신부전 gut kidney axis 장내 유해균, 요독소 개념의 이해!! 2024

[문형철]

대표적인 우레아제 생산 박테리아 다섯 가지를 말씀드리면, 첫 번째로 프로테우스 미라빌리스, 두 번째로 헬리코박터 파일로리, 세 번째로 유레아플라즈마, 네 번째로 클레브시엘라 뉴모니아, 그리고 다섯 번째로 스태필로코커스 사프로피티쿠스가 있습니다. 이 박테리아들은 우레아제를 통해 요로 감염이나 신장 결석 형성에 큰 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다

정상 신장에서는 수용성을 높여 소변으로 배출하는 기능

        신장이 망가지면 아래 물질들은 모두 요독소(uremic toxin)으로 작용함

다른 기전) Leaky gut 상태에서는 장내 그람 음성균의 LPS가 혈류내로 들어와 내독소로 작용

                --> 면역반응, 만성염증 악화

sulfate화	수용성 증가 --> 소변배출	피크레실, 인돌의 황산화
글루크로닐화, 글루크론산 포합	수용성 증가 --> 소변, 담즙 배출 글루크론산 포합은 분자량이 큰물질에서 일어나고 신장에서는 여과되지 않기 때문에 수용성이 증가해도 담즙배출	빌리루빈, 페놀(단백질 과다섭취시 장내미생물작용으로 페놀생성), 아세트아미노펜, 스테로이드, 몰핀
아세틸화	수용성 증가 --> 소변배출	카페인, 항생제(설파제)
메틸화	수용성증가 --> 소변배출 수용성 감소 --> 담즙, 대변배출	멜라토닌, 에피네프린, 니코틴산

Diagnostics (Basel)

. 2024 Dec 25;15(1):21. doi: 10.3390/diagnostics15010021

The Gut–Kidney Axis in Chronic Kidney Diseases

Kenji Tsuji 1,*, Naruhiko Uchida 1, Hiroyuki Nakanoh 1, Kazuhiko Fukushima 1, Soichiro Haraguchi 1,2, Shinji Kitamura 1,3, Jun Wada 1

Editor: Marijn Speeckaert

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PMCID: PMC11719742  PMID: 39795549

Abstract

The gut–kidney axis represents the complex interactions between the gut microbiota and kidney, which significantly impact the progression of chronic kidney disease (CKD) and overall patient health. In CKD patients, imbalances in the gut microbiota promote the production of uremic toxins, such as indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate, which impair renal function and contribute to systemic inflammation. Mechanisms like endotoxemia, immune activation and oxidative stress worsen renal damage by activating pro-inflammatory and oxidative pathways. Insights into these mechanisms highlight the impact of gut-derived metabolites, bacterial translocation, and immune response changes on kidney health, suggesting new potential approaches for CKD treatment. Clinical applications, such as dietary interventions, prebiotics, probiotics and fecal microbiota transplantation, are promising in adjusting the gut microbiota to alleviate CKD symptoms and slow disease progression. Current research highlights the clinical relevance of the gut–kidney axis, but further study is essential to clarify these mechanisms’ diagnostic biomarkers and optimize therapeutic interventions. This review emphasizes the importance of an integrated approach to CKD management, focusing on the gut microbiota as a therapeutic target to limit kidney injury.

초록

장-신장 축은

장내 미생물군과 신장 간의 복잡한 상호작용을 나타내며,

이는 만성 신장 질환(CKD)의 진행과 환자의 전반적인 건강에 상당한 영향을 미칩니다.

CKD 환자에서 장내 미생물군집의 불균형은

인독실 설페이트 및 p-크레실 설페이트와 같은

요독성 독소의 생성을 촉진하여

신장 기능을 손상시키고 전신성 염증을 유발한다.

indoxyl sulfate and

p-cresyl sulfate

https://www.nature.com/articles/s41598-021-83383-x

단백질 결합 요독성 독소(인독실 설페이트[IS] 및 p-크레실 설페이트[PCS])는 만성 신장 질환(CKD) 환자에서 심혈관(CV) 및 모든 원인 사망률과 연관되어 있으나, 그 기전은 명확히 밝혀지지 않았다. 혈액투석 환자에서 IS 및 PCS의 유리 형태와 181종의 CV 관련 단백질 간의 관계를 조사하였다. 첫째, 333명의 안정적 혈액투석 환자에서 IS 또는 PCS 농도를 확인했으며, 높은 농도는 급성 관상동맥 증후군(ACS) 위험 증가와 연관되었다. 심혈관 단백질은 근접 연장 분석법으로 추가 정량화하였다. 발견 과정에서 다중 검정 보정을 적용하여 자유형 단백질 결합 요독성 독소와 정량화된 단백질 간의 연관성을 분석하였다. 둘째 단계에서는 다변량 조정 모델을 통해 독립적 연관성을 평가하였다. 부트스트랩 신뢰 구간과 오름차순 p-값으로 단백질 결합 요독성 독소와 관련된 CV 단백질을 순위를 매겼다. 6개 단백질(신호 림프구 활성화 분자 가족 구성원 5, 보체 성분 C1q 수용체, C-C 모티프 케모카인 15[CCL15], 블레오마이신 가수분해효소, 퍼레칸, 분화 클러스터 166 항원)이 IS와 음의 연관성을 보였다. 섬유아세포 성장 인자 23[FGF23]은 IS와 양의 상관관계를 보인 유일한 CV 관련 단백질이었다. 세 가지 단백질(보체 성분 C1q 수용체, CCL15, 인터루킨-1 수용체 유사체 2)은 PCS와 음의 상관관계를 보였다. 고전적 CV 위험 인자를 조정한 후에도 유사한 결과가 나타났다. 그러나 FGF23 수치 증가만이 급성 관상동맥 증후군(ACS) 위험 증가와 관련이 있었다. 결론적으로, IS와 PCS는 내피 장벽 기능, 보체 시스템, 세포 접착, 인산염 항상성 및 염증에 관여하는 여러 심혈관 관련 단백질과 연관되었다. 다중 단백질체학은 요독성 독소의 새로운 병리생리학적 기전을 발견하는 유망한 방법인 것으로 보인다.

내독소혈증 endotoxemia ,

면역 활성화 및 산화 스트레스와 같은 메커니즘은

전염증성 및 산화 경로를 활성화하여 신장 손상을 악화시킨다.

이러한 기전에 대한 통찰은

장 유래 대사산물, 세균 이동, 면역 반응 변화가 신장 건강에 미치는 영향을 부각시키며,

CKD 치료를 위한 새로운 잠재적 접근법을 제시한다.

식이 개입, 프리바이오틱스, 프로바이오틱스,

분변 미생물군 이식 등의 임상적 적용은

장내 미생물군을 조절하여 CKD 증상을 완화하고

질병 진행을 늦추는 데 유망하다.

현재 연구는 장-신장 축의 임상적 중요성을 부각하지만,

이러한 기전의 진단적 바이오마커를 명확히 하고

치료적 개입을 최적화하기 위해서는

추가 연구가 필수적이다.

본 리뷰는

신장 손상을 제한하기 위한 치료 표적으로

장내 미생물에 초점을 맞춘 CKD 관리에 대한 통합적 접근의 중요성을 강조한다.

Keywords: gut–kidney axis, chronic kidney disease, uremic toxin, dysbiosis, gut microbiota

1. Introduction

The gut–kidney axis reveals critical interactions between the gut microbiome and renal function that impact human health and disease. This communication pathway plays a central role in kidney health by mediating inflammation, uremic toxicity, and metabolic processes [1]. The gut microbiome, containing diverse microbes like short-chain fatty acid (SCFA)-producing bacteria from fiber fermentation, supports gut barrier integrity and reduces inflammation [2]. However, dysbiosis—an imbalance in the gut microbiota commonly seen in chronic kidney disease (CKD)—can disrupt these beneficial functions, leading to systemic toxicity and increased kidney burden [3].

Under physiological conditions, the gut–kidney axis maintains homeostasis by facilitating nutrient absorption, metabolite production, and immune tolerance. These interactions are essential for homeostasis both in the gut and kidneys [1]. In CKD, decreased kidney filtration restricts the excretion of uremic toxins, such as indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate, leading to their accumulation in the bloodstream [4]. These toxins cause oxidative stress and inflammation in kidney tissues, accelerating CKD progression. Furthermore, dysbiosis and constipation in CKD patients can result in excess harmful metabolites, including ammonia and phenols, further stressing renal function and contributing to complications, such as cardiovascular disease [5]. Increased gut permeability, often referred to as “leaky gut”, is also associated with CKD, allowing endotoxins like lipopolysaccharides (LPS) to enter the bloodstream [6]. These endotoxins induce systemic inflammation, worsening nephritis and further stressing the kidneys [6]. Thus, the chronic inflammatory state seen in CKD patients is partly due to changes in the gut barrier and microbiota, emphasizing the role of the gut–kidney axis in disease progression.

1. 서론

장-신장 축은

장내 미생물군과 신장 기능 간의 중요한 상호작용을 드러내며,

이는 인간의 건강과 질병에 영향을 미칩니다.

이 소통 경로는

염증,

요독성 독성,

대사 과정을 매개함으로써

신장 건강에 핵심적인 역할을 합니다 [1].

inflammation,

uremic toxicity, and

metabolic processes

섬유질 발효로 단쇄 지방산(SCFA)을 생성하는 박테리아와 같은

다양한 미생물을 포함하는 장내 미생물군은

장 장벽의 무결성을 유지하고 염증을 감소시킵니다 [2].

그러나

만성 신장 질환(CKD)에서 흔히 관찰되는

장내 미생물군집 불균형인 장내 미생물군집 불균형은

이러한 유익한 기능을 방해하여 전신 독성과 신장 부담 증가를 초래할 수 있다[3].

생리적 조건에서 장-신장 축은

영양소 흡수, 대사산물 생성 및 면역 관용을 촉진함으로써

항상성을 유지한다.

이러한 상호작용은

장과 신장 모두에서 항상성에 필수적이다[1].

CKD에서는 신장 여과 기능 저하로

인덱실 설페이트(indoxyl sulfate) 및 p-크레실 설페이트(p-cresyl sulfate)와 같은

요독성 독소의 배설이 제한되어 혈류 내 축적된다[4].

이러한 독소는

신장 조직에 산화 스트레스와 염증을 유발하여

CKD 진행을 가속화한다.

또한 CKD 환자의 장내 미생물 불균형과 변비는

암모니아 및 페놀과 같은 유해 대사 산물의 과잉을 초래하여

신장 기능에 추가적인 부담을 주고

심혈관 질환과 같은 합병증 발생에 기여합니다 [5].

흔히

“장 누수 증후군”으로 불리는 장 투과성 증가 역시

CKD와 연관되어,

지질다당류(LPS)와 같은 내독소가

혈류로 유입되도록 합니다 [6].

이러한 내독소는 전신성 염증을 유발하여

신염을 악화시키고 신장에 추가적인 부담을 가합니다[6].

만성 신장 질환(CKD) 및 말기 신부전(ESRD)은 전신성 염증 및 후천성 면역 결핍과 연관되어 있으며, 이는 심혈관 질환, 신체 소모 및 감염을 주요 사망 원인으로 촉진합니다. 이러한 현상은 투석 관련 면역 조절 장애 유발 요인이 대부분 제거되었음에도 지속됩니다. 본 연구에서는 CKD/ESRD에서 장내 미생물군집의 잠재적 면역 조절 역할을 제안합니다. 우리는 요독증의 대사적 변화가 장내 병원체 과증식(장내 미생물 불균형)과 살아있는 박테리아 및 박테리아 성분의 장벽 통과 증가를 어떻게 촉진하는지 논의한다. 이 과정은 선천성 면역과 전신성 염증을 활성화할 가능성이 있다. 지속적인 선천성 면역 활성화는 ‘내독소 내성’ 또는 진행성 패혈증이나 만성 감염에서의 ‘면역 마비’ 개념과 유사하게, 선천성 및 적응성 면역을 억제하는 면역 조절 매개체의 유도를 수반한다. 신장학은 CKD/ESRD 관련 면역 이상 및 합병증의 유발 요인으로서 장을 크게 간과해 왔으며, 진화하는 미생물군집 연구에 뒤처져 있다. 장내 미생물군집이 신장 질환에서 병인적 역할을 하는지 규명하고, 프리바이오틱스나 프로바이오틱스와 같은 미생물군집 조작 치료법이 CKD/ESRD 관련 면역 조절 장애를 교정하고 관련 합병증을 예방할 수 있는 치료적 잠재력을 평가하기 위해서는 모든 수준에서의 학제간 연구 활동이 필요합니다.

따라서 CKD 환자에서 관찰되는 만성 염증 상태는

부분적으로 장 장벽과 미생물군집의 변화에 기인하며,

이는 질환 진행에서 장-신장 축의 역할을 강조합니다.

Therapeutic strategies targeting the gut–kidney axis aim to restore microbial balance, reduce uremic toxins, and improve gut barrier function. Probiotics and prebiotics are increasingly studied for their potential to positively shift the gut microbiota, supporting beneficial bacteria and reducing harmful metabolites [7,8,9]. Dietary interventions, particularly high-fiber diets, promote SCFA production, which can strengthen gut barrier integrity and reduce systemic inflammation [10]. Treatments for constipation, fecal microbiota transplantation (FMT), and probiotics (bioactive compounds produced by bacteria) are being investigated for their ability to correct dysbiosis and lower toxin loads in CKD patients [3,4,5]. Although promising, significant gaps remain in our understanding of the specific mechanisms linking gut dysbiosis to renal pathology, as well as their long-term efficacy and safety. Additionally, studying the effects of specific microbial species and metabolites on kidney health could lead to precision therapies tailored to individual microbiomes. Addressing gut microbiota imbalances, reducing uremic toxins, and strengthening the gut barrier may help slow CKD progression. These approaches underscore the gut microbiota as a pivotal therapeutic target, not only for managing CKD but also for mitigating systemic complications, such as cardiovascular diseases [4]. This review seeks to address these gaps by synthesizing recent advancements in the field and highlighting emerging areas of research, focusing on the gut microbiota as a therapeutic target to limit CKD progression.

장-신장 축을 표적으로 하는 치료 전략은

미생물 균형 회복,

요독성 독소 감소,

장 장벽 기능 개선을 목표로 한다.

restore microbial balance,

reduce uremic toxins, and

improve gut barrier function.

프로바이오틱스와 프리바이오틱스는

장내 미생물군집을 긍정적으로 변화시켜 유익균을 증식시키고

유해 대사산물을 감소시킬 잠재력으로 인해 연구가 활발히 진행 중이다[7,8,9].

식이 개입, 특히 고섬유질 식단은

단쇄지방산(SCFA) 생성을 촉진하여

장 장벽 무결성을 강화하고

전신 염증을 감소시킬 수 있다 [10].

변비 치료, 분변 미생물군 이식(FMT),

프로바이오틱스(박테리아가 생성하는 생리활성 화합물)는

CKD 환자의 미생물군 불균형을 교정하고

독소 부하를 낮추는 능력에 대해 연구되고 있다[3,4,5].

유망함에도 불구하고,

장내 미생물군 불균형과 신장 병리 사이의 구체적 연결 메커니즘,

그리고 장기적 효능 및 안전성에 대한 이해에는

여전히 상당한 공백이 존재한다.

또한 특정 미생물 종과 대사산물이 신장 건강에 미치는 영향을 연구하면

개인별 미생물군집에 맞춤화된 정밀 치료법 개발로 이어질 수 있다.

장내 미생물군집 불균형 해소,

요독성 독소 감소,

장 장벽 강화는

CKD 진행 속도를 늦추는 데 도움이 될 수 있다.

이러한 접근법들은

장내 미생물군집이 CKD 관리뿐만 아니라

심혈관 질환과 같은 전신적 합병증 완화를 위한 핵심 치료 표적임을 강조합니다[4].

본 리뷰는

CKD 진행을 제한하기 위한 치료 표적으로서

장내 미생물군집에 초점을 맞춰,

해당 분야의 최근 진전을 종합하고 새롭게 부상하는 연구 분야를 조명함으로써

이러한 공백을 메우려 합니다.

2. Gut Microbiome Under Physiological Condition

2.1. Physiological Effects of Gut Microbiota

The gut microbiome consists of a variety of bacteria, fungi and viruses. Approximately 100 trillion bacteria inhabit the human intestines, forming the gut microbiota [11]. Key gut microbiomes include Firmicutes, Bacteroides, Ruminococcus and Bifidobacterium [12]. The gut microbiota exerts significant physiological effects on the human body, influencing metabolic, immune and neurobehavioral processes [13]. This vast microbial community, mainly bacterial, exists symbiotically within the digestive tract, where its composition and diversity have profound implications for human health. These bacteria produce essential metabolites, such as SCFAs and vitamins, which regulate gut barrier integrity [14]. Changes in microbiome composition, as seen in CKD, can substantially affect the kidneys, with pathogenic strains often outnumbering beneficial bacteria in CKD [15].

2. 생리적 조건 하의 장내 미생물군집

2.1. 장내 미생물군집의 생리적 효과

장내 미생물군집은

다양한 세균, 진균 및 바이러스로 구성된다.

약 100조 개의 세균이

인간 장에 서식하며

장내 미생물군집을 형성한다[11].

주요 장내 미생물군집에는 

Firmicutes, Bacteroides, Ruminococcus 및 Bifidobacterium이 포함된다[12].

장내 미생물군집은

신진대사, 면역 및 신경행동 과정에 영향을 미치며

인체에 상당한 생리적 효과를 발휘한다[13].

주로 박테리아로 구성된 이 방대한 미생물 군집은

소화관 내에서 공생하며,

그 구성과 다양성은 인간 건강에 중대한 영향을 미친다.

이 박테리아들은

SCFA 및 비타민과 같은 필수 대사 산물을 생성하여

장 장벽의 무결성을 조절한다[14].

만성 신장 질환(CKD)에서 관찰되는 미생물군 구성 변화는

신장에 상당한 영향을 미칠 수 있으며,

CKD에서는 병원성 균주가 유익균보다 우세한 경우가 많다[15].

2.2. Metabolic Effects and Integrity and Function of the Gut

The gut microbiota plays a crucial role in digestion and energy homeostasis [16]. It can break down indigestible plant polysaccharides and resistant starch, thus facilitating the absorption of complex carbohydrates. In a healthy gut, probiotics continuously proliferate and smoothly synthesize vitamins [17]. By breaking down dietary fiber and producing SCFAs, such as acetate, propionate and butyrate, the microbiota assists in nutrient absorption and energy extraction [18]. Butyrate, in particular, serves as an energy source for colon cells, supporting gut health and maintaining the gut barrier [19]. SCFAs also influence metabolic pathways, such as glucose regulation and lipid metabolism, by acting on peripheral tissues through signaling pathways that affect insulin sensitivity and lipid processing [20]. Dysbiosis (microbial imbalance) may contribute to metabolic disorders, including obesity, insulin resistance and type 2 diabetes [21]. The gut microbiota also communicates bidirectionally with the brain, affecting neurobehavioral function via the gut–brain axis. Microbial metabolites, such as SCFAs and neurotransmitter precursors (e.g., serotonin), influence mood, stress response and cognitive function by modulating the vagus nerve, immune pathways and hormonal signaling [22]. For example, SCFAs can cross the blood–brain barrier, impacting brain function and behavior [23]. Emerging research highlights correlations between gut microbiota imbalance and neuropsychiatric disorders like depression, anxiety and autism spectrum disorders, suggesting potential mental health benefits in restoring a healthy microbiome [24]. Additionally, the gut microbiota aids in maintaining gut barrier integrity by promoting tight junction proteins that prevent pathogen invasion. Microbe-derived SCFAs, especially butyrate, strengthen the gut barrier and reduce inflammation, protecting against pathogens and lowering the risk of systemic infections [25]. Dysbiosis weakens this barrier, increasing gut permeability and causing a condition known as “leaky gut”, where microbial endotoxins enter the bloodstream [26], potentially leading to systemic inflammation associated with chronic diseases, such as cardiovascular disease and type 2 diabetes.

2.2. 대사 효과 및 장의 완전성과 기능

장내 미생물군은

소화 및 에너지 항상성 유지에 핵심적인 역할을 합니다[16].

소화 불가능한 식물성 다당류와 저항성 전분을 분해하여

복합 탄수화물의 흡수를 촉진합니다.

건강한 장에서는

프로바이오틱스가 지속적으로 증식하며 원활하게 비타민을 합성합니다[17].

식이섬유를 분해하고

아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트와 같은 단쇄지방산(SCFAs)을 생성함으로써

미생물군은 영양소 흡수 및 에너지 추출을 돕습니다[18].

특히 부티레이트는

대장 세포의 에너지원으로 작용하여 장 건강을 지원하고 장 장벽을 유지합니다[19].

SCFA는 또한

인슐린 민감도와 지질 처리에 영향을 미치는 신호 전달 경로를 통해

말초 조직에 작용함으로써

포도당 조절 및 지질 대사와 같은 대사 경로에 영향을 미칩니다[20].

미생물 불균형(dysbiosis)은

비만, 인슐린 저항성 및 제2형 당뇨병을 포함한 대사 장애에 기여할 수 있습니다[21].

장내 미생물군은 또한

장-뇌 축을 통해 뇌와 양방향으로 소통하며

신경행동 기능에 영향을 미칩니다.

SCFA 및 신경전달물질 전구체(예: 세로토닌)와 같은 미생물 대사산물은

미주신경, 면역 경로 및 호르몬 신호를 조절하여

기분, 스트레스 반응 및 인지 기능에 영향을 줍니다[22].

예를 들어,

SCFA는 혈액-뇌 장벽을 통과하여

뇌 기능과 행동에 영향을 미칠 수 있다[23].

최근 연구는

장내 미생물군집 불균형과 우울증, 불안, 자폐 스펙트럼 장애 같은

신경정신과적 장애 간의 상관관계를 강조하며,

건강한 미생물군집 회복이 정신 건강에 잠재적 이점을 제공할 수 있음을 시사한다[24].

또한 장내 미생물군집은

병원체 침입을 방지하는 밀착접합 단백질을 촉진하여

장 장벽 무결성 유지에 기여한다.

미생물 유래 SCFA,

특히 부티레이트는 장 장벽을 강화하고 염증을 감소시켜

병원체로부터 보호하며 전신 감염 위험을 낮춘다[25].

장내 미생물 불균형은

이 장벽을 약화시켜 장 투과성을 증가시키고

“장 누수 증후군”으로 알려진 상태를 유발한다.

이 상태에서는

미생물 내독소가 혈류로 유입되어[26]

심혈관 질환 및 제2형 당뇨병과 같은

만성 질환과 관련된 전신 염증을 유발할 수 있다.

2.3. Immunological Effects

The gut microbiota is central to immune system development, distinguishing between beneficial and harmful microbes [27]. Early exposure to microbes influences immune tolerance and shapes immune responses. Specific bacterial species, such as Bacteroides and Lactobacillus genera, promote the generation of regulatory T cells (Tregs), which play a role in controlling inflammation and preventing autoimmune diseases [28,29]. Furthermore, the microbiota interacts with gut-associated lymphoid tissue (GALT), contributing to the secretion of immunoglobulin A (IgA), which protects against pathogens [30]. Dysbiosis in the gut microbiota is associated with chronic inflammatory diseases, including inflammatory bowel disease (IBD), rheumatoid arthritis, and allergies [31,32]. SCFAs exert multiple beneficial effects on the immune system. SCFAs promote the differentiation of Tregs in the gut through histone deacetylase (HDAC) inhibition and G protein-coupled receptor (GPRs) activation, such as GPR43, GPR41 and GPR109a [4,33,34]. Inhibition of HDACs leads to suppression of the nuclear factor-kappa beta (NF-κB) in the mucosal immune system, thereby influencing transcription of inflammatory-associated genes, including interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α). Additionally, activation of GPRs could regulate inflammatory processes partly through suppressing the expression‎ of NF-κB and promoting the differentiation of colonic Tregs [4].

2.3. 면역학적 효과

장내 미생물군은

유익한 미생물과 유해한 미생물을 구분하는

면역 체계 발달의 핵심입니다[27].

미생물에 대한 조기 노출은

면역 관용에 영향을 미치고 면역 반응을 형성합니다. 

Bacteroides 및 Lactobacillus 속과 같은 특정 박테리아 종은

염증 조절 및 자가면역 질환 예방에 역할을 하는

조절 T 세포(Tregs) 생성을 촉진합니다[28,29].

또한, 미생물군은

장 관련 림프 조직(GALT)과 상호작용하여 병원체로부터 보호하는

면역글로불린 A(IgA) 분비에 기여한다[30].

 gut-associated lymphoid tissue (GALT),

contributing to the secretion of immunoglobulin A (IgA)

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11227984/

포유류의 장 관련 림프 조직(GALT)은 생애 전반에 걸쳐 장내 미생물에 의해 지속적으로 활성화된다. GALT는 생식소 중심에서 B 세포를 증식 및 선별하며, 여기에는 T 세포 독립적 탄수화물 항원을 인식하는 B 세포도 포함된다. GALT는 인간을 포함한 소위 GALT 종에서 전신성 B 세포의 발달을 지원한다. 인간에서 GALT는 혈액 내 순환하며 주로 비장에 거주하고 폐를 보호할 수 있는 선천성 유사 변연부 B 세포의 발달을 지원한다 의의 장 관련 림프 조직(GALT)은 위장관 전체에 위치하며 장 항상성 유지와 인간 건강에 필수적이다. 최근 연구 성과는 GALT 내 미생물군집에 대한 B 세포 반응에 대한 이해를 높였으며, 이는 미생물군집 종들이 공유하는 항원에 대한 항체를 생성할 수 있습니다. 여기에는 T 세포 독립적이지만 생식소 중심에서 성숙된 반응도 포함됩니다. 실제로 GALT B 세포의 지속적인 자극은 일부 종(인간에서 주변구역 B 세포 포함)에서 B 세포 성숙 및 증식을 위한 틈새 환경을 생성합니다. 초록 점막 건강 및 전반적인 웰빙과 연관된 다양한 장내 미생물군은 높은 항원 부하 환경에서도 생식중심(germinal center)의 지속을 포함하여 장 관련 림프조직(GALT)을 만성적으로 활성화된 상태로 유지합니다. 이는 B 세포의 항원 접촉 규칙과 잠재적 결과에 영향을 미칩니다. 최근 연구 결과는 GALT와 다른 림프 조직 간의 차이점을 부각시켰다. 예를 들어, GALT는 생식소 내에서 생성된 흔적을 보이는 당단백질에 대한 IgA 반응을 증식시킨다. 다른 연구 결과는 인간을 포함한 일부 종에서 GALT가 전신 B 세포의 다양화, 증식 및 선택을 지원할 수 있음을 시사한다. 본 리뷰에서는 GALT를 독특한 조직으로 규정하고 이러한 과정을 지원할 수 있음을 입증하는 새로운 연구 결과를 검토한다.

장내 미생물군 불균형은

염증성 장질환(IBD), 류마티스 관절염, 알레르기 등

만성 염증성 질환과 연관된다[31,32].

단쇄지방산(SCFAs)은

면역 체계에 다양한 유익한 효과를 발휘합니다.

SCFAs는

히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제 및 GPR43, GPR41, GPR109a와 같은

G단백질 결합 수용체(GPRs) 활성화를 통해

장 내 Tregs 분화를 촉진합니다[4,33,34].

HDAC 억제는

점막 면역 체계에서 핵인자-kappa 베타(NF-κB)를 억제하여

인터루킨-6(IL-6) 및 종양괴사인자-알파(TNF-α)를 포함한

염증 관련 유전자의 전사에 영향을 미칩니다.

또한 GPRs의 활성화는

NF-κB 발현 억제와 결장 Tregs 분화 촉진을 통해

부분적으로 염증 과정을 조절할 수 있습니다 [4].

3. Gut Microbiome in Kidney Diseases: Dysbiosis in CKD, Microbial Metabolites and Toxins

3.1. Dysbiosis in CKD

In CKD, dysbiosis is characterized by a decrease in beneficial bacteria, such as Lactobacillus, Prevotella and Bifidobacteria, alongside an increase in pathogenic or opportunistic bacteria, including Proteobacteria and Enterococcus [5,35,36,37,38,39,40]. The mechanisms underlying dysbiosis in CKD are not fully understood; however, several factors are implicated. These include the accumulation of uremic toxins due to renal dysfunction, metabolic acidosis, the effects of chelating agents such as oral iron supplements, potassium and phosphorus used in CKD treatment, as well as impaired intestinal function, reduced dietary fiber intake, and constipation frequently seen in CKD patients [5,41]. Such changes in the gut microbiota are influenced by dietary factors (e.g., reduced fiber intake), medications and the uremic environment itself [41]. As renal function declines, uremic toxins such as urea accumulate in the bloodstream, potentially infiltrating the gut and compromising the gut barrier [42]. This disruption allows harmful metabolites to enter systemic circulation, triggering systemic inflammation and accelerating renal injury [42] (Figure 1). Additionally, CKD patients commonly exhibit “leaky gut” conditions due to increased intestinal permeability, which is exacerbated by uremia, intestinal edema and ischemic changes in the gut [6]. This is associated with reduced expression‎ of tight junction proteins in the intestinal epithelium (ZO-1, claudin, and occludin), allowing endotoxins, including LPS, to migrate into the bloodstream [43,44]. Endotoxemia subsequently provokes immune responses, stimulating pro-inflammatory cytokines (such as IL-6 and TNF-α) and perpetuating a chronic inflammatory state that may further degrade renal function [43,44]. Indeed, CKD patients show higher levels of circulating endotoxins than healthy individuals, suggesting compromised gut barrier function [45]. The leaky gut in CKD perpetuates a feedback loop where inflammation further disturbs the gut microbiome, creating a vicious cycle that exacerbates kidney disease progression.

3. 신장 질환에서의 장내 미생물군집: 만성 신장 질환(CKD)에서의 불균형, 미생물 대사산물 및 독소

3.1. 만성 신장 질환(CKD)에서의 불균형

만성 신장 질환(CKD)에서 미생물 불균형은

유익균(예: Lactobacillus, Prevotella, Bifidobacteria)의 감소와

병원성 또는 기회감염성 세균(예: Proteobacteria, Enterococcus)의 증가로

특징지어집니다[5,35,36,37,38,39,40].

CKD에서 미생물 불균형의 기전은

완전히 밝혀지지 않았으나,

여러 요인이 관련되어 있다.

여기에는 신기능 장애로 인한

요독성 독소 축적, 대사성 산증, CKD 치료에 사용되는

경구 철분 보충제, 칼륨 및 인과 같은

킬레이트제의 영향, 장 기능 장애, 식이 섬유 섭취 감소,

CKD 환자에서 흔히 관찰되는 변비 등이 포함된다 [5,41] .

이러한

장내 미생물군 변화는

식이 요인(예: 섬유질 섭취 감소),

약물 및 요독 환경 자체의 영향을 받습니다[41].

신장 기능이 저하되면 요소와 같은 요독성 독소가

혈류에 축적되어 장으로 침투하여

장 장벽 기능을 손상시킬 수 있습니다[42].

이러한 장벽 기능 장애로 인해

유해한 대사 산물이 전신 순환계로 유입되어

전신 염증을 유발하고 신장 손상을 가속화합니다[42] (그림 1).

또한

만성신장질환(CKD) 환자는 장 투과성 증가로 인해 흔히 “장 누수” 상태를 보이며,

이는 요독증, 장 부종 및 장의 허혈성 변화로 악화됩니다 [6].

이는 장 상피세포에서

밀착접합 단백질(ZO-1, 클라우딘, 오클루딘)의 발현 감소와 관련되어,

LPS를 포함한 내독소가 혈류로 이동할 수 있게 합니다 [43,44] .

이후 내독소혈증은

면역 반응을 유발하여 프로염증성 사이토카인(IL-6 및 TNF-α 등)을 자극하고

만성 염증 상태를 지속시켜 신기능을 더욱 악화시킬 수 있습니다[43,44].

실제로 CKD 환자는 건강한 사람보다

순환 내독소 수치가 높아 장 장벽 기능이 손상되었음을 시사합니다[45].

CKD에서의 장 누수 증상은 염증이

장내 미생물군집을 더욱 교란시키는 피드백 루프를 지속시켜,

신장 질환 진행을 악화시키는 악순환을 초래한다.

Figure 1.

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Gut–kidney axis. CKD: chronic kidney disease; LPS: lipopolysaccharides; SCFA: short-chain fatty acid; ↑: increase; ↓: decrease.

3.2. Microbial Metabolites and Toxins

Gut-derived metabolites can have both beneficial and harmful effects on the kidney. SCFAs, for instance, help maintain the gut barrier function [46]. On the other hand, toxins such as ammonia and phenols—produced during protein fermentation by urease-producing gut bacteria—promote systemic inflammation and damage to the kidneys [47]. This metabolic imbalance creates a cycle of toxicity, as impaired kidneys reduce toxin clearance, intensifying renal and systemic injury. Harmful substances, such as ammonia, amines, thiols, phenols, and indoles, are produced by proteolytic gut bacteria, such as Bacteroides and Clostridium, which are increased in CKD [48]. Ammonia and urea are byproducts of protein catabolism, and the urea is converted back into ammonia by gut bacteria in the colon via urease [49] (Figure 2). In CKD, the accumulation of urea in the blood leads to an increased influx of urea into the gastrointestinal tract, which increases ammonia production [50]. Elevated ammonia levels disrupt the local environment by raising pH, which can weaken the gut barrier and lead to epithelial cell damage [50]. Ammonia has been found to affect the integrity of tight junction proteins like ZO-1 and occludin in the intestinal lining [51]. This disruption in tight junctions compromises the gut barrier, potentially leading to a “leaky gut” state. Additionally, epithelial injury from high ammonia may trigger a cascade of immune responses, further increasing inflammatory cytokine production (e.g., IL-6, TNF-α) and aggravating chronic inflammation associated with CKD. Furthermore, an altered gut environment due to ammonia may promote the growth of urease-producing proteolytic bacteria, which produce additional toxins harmful to the kidneys and other tissues. This can create a vicious cycle where ammonia not only directly damages intestinal epithelial cells but also promotes systemic inflammation that exacerbates kidney disease progression. Uremic toxins, including indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, and trimethylamine N-oxide (TMAO), which significantly contribute to CKD progression and vascular complications, are derived from dietary components and metabolized by gut bacteria [52,53,54]. These uremic toxins exist in the bloodstream and are primarily bound to proteins, such as albumin, rather than in a free state [55]. This protein-binding limits their removal during dialysis and contributes to their accumulation and toxicity in CKD. Protein fermentation in the gut generates various metabolites that greatly impact kidney homeostasis [56]. A protein-rich diet and uremic conditions can lead to the overgrowth of protein-fermenting bacteria, producing toxic byproducts like indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, and ammonia [57,58]. These protein fermentation metabolites contribute to systemic toxicity, promoting the progression of CKD and associated cardiovascular complications.

3.2. 미생물 대사산물 및 독소

장 유래 대사산물은

신장에 유익한 효과와 유해한 효과를 모두 가질 수 있습니다.

예를 들어,

SCFA는 장 장벽 기능 유지에 도움을 줍니다 [46].

반면,

요산 분해 장내 세균에 의해 단백질 발효 과정에서 생성되는

암모니아 및 페놀과 같은 독소는

전신 염증과 신장 손상을 촉진한다[47].

이러한 대사 불균형은

독성 순환 고리를 형성하는데,

손상된 신장이 독소 제거 능력을 감소시켜 신장 및 전신 손상을 심화시키기 때문이다.

암모니아, 아민, 티올, 페놀, 인돌과 같은 유해 물질은

Bacteroides 및 Clostridium과 같은 단백질 분해성 장내 세균에 의해 생성되며,

이는 만성 신장 질환(CKD)에서 증가한다[48].

암모니아와 요소는 단백질 대사 산물이며,

요소는 대장의 장내 세균에 의해 우레아아제를 통해

다시 암모니아로 전환된다[49] (그림 2).

CKD에서는

혈중 요소 축적으로 인해 위장관으로 유입되는 요소가 증가하여

암모니아 생산이 증가한다[50].

상승된 암모니아 수치는

pH를 높여 국소 환경을 교란시키며,

이는 장 장벽을 약화시키고 상피 세포 손상을 초래할 수 있다[50].

암모니아는

장 내벽의 ZO-1 및 오클루딘과 같은

단단한 접합 단백질의 무결성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다 [51].

이러한 단단한 접합부의 손상은

장 장벽 기능을 저하시켜 “누수성 장” 상태를 유발할 수 있습니다.

또한 높은 암모니아 농도로 인한 상피 손상은

면역 반응의 연쇄를 촉발하여

염증성 사이토카인(예: IL-6, TNF-α) 생산을 더욱 증가시키고

CKD와 관련된 만성 염증을 악화시킬 수 있습니다.

더욱이,

암모니아로 인한 장 환경 변화는

요산 분해 효소를 생성하는 단백질 분해성 세균의 증식을 촉진할 수 있으며,

이 세균들은 신장 및 기타 조직에 유해한 추가 독소를 생성합니다.

이는 암모니아가 장 상피 세포를 직접 손상시킬 뿐만 아니라

신장 질환 진행을 악화시키는 전신성 염증을 촉진하는 악순환을

초래할 수 있습니다.

이독실 설페이트, p-크레실 설페이트,

트리메틸아민 N-옥사이드(TMAO)를 포함한 요독성 독소는

CKD 진행 및 혈관 합병증에 크게 기여하며,

식이 성분에서 유래되어 장내 세균에 의해 대사됩니다 [52,53,54].

이러한 요독성 독소는

혈류 내에 존재하며 주로 알부민과 같은 단백질에 결합된 상태로 존재하며

자유 상태로는 존재하지 않습니다[55].

이러한

단백질 결합 특성으로 인해 투석 시 제거가 제한되어

만성 신장 질환에서 독소의 축적과 독성 발현에 기여합니다.

장내 단백질 발효는

신장 항상성에 큰 영향을 미치는 다양한 대사 산물을 생성한다[56].

고단백 식이 및 요독 상태는 단백질 발효 세균의 과잉 증식을 유발하여

인독실 설페이트, p-크레실 설페이트, 암모니아와 같은 독성 부산물을 생성한다[57,58].

이러한 단백질 발효 대사 산물은

전신 독성에 기여하여

CKD 및 관련 심혈관 합병증의 진행을 촉진한다.

Figure 2.

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Urea and ammonia metabolism in health and CKD. CKD: chronic kidney disease.

3.2.1. Indoxyl Sulfate

Indoxyl sulfate originates from the bacterial metabolism of tryptophan, an amino acid in protein-rich foods [59]. After being absorbed, it undergoes hepatic modification and becomes indoxyl sulfate, which is excreted by the kidneys [52]. In CKD, reduced kidney clearance allows indoxyl sulfate to accumulate in the bloodstream, acting as a uremic toxin. It promotes oxidative stress and inflammation in kidney tissues by stimulating reactive oxygen species (ROS) production and enhancing pro-fibrotic gene expression‎, accelerating tubular injury and interstitial fibrosis, both of which contribute to CKD progression [52]. It is also reported that indoxyl sulfate affects cardiovascular tissues, causing a greater risk to CKD patients who are already prone to cardiovascular complications [60].

3.2.1. 인독실 설페이트

인독실 설페이트는

단백질이 풍부한 식품에 포함된 아미노산인

트립토판의 세균 대사에서 유래한다 [59].

흡수된 후 간에서 변형되어

인독실 설페이트가 되며,

이는 신장을 통해 배설된다 [52].

만성 신장 질환(CKD)에서는 신장 청소율이 감소하여

인독실 설페이트가 혈류에 축적되며

요독성 독소로 작용합니다.

이는

활성산소종(ROS) 생성을 자극하고

섬유화 촉진 유전자 발현을 증가시켜

신장 조직의 산화 스트레스와 염증을 촉진하며,

관상 손상과 간질 섬유화를 가속화하여 CKD 진행에 기여합니다[52].

또한 인독실 설페이트가 심혈관 조직에 영향을 미쳐,

이미 심혈관 합병증에 취약한 만성 신장 질환 환자에게

더 큰 위험을 초래한다는 보고도 있다 [60].

3.2.2. P-Cresyl Sulfate

Similar to indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate is a gut bacteria-derived metabolite from amino acids, specifically tyrosine and phenylalanine [59]. After undergoing sulfation in the liver, it circulates in the bloodstream, accumulating under renal dysfunction. P-cresyl sulfate exerts pro-inflammatory effects on both the kidneys and vascular system, contributing to endothelial dysfunction and promoting atherosclerosis [52,61]. In kidney tissues, it induces oxidative stress and inflammation, impairing kidney tubular cells and accelerating disease progression [61]. Elevated p-cresyl sulfate levels correlate with higher mortality rates in CKD patients [62], underscoring its role as a significant uremic toxin. In addition, it is reported that p-cresyl sulfate and indoxyl sulfate contribute to vascular calcification through mechanisms involving oxidative stress, inflammation, and the promotion of osteogenic differentiation in vascular smooth muscle cells [55].

3.2.2. p-크레실 설페이트

인도실 설페이트와 유사하게,

p-크레실 설페이트는

아미노산, 특히 티로신과 페닐알라닌에서 유래한 장내 세균 대사산물이다[59].

간에서 설페이트화 과정을 거친 후

혈류로 순환하며,

신장 기능 장애 시 축적된다.

p-크레실 설페이트는

신장과 혈관계 모두에 염증 촉진 효과를 발휘하여

내피 기능 장애를 유발하고 동맥경화를 촉진한다[52,61].

신장 조직에서는

산화 스트레스와 염증을 유발하여 신장 세뇨관 세포를 손상시키고

질환 진행을 가속화한다[61].

P-크레실 설페이트 수치 상승은

만성 신장 질환(CKD) 환자의 높은 사망률과 상관관계를 보이며[62],

이는 이 물질이 중요한 요독성 독소임을 강조한다.

또한 P-크레실 설페이트와 인독실 설페이트는

산화 스트레스, 염증, 혈관 평활근 세포의 골형성 분화 촉진과 관련된 기전을 통해

혈관 석회화에 기여하는 것으로 보고되었다[55].

3.2.3. Trimethylamine-N-Oxide (TMAO)

TMAO is produced from dietary sources, especially from choline and carnitine intake found in red meat and eggs [53,63]. Gut bacteria convert these compounds into trimethylamine, which is then oxidized in the liver to form TMAO [53,63]. Elevated TMAO levels are associated with increased cardiovascular risk, a leading cause of death among CKD patients [64]. TMAO has been shown to promote vascular inflammation and enhance platelet aggregation and macrophage activation, further exacerbating cardiovascular complications [53]. TMAO may also worsen renal damage by influencing inflammatory pathways [64].

3.2.3. 트리메틸아민-N-옥사이드(TMAO)

TMAO는

식이성 원천, 특히 적색육과 계란에 함유된

콜린 및 카르니틴 섭취로부터 생성됩니다[53,63].

장내 세균이 이러한 화합물을 트리메틸아민으로 전환한 후,

간에서 산화되어 TMAO를 형성합니다[53,63].

TMAO 수치 상승은

CKD 환자의 주요 사망 원인인 심혈관 위험 증가와 연관되어 있습니다[64].

TMAO는

혈관 염증을 촉진하고 혈소판 응집 및 대식세포 활성화를 강화하여

심혈관 합병증을 더욱 악화시키는 것으로 나타났습니다[53].

TMAO는 염증 경로에 영향을 미쳐

신장 손상을 악화시킬 수도 있습니다[64].

4. Mechanisms of Interaction Between Gut and Kidney

4.1. Systemic Inflammation and Immune Activation

CKD is associated with systemic inflammation, and gut dysbiosis plays an important role in this process. A decrease in beneficial bacteria and an overgrowth of pathogenic bacteria increase exposure to endotoxins and other harmful molecules, which activate the immune system [4,5]. Specifically, harmful bacteria produce metabolites, such as LPS, that cross the intestinal barrier due to increased permeability [6], the “leaky gut”. When LPS enters the circulation, it activates immune cells to produce pro-inflammatory cytokines, such as IL-6 and TNF-α, which play a role in promoting CKD progression and vascular inflammation [5,6]. This immune activation not only impacts renal function but also raises the risk of cardiovascular disease, as inflammatory mediators damage blood vessels and promote plaque formation [5]. Cytokine-induced inflammation directly causes kidney injury, exacerbating glomerulosclerosis and fibrosis.

4. 장과 신장 간의 상호작용 메커니즘

4.1. 전신성 염증 및 면역 활성화

만성 신장 질환(CKD)은

전신성 염증과 연관되어 있으며,

장내 미생물 불균형이 이 과정에서 중요한 역할을 합니다.

유익균 감소와 병원성 세균의 과증식은

내독소 및 기타 유해 분자에 대한 노출을 증가시켜

면역 체계를 활성화시킵니다 [4,5].

구체적으로,

유해균은 LPS와 같은 대사 산물을 생성하며,

장벽 투과성 증가[6], 즉 “장 누수”로 인해

이 물질들이 장벽을 통과합니다.

LPS가 순환계로 유입되면

면역 세포를 활성화시켜

IL-6 및 TNF-α와 같은 전염증성 사이토카인을 생성하게 하며,

이는 CKD 진행 및 혈관 염증을 촉진하는 역할을 합니다[5,6].

초록 패혈증으로 인한 급성 신장 손상(AKI)은 신장 노화를 가속화하며 만성 신장 기능 장애로 이어질 수 있다. 포유류 표적 라파마이신(mTOR)의 활성화는 신장 손상의 발병 및 진행과 관련이 있습니다. 본 연구는 신장 손상 완화에 대한 mTOR 억제제인 라파마이신의 효과와 그 기전을 탐구합니다. 마우스 모델에서 10 mg/kg의 리포폴리사카라이드(LPS) 용액을 복강 내 투여하여 AKI를 유발했습니다. 내독소혈증 마우스 두 그룹에 라파마이신 사전 및 사후 처치를 시행하였다. 신장 근위 세관 상피세포(RPTEC)에서 전장 유전체 DNA 메틸화 분석을 수행하였다. LPS 유발 AKI 마우스 모델에서 라파마이신 처치는 크레아티닌 수치를 현저히 감소시키고 신장 실질 조직을 보존하며, ERK 경로 억제를 통해 내피-중간엽 전이(EndMT)를 역전시켰다. 전장 유전체 DNA 메틸화 분석 결과, LPS는 특히 조기 노화와 관련된 유전자들(예: 외핵산 삼인산 이인산 가수분해효소 1(ENTPD1/CD39), 울프라민 ER 막당단백질(WFS1))에서 비정상적 메틸화를 유도했다. 이에 따라 내독소혈증 마우스는 CD39 발현 감소와 클로토(klotho) 하향 조절을 보였으며, 이 두 가지 모두 라파마이신에 의해 역전되어 급성 신장 손상(AKI)에서 노화 방지 효과를 시사했습니다. mTOR 억제는 LPS 유발 AKI에서 가속화된 신장 노화를 예방하고 만성 신장 질환의 진행을 잠재적으로 늦출 수 있는 유망한 전략이 될 수 있습니다.

이러한 면역 활성화는

신장 기능에 영향을 미칠 뿐만 아니라,

염증 매개체가 혈관을 손상시키고 플라크 형성을 촉진함으로써

심혈관 질환 위험을 높입니다[5].

사이토카인 유발 염증은

직접적으로 신장 손상을 일으켜

사구체 경화증과 섬유화를 악화시킵니다.

4.2. Endotoxemia and Kidney Inflammation and Oxidative Stress

The presence of endotoxins, such as LPS, in the bloodstream is a key factor in kidney inflammation [65,66]. In CKD, the gut barrier is often compromised by both gut dysbiosis and uremic toxins, increasing intestinal permeability [50]. As LPS and other microbial products leak into the bloodstream, they trigger an inflammatory response that has significant effects on renal function [43,44]. When endotoxins reach the kidneys, they activate Toll-like receptors (TLRs) on renal cells, initiating a cascade of pro-inflammatory and oxidative stress responses [67]. These include the upregulation of cytokines and chemokines, leading to increased immune cell infiltration in the kidneys. This process is further aggravated by oxidative stress, a phenomenon where excess ROS damages cellular components and intensifies inflammation [67]. Oxidative stress, partially induced by gut-derived toxins, can directly injure renal tubular cells, promoting fibrosis and impairing renal function [68]. The combined effects of endotoxemia and oxidative stress establish a harmful feedback loop, wherein chronic inflammation and oxidative stress gradually worsen renal function, exacerbating the clinical symptoms of CKD.

4.2. 내독소혈증과 신장 염증 및 산화 스트레스

혈류 내 LPS와 같은 내독소의 존재는

신장 염증의 핵심 요인이다[65,66].

CKD에서는

장내 미생물 불균형과 요독성 독소로 인해

장 장벽이 손상되어 장 투과성이 증가한다[50].

LPS 및 기타 미생물 생성물이 혈류로 유출되면

신장 기능에 중대한 영향을 미치는 염증 반응을 유발한다[43,44].

내독소가 신장에 도달하면

신장 세포의 Toll-like 수용체(TLRs)를 활성화시켜

염증 촉진 및 산화 스트레스 반응의 연쇄를 시작한다[67].

여기에는

사이토카인과 케모카인의 발현 증가가 포함되어

신장 내 면역 세포 침윤을 증가시킨다.

이 과정은 과잉 활성산소종(ROS)이

세포 구성 요소를 손상시키고 염증을 악화시키는 현상인

산화 스트레스에 의해 더욱 악화된다[67].

장 유래 독소에 부분적으로 유발되는 산화 스트레스는

신장 세관 세포를 직접 손상시켜

섬유화를 촉진하고 신장 기능을 저하시킵니다[68].

내독소혈증과 산화 스트레스의 복합적 영향은

만성 염증과 산화 스트레스가 점차 신장 기능을 악화시켜

만성 신장 질환(CKD)의 임상 증상을 가중시키는 유해한 피드백 루프를 형성합니다.

4.3. Dietary Carbohydrates Fermentation

The fermentation of dietary carbohydrates in the gut primarily produces SCFAs such as acetate, propionate and butyrate, which play a protective role in kidney health. SCFAs are known to have anti-inflammatory effects and help maintain intestinal barrier integrity [46]. In CKD, however, gut dysbiosis reduces SCFA-producing bacteria (Bifidobacterium, Lactobacillus), weakening this protective effect [69]. The decreased intake of dietary fiber often observed in CKD also reduces SCFA production, potentially allowing pathogenic bacteria to proliferate [70]. Reduced SCFA levels weaken the gut barrier, increasing permeability and endotoxemia, which subsequently cause inflammation and oxidative stress in the kidneys [71,72]. This breakdown of tight junctions is associated with endotoxemia from gut-derived sources, elevated blood CRP levels, and increased mortality rates, with gut microbiome-derived DNA from species, including Klebsiella spp., Proteus spp., Escherichia spp., Enterobacter spp. and Pseudomonas spp. detected in the bloodstream of approximately 20% of end-stage renal disease (ESRD) patients [73,74]. Furthermore, low SCFA levels impair inflammation regulation, worsening immune activation [71]. This pro-inflammatory state, exacerbated by endotoxemia and oxidative stress, contributes to CKD progression.

식이 탄수화물 발효

장내에서 식이 탄수화물이 발효되면

주로 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트와 같은 SCFA(단쇄지방산)가 생성되며,

이는 신장 건강에 보호적 역할을 합니다.

SCFA는

항염증 효과가 있으며

장 장벽 무결성 유지에 도움을 주는 것으로 알려져 있습니다[46].

그러나

CKD에서는 장내 미생물 불균형으로 인해

SCFA 생성 세균(비피도박테리움, 락토바실러스)이 감소하여

이러한 보호 효과가 약화됩니다[69].

CKD에서 흔히 관찰되는 식이섬유 섭취 감소 역시

SCFA 생성을 감소시켜

병원성 세균의 증식을 허용할 수 있습니다[70].

SCFA 수치 감소는

장 장벽을 약화시켜 투과성과 내독소혈증을 증가시키며,

이는 결국 신장에서 염증과 산화 스트레스를 유발합니다[71,72].

이러한

단단한 접합부(tight junction)의 붕괴는

장 유래 내독소혈증, 혈중 CRP 수치 상승, 사망률 증가와 연관되며,

말기 신부전(ESRD) 환자의 혈류에서 검출된

클레브시엘라 속(Klebsiella spp.), 프로테우스 속(Proteus spp.),

대장균속(Escherichia spp.), 장내대장균속(Enterobacter spp.), 녹농균속(Pseudomonas spp.) 등

혈류에서 검출되는 종의 장내 미생물군 유래 DNA와 연관되어 있습니다[73,74].

또한 낮은 SCFA 수준은

염증 조절을 저해하여 면역 활성화를 악화시킵니다[71].

내독혈증과 산화 스트레스에 의해 악화된 이 염증 촉진 상태는

만성 신장 질환(CKD) 진행에 기여합니다.

4.4. Advanced Glycation Products

Advanced glycation end products (AGEs) are closely associated with the gut–kidney axis through systemic inflammation. AGEs are compounds formed through the reaction of sugars with proteins or lipids, a process that can occur endogenously or through dietary intake, especially from high-temperature cooking methods, such as frying or grilling [75]. AGEs accumulate in CKD due to reduced renal clearance, and they can also be absorbed from certain foods, especially processed foods [75]. AGEs can contribute to renal damage through multiple pathways [76]. When AGEs bind to their receptor (RAGE), they activate pro-inflammatory pathways and promote oxidative stress, exacerbating renal inflammation and fibrosis [75,76]. AGE accumulation in the gut increases permeability, allowing LPS to enter the bloodstream. This process damages endothelial cells, leading to vascular stiffness and increased blood pressure [76]. It is also reported that AGEs contribute to glomerular sclerosis, one of the primary pathological features of CKD [75,77]. High-AGE diets have been shown to elevate systemic levels of AGEs [75,78], leading to more significant kidney damage in CKD patients. Reducing dietary AGE intake, along with minimizing the production of endogenous AGEs, has potential therapeutic value in managing CKD progression.

4.4. 고급 당화 최종 생성물

고급 당화 최종 생성물(AGEs)은

전신 염증을 통해 장-신장 축과 밀접하게 연관되어 있습니다.

AGEs는

당류와 단백질 또는 지질의 반응을 통해 형성되는 화합물로,

이 과정은 내생적으로 또는 특히 튀김이나 그릴 조리 같은 고온 조리법을 통한

식이 섭취로 발생할 수 있습니다[75].

AGEs는

신장 제거 기능 저하로 인해 CKD에서 축적되며,

특히 가공식품을 포함한 특정 식품으로부터 흡수될 수도 있다[75].

AGEs는

다양한 경로를 통해 신장 손상에 기여할 수 있다[76].

AGEs가 수용체(RAGE)에 결합하면 염증 촉진 경로를 활성화하고

산화 스트레스를 촉진하여 신장 염증과 섬유화를 악화시킨다[75,76].

장내 AGE 축적은

장벽 투과성을 증가시켜

LPS가 혈류로 유입되도록 합니다.

이 과정은 내피 세포를 손상시켜

혈관 경직과 혈압 상승을 초래합니다[76].

또한 AGE가

CKD의 주요 병리학적 특징 중 하나인

사구체 경화증에 기여한다는 보고도 있습니다[75,77].

고 AGE 식단은

전신 AGE 수치를 상승시키는 것으로 나타났으며[75,78],

이는 CKD 환자에게 더 심각한 신장 손상을 초래합니다.

식이 AGE 섭취를 줄이고 내인성 AGE 생성을 최소화하는 것은

CKD 진행 관리에 잠재적 치료적 가치를 지닙니다.

4.5. Ketone Bodies

Ketone bodies (acetoacetate, β-hydroxybutyrate, and acetone) are energy metabolites produced through fatty acid metabolism, primarily generated under conditions of starvation or low carbohydrate intake. Ketone body metabolism in the kidney plays a critical role, serving as an energy source, reducing oxidative stress, and exerting anti-inflammatory effects [79,80]. In the context of the gut–kidney axis, ketone body production can modulate the composition of gut microbiota, promoting the growth of beneficial SCFA-producing bacteria. This shift in microbial balance improves gut barrier integrity. High-fat, low-carbohydrate diets, which stimulate endogenous ketone body production, have shown potential renal protective effects [81,82]. However, the long-term safety of ketogenic diets in patients with CKD requires further investigation, partly due to the potential of high-fat diets to exacerbate metabolic acidosis by increasing dietary acid load and endogenous acid production [82].

4.5. 케톤체

케톤체(아세토아세테이트, β-하이드록시부티레이트, 아세톤)는

지방산 대사를 통해 생성되는 에너지 대사산물로,

주로 기아 상태나 저탄수화물 섭취 시 생성됩니다.

신장에서의 케톤체 대사는

에너지원 역할을 하고, 산화 스트레스를 감소시키며,

항염증 효과를 발휘하는 등 중요한 역할을 합니다[79,80].

장-신장 축의 맥락에서,

케톤체 생성은 장내 미생물 군집 구성을 조절하여

유익한 SCFA 생성 세균의 성장을 촉진할 수 있다.

이러한 미생물 균형의 변화는

장 장벽 무결성을 개선한다.

고지방 저탄수화물 식단은

내인성 케톤체 생성을 자극하여

잠재적인 신장 보호 효과를 보여줍니다[81,82].

그러나

고지방 식단이 식이 산 부하와 내인성 산 생성을 증가시켜

대사성 산증을 악화시킬 가능성이 있기 때문에[82],

만성 신장 질환(CKD) 환자에서

케톤 생성 식단의 장기적 안전성은 추가 연구가 필요합니다.

5. Clinical Implications and Therapeutic Approaches

The gut–kidney axis has emerged as a significant area of study due to the growing understanding of the microbiota’s role in influencing kidney health. Interventions targeting this axis are increasingly considered for CKD management. These strategies encompass dietary interventions, probiotics and prebiotics, FMT, metabolite modulation, and enhancing defecation (Figure 3 and Table 1).

5. 임상적 함의 및 치료 접근법

장-신장 축은 미생물 군집이 신장 건강에 미치는 영향에 대한 이해가 깊어짐에 따라 중요한 연구 분야로 부상했습니다. 이 축을 표적으로 하는 중재는 CKD 관리에 점점 더 고려되고 있습니다. 이러한 전략에는 식이 중재, 프로바이오틱스와 프리바이오틱스, FMT, 대사산물 조절, 배변 촉진 등이 포함됩니다(그림 3 및 표 1).

Figure 3.

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Therapeutic Approaches against dysbiotics in the gut–kidney axis. FMT: Fecal Microbiota Transplantation; SCFA: short-chain fatty acid; ↑: increase; ↓: decrease.

Table 1.

Potential treatments targeting the gut–kidney axis.

TreatmentsTargetingMethodOutcomeRef.

Diet Intervention	High-fiber diet	Increased bacteria-producing SCFAs	[83,84]
	Low red/processed meats	Reduced uremic toxins	[85,86]
	Plant-based diet	Reduced uremic toxins	[87]
Probiotics	Lactobacillus Bifidobacterium	Reduced toxin levels Promotion of gut barrier integrity Decreased inflammatory markers	[88]
Prebiotics	Inulin Fructo-oligosaccharides, Resistant starch Indigestible dextrin Galacto-oligosaccharides	Increased beneficial bacteria Increased SCFAs	[89,90,91]
FMT	FMT	Promotion of gut barrier integrity Reducing pro-inflammatory metabolites	[92]
Metabolic Modulation	AST-120	Reduced indoxyl sulfate	[93,94]
	Vancomycin	Reduced indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate	[95]
	SGLT-2 inhibitor	Reduced gut-derived uremic toxins	[96]
Defecation Modulation	Lubiprostone	Reduced gut-derived uremic toxins	[38]
	Linaclotide	Reduced TMAO levels	[97]
	Lactulose	Reduced indoxyl sulfate	[98]

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SCFAs, short-chain fatty acid; FMT, Fecal Microbiota Transplantation; SGLT-2, sodium-glucose co-transporter-2; TMAO, trimethylamine N-oxide.

5.1. Dietary Intervention

Dietary interventions are foundational for CKD management, as diet directly influences the composition and metabolic activity of the gut microbiota [84]. A diet high in fiber and low in animal protein promotes the growth of beneficial bacteria that produce SCFAs [83,84], which are associated with reduced production of uremic toxins. SCFAs have anti-inflammatory properties that strengthen the gut barrier and reduce gut-derived inflammation impacting the kidneys [2]. Conversely, diets high in red or processed meats increase the production of indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate, which are metabolites linked to renal injury [85,86]. Plant-based and Mediterranean diets are particularly beneficial as they supply prebiotic fibers that promote beneficial bacteria, lower uremic toxin levels, and enhance overall gut and kidney health [87]. Regular inclusion of these dietary modifications can reduce systemic inflammation and oxidative stress, potentially slowing CKD progression. Dietary fiber alleviated the gut microbiota, elevating the level of Bacteroides acidifaciens [99]. A high-fiber diet not only restores the gut microbiota and metabolome in plasma, cecum, and urine but may also slow CKD progression [100]. These effects may be mediated by the restoration of tight junctions in the gut epithelium, attenuation of oxidative stress, and reduction in inflammation and fibrosis partly via an increase in SCFA-producing bacteria [101,102].

5.1. 식이 중재

식이 중재는

CKD 관리의 기초가 되며,

식이 요법은 장내 미생물 군집의 구성과 대사 활동에 직접적인 영향을 미칩니다 [84].

섬유질이 풍부하고

동물성 단백질이 적은 식단은 S

CFA를 생성하는 유익한 박테리아의 성장을 촉진합니다 [83,84],

이는 요독성 독소 생산 감소와 연관되어 있습니다.

SCFA는

장 장벽을 강화하고

신장에 영향을 미치는 장 유래 염증을 감소시키는 항염증 특성을 지닌다[2].

반대로, 적색육이나 가공육이 풍부한 식단은

신장 손상과 연관된 대사산물인 인독실 설페이트와 p-크레실 설페이트의 생성을 증가시킨다[85,86].

식물성 및 지중해식 식단은

유익균 증식을 촉진하고

요독성 독소 수치를 낮추며 전반적인 장 및 신장 건강을 향상시키는

프리바이오틱 섬유를 공급하므로 특히 유익합니다[87].

이러한 식이 조절을 꾸준히 적용하면

전신 염증과 산화 스트레스를 감소시켜 만성 신장병(CKD) 진행을 잠재적으로 늦출 수 있습니다.

식이섬유는

장내 미생물군집을 개선하여

박테로이데스 아시디파시엔스(Bacteroides acidifaciens) 수치를 높였습니다[99].

고섬유질 식단은

혈장, 맹장, 소변의 장내 미생물군과 대사체군을 회복시킬 뿐만 아니라

CKD 진행을 늦출 수도 있습니다[100].

이러한 효과는

장 상피의 단단한 접합부 회복, 산화 스트레스 완화, SCFA 생성 세균 증가를 통한

염증 및 섬유화 감소 등을 통해 부분적으로 매개될 수 있습니다[101,102].

5.2. Probiotics

Probiotics, often referred to as “good bacteria”, are live microorganisms that offer health benefits by improving the balance of the gut microbiota [103]. Common strains include Lactobacillus and Bifidobacterium, both known to support gut health and alleviate dysbiosis in CKD patients [104]. Probiotics compete with harmful bacteria for resources, reduce toxin levels, and promote gut barrier integrity [105,106]. Studies have demonstrated that probiotic supplementation in CKD patients can reduce levels of uremic toxins, potentially slowing the progression of renal dysfunction [107,108,109,110,111,112]. For instance, supplementation with Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium has been associated with decreased inflammatory markers in CKD, indicating beneficial effects beyond the gastrointestinal tract [88]. Probiotics may also modulate immune responses, reducing pro-inflammatory cytokine production, such as IL-6 and TNF-α, which lowers systemic inflammation [105,106]. Additionally, using probiotics in CKD may have cardiovascular benefits, which is a crucial consideration since CKD often coexists with cardiovascular issues [103,113].

5.2. 프로바이오틱스

프로바이오틱스는 흔히 “유익균”으로 불리며, 장내 미생물군집 균형을 개선하여 건강상 이점을 제공하는 생체 미생물이다[103]. 일반적인 균주로는 락토바실러스(Lactobacillus)와 비피도박테리움(Bifidobacterium)이 있으며, 둘 다 장 건강을 지원하고 CKD 환자의 장내 미생물 불균형(dysbiosis)을 완화하는 것으로 알려져 있다[104]. 프로바이오틱스는 유해균과 자원을 놓고 경쟁하며, 독소 수준을 감소시키고 장 장벽 무결성을 촉진합니다 [105,106]. 연구에 따르면 CKD 환자에게 프로바이오틱스를 보충하면 요독성 독소 수준을 감소시켜 신기능 저하 진행을 잠재적으로 늦출 수 있습니다 [107,108,109,110,111,112].

예를 들어,

락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus)와

비피도박테리움(Bifidobacterium) 보충은

CKD에서 염증 지표 감소와 연관되어

위장관을 넘어선 유익한 효과를 시사한다[88].

프로바이오틱스는 또한 면역 반응을 조절하여 IL-6 및 TNF-α와 같은 전염증성 사이토카인 생산을 감소시켜 전신 염증을 낮출 수 있다[105,106]. 또한 CKD에서 프로바이오틱스 사용은 심혈관 이점을 제공할 수 있으며, CKD가 종종 심혈관 문제와 동반되므로 이는 중요한 고려 사항이다 [103,113].

5.3. Prebiotics

Prebiotics are indigestible food components that stimulate the growth and activity of beneficial bacteria in the gut [114]. Examples of prebiotics include fibers, such as inulin, fructo-oligosaccharides, resistant starch, indigestible dextrin (such as resistant dextrin) and galacto-oligosaccharides, which ferment in the gut to produce SCFAs [89,90,91]. As described, these SCFAs play a crucial role in maintaining gut barrier function by promoting immune tolerance and reducing systemic inflammation. In the context of CKD, where gut permeability is often compromised, prebiotics help strengthen the gut barrier and reduce the translocation of endotoxins into the bloodstream, which can exacerbate kidney inflammation [90,91,107]. Prebiotic supplementation has been shown to be reno-protective in CKD by reducing gut-derived uremic toxins [115,116]. By promoting the growth of SCFA-producing bacteria, prebiotics indirectly lower levels of indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate. SCFAs also protect the kidney by inhibiting pro-inflammatory pathways and improving glucose and lipid metabolism, both essential for managing the metabolic disorders associated with CKD.

Clinical studies eval‎uating prebiotics in CKD patients show promising results in improving gut microbiota composition and reducing inflammatory markers and uremic toxins [89,90,91,115,116]. For example, inulin-type prebiotics are associated with increased levels of beneficial Bifidobacterium and Faecalibacterium prausnitzii [117], known for their anti-inflammatory effects. Galacto-oligosaccharides have been found to increase beneficial gut bacteria while reducing pathogenic bacteria [118,119]. Combining probiotics and prebiotics as synbiotics (a strategy that utilizes both in parallel) may have even greater potential in modulating the gut microbiota and slowing kidney disease progression [90,91]. Synbiotic formulations are thought to enhance the survival and efficacy of probiotics by providing a nutritional source (prebiotics), more effectively promoting colonization in the gut. In summary, probiotics and prebiotics represent promising, non-invasive interventions for CKD management. They offer potential benefits through gut microbiota modulation, reduction of uremic toxin levels, and improved gut barrier integrity. However, further research is necessary to refine dosage guidelines, optimize strain selection, and understand the long-term impacts on CKD progression and patient outcomes.

5.3. 프리바이오틱스

프리바이오틱스는 장내 유익균의 성장과 활성을 촉진하는 소화 불가능한 식품 성분이다 [114]. 프리바이오틱스의 예로는 이눌린, 프럭토올리고당, 저항성 전분, 소화 불가능한 덱스트린(예: 저항성 덱스트린), 갈락토올리고당과 같은 섬유질이 있으며, 이들은 장에서 발효되어 SCFA를 생성합니다[89,90,91]. 설명된 바와 같이, 이러한 SCFA는 면역 관용을 촉진하고 전신 염증을 감소시켜 장 장벽 기능 유지에 중요한 역할을 합니다. 장 투과성이 종종 손상되는 만성 신장 질환(CKD) 환경에서 프리바이오틱스는 장 장벽을 강화하고 혈류로의 내독소 이동을 감소시켜 신장 염증을 악화시킬 수 있는 요인을 줄입니다[90,91,107]. 프리바이오틱스 보충은 장 유래 요독성 독소를 감소시켜 CKD에서 신장 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다[115,116]. 프리바이오틱스는 SCFA 생성 세균의 성장을 촉진함으로써 인독실 설페이트와 p-크레실 설페이트 수치를 간접적으로 낮춥니다. SCFA는 또한 CKD와 관련된 대사 장애 관리에 필수적인 프로염증 경로를 억제하고 포도당 및 지질 대사를 개선함으로써 신장을 보호합니다.

CKD 환자에서 프리바이오틱스를 평가한 임상 연구는 장내 미생물군 구성 개선과 염증 표지자 및 요독성 독소 감소에 유망한 결과를 보여줍니다[89,90,91,115,116]. 예를 들어, 이눌린형 프리바이오틱스는 항염증 효과로 알려진 유익한 비피도박테리움(Bifidobacterium)과 파칼리박테리움 프라우스니치이(Faecalibacterium prausnitzii)의 증가와 연관되어 있습니다[117]. 갈락토올리고당은 유익한 장내 세균을 증가시키면서 병원성 세균을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다[118,119]. 프로바이오틱스와 프리바이오틱스를 시너지틱스(동시에 병행하는 전략)로 결합하면 장내 미생물군 조절과 신장 질환 진행 지연에 더 큰 잠재력을 가질 수 있다[90,91]. 시너지틱스 제형은 영양 공급원(프리바이오틱스)을 제공함으로써 프로바이오틱스의 생존율과 효능을 향상시켜 장내 정착을 더 효과적으로 촉진하는 것으로 여겨진다. 요약하면, 프로바이오틱스와 프리바이오틱스는 만성 신장병(CKD) 관리에 있어 유망한 비침습적 중재법이다. 이들은 장내 미생물군 조절, 요독성 독소 수준 감소, 장 장벽 기능 개선을 통해 잠재적 이점을 제공한다. 그러나 투여량 지침을 정교화하고 균주 선택을 최적화하며 CKD 진행 및 환자 결과에 대한 장기적 영향을 이해하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.

5.4. Fecal Microbiota Transplantation (FMT)

FMT involves transferring fecal material from a healthy donor to a recipient, effectively replacing a dysbiotic gut microbiome with a balanced one [120]. Although still in the experimental stages for CKD, FMT has shown promising results in inflammatory and metabolic disorders [121,122], suggesting potential benefits in kidney diseases. The rationale is that FMT can restore a healthy microbiota composition, reducing endotoxemia and systemic inflammation, which are key contributors to CKD [123,124]. In preclinical studies, FMT has been shown to reduce renal injury and inflammation by normalizing gut barrier integrity and reducing levels of pro-inflammatory metabolites [92]. However, FMT carries risks, such as the transmission of infections or unforeseen immune reactions, so further research is required to assess safety, efficacy, and the best protocols for its application in CKD [5]. Nonetheless, as a therapeutic tool, FMT represents an innovative approach with the potential to significantly modify the gut–kidney axis and alleviate CKD symptoms.

5.4. 분변 미생물군 이식(FMT)

FMT는 건강한 기증자의 분변 물질을 수혜자에게 이식하여 불균형한 장내 미생물군을 균형 잡힌 상태로 대체하는 방법입니다[120]. CKD에 대한 적용은 아직 실험 단계이지만, FMT는 염증성 및 대사성 질환에서 유망한 결과를 보여주고 있어[121,122] 신장 질환에서도 잠재적 이점이 있을 것으로 예상됩니다. 이론적 근거는 FMT가 건강한 미생물군 구성으로 회복시켜 CKD의 주요 원인인 내독소혈증과 전신성 염증을 감소시킬 수 있다는 점이다 [123,124]. 전임상 연구에서 FMT는 장 장벽 무결성을 정상화하고 염증 유발 대사산물 수치를 감소시켜 신장 손상과 염증을 줄이는 것으로 나타났다 [92]. 그러나 FMT는 감염 전파나 예상치 못한 면역 반응과 같은 위험을 수반하므로, CKD 적용 시 안전성, 효능 및 최적 프로토콜을 평가하기 위한 추가 연구가 필요하다[5]. 그럼에도 불구하고 치료 도구로서 FMT는 장-신장 축을 크게 변화시키고 CKD 증상을 완화할 잠재력을 지닌 혁신적인 접근법을 제시한다.

5.5. Metabolites Modulation

The modulation of gut-derived metabolites, particularly uremic toxins, is an important approach to addressing gut–kidney axis dysfunction. Targeting specific toxins, including indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate, can mitigate adverse effects on the kidneys. This can be achieved through dietary interventions, prebiotics and adsorbents that capture and reduce the absorption of harmful metabolites. Pharmaceutical interventions have also shown promise. For example, AST-120 is an oral adsorbent that binds indole and other indoxyl sulfate precursors in the gut to reduce uremic toxins [125]. Although AST-120 is not widely accepted in all medical guidelines, randomized controlled trials in Japan involving pre-dialysis CKD patients (CAP-KD trial) demonstrated a significantly improved rate of renal function decline with AST-120 administration [93,94]. Its effectiveness in slowing CKD progression by reducing indoxyl sulfate levels has been validated. However, a large-scale study in Western countries (the EPPIC trial) found no significant CKD progression delay with AST-120 compared to a placebo [126], potentially due to adherence issues and adverse impacts on the gut environment. Further research may identify other compounds or pharmacologic agents capable of modulating gut-derived toxins and providing additional therapeutic options for kidney disease patients. Recent studies reported that administering the oral antibiotic vancomycin to remove gut microbiota in ESRD patients significantly reduced plasma concentrations of indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate [95]. However, it is crucial to minimize overall exposure to vancomycin to reduce the risk of developing vancomycin-resistant enterococci (VRE) [127]. On the other hand, germ-free mice with ischemia-reperfusion (I/R)-induced acute kidney injury (AKI) and CKD models demonstrated more severe renal damage than mice with a symbiotic microbiota [128], possibly due to the beneficial effects of SCFAs. A sodium-glucose co-transporter (SGLT)-2 inhibitor, canagliflozin, in renal failure mice, changed the gut microbiota composition and reduced gut-derived uremic toxins by increasing glucose delivery to the distal intestine through SGLT-1 inhibition [96]. SGLT-2 inhibitors are widely used to improve kidney outcomes [129], while the mechanisms underlying their reno-protective effects are not fully understood. These mechanisms may involve the gut–kidney axis, partly through the enhancement of ketone body production by shifting energy metabolism [79].

5.5. 대사산물 조절

장 유래 대사산물, 특히 요독성 독소의 조절은 장-신장 축 기능 장애를 해결하는 중요한 접근법이다. 인독실 설페이트 및 p-크레실 설페이트를 포함한 특정 독소를 표적화하면 신장에 미치는 악영향을 완화할 수 있다. 이는 유해 대사산물의 포획 및 흡수를 감소시키는 식이 개입, 프리바이오틱스 및 흡착제를 통해 달성될 수 있다. 약물적 개입도 유망한 결과를 보여주고 있다. 예를 들어, AST-120은 장내에서 인돌 및 기타 인독실 설페이트 전구체를 결합하여 요독성 독소를 감소시키는 경구용 흡착제이다 [125]. AST-120이 모든 의료 지침에서 널리 인정되지는 않지만, 일본에서 투석 전 만성 신장병(CKD) 환자를 대상으로 한 무작위 대조 시험(CAP-KD 시험)에서는 AST-120 투여 시 신기능 저하 속도가 유의미하게 개선된 것으로 나타났습니다[93,94]. 인듐설페이트 수치를 감소시켜 CKD 진행을 늦추는 효과는 검증되었습니다. 그러나 서구 국가에서 진행된 대규모 연구(EPPIC 시험)에서는 위약 대비 AST-120 투여 시 CKD 진행 지연 효과가 유의미하지 않았습니다[126]. 이는 복약 순응도 문제와 장 환경에 대한 부정적 영향 때문일 수 있습니다. 추가 연구를 통해 장 유래 독소를 조절할 수 있는 다른 화합물이나 약리학적 제제를 확인하여 신장 질환 환자에게 추가 치료 옵션을 제공할 수 있을 것입니다. 최근 연구에 따르면 말기 신부전(ESRD) 환자에게 장내 미생물을 제거하기 위해 경구 항생제 반코마이신을 투여했을 때 혈장 내 인독실 설페이트와 p-크레실 설페이트 농도가 현저히 감소했다고 보고되었다[95]. 그러나 반코마이신 내성 장구균(VRE) 발생 위험을 줄이기 위해 반코마이신 전반적 노출을 최소화하는 것이 중요하다[127]. 반면, 무균 마우스에서 허혈-재관류(I/R)로 유발된 급성 신장 손상(AKI) 및 만성 신장 질환(CKD) 모델은 공생 미생물군을 가진 마우스보다 더 심각한 신장 손상을 보였는데[128], 이는 단쇄지방산의 유익한 효과 때문일 수 있다. 신부전 마우스에서 나트륨-포도당 공동수송체(SGLT)-2 억제제인 카나글리플로진은 SGLT-1 억제를 통해 원위 장으로의 포도당 전달을 증가시켜 장내 미생물군 구성 변화를 유도하고 장 유래 요독성 독소를 감소시켰다[96]. SGLT-2 억제제는 신장 예후 개선을 위해 널리 사용되지만[129], 그 신장 보호 효과의 기전은 완전히 밝혀지지 않았다. 이러한 기전은 부분적으로 에너지 대사 전환을 통한 케톤체 생산 증진을 통해 장-신장 축과 관련될 수 있다[79].

5.6. Defecation Modulation

Regular bowel movements are crucial for gut–kidney health, as they affect the retention of gut-derived toxins [130]. CKD patients, particularly those on maintenance dialysis, experience a high preval‎ence of constipation [130,131]. Mechanisms contributing to constipation include impaired blood flow to the intestines, neurological issues affecting intestinal peristalsis, side effects of certain medications (e.g., ion-exchange resins or oral iron supplements), dietary restrictions (e.g., potassium restrictions reducing fiber intake) and changes in the gut microbiota [130,132]. Constipation in CKD can prolong colonic transit time, increase the retention of intestinal contents, promote putrefaction reactions, and potentially worsen CKD. An epidemiological study in non-CKD patients indicated that those with constipation had a higher rate of progression to CKD and increased risk of ESRD compared to those without constipation [41]. Therefore, bowel regulation interventions, such as fiber supplementation, laxatives, and stool softeners, may serve as an effective, indirect approach to reducing gut–kidney axis dysfunction. Increased intake of dietary fiber and water encourages regular bowel movements, allowing uremic toxins to be excreted before entering systemic circulation [133]. Among laxatives, lubiprostone activates chloride channels in intestinal epithelial cells, increasing intestinal fluid secretion and promoting content movement, providing a laxative effect [134]. Studies in renal failure mice show that lubiprostone improves the altered gut environment associated with renal failure, reduces the accumulation of gut-derived blood uremic toxins, and slows CKD progression [38]. It has also been shown to increase bacteria typically reduced in CKD, such as Lactobacillus and Prevotella species. Linaclotide has shown effects in renal failure mice, reducing TMAO levels and alleviating renal damage and myocardial fibrosis [97]. Lactulose also slows the progression of CKD in renal failure mice [98]. Importantly, lactulose may act not only as defecation modulation but also as prebiotic and metabolic modulation. As a prebiotic, lactulose resists digestion in the upper gastrointestinal tract, reaching the colon where it is fermented by beneficial bacteria, such as Bifidobacteria and Lactobacillus [135,136], which outcompete ammonia-producing bacteria and enhance SCFA production. Furthermore, as modulation of ammonia metabolism, SCFAs acidify the gut lumen, leading to an increase in ammonium ions and a decrease in freely absorbable ammonia [137]. This modulation of ammonia metabolism may reduce serum ammonia levels and help limit the accumulation of uremic toxins that are toxic to the kidneys. Indeed, lactulose significantly decreased urea levels in the clinical prospective study [138]. In addition, a randomized clinical trial revealed that lactulose increased Bifidobacteria and Lactobacillus and decreased serum creatinine levels, suggesting the reno-protective effect presumably via modulation of the microbiome [139].

Each of these therapeutic approaches—dietary interventions, probiotics and prebiotics, FMT, metabolite modulation and bowel movement regulation—holds promise in mitigating the CKD progression via the gut–kidney axis. Together, they represent a multifaceted approach to managing CKD progression, reducing inflammation, systemic toxicity and oxidative stress. Further research is essential for specific interventions, especially FMT and metabolite-focused treatments, but the gut–kidney axis remains a promising therapeutic target in CKD management. These strategies collectively emphasize the potential of modulating gut health to improve kidney outcomes, a potential that continues to expand with advances in microbiome and nephrology research.

5.6. 배변 조절

정기적인 배변은 장 유래 독소 저류에 영향을 미치므로 장-신장 건강에 매우 중요하다[130]. 만성 신장 질환(CKD) 환자, 특히 유지 투석 환자는 변비 발생률이 높다[130,131]. 변비 발생 기전에는 장 혈류 장애, 장 연동 운동에 영향을 미치는 신경학적 문제, 특정 약물(이온 교환 수지 또는 경구 철분 보충제 등)의 부작용, 식이 제한(섬유질 섭취 감소로 이어지는 칼륨 제한 등), 장내 미생물군 변화 등이 포함된다[130,132]. CKD에서의 변비는 대장 통과 시간을 연장시키고, 장 내용물 체류를 증가시키며, 부패 반응을 촉진하여 CKD를 악화시킬 수 있습니다. 비-CKD 환자를 대상으로 한 역학 연구에 따르면, 변비가 있는 환자는 변비가 없는 환자에 비해 CKD로의 진행률이 높고 말기 신부전(ESRD) 위험이 증가했습니다[41]. 따라서 식이섬유 보충, 완하제, 변연화제와 같은 배변 조절 중재는 장-신장 축 기능 장애를 감소시키는 효과적인 간접적 접근법이 될 수 있다. 식이섬유와 수분 섭취 증가는 규칙적인 배변을 촉진하여 요독성 독소가 전신 순환계로 유입되기 전에 배설되도록 한다 [133]. 변비약 중 루비프로스톤은 장 상피 세포의 염화물 채널을 활성화하여 장액 분비를 증가시키고 내용물 이동을 촉진함으로써 완하 효과를 제공합니다 [134]. 신부전 마우스 연구에 따르면 루비프로스톤은 신부전과 관련된 장 환경 변화를 개선하고, 장에서 유래한 혈중 요독성 독소의 축적을 감소시키며, 만성 신장병 진행을 늦춥니다 [38]. 또한 CKD에서 일반적으로 감소하는 유산균(Lactobacillus) 및 프레보텔라(Prevotella) 종과 같은 박테리아를 증가시키는 것으로 나타났습니다. 리나클로타이드(Linaclotide)는 신부전 마우스에서 TMAO 수치를 감소시키고 신장 손상 및 심근 섬유화를 완화하는 효과를 보였습니다[97]. 락툴로스(Lactulose) 또한 신부전 마우스에서 CKD 진행을 늦춥니다[98]. 중요한 점은 락툴로스가 배변 조절뿐만 아니라 프리바이오틱 및 대사 조절 역할도 할 수 있다는 것이다. 프리바이오틱으로서 락툴로스는 상부 위장관에서 소화되지 않고 대장에 도달하여 비피도박테리아(Bifidobacteria) 및 락토바실러스(Lactobacillus)와 같은 유익한 박테리아에 의해 발효된다[135,136]. 이 과정에서 암모니아 생성 박테리아를 억제하고 단쇄지방산(SCFA) 생산을 증진시킨다. 또한 암모니아 대사 조절 측면에서 SCFA는 장 내강을 산성화시켜 암모늄 이온을 증가시키고 자유롭게 흡수 가능한 암모니아를 감소시킵니다[137]. 이러한 암모니아 대사 조절은 혈청 암모니아 수치를 낮추고 신장에 독성을 미치는 요독성 독소의 축적을 제한하는 데 도움이 될 수 있습니다. 실제로 임상 전향적 연구에서 락툴로스는 요소 수치를 현저히 감소시켰습니다[138]. 또한 무작위 임상시험에서 락툴로오스가 비피도박테리아와 락토바실러스 증가 및 혈청 크레아티닌 수치 감소를 유발하여, 미생물군 조절을 통한 신장 보호 효과를 시사하였다[139].

식이 중재, 프로바이오틱스 및 프리바이오틱스, FMT, 대사산물 조절, 배변 운동 조절 등 이러한 각 치료 접근법은 장-신장 축을 통해 만성 신장 질환(CKD) 진행을 완화하는 데 유망합니다. 이들은 종합적으로 CKD 진행 관리, 염증 감소, 전신 독성 및 산화 스트레스 경감을 위한 다각적 접근법을 제시합니다. 특히 FMT 및 대사산물 중심 치료법과 같은 특정 중재에 대한 추가 연구가 필수적이지만, 장-신장 축은 CKD 관리에서 여전히 유망한 치료 표적으로 남아 있다. 이러한 전략들은 종합적으로 장 건강 조절을 통한 신장 결과 개선 가능성을 강조하며, 이 가능성은 미생물군집 및 신장학 연구의 진전과 함께 지속적으로 확대되고 있다.

6. Conclusions

The gut–kidney axis involves complex interactions mediated by systemic inflammation, endotoxemia, oxidative stress, and metabolites derived from protein and carbohydrate fermentation, as well as dietary AGEs [3,4,5,6]. Each of these pathways contributes to a cycle of inflammation, immune activation, and oxidative stress, creating a damaging feedback loop that accelerates CKD progression. Addressing these mechanisms, potentially through dietary interventions, prebiotics, and therapeutics targeting gut-derived toxins, may offer new pathways to slow kidney disease progression and improve patient outcomes. This comprehensive understanding of the gut–kidney axis highlights the importance of gut microbiota management in CKD and underscores the need for future research focused on targeted treatments to interrupt these pathological processes. The gut–kidney axis is part of a larger network, sometimes called the gut–kidney–cardiovascular (heart) axis, due to the overlapping effects that dysbiosis and gut-derived toxins have on both kidney and cardiovascular health [5]. The gut–kidney axis significantly impacts cardiovascular disease associated with CKD. Dysbiosis and uremic toxins in the gut can contribute to increased rates of atherosclerosis, hypertension, and heart disease in CKD patients. The accumulation of indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate and TMAO contributes to a pro-inflammatory and pro-oxidative state that aggravates kidney and cardiovascular diseases. This relationship highlights the importance of managing kidney health and cardiovascular risk factors through a gut-focused approach.

There remain gaps in understanding species-specific microbiota roles and causative mechanisms within the gut–kidney axis. Further research on microbial signaling pathways linking gut dysbiosis, systemic inflammation, and kidney fibrosis, as well as the role of individual microbial species and longitudinal studies tracking microbiome changes, are crucial to refining therapeutic strategies. Next-generation probiotics, designed to target specific bacterial strains and precision microbiome-modulation techniques, represent future treatment avenues. Individualized therapies based on a patient’s unique microbiome profile may optimize gut–kidney health by reducing toxin levels and reinforcing the gut barrier. In addition, in the context of an activated urea cycle in CKD, an intervention targeting gut ammonia production or adsorption could potentially reduce uremic toxin levels. This approach may include the use of urease inhibitors or specialized ammonia adsorbents.

In summary, the gut–kidney axis represents a promising target for managing CKD and related complications. By addressing gut dysbiosis, reducing uremic toxins, and improving gut barrier integrity, therapeutic interventions aimed at the microbiome hold the potential to slow CKD progression and enhance patient outcomes. Further research is essential for developing microbiome-based treatments that could transform kidney disease management.

6. 결론

장-신장 축은 전신성 염증, 내독소혈증, 산화 스트레스, 단백질 및 탄수화물 발효에서 유래된 대사산물, 그리고 식이성 AGEs[3,4,5,6]에 의해 매개되는 복잡한 상호작용을 포함한다. 이러한 각 경로는 염증, 면역 활성화, 산화 스트레스의 순환 고리에 기여하여 CKD 진행을 가속화하는 손상적인 피드백 루프를 생성한다. 이러한 메커니즘을 식이 중재, 프리바이오틱스, 장 유래 독소를 표적으로 하는 치료제 등을 통해 해결하는 것은 신장 질환 진행을 늦추고 환자 예후를 개선할 새로운 경로를 제시할 수 있다. 장-신장 축에 대한 이러한 포괄적 이해는 CKD에서 장내 미생물군 관리의 중요성을 부각시키며, 이러한 병리적 과정을 차단하기 위한 표적 치료에 초점을 맞춘 향후 연구의 필요성을 강조한다. 장-신장 축은 장내 미생물 불균형과 장 유래 독소가 신장 및 심혈관 건강에 미치는 중첩된 영향으로 인해 때때로 장-신장-심혈관(심장) 축이라고도 불리는 더 큰 네트워크의 일부입니다[5]. 장-신장 축은 CKD와 관련된 심혈관 질환에 상당한 영향을 미칩니다. 장내 미생물 불균형과 요독성 독소는 CKD 환자의 동맥경화증, 고혈압, 심장 질환 발생률 증가에 기여할 수 있습니다. 인독실 설페이트, p-크레실 설페이트 및 TMAO의 축적은 신장 및 심혈관 질환을 악화시키는 염증 촉진 및 산화 촉진 상태를 유발합니다. 이러한 관계는 장 중심 접근법을 통한 신장 건강 및 심혈관 위험 인자 관리의 중요성을 부각시킵니다.

장-신장 축 내에서 종 특이적 미생물군집의 역할과 원인 기전에 대한 이해에는 여전히 공백이 존재한다. 장 내 미생물 불균형, 전신성 염증, 신장 섬유화를 연결하는 미생물 신호 전달 경로에 대한 추가 연구와 개별 미생물 종의 역할, 미생물군집 변화를 추적하는 종단적 연구는 치료 전략 정교화에 필수적이다. 특정 박테리아 균주를 표적으로 설계된 차세대 프로바이오틱스와 정밀 미생물군집 조절 기술은 미래 치료 방향을 제시한다. 환자의 고유한 미생물군집 프로파일을 기반으로 한 개별화 치료는 독소 수준을 감소시키고 장 장벽 기능을 강화함으로써 장-신장 건강을 최적화할 수 있다. 또한 만성 신장 질환(CKD)에서 활성화된 요소 순환의 맥락에서, 장 내 암모니아 생성 또는 흡착을 표적으로 하는 중재는 요독성 독소 수준을 잠재적으로 감소시킬 수 있다. 이러한 접근법에는 요소분해효소 억제제나 특수 암모니아 흡착제의 사용이 포함될 수 있다.

요약하면, 장-신장 축은 만성 신장 질환 및 관련 합병증 관리를 위한 유망한 표적입니다. 장내 미생물 불균형 해결, 요독성 독소 감소, 장 장벽 무결성 개선을 통해 미생물군집을 대상으로 한 치료적 개입은 만성 신장 질환 진행을 늦추고 환자 예후를 개선할 잠재력을 지닙니다. 신장 질환 관리를 혁신할 수 있는 미생물군집 기반 치료법 개발을 위해서는 추가 연구가 필수적입니다.

Author Contributions

Conceptualization, K.T.; formal analysis, K.T., H.N. and K.F.; investigation, K.T., N.U., H.N., K.F. and S.H.; writing—original draft preparation, K.T.; writing—review and editing, K.T., N.U., H.N., K.F., S.H., S.K. and J.W.; supervision, J.W. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

Institutional Review Board Statement

Not applicable.

Informed Consent Statement

Not applicable.

Data Availability Statement

No datasets were generated during and/or analyzed during the current study.

Conflicts of Interest

The authors declare no conflicts of interest.

Funding Statement

This research was funded by the Japanese Society for the Promotion of Science (JSPS)/Grant-in-Aid for Scientific Research (C) (24K11411, to K.Ts.). The funder had no role in the design of the study; in the collection, analyses or interpretation of data; in the writing of the manuscript or in the decision to publish the results.

Footnotes

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References

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