Biostatistics

그동안 제가 게을러서 계속해서 ADaM 에 대해서 글을 못 올려서 죄송합니다. 관심이 있으신분은 제가 올린것을 다 소화시키는것도 그리 쉬운일은 아니었으리라 추측해봅니다. 이번에는 주로 efficacy에 관한것을 소개하겠지만 우선 간단히 ADVS와  ADEX에 대해서 설명을 하겠습니다. ADVS는 Vital Sign,그러니까 의사를 방문할때마다 하는 간단하 테스트들이고 많은 경우에 중요하지않고. HR (Heart Rate), SBP, DBP, Height, Weight 정도이지만 가끔 중요하게 될때가 있어서 그리 힘들지는 않지만 꼭 알아두어야 하는 데이타입니다. Weight과 Height의 연관관계를 계산한것이 BSA와 BMI인데 주사약일경우에는 얼마만큼 투약을 해야하느냐를 BMI를 기준으로 하기도 하고, 또 어떤경우에는 환자의 몸에 물이 차면서 붓는 Edema라는 현상이 생기는데, 이런경우 weight이 갑자기 늘게되는데 문제가 크죠. 물론 weight는 갑자기 줄어들어도 문제고요. 또, 혈약이 너무 올라가면 그 이유가 임상시험약때문인지 생각해봐야 하는데 그래서 임상약의 복용날과 비교하기도 합니다. 어쨋던 간단하면서도 가끔 중요해지는 데이타입니다. ADEX는 사실 간단한것 같으면서도 아주 복잡해질수있는데 그이유가 요즘은 약의 복용자체가 아주 복잡해져서 그렇죠. 오래전에는 그저 주사를 일주일이나 한달에 한번정도로 투약을 했는데 여러가지 이유로 요즘은 알약으로 대처하고 있습니다. 가장 큰이유는 돈이라고 봅니다. 알약은 우선 의사를 꼭 만나 볼필요가 없고, 손쉽게 복용할수있고, 보험회사로서도 콘트롤하기 쉽고, 등등. 어쨋던 ADEX에 대해서는 인터넷에서 찾아보시면 예도 있고 한데, 사실 회사마다 너무나도 다른 투약방법을 써서 그 회사에서 일을 하기전에는 완전히 알기가 힘듭니다.  Efficacy를 얘기하다보면 당연히 약의 효능을 기록하는것이겠죠. 제가 전에 pain killer medicine 임상시험에 일을 할때 좀 100% 동의 하기 힘들었던것이 pain grade였습니다. 어떤사람은 조금만 아파도 1-5 중에 5 라고 적는 반면에 어떤사람들은 어느정도 아파서는 3이라고 하지않는거죠. 그러니까 이런 grade들을 간단한 average를 내게되면 그 뜻을 제대로 표현하기가 힘든거죠. 뭐, 간단한 pain정도야 그렇겠지만 암 치료제는 그런식으로 할수가 없죠. 또 암치료제라고 해도 solid tumor같은것은 tumor 자체의 사이즈를 재고 그 사이즈가 얼마나 줄어드느냐에 따라서 response가 있다 없다라고 하죠. 그런데 tumor라는것이 모양들이 다 달라서 사이즈를 재는 방법들이 여러가지인데, 가장 긴것을 재는 경우가 있고, 그 것에 90도 직각 선을 긋고 그 선의 길이와 곱해서 area 를 구하는 방법도 있죠. 또 tumor가 딱 하나면 몰라도 여러개가 있는것이 보통인데 그런경우 Target tumor와 non-target tumor로 나누어서 monitoring을 합니다. 이런 모든것의 자료를 보관하는것이 ADRS입니다. 누구나 동의할수있는 한가지 방법을 쓰는것이 중요해서 RECIST 라는 방법을 씁니다. 이 사이트의 member이시고 CDISC의 전문가이신 Keven Lee님께서 전회사에서 일하실때 PhUSE conference에 올리신 powerpoint 를 읽어보시면 이해하기가 쉬울겁니다. 아래 링크를 열어보세요. <a href="https://www.cytel.com/hubfs/0-library-0/pdfs/CDISCJourneyonSolidTumorusingRECIST1.1.pdf">https://www.cytel.com/hubfs/0-library-0/pdfs/CDISCJourneyonSolidTumorusingRECIST1.1.pdf</a> 대개 4가지의 response 로 나누는데 Complete response (CR), Partial response (PR), Stable disease (SD), Progressive disease (PD) 라고 합니다. 아주 blockbuster drug 이 아닌경우에는 말기환자들이 CR이 많이 나오는 경우는 아주 드물고, 보통 PR만 많이 나와도 성공했다고 봐야겠죠. 그런데 요즘도 solid tumor정도가 위험한 암 이기는 하지만 blood and bone marrow cancer는 아주 심각한 암입니다. 그런데 solid tumor같이 간단히 tumor 길이를 잰다거나해서 monitoring을 할수없죠. 그래서 중요해지는것이 Lab data이고 ADRS 또한 복잡해집니다. 그래서 요즘 Oncology에서 가장 잘 쓰는 ADaM file이 ADTTE (Time to event)입니다. Event 자체는 PD가 될수도있고 Death가 될수도있는데, 과연 event가 생길때까지 얼마나 걸리느냐가 중요해지는거죠. PFS (Progression Free Survival) 이라하면 다시 암이 재발할때까지 얼마나 버티느냐이고, 그냥 Survival하면 죽을때까지죠. 이제는 그저 생명연장 정도가지고는 FDA 승인받기 힘들고 PFS가 좋아야 하죠. ADTTE는 사실 데이타 자체는 간단합니다. 자세한것은 아래 파일을 열어보시면 보실수있습니다. <a href="https://www.cdisc.org/system/files/all/standard_category/application/pdf/adam_tte_final_v1.pdf">https://www.cdisc.org/system/files/all/standard_category/application/pdf/adam_tte_final_v1.pdf</a> 이 ADTTE로 만드는 가장 유명한 plot이 Survival plot인데 oncology clinical trial을 하실려면 아주 중요한 graph입니다. Oncology 임상시험에서 일을 하실려면 정말 중요한 plot입니다. 사실 ADTTE는 간단히 말해서 event가 뭐냐? 얼마나 걸렸냐? Censor 는 뭐냐? (이것이 중요하기는 합니다. 저도 처음에 이해하기 힘들었는데 간단히 말해서 event는 일어나지 않았지만 더이상의 데이타가 없던가 진행중이라는 것인데, 잘 이해하고 넘어가셔야 좋습니다), 결과는 어떠냐? 정도입니다. data structure는 간단하다는 말이지만 만드는데는 임상시험약 자체의 많은 지식이 필요합니다. 그 외에도 ADaM file들이 더 있겠는데 PK/PD data 를 위한 ADPD, ADPK가 있지만 그리 어렵지도않고 주로 그리 중요하게 되는경우도 없습니다. 어쨋던 어떤 임상시험을 하느냐에 따라서 ADaM의 수나 content 자체가 복잡해지거나 간단해질수있는데, 실지로 일경험을 하기전에는 이해하기 어려울겁니다. 그러니까 첫job을 잡기 위해서는 가장 기본적인것들을 이해하고 인터뷰할때 대화가 통할정도면 된다고 생각합니다. 경험이 2년이 안되는 초보자로서 CDISC의 전문가가 된다는것은 거의 불가능할겁니다. 물론 지식면으로 잘 안다고 해도 실지로 데이타를 다룰때는 힘들거라고 생각합니다. 다음에는 ISS와 ISE ADaM에 대해서 마지막으로 설명드리겠습니다. ADaM의 자세한것들은 이곳에 다 언급할수도 없고, 제가 kevin Lee님처럼 전문가도 아니고해서 많이 언급을 못하니 인터넷에서 직접 찾아보시기 바랍니다. 저는 전체적인 설명만 드립니다.