갈란타민 vs 리바스티그민신경계 약물

[한방생약]

갈란타민 vs 리바스티그민신경계 약물

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갈란타민(galantamine)과 리바스티그민(rivastigmine)을 간단히 비교해 보겠습니다.

갈란타민과 리바스티그민은 어떤 질환에 사용됩니까?

갈란타민(galantamine)과 리바스티그민(rivastigmine)은 모두 아세틸콜린 분해효소 억제제(acetylcholinesterase inhibitor, AChEI)로,  아세틸콜린의 분해를 억제해 콜린성 신경전달을 보강함으로써 경도에서 중등도 알츠하이머형 치매 환자의 인지기능 개선에 사용됩니다. 

알츠하이머병(Alzheimer’s disease)은 전체 치매 사례의 70~80%를 차지하는 가장 흔한 원인으로, 고령화가 진행됨에 따라 유병률이 빠르게 증가하며 환자 개인은 물론 사회 전반에 막대한 돌봄·경제적 부담을 지우는 만성 퇴행성 뇌질환입니다. 

1906년 독일의 의사 Alois Alzheimer가 인지기능 장애를 보이던 환자의 사후 뇌를 부검하여 현저히 위축된 뇌 용적과 신경세포 안팎에 침착된 이상 물질을 기술하면서 처음 학계에 보고되었고, 1984년 신경세포 손상과 관련된 핵심 물질인 베타-아밀로이드(β-amyloid) 단백질의 분리에 성공한 후 신경세포 내부의 병변을 이루는 타우(tau) 단백질이 주요 원인 물질로 규명되면서 병태생리 기전에 대한 이해가 본격화되었습니다. 

알츠하이머병은 베타-아밀로이드 단백질의 생성이 늘고 배출이 줄어드는 불균형이 생겨 신경세포 바깥에는 베타-아밀로이드가 침착(신경반)되고, 신경세포 안에서는 과인산화된 타우 단백질이 신경섬유다발(neurofibrillary tangle) 형태로 축적되며 신경세포의 퇴행이 일어나는 것으로 이해되고 있습니다.  

AChE 억제제인 갈란타민과 리바스티그민은 알츠하이머병의 콜린성 결핍을 보완하여 인지기능개선 효과를 나타내며 이미 진행 중인 아밀로이드·타우 병리 자체를 제거하지는 못합니다. 리바스티그민은 경증~중등도 파킨슨병 관련 치매증상의 치료에도 적응증이 있으며, 리바스티그민 패취제의 경우 중증 알츠하이머형 치매증상에 사용할 수 있습니다.

※여기서 잠깐!  
치매(주요 신경인지장애)에 대한 임상진단기준과 알츠하이머병의 진단에 관여하는 생물표지자에 대해 알려주세요.

치매는 여러 원인으로 생기는 증후군이고, 알츠하이머병은 그중 가장 흔한 원인입니다. 현재 ➀치매라는 임상 증후군을 정의하는 기준과 ➁알츠하이머병을 생물학적 표지자에 근거하여 진단하는 새로운 접근이 제시되었습니다. 

미국정신의학회가 발행한 정신질환의 진단 및 통계편람(제5판 수정판)(DSM-5-TR) 임상진단기준과 별개로 생물학적으로 정의하기 위한  생물표지자의 범주는 다음과 같습니다.

➀ 임상 진단 기준:  DSM-5-TR(2022)

DSM-5부터 도입되어 DSM-5-TR에서 유지된 개념으로, 기존 ‘치매’ 용어를 주요 신경인지장애(Major Neurocognitive Disorder, MND)로, 경도인지장애를 경도 신경인지장애(Mild NCD)로 재정의했습니다. 주요 신경인지장애는 6개 인지영역(복합 주의력, 실행기능, 학습과 기억, 언어, 지각-운동, 사회인지) 중 한 가지 이상에서 유의한 저하가 있고 그로 인해 일상생활 활동의 독립성이 저해되며, 섬망·다른 정신질환으로 더 잘 설명되지 않을 때 진단합니다. 경도 신경인지장애는 저하가 있으나 아직 독립성은 유지되는 단계입니다.

➁ 알츠하이머병의 생물표지자에 의한 진단(2024 개정 미국 알츠하이머 협회)

미국 알츠하이머 협회는 증상이 없어도 알츠하이머 신경병리학적 변화와 함께 시작되는 생물학적 과정으로 정의하고, 신경병리학적 부담이 지속되며 관련 임상 증상이 발현하거나 악화된다고 설명합니다. 생물학적 표지자(biomarker)를 크게 핵심 표지자 [아밀로이드(amyloid)와 타우(tau) 단백질병증], 알츠하이머 병태생리에 관여하는 미치는 비특이적 표지자[신경퇴행(neurodegeneration), 염증(inflammation), 성상세포 활성화], 비알츠하이머 동반병리 표지자 [혈관성 뇌손상(vascular brain injury), 알파-시누클레인(alpha-synuclein)]로 구분하고, 진단과 병기 설정에 사용되는 표지자를 <표1>과 같이 뇌척수액 또는 혈액 분석물과 영상 검사로 나누어 제시하고 있습니다.

두 약물의 작용방식은 무엇인가요?

두 약물의 공통 기반은 시냅스 틈에서 아세틸콜린을 분해하는 효소를 억제하는 것이며, 효소를 억제하는 방식과 부가기전에서 차이가 있습니다.

1. Galantamine

Acetylcholine esterase (AChE)에 대한 가역적·경쟁적 억제제로 작용하며, 작용시간은 상대적으로 짧습니다. 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 알로스테릭 조절(allosteric potentiating ligand, APL) 작용을 통해, 수용체의 아세틸콜린 결합부위가 아닌 다른 부위에 결합해 수용체가 아세틸콜린에 더 민감하게 반응하도록 만들어 콜린성 신호를 이중으로 증강합니다. 

2. Rivastigmine

Carbamate 구조를 통해 AChE에  carbamyl 기를 붙여 불활성화 함으로서 가성 비가역적(pseudo-irreversible) 억제작용을 나타냅니다. 효소와 결합한 뒤 매우 천천히 가수분해되어 떨어지기 때문에, 혈중 반감기는 짧아도 효소 억제 효과는 그보다 오래 지속됩니다. 또한  AChE뿐 아니라 Butyrylcholinesterase(BuChE)까지 함께 억제하는 이중 효소 억제제입니다.

두 약물은 어떤 차이점이 있나요? 

두 약물에 대한 약동학적 차이는 다음 <표3>과 같습니다.

두 약물의 용법∙용량과 복용 시 주의해야 할 점을 알려주세요.

1. Galantamine

레미닐피알서방캡슐 8, 16, 24mg 타미린서방정 8, 16, 24mg

•1일 1회 아침(식사 직후) 투여 

•투여하는 동안 적절한 수분 섭취

•저용량에서 시작해 최소 4주 간격으로 서서히 증량

•1회 8mg으로 시작해 16mg을 최소 4주 이상 투여(최대 24mg까지 증량 가능)

•중등도 간장애(Child-Pugh 7-9): 8mg을 최소 일주일 동안 격일로 아침 투여 → 이후 8mg을 4주간 1일 1회 투여. 16mg 초과 투여금지

•중증 간장애(Child-Pugh 10-15)/중증 신장애CrCl＜9): 투여금지

•CYP 2D6저해제(예: paroxetine, fluoxetine, bupropion)와 CYP 3A4저해제(예: ketoconazole, clarithromycin) 투여 중인 환자에게는 감량 고려

2. Rivastigmine  

경구제: 엑셀론캡슐 1.5, 3, 4.5, 6mg

•1일 2회 아침· 저녁 식사와 함께 투여

•1.5mg 1일 2회로 시작해 최소 2주(파킨슨병 치매는 4주) 간격으로 1.5mg씩 증량

•유지: 3~6mg 1일 2회(최대 6mg 1일 2회)

•재투여: 3일 이상 중단 시 1.5mg 1일 2회부터 재적정

•중등도 간·신장애: 용량 적정 필요, 중증 간장애: 투여금지

패취제: 엑셀론패취 5, 10, 15mg

•1일 1회 부착

•5mg으로 시작하고 최소 4주 후 10mg으로 증량 

•유지용량 10mg, 15mg(중증알츠하이머형 치매) 

•최대용량 15mg

•3일 미만 중단시 동일한 용량 또는 더 낮은 용량으로 투여 재개하고, 수일 이상 중단 시 가장 낮은 용량으로 투여 재개하고 다시 증량

•경구제에서 전환 시 1일 6mg 미만은 패취 5mg으로, 6~12mg은 패취 10mg으로 전환

•간장애 환자의 경우 10mg 초과 용량 투여 주의, 중증 간장애의 경우 투여금지

•한 번 부착한 부위에는 14일 동안 다시 부착하지 말것

두 약물의 공통 이상반응으로는 오심·구토·식욕저하·설사 등 위장관계 이상반응이 흔하며, 시간이 지나면서 적응되거나 용량 감량 시 좋아질 수 있습니다. 그외 어지러움, 두통 등이 있으며 미주신경 항진효과로 인한 심혈관계 증상(서맥, 기립성저혈압, 실신 등)이 있어 장기사용 시 낙상 위험 등에 주의가 필요합니다. 위장관계 이상반응은 rivastigmine 경구제의 발현빈도가 높으나 패취제 사용 시 상당히 감소합니다.

이것만은 꼭 기억하세요!

1. 두 약물 모두 최소 2~4주 간격으로 서서히 증량하도록 합니다. 경구용 약물의 경우 위장관 이상반응을 줄이기 위해 식사와 함께 복용하도록 합니다.

2. Galantamine은 CYP2D6·CYP3A4로 대사되므로 관련 약물상호작용에 주의하도록 합니다.

3. Rivastigmine의 경우 3일 이상 투여 중단 시 1일 최저 용량 부터 재적정하도록 하고, 패취제의 경우 14일 동안 같은 부위에 붙이지 않도록 합니다. 

References 

· American College of Clinical Pharmacy. 2024 ACCP Updates in Therapeutics: Pharmacotherapy Preparatory Review and Recertification Course. American College of Clinical Pharmacy; 2024.  

· Yim Y, Moon WJ. Diagnosis and treatment of Alzheimer’s disease: current update. J Korean Soc Radiol. 2025;86(1):6.

· Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer’s disease: Alzheimer’s Association Workgroup. Alzheimers Dement. 2024;20(8):5143-5169.

· Emmady PD, Schoo C, Tadi P. Major neurocognitive disorder (dementia). In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557444/

· Micromedex. https://www.micromedexsolutions.com

· 약학정보원 http://www.health.kr/