매개되는 복잡한 셔틀링 과정을 통해 엔도솜으로 전달됩니다. 또한, 리간드 인식을 위해 단백질 분해 절단이 발생해야 합니다(71, 72). 다른 엔도솜 TLR과 비교한 TLR7 국소화에 대한 자세한 내용은 아래에 설명되어 있습니다.

소포체(ER)에서 TLR7 출구

TLR7은 초기에 응급실에서 비활성 단백질로 생성되며 응급실을 나가기 전에 올바르게 접혀야 합니다. 두 개의 ER 상주 샤페론 단백질인 열 충격 단백질 gp96 및 TLR4와 관련된 단백질(PRAT4A)은 TLR3(그림 1)(73–75)를 제외한 다른 TLR뿐만 아니라 TLR7의 접힘에 관여합니다. 기능적 gp96이 없는 경우 대식세포 및 B 세포는 TLR7 ligation에 반응할 수 없습니다(73, 74). 또한 PRAT4A 결핍 대식세포에서 TLR7 반응성이 완전히 손상되었습니다(75). 단백질 59(LRRC59)를 포함하는 다른 ER 상주 샤페론 단백질인 류신 풍부 반복(LRR)은 인간 세포에서 TLR3 및 TLR9뿐만 아니라 TLR8 국소화를 매개하는 것으로 입증되었습니다(76). 동일한 연구의 다른 실험에서도 TLR8 및 TLR9 엔도솜 국소화에 LRRC59가 필요한데, 이 단백질이 없으면 TLR8 및 TLR9 신호전달이 감소했기 때문입니다. 그러나 TLR8 및 TLR9 국소화는 직접 측정되지 않았습니다(76). LRRC59는 TLR7 신호에도 필요할 수 있지만 확인을 위해 이러한 연구가 필요합니다. 한편, TLR7 현지화에 대한 규정이 다른 TLR과 다르다고 추측하는 것은 흥미롭고 이를 뒷받침하는 증거는 아래 섹션에 요약되어 있습니다.

더 많이 연구된 ER 상주 샤페론 단백질 중 하나인 uncoordinated 93 homolog B1 (Caenorhabditis elegans)(UNC93B1)은 ER에서 골지체 및 엔도솜으로 뉴클레오티드 감지 TLR을 내보내는 데 명확하게 정의된 역할을 합니다(77–81). UNC93B1는 TLR과 상호 작용하여 코팅된 소포(COPII)로 포장을 매개합니다. COPII 복합체는 보존된 외피 단백질로 구성되며 ER에서 골지체로의 전방 단백질 수송을 촉진하는 데 관여합니다. 따라서 TLR 함유 COPII 소포는 ER에서 Golgi (19, 79)로 수송하기 위해 싹을 틔웁니다. UNC93B1는 다른 샤페론 단백질과의 전달 및 상호 작용을 촉진하기 위해 ER 후 구획에서 TLR9 및 잠재적으로 TLR7의 유비퀴틴화에 관여하는 것으로 생각됩니다(82). 골지체에 들어가면 수송에 필요한 HRS/엔도솜 분류 복합체(HRS/ESCRT) 기계는 엔도솜 내에서 수용체 안정성을 유지하기 위해 비표준 ESCRT 경로를 통해 엔도리소좀 수송을 위해 유비퀴틴화된 TLR7을 분류합니다(그림 1)(70, 82).

쥐 모델에서 UNC93B1 유전자인 Unc93b1의 다양한 돌연변이는 TLR 셔틀링에서 이 단백질의 역할을 강조합니다. 3D(또는 트리플 D) 돌연변이라고도 하는 UNC93B1 H412R 돌연변이는 TLR3, TLR7 및 TLR9의 비효율적인 처리를 유발하고 바이러스 감염에 대한 감수성을 증가시킵니다(19, 77–79, 81). 마찬가지로, 뮤린 Unc93b1의 엑손 4에서 54-아미노산 결실인 "엔도솜 TLR 반응 손실"(Letr) 돌연변이는 IAV(83)의 바이러스 부하를 증가시키는데, 이는 ER에서 손상된 TLR7 밀매로 인한 것일 수 있습니다. 흥미롭게도, pDC, 대식세포, B 세포 및 기존 DC에서 UNC93B1의 D34A 돌연변이는 TLR7 활성화 시 사이토카인 생산을 증가시킵니다. TLR9 활성화시 사이토카인 생성은 감소하고 TLR3의 생성은 영향을받지 않았습니다 (84, 85). 종합하면, 이러한 연구는 TLR-UNC93B1 결합 능력의 조절이 특정 엔도솜 TLR 반응을 미세 조정할 수 있음을 시사합니다.

UNC93B1 mRNA 발현 및 단백질 수준은 쥐 대식세포의 IFN-α, -β 또는 -γ 자극에 따라 상향 조절되며(86), 이는 항바이러스 IFN 생산이 엔도솜 TLR7 국소화 및 다운스트림 신호 전달을 향상시킬 수 있음을 나타냅니다. 그러나 유형 I IFN 시그널링이 TLR7 현지화에 미치는 직접적인 영향은 잘 문서화되지 않았습니다. 또한 응급실에 있는 동안 TLR7은 UNC93B1와의 상호 작용을 위해 TLR9와 경쟁하며 일반적으로 TLR9가 우세합니다(84, 85, 87). 따라서 IFN에 의해 매개된 UNC93B1의 상향 조절은 TLR9에 비해 TLR7-UNC93B1 상호작용의 가능성을 증가시킴으로써 엔도솜에 대한 TLR7 트래피킹을 향상시킬 수 있는 잠재적 메커니즘을 나타냅니다. 또한 imiquimod 및 TLR9 또는 TLR4 작용제를 사용한 자극은 쥐 골수성 세포에서 UNC93B1 의존성 TLR7 엔도솜 국소화를 유발합니다(79). 또한, 인간 배아 신장(HEK)-293 세포주의 모델링은 다른 TLR, 특히 TLR8의 자극과 세포내이입의 비특이적 유도를 통한 자극이 LRRC59의 UNC93B1 결합을 향상시킨다는 것을 보여주었으며(76), 이는 바이러스 침입과 같은 내세포 사건이 엔도솜 TLR 국소화를 강화하여 항바이러스 반응을 향상시킬 수 있음을 나타냅니다.

엔도솜에 TLR7 포장

다른 샤페론 단백질과 비교했을 때, UNC93B1 엔도솜으로 이동하는 동안 TLR을 동반하기 위해 ER을 떠난다는 점에서 독특한 것으로 보입니다. TLR-UNC93B1 엔도솜으로의 이동에는 다른 단백질이 필요하며, 여기에는 막 단백질을 분류하는 기능을 하는 어댑터 단백질(AP) 계열(AP-1–4)이 포함됩니다(88). AP, UNC93B1 및 TLR 간의 상호 작용은 AP와 UNC93B1(19, 81) 및 TLR과 AP(19) 간의 직접적인 상호 작용에 대한 증거와 함께 복잡한 것으로 보입니다. AP-1, AP-2, AP-3 및 AP-4에 대한 차등 요구 사항은 개별 엔도솜 TLR에 대해 제안되었습니다. 특히, AP-4는 TLR7과 결합하여 대식세포의 골지체로 수송하기 위해 COPII 소포로 분류합니다(그림 1)(19). TLR7은 골지체에서 엔도솜으로 직접 전위되며 UNC93B1과 AP-4가 함께 합니다(19). TLR7과 달리 TLR9는 먼저 골지체에서 원형질막으로 이동한 다음 AP-2 의존적 방식으로 엔도솜으로 이동합니다(19). TLR7 결찰에 대한 반응으로 유형 I IFN 유도는 특수 리소좀 관련 소기관(LRO)으로의 셔틀링을 위해 AP-3에 의존하는 것으로 밝혀졌습니다(89). "IRF-7 엔도솜"이라고 불리는 이 LRO는 리소좀 관련 막 단백질(LAMP)-1+/LAMP2+이며 IRF7을 통해 신호를 보내 I형 IFN(89)을 생성합니다. 대조적으로, 전염증성 사이토카인 생성은 "NF-κB 엔도솜"이라고 하는 NF-κB에 의해 신호를 보내는 소포 관련 막 단백질-3+/LAMP2-LRO의 TLR 연결 시 발생합니다(89). AP-3 결핍은 pDC에서 TLR7 매개 유형 I IFN 생산을 폐지한 반면, NF-κB 유도 사이토카인 생산은 유지되어 TLR7을 IRF-7 엔도솜으로 왕복하는 AP-3의 특정 역할을 나타냅니다(89). 흥미롭게도, Lee et al.은 UNC93B1와 AP-2 사이의 직접적인 상호작용을 보여주었지만 AP-1, 3 또는 4는 보여주지 않았으며, TLR7과 AP-4 사이의 직접적인 상호작용은 보여주었지만 AP-1, 2 또는 3은 보여주지 않았다(19). 이는 TLR7이 AP-3와 함께 IRF-7 엔도솜으로 이동하는 것을 촉진하기 위해 다른 분류 단백질이 필요할 수 있음을 시사합니다. 또한, TLR7에서 NF-κB 엔도솜을 표적으로 삼기 위한 요구 사항은 아직 밝혀지지 않았으므로 향후 연구의 초점이 될 것입니다.

TLR7 분열

엔도솜에 대한 핵산 감지 TLR의 제한과 활성화를 위한 절단에 대한 의존성은 모두 자체 DNA/RNA의 인식을 방지하는 데 도움이 됩니다(90, 91). 모든 엔도솜 TLR과 마찬가지로 리간드에 결합하고 반응하는 능력을 얻기 전에 TLR7은 단백질 분해로 절단되어야 합니다(92). 일반적으로 엔도솜 TLR은 효소 활성에 필요한 엔도솜 pH 감소에 의해 시작되는 공통 메커니즘에 의해 절단됩니다. 분할 사건은 복잡한 과정이며 아스파라긴 엔도펩티다아제(AEP) 및/또는 다중 카텝신의 조합을 포함하는 것으로 생각됩니다(71, 72, 90, 92). 분열 사건의 조절에 초점을 맞춘 대부분의 연구는 TLR9 발현 쥐 대식세포 세포주(RAW 세포)를 모델 시스템으로 사용했습니다. 실제로, TLR9에서 카텝신의 초기 역할은 Ewald et al.에 의해 제안되었습니다. 그러나 당시 이 그룹은 실험적으로 카텝신 활성화를 효율적으로 차단할 수 없었고, 프로테아제의 조합이 원인일 가능성이 높다고 결론지었습니다(90). 나중에, 같은 그룹은 RAW 세포와 쥐 기존 DC에서 TLR 절단이 2단계 이벤트임을 입증했습니다. 초기 절단 이벤트는 AEP 또는 카텝신에 의해 수행될 수 있으며, 이는 이러한 단백질에 대한 중복 역할을 나타냅니다(72). 최적의 신호전달 반응을 위한 제2 분할 단계는 TLR 트리밍(TLR trimming)으로 지칭되며, 카텝신 활성에만 의존하는 것으로 보인다(72). 동일한 보고서에서 TLR7 절단은 AEP와 카텝신 활성을 모두 필요로 하는 것으로 나타났습니다(72). AEP 의존성 TLR7 절단의 필요성은 AEP 결핍 마우스의 IAV 감염 중 적응 면역 반응의 불량한 유도와 관련된 DC의 비효율적인 TLR7 신호 전달에 의해 더욱 강조되었습니다(92).

흥미롭게도, Hipp et al.은 퓨린, PC5/6 및 PC7을 포함한 세린 엔도프로테아제 계열의 일부인 퓨린 유사 프로단백질 전환효소(PC)가 유능한 TLR7 신호 반응의 생성을 위해 엔도솜에서 인간 TLR7을 절단한다는 것을 발견했습니다(그림 1)(93). 이 연구는 카텝신과 AEP에 의한 쥐 엔도솜 TLR7 절단에 초점을 맞춘 수많은 연구와 비교하여 인간 TLR7의 절단에 대한 새로운 메커니즘을 보여주었습니다(71, 72, 90, 92). 마찬가지로, 퓨린 유사 프로테아제는 또한 1차 인간 단핵구 및 대식세포에서 TLR8 단백질 분해와 관련이 있습니다(94). 따라서, 푸린-유사 프로테아제의 사용은 TLR7 및 TLR8에 특이적일 수 있으며, AEP 및 카텝신 이외에 TLR7 절단을 조절하는 대안적인 기전을 나타낼 수 있다. AEP, 카텝신 또는 퓨린에 대한 TLR7 절단에 대한 의존도는 세포 유형과 인간 및 쥐 세포 모델의 차이에 따라 결정될 수 있습니다.

절단 부위에 대한 특정 아미노산 서열과 관련하여, TLR7은 AEP 매개 절단에 필요한 아스파라긴 478을 함유하는 잔기 450–479에 해당하는 두 LRR 도메인(LRR14–15) 사이의 단백질 분해에 취약합니다(92). TLR7 국소화 대 신호전달에서 절단의 역할은 야생형 또는 돌연변이 TLR7로 transfection된 쥐 섬유아세포 및 골수 유래 DC(BMDC) 모델을 사용하여 입증되었습니다. 아스파라긴 478을 글루타민(N478Q)으로 돌연변이하는 것은 TLR7 국소화를 방해하지 않았습니다. 그러나, imiquimod에 반응하는 다운스트림 신호전달은 억제되었다(92). 이 절단 부위는 다운스트림 신호전달을 위해 엔도솜에 남아 있는 C-말단(ectodomain, transmembrane 및 cytosolic 영역)에서 N-말단(ectodomain)을 분리합니다. TLR7 N-말단은 절단되어 있지만 이황화 결합에 의해 C-말단에 연결되어 있으며 쥐 DC와 인간 세포주 모두에서 엔도솜 국소화 및 리간드 결합에 필요한 것으로 제안됩니다(THP-1; HEK-293T) (그림 1) (95, 96). 인간 TLR8의 결정학 연구와 일차 인간 골수성 세포에 대한 연구는 또한 절단 후 N- 및 C 말단 결합을 보여줍니다(57, 94). 종합하면, 이 정보는 효소 절단에 대한 정보와 결합되어 TLR7 및 TLR8 처리가 조절되는 방법의 복잡성을 강조합니다.

TLR7에 리간드 전달

TLR7 밀매의 조절과 마찬가지로 TLR7에 대한 리간드 전달도 복잡하게 조절되는 과정입니다. 감염, 작용제 자극 또는 인접 세포의 손상/세포 사멸 시 리간드가 엔도솜에 들어가 TLR7 활성화를 유발해야 합니다. 수용체 매개 세포내이입은 바이러스 또는 정제된 TLR7 리간드를 엔도솜 TLR7에 전달할 수 있습니다(48, 49, 97–99). 자가면역에서 엔도솜에 대한 자가리간드의 전달은 이동성이 높은 그룹 상자 1 단백질과 카텔리시딘, LL37(100)과 같은 단백질에 의존합니다. 따라서 TLR7 반응은 염증성 질환 상태에서 이러한 분자의 방출 또는 과발현에 의해 조절됩니다. 예를 들어, LL37 발현의 증가는 자가면역질환 중 TLR7 매개 사이토카인 생성의 악화와 관련이 있습니다(101). 또한, DNA에 특이적인 B 세포 수용체(BCR)를 지닌 B 세포와 Fc 수용체 FcγRIIa(CD32)를 지닌 pDC는 SLE에서 TLR9에 전달하기 위해 자체 DNA를 내재화하는 것으로 나타났습니다(102, 103). BCR과 TLR9의 이러한 순차적 관여는 SLE 모델에서 자가반응성 BCR이 TLR7로 전달하기 위해 ssRNA와 결합하고 내재화하는 것으로 나타난 TLR7에 대해 재현되었습니다(104).

바이러스 ssRNA가 세포내이입의 결과로 엔도솜에 도달할 수 있는 반면, 쥐 pDC는 또한 세포질에서 손상되거나 불필요한 세포 물질이 리소좀에서 분해되는 항상성 과정인 자가포식을 활용하여 바이러스 RNA-TLR7 결찰을 위한 엔도솜 전달 플랫폼을 제공하는 것으로 나타났습니다(46, 105, 106). 자가포식체는 자가포식 관련 유전자(ATG) 단백질을 포함하는 일련의 순차적 단계에 의해 형성됩니다. 이 과정은 자가포식체(autophagosome)로 확장되는 이중막 액포(double-membrane vacuole)인 식체(phagophore) 형성에 의해 시작됩니다(107). 자가포식체가 엔도솜 또는 리소좀과 융합하면 세포 물질의 분해를 위해 자가포식체가 형성됩니다(108). 바이러스 감염 중 자가포식 및 TLR7 리간드 전달에 대한 역할은 쥐 pDC에서 두드러지는데, 이는 이러한 세포가 바이러스 감염에 대한 반응으로 TLR7 의존성 유형 I IFN 생성을 나타내기 때문입니다(47). Lee et al.은 VSV에 감염된 쥐 ATG5 결핍 pDC가 IFN-α를 생성할 수 없음을 입증했습니다(47). 몇 년 후, 다른 두 그룹은 HIV-1 또는 파라믹소바이러스 유인원 바이러스 5에 감염된 1차 인간 pDC에서 TLR7 매개 IFN-α 생산에 자가포식이 필요하다는 것을 입증했습니다(109, 110). 주목할 점은, 자가포식(autophagy)은 또한 SLE의 쥐 B 세포에서 TLR7로의 ssRNA 전달에 관여하고 있다는 것입니다(111). 바이러스 감염 중 리간드 전달을 위한 세포내이입과 자가포식 사이의 선호도는 세포 침투 방식(세포내이입 대 막 융합), 복제 전략 및 바이러스 억제 인자의 발현과 같은 여러 요인에 따라 달라질 수 있습니다. TLR7 리간드를 엔도솜에 전달하는 자가포식 매개 역할 외에도 자가포식 유도에서 TLR7 신호전달의 역할도 조사되었습니다(46). TLR 1에서 9까지의 검사에서 TLR7의 결찰은 쥐 대식세포에서 가장 강력한 자가포식 유도를 보여주었습니다(46). 또한, TLR4와 유사하게, TLR7은 뮤린 대식세포(46, 112, 113)에서 자가포식체 형성을 강화하기 위해 MyD88과 Beclin 1(효모 ATG6의 포유류 상동체) 상호작용을 유도합니다. 이러한 연구는 TLR7 신호전달과 자가포식 매개 바이러스 인식 사이의 잠재적인 양성 피드백 메커니즘에 대한 증거를 제공합니다.

TLR7 시그널링 변조

골수성 세포(TREM) 수용체 계열 및 관련 리간드에서 발현되는 유발 수용체의 역할에 대한 조사는 이러한 단백질이 TLR 신호 및 반응성 조절에 관여하는 새로운 성분임을 확인했습니다(114–117). 최근에는 TREM like 4(TREML4)가 쥐 및 인간 세포에서 TLR7 신호를 증폭하는 것으로 특성화되었습니다(그림 1)(118). TREML4 기능에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 주로 비장 대식세포와 CD8+ DC에서 발견되며 자가사멸 세포와 결합하고 T 세포에 대한 항원 제시를 향상시키는 것으로 나타났습니다(119, 120). Treml4 결핍 BMDC에서 TLR7 엔도솜 국소화 및 TLR7-MyD88 상호작용 감소와 함께 TLR7 매개 신호 및 사이토카인 생성의 활성화 감소가 관찰되었습니다(118). 인간 대식세포에서 Treml4의 녹다운은 또한 gardiquimod에 대한 반응으로 사이토카인 유도를 감소시켰습니다(118). 이와 함께, 이는 TLR7 결찰 시 TREML4가 TLR7-MyD88 상호작용을 안정화하는 기능을 할 수 있음을 나타내며, 따라서 신호 전달을 촉진하고 결과적으로 사이토카인 생성을 촉진합니다. 흥미롭게도, TREML4에 대한 역할은 TLR9 및 TLR13 신호전달에 대해서도 제안되었지만(118), TREML4 결핍이 TLR9 또는 TLR13과 MyD88 또는 엔도솜 국소화와의 연관성에 미치는 직접적인 영향은 조사되지 않았습니다. TREML4의 세포 국소화 패턴은 확인되지 않았으며 TREML4가 TLR7을 가진 엔도솜에 모집되는지 또는 TLR7과 직접 상호 작용하는지 여부는 아직 알려지지 않았습니다. 흥미롭게도, TLR3, TLR4 또는 TLR9 작용제인 CpG DNA로 비장 대식세포를 자극하면 TREML4 mRNA 발현이 향상되었지만(118), TLR3, TLR4 또는 TLR9 작용제로 비장 DC를 자극하면 TREML4 발현에 영향을 미치지 않았습니다(119). 이는 TREML4가 TLR7 신호전달을 위한 포지티브 피드백 루프에서 역할을 할 수 있으며 세포 유형에 따라 차등 효과를 가질 수도 있음을 시사합니다. 이러한 연구는 엔도솜에서 TLR7 신호 증폭을 위한 새로운 메커니즘을 의미하며, 이는 엔도솜 TLR에 대한 신호 전달 요구 사항을 설명하기 위한 새로운 조사 방법을 제시합니다.

TLR 시그널링을 조절하는 또 다른 메커니즘은 리간드에 대한 다중 후속 노출 시 발생하며, 이는 TLR 응답성의 폐기를 초래합니다. 이는 LPS(lipopolysaccharide)를 사용한 TLR4 자극으로 가장 잘 특징지어지며, LPS(endotoxin) 내성은 LPS에 한 번 노출된 경우와 비교하여 반복적인 LPS 자극 시 TNF-α 및 IL-6 생성이 감소하는 것이 특징입니다(121). 흥미롭게도, TLR7 내성은 TLR7 작용제에 반복적으로 노출된 쥐 대식세포에서 관찰되었습니다. 이미퀴모드에 반복적으로 노출되면 MyD88 경로 억제제인 IRAK-M 및 Src 상동성 2 도메인 함유 이노시톨-5-포스파타제-1 및 NF-κB, MAPK p38 및 c-Jun N-말단 키나아제의 활성화 장애로 인해 세포가 후속 TLR7 자극에 반응하지 않는 불응 상태가 유발되었습니다(122, 123). 하나의 TLR 작용제에 노출되어 다른 TLR에 대한 작용제에 의한 2차 자극에 대한 반응성이 감소함으로써 달성되는 TLR "이종 내성"은 TLR 반응을 제어하는 일반적인 메커니즘으로도 사용됩니다. 예를 들어, TLR7 리간드(S-27609)를 사용한 체외 백혈구 챌린지를 인간 피험자에게 LPS의 생체 내 정맥 투여한 결과, S-27609 자극 단독에 비해 TNF-α, IL-6, IL-1β 및 IL-10의 분비가 억제되었습니다(124). 또한, TLR7 리간드 자극은 다른 TLR 작용제에 대한 후속 반응을 감소시킵니다. 예를 들어, R848 또는 록소리빈으로 배양한 인간 및 쥐 골수성 세포는 TLR4 반응성이 감소했습니다(125–128). 또한, R848을 이용한 인간 대식세포의 전처리는 TLR2, TLR4, TLR5 및 TLR7 신호전달의 후속 유도를 억제한다(125). 흥미롭게도, TLR7 작용제인 gardiquimod 및 TLR9 작용제인 CpG DNA를 사용한 쥐 대식세포의 costimulation은 TNF-α 및 IL-6의 사이토카인 신호-1 매개 감소를 억제하는 결과를 가져왔습니다(129). 이러한 연구는 TLR 반응성을 조절하는 여러 메커니즘을 보여주고 TLR7 활성이 다른 TLR 분자에 대한 반응을 조절할 수 있으며 그 반대의 경우도 마찬가지임을 나타냅니다.

미래 전망

TLR7 국소화를 제어하는 메커니즘을 규명하는 것은 TLR7 리간드 결합 및 다운스트림 신호 전달을 지시하는 핵심 요소에 대한 이해를 높이는 데 매우 중요합니다. TLR7과 TLR8은 중복되는 것으로 보이며, TLR8 국소화 조절에 대한 정보는 부족하지만, TLR7과 TLR8 사이에는 엔도솜 국소화 및 기능 조절과 관련하여 미묘한 차이가 존재합니다. 따라서 TLR8이 TLR7과 어떻게 다르게 조절되는지 정확하게 이해하는 것이 향후 연구의 핵심 영역입니다. 또한, 서로 다른 엔도솜 TLR 각각의 국소화를 위한 차등 요구 사항을 더 잘 이해하면 리간드 전달을 제어하는 메커니즘을 쉽게 식별할 수 있습니다. 궁극적으로 TLR7의 국소화 및 기능을 조절하는 복잡한 과정에 대한 심층 분석을 통해 새로운 치료제 개발을 위해 바이러스 감염, 암 및 자가면역 질환의 면역 반응을 미세 조정하는 방법에 대한 추가 정보를 얻을 수 있습니다.

저자 기여

CP, NO 및 KG는 본 연구의 개념화, 토론 및 작성에 기여했습니다. CP는 그림을 디자인하고 구성했습니다.

이해 상충 진술

저자는 이 연구가 잠재적인 이해 상충으로 해석될 수 있는 상업적 또는 재정적 관계가 없는 상태에서 수행되었음을 선언합니다.

자금

이 연구는 캐나다 자연과학 및 공학 연구 위원회(NSERC; 342168)의 지원을 받았습니다. CP는 온타리오 대학원 장학금, Dr. Robert John Wilson 대학원 펠로우십 및 NSERC-PGS D의 지원을 받았습니다.

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키워드: 톨 유사 수용체 7, 단일 가닥 리보핵산, 엔도솜 트래피킹, 비협조 93 상동체 B1(예쁜꼬마선충), 푸린 펩티다아제, 아스파라긴 엔도펩티다아제

인용: Petes C, Odoardi N 및 Gee K (2017) 인신매매에 대한 통행료: 통행료 유사 수용체 7 엔도솜으로의 전달. 전선. 이뮤놀. 8:1075. 도: 10.3389/fimmu.2017.01075

받은 날짜: 2017년 6월 5일; 수락됨: 2017년 8월 18일;
출판일: 2017년 9월 4일 (목)

편집자:

Janos G. Filep, Université de Montréal, 캐나다

검토자:

Maura Rossetti, 미국
로스앤젤레스 캘리포니아 대학교 Sandra Stephanie Diebold, 킹스 칼리지 런던, 영국

저작권: © 2017 Petes, Odoardi 및 Gee. 이 글은 크리에이티브 커먼즈 저작자 표시 라이선스(CC BY)의 조건에 따라 배포되는 오픈 액세스 기사입니다. 다른 포럼에서의 사용, 배포 또는 복제는 원저자 또는 라이선스 제공자가 인정되고 이 저널의 원본 출판물이 승인된 학술 관행에 따라 인용되는 경우에 한해 허용됩니다. 이 약관을 준수하지 않는 사용, 배포 또는 복제는 허용되지 않습니다.

*대응: 카트리나 지(Katrina Gee), kgee@queensu.ca

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