알츠하이머병 치료의 최신 지견

[한방생약]

알츠하이머병 치료의 최신 지견

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I. 서론

치매는 정상적인 인지기능을 유지하던 사람이 후천적인 뇌 질환이나 손상으로 인해 기억력, 언어능력, 판단력, 실행기능 등의 인지기능이 저하되어 일상생활에 장애가 발생하는 증후군을 의미한다.

알츠하이머병이 전체 치매의 약 60~80%를 차지하는 가장 흔한 원인 질환으로, 고령화가 가속화됨에 따라 사회·경제적 부담이 지속적으로 증가하고 있다.

국내 치료현황 보고서에 따르면 2022년 기준 65세 이상 치매 환자는 약 92만명에 이르며, 환자 1인당 연간 관리비용은 약 2200만원에 달한다.

치매의 원인

노년기에 치매를 일으킬 수 있는 원인들은 매우 다양한데, 이들 중 가장 많은 것은 ‘알츠하이머병’과 ‘혈관성 치매’이며, 상대적으로 빈도는 낮으나 루이체 치매, 전측두엽 퇴행, 파킨슨병 등의 다른 퇴행성 뇌질환들과 정상압 뇌수두증, 두부 외상, 뇌종양, 대사성 질환, 결핍성질환, 중독성 질환, 감염성 질환 등도 원인이 될 수 있다.

그동안 알츠하이머병 치료는 인지기능 저하 증상을 완화하는 대증적 치료에 초점이 맞추어져 있었다. 그러나 최근 아밀로이드 병리를 표적으로 하는 원인조절 치료제가 개발되면서 치료 패러다임의 변화가 시작되고 있다. 

II. 알츠하이머병의 병태생리

알츠하이머병의 주요 병리학적 특징은 뇌 내 β-아밀로이드(beta-amyloid) 축적과 과인산화 타우(tau) 단백질의 축적이다. β-아밀로이드가 세포 외부에 축적되어 아밀로이드 플라크를 형성하고, 세포 내부에서는 타우 단백질이 신경섬유다발(neurofibrillary tangles)을 형성하면서 신경세포의 기능장애와 사멸이 발생한다. 결국 해마와 대뇌피질을 중심으로 신경퇴행이 진행되어 기억력 저하와 인지기능 저하가 나타난다. 

III. 알츠하이머병의 치료 약물

1. 약물치료의 목표

치매의 약물치료는 경증의 치매를 가능한 한 오래 유지하고 일상생활에서 보호자의 지속적인 도움이 필요한 말기 치매의 시기를 늦춰 환자의 기능 저하를 최소화하고 사회, 경제적 부담을 줄이는 것을 주요 목표로 한다. 현재 상용화된 약물치료로 질병의 완치가 아닌 질병의 진행 완화를 목표로 한다는 점과 증상의 호전을 기대하기보다는 기능의 감소를 늦춰 준다는 사실을 반드시 환자와 보호자들에게 인식시키는 것이 복약 순응도를 증가시킬 수 있다.

2. 인지기능 개선제

(1) 콜린에스터분해효소 억제제

콜린에스터분해효소 억제제는 신경전달물질인 acetylcholine의 분해를 억제하여 신경연접 내의 acetylcholine 농도를 증가시키고 인지기능의 향상을 유도하는 기전을 가지고 있다. 

콜린에스터분해효소 억제제는 주로 알츠하이머병 치매를 대상으로 적용되며, 인지개선, 일상활동기능 개선, 치매 중증도 개선에 효과가 있다(근거수준: 중등도, 권고등급: 강하게 권고). 

루이소체 치매에서도 강하게 권고되며, 혈관치매 및 파킨슨병 치매에서도 약한 권고등급으로 권고되고 있다.

① Donepezil: 알츠하이머병 치매 증상의 치료에 가장 일찍 승인을 받아 사용 중인 약물로 5mg으로 1일 1회로 시작하여 4~6주 후 10mg 1일 1회까지 증량 가능하며, 중등도에서 중증의 알츠하이머병 치매 증상의 치료에는 23mg 제형도 허가돼 있다. 

Donepezil은 위장장애의 감소 목적으로 초기 3mg 제형으로 시작해 볼 수 있으며, 패치 제형을 1주 2회 용법으로 사용 가능하다. 

Donepezil은 구강붕해정, 구강용해필름 등 혀 위에 녹여 물 없이 복용할 수 있는 제형도 있어 투약 협조가 어렵거나 정제 복용이 어려운 환자에게 적용이 용이하다.

② Rivastigmine: 부티릴콜린에스테라아제(butyrylcholine esterase)도 동시에 억제하는 약물로 반감기가 짧아 하루 2회로 분복한다. 초기 1.5 mg 1일 2회로 시작하여 2주 간격으로 6mg 1일 2회까지 증량할 수 있다. 

Acetylcholinesterase 에 의해 바로 대사되어 다른 약물과 상호작용이 적고 특히 파킨슨 치매에서의 효과가 입증돼 있다. Rivastigmine도 패치 제형이 있으며 1일 1회 부착한다.

③ Galatamine: 콜린에스터분해효소 외에도 니코틴 수용체(nicotinic receptor)에 작용하여 아세틸콜린의 분비를 촉진한다. Galantamine은 반감기가 짧지만 서방형제제로 개발되면서 하루 한 번 복용이 가능해졌다.

(2) NMDA 수용제 대항제

① Memantine: 흥분성 아미노산 신경전달물질인 glutamate의 과도한 활성으로 인해 NMDA 수용체가 병적으로 과자극되고, 칼슘이온이 과다 유입되어 신경세포 손상이 발생하게 되는데 memantine은 이러한 병적인 과활성을 선택적으로 억제하는 기전으로 작용한다. 

Memantine은 중등도 혹은 중증의 알츠하이머병에서 효과가 있는 것으로 밝혀졌으나 경도 알츠하이머 치매에서는 근거가 부족하다. 중등도 이상 알츠하이머병 치매에서 donepezil과의 병용요법 병용군이 인지기능과 일상생활 수행능력에서 더 나은 결과를 보였다는 연구 결과가 있다. 

Memantine의 시작용량은 일 5mg으로, 점진적으로 증량하여 일 20mg까지 복용할 수 있다. 연하곤란 환자 등에서 복용이 용이한 액제도 국내 시판 중이다. 이상반응으로는 어지러움, 초조감이나 망상 악화, 설사 등이 있다.

(3) 콜린에스터분해효소 억제제(AChEI)의 부작용에 대한 일반적인 지침

① 아세틸콜린분해효소 억제제(AChEI)의 부작용으로 오심, 구토, 설사, 식욕감퇴, 복통과 같은 소화기계 부작용이 일반적이며 약물의 증량을 천천히 하거나 감량 후 다시 증량하면 부작용 발생이 줄어 들 수 있다. 

② 약물 부작용은 대부분 경미하여 약물투여를 중단하면 1~2일내에 회복되는 것이 일반적이지만 일부에서는 심한 위장관 질환 등으로 인해 약물투여를 중단해야 하는 경우도 있다. 

③ 심장 미주신경의 활성이 증가하여 서맥과 저혈압 부정맥, 실신 등이 생길 수 있으므로 심장전도장애나 서맥이 있는 환자에서는 아세틸콜 린분해효소 억제제(AChEI) 투여에 신중을 기해야 한다. 

④ 환자들이 부작용에 대한 증상을 제대로 표현하지 못하는 경우가 많으므로 부작용 여부 및 심각도에 대 한 정보를 보호자에게 충분히 알려주고 보호자가 주의 깊게 관찰하는 것이 중요하다.

3. 원인 조절 치료제(항아밀로이드 단클론항체)

알츠하이머병에서 가장 기본적인 병태생리는 아밀로이드의 뇌 축적과 그에 따른 신경세포 시냅스의 소실이다. 

아밀로이드의 전구단백질은 신경세포의 세포막에 걸쳐있는 단백질이며, 이중 일부가 잘리면서 베타 아밀로이드가 만들어지고, 이 베타-아밀로이드가 합쳐지면서 불용해성으로 신경조직 사이에 싸여 신경반을 이루게 된다. 

따라서 원인조절 치료제의 기본 개념은 이런 아밀로이드의 생성과 응집, 제거에 이르는 각 단계를 표적으로 하는 것이다. 

(1) aducanumab

Aducanumab(Aduhelm®)는 최초의 항 아밀로이드 항체 약제로 두 건의 3상시험에서 제한적 효과를 보이며 2021년 미국 FDA의 조건부 판매 승인받았으나, 효능과 아밀로이드 관련 영상이상(amyloid-related imaging abnormality; 이하 ARIA) 부작용 발생률이 논란이 되어 의료보험 등 재를 통한 처방이 불가능하게 되면서 결국 2024년에 상업화 중단이 결정됐다.

(2) donanemab

Donanemab(Kisunla®)는 특정 변형된 형태의 베타-아밀로이드(N-terminally modified pyroglutamate-3 Aβ epitope; 이하 N3pG)를 표적하며, 베타-아밀로이드반 침착의 종자가 되는 N3pG 같은 물질을 효과적으로 없애고 발생을 방지한다. 

임상시험에서 Donanemab은 알츠하이머병의 인지와 기능적 악화를 성공적으로 완화시켰다.

(3) Lecanemab

Lecanemab(Lequembi®)는 정맥 주사를 통해 투여되는 항 아밀로이드 항체 치료제로 미국 FDA 승인뿐 아니라 2024년 5월 한국 FDA의 승인을 받았다. 

이 약은 인간화 면역글로불린 G1 (immunoglobulin G1; 이하 IgG1) 단클론항체(humanized IgG1 monoclonal antibody)로 정확하게 베타-아밀로이드 원섬유(protofibrils)를 표적한다. 

Ⅳ. 복약상담 포인트

1. 치매 치료제는 완치제가 아니다. “병의 진행을 늦추고 현재 상태를 오래 유지하도록 돕는 약입니다.”

2. 효과 평가는 최소 2~3개월 이상 필요하다.

3. 임의 중단은 인지기능 악화를 유발할 수 있다.

4. Donepezil은 복용 후 어지러움, 오심, 구토, 설사, 졸림, 수면장애 등이 나타날 수 있는데 이는 신체가 약물에 적응하는 과정에서 발생하는 것으로 일반적으로 1~3주 정도 지속되다가 사라진다.

5. Donepezil에 의한 위장관계 이상반응이 심한 경우 음식과 함께 복용하도록 한다.

6. Donepezil은 대체로 취침 전 복용하나 약물 관련 수면 장애가 심한 경우 아침에 복용할 수 있다. 

7. 콜린에스터분해효소 억제제는 서맥, 실신, 체중감소를 모니터링 한다.

8. Rivastigmine 패치는 1일 1회 1매씩 부착하며 24시간이 지난 후 새 패치로 교체할 때, 기존의 패치를 반드시 제거하도록 한다. 한 번 부착한 부분은 14일 동안 다시 부착하지 않는다. 패치 부착 부위에 홍반, 가려움 등이 발생할 경우 약한 스테로이드 연고를 고려해볼 수 있다.

9. Memantine 복용 시 어지러움과 신기능을 확인한다.

10. 보호자에게 복약관리와 행동변화 관찰의 중요성을 교육한다.

Ⅴ. CASE 소개

1. 환자 기본 정보

• 여성, 69세, 주부

• Family history: 모 치매

• medical history: 고혈압약

2. 내원 사유

• 기억력 저하

• 핸드폰 분실, 가스불 실수

3. 진단

• MMSE 23, GDS 3, CDR 0.5

• SVLT-DR 0.16, RCFT-DR 69.61

• APOE e3/4

• amyloid PET: BAPL 2(lateral temporal, parietal), positive, centiloid value 29.40

→ 알츠하이머로 인한 경도인지장애

4. 처방 예시

• Donepezil 3mg QD, ginkgo biloba ext. 80mg TID

• Donepezil 복용 후 N/V 발생, Rivastigmine 4.6mg patch로 변경

• R/O depression 으로 escitalopram 5mg 추가

• Rivastigmine 9.5mg patch로 증량

• Leqembi(lecanemab ) 시작, Rivastigmine patch는 유지

• ARIA MRI 모니터링

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참고문헌

1) 중앙치매센터, 대한민국 치매현황 2023 보고서

2) 대한약학회, 약물치료학 제5개정판

3) 치매 임상진료지침: 인지기능 개선제 권고안. Dement Neurocogn Disord. 2025;24(1):1-23

4) YH Yim and WJ Moon. 알츠하이머병의 진단과 치료: 최신지견. J Korean Soc. Radiol. 2025;86(1):6-16

5) Lecanemab의 적절한 사용을 위한 대한치매학회 권고안. Dement Neurocogn Disord. 2024;23(4):165-87

6) Updodate

7) 약학정보원