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Gamma-aminobutyric acid as a potential postbiotic mediator in the gut–brain axis

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• Published: 02 April 2024

Gamma-aminobutyric acid as a potential postbiotic mediator in the gut–brain axis

• Jason D. Braga, 
• Masubon Thongngam & 
• Thanutchaporn Kumrungsee 

npj Science of Food volume 8, Article number: 16 (2024) Cite this article

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Abstract

Gamma-aminobutyric acid (GABA) plays a crucial role in the central nervous system as an inhibitory neurotransmitter. Imbalances of this neurotransmitter are associated with neurological diseases, such as Alzheimer’s and Parkinson’s disease, and psychological disorders, including anxiety, depression, and stress. Since GABA has long been believed to not cross the blood–brain barrier, the effects of circulating GABA on the brain are neglected. However, emerging evidence has demonstrated that changes in both circulating and brain levels of GABA are associated with changes in gut microbiota composition and that changes in GABA levels and microbiota composition play a role in modulating mental health. This recent research has raised the possibility that GABA may be a potent mediator of the gut–brain axis. This review article will cover up-to-date information about GABA-producing microorganisms isolated from human gut and food sources, explanation why those microorganisms produce GABA, food factors inducing gut–GABA production, evidence suggesting GABA as a mediator linking between gut microbiota and mental health, including anxiety, depression, stress, epilepsy, autism spectrum disorder, and attention deficit hyperactivity disorder, and novel information regarding homocarnosine-a predominant brain peptide that is a putative downstream mediator of GABA in regulating brain functions. This review will help us to understand how the gut microbiota and GABA-homocarnosine metabolism play a significant role in brain functions. Nonetheless, it could support further research on the use of GABA production-inducing microorganisms and food factors as agents to treat neurological and psychological disorders.

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In the gut, trillions of microbes form a complex community, commonly known as the gut microbiota1. Gut microbiota produces thousands of unique small molecules or metabolites that can potentially affect host health2. Commonly identified metabolites include short-chain fatty acids (SCFAs), bile acids, choline metabolites3,4, vitamins5, amino acids6, and neurotransmitters7. The bidirectional communication pathway between the gut microbiota and the gut and their interaction with the central nervous system is termed the brain–gut–microbiome axis8. The gut microbiota and its metabolites affect host health through the brain8 and peripheral systems9. Metabolites travel by sending signals to the brain via the vagus nerve10 or blood–brain barrier (BBB) after crossing the intestinal barrier11. These metabolites are considered postbiotics because they can improve disease phenotypes and regulate the gut microbiota and metabolic pathways12 (Fig. 1). In contrast, dyshomeostasis of the gut microbiota and postbiotics leads to a variety of diseases in the host, such as metabolic, cardiovascular, and neurological diseases13,14.

장내에는 수조 개의 미생물이 복잡한 공동체를 형성하며,

이를 일반적으로 장내 미생물군집(gut microbiota)이라고 부릅니다1.

장내 미생물군집은

수천 가지의 독특한 소분자 물질 또는 대사산물(metabolites)을 생성하며,

이는 숙주의 건강에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있습니다2.

일반적으로 확인되는 대사산물로는

단쇄 지방산(SCFAs), 담즙산, 콜린 대사산물3,4, 비타민5, 아미노산6, 신경전달물질7 등이 있습니다.

장내 미생물군집과 장 사이의 양방향 소통 경로 및 중추신경계와의 상호작용은

뇌-장-미생물군집 축(brain–gut–microbiome axis)8이라 불립니다.

장내 미생물군집과 그 대사산물은

뇌8 및 말초 시스템9을 통해 숙주의 건강에 영향을 미칩니다.

대사산물은

장 장벽을 통과한 후 미주신경10 또는

혈뇌장벽(BBB)을 통해 뇌로 신호를 전달하며 이동한다11.

공생 장내 미생물이 중추신경계(CNS)에 미치는 영향에 대한 증거가 점차 증가하고 있으나, 대부분 간접적 증거에 그치고 있다. 그러나 정상적인 건강한 동물에서 Lactobacillus rhamnosus와 같은 유산균이 중추신경계의 신경전달물질 수용체에 직접적인 영향을 미칠 수 있는지는 알려지지 않았다. GABA는 중추신경계의 주요 억제성 신경전달물질로, 많은 생리적 및 심리적 과정의 조절에 중요한 역할을 한다. 중추 GABA 수용체 발현의 변화는 기능성 장 장애와 높은 동반 발병률을 보이는 불안 및 우울증의 병인에 관여하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 L. rhamnosus (JB-1)의 만성 투여가 대조군 마우스에 비해 뇌 내 GABAB1b mRNA 발현에 영역별 변화를 유발함을 보여주었다. 즉, 피질 영역(대상회 및 전전두엽)에서는 발현이 증가한 반면, 해마, 편도체 및 청색핵에서는 발현이 감소하였다. 또한, L. rhamnosus (JB-1)는 전전두피질과 편도체에서 GABAAα2 mRNA 발현을 감소시켰으나, 해마에서는 GABAAα2 발현을 증가시켰습니다. 중요한 점은, L. rhamnosus (JB-1)가 스트레스 유발 코르티코스테론과 불안 및 우울 관련 행동을 감소시켰다는 것입니다. 더욱이, 이러한 신경화학적 및 행동적 효과는 미주신경절제 마우스에서는 관찰되지 않았으며, 이는 장내 세균과 뇌 사이의 주요 조절적 상시 통신 경로로서 미주신경의 역할을 확인시켜 주었다. 종합하면, 이러한 결과들은 장-뇌 축의 양방향 통신에서 세균의 중요한 역할을 강조하며, 특정 미생물들이 불안 및 우울증과 같은 스트레스 관련 장애의 유용한 치료 보조제로 입증될 수 있음을 시사한다.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11253888/

이러한 대사산물은 질병 표현형을 개선하고

장내 미생물군집 및 대사 경로를 조절할 수 있기 때문에

포스트바이오틱스로 간주된다12(그림 1).

반면,

장내 미생물군집과 포스트바이오틱스의 불균형은

대사성 질환, 심혈관 질환, 신경계 질환 등 숙주의 다양한 질환을 유발한다13,14.

Fig. 1: Overview of the interplay of dietary factors, gut microbiota, microbial metabolites, and brain health.

These dietary factors, including probiotics, prebiotics, fermented foods, and microbial enzymes, positively affect gut microbiota composition that stimulates the release of GABA and other microbial metabolites. As microbial GABA passes through the intestinal barrier, it influences brain compound levels via blood-brain barrier or vagus nerve and improves brain function. This figure was created using Biorender.com.

그림 1: 식이 인자, 장내 미생물군집, 미생물 대사산물 및 뇌 건강 간의 상호작용 개요.

프로바이오틱스, 프리바이오틱스, 발효 식품, 미생물 효소 등

이러한 식이 인자들은

장내 미생물군 구성에 긍정적 영향을 미쳐

GABA 및 기타 미생물 대사산물의 분비를 촉진한다.

미생물성 GABA가

장벽을 통과하면 혈뇌 장벽이나 미주 신경을 통해

뇌 내 화합물 농도에 영향을 미치고 뇌 기능을 개선한다.

본 그림은 Biorender.com을 사용하여 제작되었다.

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Among recently developed postbiotics, GABA has gained much attention. Liu et al. (2017) showed changes in bacteria with the glutamic acid decarboxylase (GAD, K01580) enzyme gene, which is responsible for converting glutamate to GABA between control and obese individuals15. Furthermore, Kootte et al. (2017) demonstrated that GABA and GABA-producing bacteria were the most altered plasma metabolites and bacteria in fecal microbiota transplantation from lean individuals to people with metabolic syndrome16. Moreover, the intake of probiotics, such as Lactobacillus and Bifidobacterium, promotes an increase in GABA in both the gut and the brain11,17,18. These findings indicate that GABA is a possible postbiotic mediator of the gut–brain axis, which in turn regulates host health.

This manuscript reviews the development of GABA-producing microorganisms isolated from the human gut and fermented food products, as well as their potential to mediate the gut–brain axis based on available scientific evidence.

최근 개발된 포스트바이오틱스 중

GABA가 많은 관심을 받고 있다.

Liu 등(2017)은

대조군과 비만군 간 글루타메이트를

GABA로 전환하는 글루탐산 탈카르복실효소(GAD, K01580) 효소 유전자를 가진

박테리아의 변화를 보여주었다15.

또한 Kootte 등(2017)은

정상 체중자에서 대사증후군 환자로의 분변 미생물 이식 시

GABA 및 GABA 생성균이

혈장 대사산물과 장내 미생물군에서 가장 크게 변화한 요소임을 입증했습니다16.

더불어 Lactobacillus 및 Bifidobacterium과 같은 프로바이오틱스 섭취는

장과 뇌 모두에서 GABA 증가를 촉진합니다11,17,18.

이러한 결과들은

GABA가 장-뇌 축의 잠재적 포스트바이오틱 매개체로서

숙주 건강을 조절할 수 있음을 시사한다.

본 논문은

인간 장내 및 발효 식품에서 분리된 GABA 생성 미생물의 개발 현황과,

기존 과학적 증거를 바탕으로 한 장-뇌 축 조절 가능성에 대해 검토한다.

GABA metabolism

GABA was first discovered in the brain in 195019; years later, it was recognized as a key inhibitory neurotransmitter20. The functional importance of GABA is not limited to the brain; evidence suggests that it also has significance in peripheral tissues such as the gut, urinary bladder, heart, lung, ovary, and pancreas21. In terms of GABA concentration, the brain contains a high concentration with an average value of 2–3 mmol/g wet weight (20–30 mmol/g protein) and a regional distribution of 10–30 mmol/g protein, whereas most peripheral tissues have low GABA content, which is approximately 1% of that in the brain21. Among peripheral organs, GABA is abundant in the pancreas, and recent research suggests that the pancreatic GABA system plays an important role in protecting the pancreas and regulating insulin metabolism22.

GABA 대사

GABA는

1950년 뇌에서 최초로 발견되었으며19,

이후 주요 억제성 신경전달물질로 인식되었다20.

GABA의 기능적 중요성은

뇌에 국한되지 않으며,

장, 방광, 심장, 폐, 난소, 췌장 등 말초 조직에서도 중요한 역할을 한다는 증거가 제시된다21.

GABA 농도 측면에서,

뇌는 평균 2–3 mmol/g 습중량(20–30 mmol/g 단백질)의 높은 농도를 보이며

지역별 분포는 10–30 mmol/g 단백질이다.

반면 대부분의 말초 조직은

뇌의 약 1% 수준으로 낮은 GABA 함량을 보인다21.

말초 기관 중에서는 췌장에 GABA가 풍부하며,

최근 연구에 따르면 췌장 GABA 시스템은

췌장 보호 및 인슐린 대사 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다22.

GABA synthesis

GABA is synthesized by various organisms, including humans, plants, and bacteria23. In the synthesizing process, GABA is produced from glutamate by the glutamic acid decarboxylase (GAD) enzyme that requires pyridoxal-5′-phosphate (PLP) as a cofactor24. GAD enzymes exist in two forms, GAD65 and GAD67, which are regulated by GAD1 and GAD2, respectively25. In humans, GAD genes play a crucial role in the brain, where they are involved in the release of the inhibitory neurotransmitter GABA. GAD65 and GAD67 are present in the axon terminals and cell bodies, respectively26. GAD65 operates at a small fraction of its maximal catalytic capacity because its activity is very sensitive to changes in the energy state (inorganic phosphate, phosphocreatine, pH, magnesium, adenosine diphosphate (ADP), and adenosine triphosphate (ADP)) and the availability of PLP (an active form of vitamin B6)27, which is an allosteric cofactor of GAD enzymes. GAD expression‎ is regulated at the transcriptional and post-translational levels, and it plays a key role in maintaining the balance between glutamate and GABA28. In peripheral organs, GAD is highly expressed in the pancreas as both the GAD65 and GAD67 isoforms, similar to its expression‎ in the brain22. In plants, GAD is activated by abiotic stress (hypoxia, heat, cold, drought, and mechanical wounding) or biotic stress (predation and infection-induced wounding) to accumulate GABA29. In bacteria, GAD expression‎ is induced during stationary or log phase growth under osmotic stress30.

GABA 합성

GABA는

인간, 식물, 박테리아를 포함한 다양한 생물체에서 합성됩니다23.

합성 과정에서 GABA는

피리독살-5'-인산(PLP)을 보조인자로 필요로 하는

글루탐산 탈카르복실효소(GAD) 효소에 의해

글루타메이트로부터 생성됩니다24.

GAD 효소는

각각 GAD1과 GAD2에 의해 조절되는

GAD65와 GAD67 두 형태로 존재합니다25.

인간에서 GAD 유전자는

억제성 신경전달물질인 GABA의 방출에 관여하는 뇌에서 중요한 역할을 합니다.

GAD65와 GAD67은

각각 축삭 말단과 세포체에 존재합니다26.

GAD65는 최대 촉매 능력의 극히 일부만 작동하는데,

이는 그 활성이 에너지 상태(무기 인산염, 포스포크레아틴, pH, 마그네슘, 아데노신 이인산(ADP),

아데노신 삼인산(ATP)) 변화와

GAD 효소의 알로스테릭 보조인자인 PLP(비타민 B6의 활성 형태)27의 가용성에

매우 민감하기 때문이다.

GAD 발현은

전사 및 번역 후 수준에서 조절되며,

글루타메이트와 GABA 간의 균형 유지에 핵심적인 역할을 한다28.

말초 장기에서 GAD는 뇌에서의 발현과 유사하게

췌장에서 GAD65 및 GAD67 이소형 모두로 고도로 발현됩니다22.

식물에서 GAD는

비생물적 스트레스(저산소증, 고온, 저온, 가뭄, 기계적 손상) 또는

생물적 스트레스(포식 및 감염 유발 손상)에 의해 활성화되어

GABA를 축적합니다29.

박테리아에서는 삼투압 스트레스 하에서

정지기 또는 로그 성장기 동안 GAD 발현이 유도됩니다30.

GABA degradation

In the presence of the GABA-transaminase (GABA-T) enzyme, GABA is catabolized to succinic semialdehyde (SSA) by transamination with the co-substrate of α-ketoglutarate. Subsequently, SSA is oxidized by SSA dehydrogenase (SSADH) to succinate, a constituent of the tricarboxylic acid (TCA) cycle31. GABA-T is highly expressed in human glial cells and is responsible for clearing released GABA from the synapses to convert GABA into glutamate, which is then fed into the glutamine pool (Fig. 2)32. In addition to its expression‎ in glial cells, GABA-T is also expressed in brain capillary endothelial cells, where it is believed to act as a neurotransmitter-metabolizing enzyme that possibly hydrolyzes circulating GABA and protects it from entering the brain33. In peripheral organs, GABA-T is highly expressed in the liver and, to some extent, in the pancreas and kidneys34. However, why GABA-T is highly expressed in the liver remains unclear. One hypothesis is that GABA-T hydrolyzes dietary or exogenous GABA and prevents the entry of peripheral GABA into the brain. To support this hypothesis, a previous study demonstrated that 2% GABA mixed in the diet (20 g GABA/kg diet) did not increase blood GABA levels, and even at a high dose (5% GABA), it could increase blood GABA levels to only +2% of the control group35. Although it seems likely that peripheral GABA is highly hydrolyzed in the liver, many studies have demonstrated the beneficial effects of low doses of GABA derived from diet or gut bacteria. It would be interesting to investigate this paradox further.

GABA 분해

GABA-트랜스아미나제(GABA-T) 효소가 존재하는 경우,

GABA는 α-케토글루타레이트의 보조 기질과 트랜스아미네이션을 통해

숙신산 세미알데하이드(SSA)로 분해됩니다.

그 후,

SSA는

SSA 탈수소효소(SSADH)에 의해 삼카르복실산(TCA) 사이클의 구성 성분인 숙신산으로 산화됩니다31.

GABA-T는

인간 신경교세포에서 고도로 발현되며,

시냅스에서 방출된 GABA를 제거하여 GABA를 글루타메이트로 전환하고,

이를 글루타민 풀로 공급하는 역할을 합니다(그림 2)32.

신경교세포 외에도 GABA-T는 뇌 모세혈관 내피세포에서도 발현되며,

여기서 신경전달물질 대사 효소로 작용하여 순환하는 GABA를 가수분해하고

뇌로의 유입을 차단하는 것으로 추정됩니다33.

말초 장기에서는

간에서 GABA-T 발현이 매우 높으며,

어느 정도는 췌장과 신장에서도 발현된다34.

그러나 간에서 GABA-T 발현이 높은 이유는 아직 명확하지 않다.

한 가설은 GABA-T가 식이성 또는 외인성 GABA를 가수분해하여

말초 GABA가 뇌로 유입되는 것을 방지한다는 것이다.

이 가설을 뒷받침하기 위해, 이전 연구에서는 식이에 혼합된 2% GABA(20g GABA/kg 식이)가 혈중 GABA 수치를 증가시키지 않았으며, 심지어 고용량(5% GABA)에서도 혈중 GABA 수치를 대조군 대비 +2%만 증가시킬 수 있음을 보여주었다35. 주변 GABA가 간에서 고도로 가수분해될 가능성이 높음에도 불구하고, 식이 또는 장내 세균에서 유래한 저용량 GABA의 유익한 효과가 다수 연구에서 입증되었다. 이러한 역설을 더 깊이 조사하는 것은 흥미로울 것이다.

Fig. 2: Catabolism and anabolism of GABA.

The highly expressed GABA transaminase (GABA-T) from glial cells is responsible for the clearing of released GABA from the synapses to convert GABA into glutamate, which is fed into the glutamine pool. Then, glutamine is transported from the glial cells to the presynaptic element, where it is converted back to glutamate. Then, glutamate is converted to GABA by glutamic acid decarboxylase (GAD). This figure was created using Biorender.com.

그림 2: GABA의 이화작용과 동화작용.

아교세포에서 고도로 발현되는 GABA 트랜스아미나제(GABA-T)는

시냅스에서 방출된 GABA를 제거하여

GABA를 글루타메이트로 전환하고,

이를 글루타민 풀로 공급하는 역할을 담당한다.

이후 글루타민은

아교세포에서 시냅스 전 요소로 수송되어 다시 글루타메이트로 전환된다.

그런 다음 글루타메이트는 글루탐산 탈카복실효소(GAD)에 의해

GABA로 전환됩니다.

이 그림은 Biorender.com을 사용하여 제작되었습니다.

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GABA-producing microorganisms

GABA-producing microorganisms isolated from the human gut

Several gastrointestinal (GI) bacteria contain the gene encoding GAD36,37, which is responsible for GABA production (Table 1). Among the human microbiota, Bifidobacterium, Lactobacillus, and Bacteroides are the most well-known GABA producers36,37. GABA production by Bifidobacterium and Lactobacillus has been extensively studied because of their probiotic functions and the need for probiotic and fermented food development. Emerging evidence has revealed that Bacteroides may be the primary genus in gut microbiota influencing mental health through the regulation of GABA production. Compared to Bifidobacterium and Lactobacillus, Bacteroides is one of the most abundant and preval‎ent genera in the human gut microbiota37,38. Recent findings from animal and human studies have shown a strong relationship between mental health disorders and dysregulation of the gut microbiota linked to glutamate–GABA metabolism, in which changes in the composition of Bacteroides were pronounced in the mental health disorder group37,39,40. In this section of the review, we focus only on those that have been reported to produce GABA in humans.

인간 장에서 분리된 GABA 생성 미생물

여러 위장관(GI) 세균은

GABA 생성을 담당하는 GAD 유전자를 암호화하고 있습니다(표 1).

인간 미생물군집 중

비피도박테리움(Bifidobacterium), 락토바실러스(Lactobacillus), 박테로이데스(Bacteroides)가

가장 잘 알려진 GABA 생산균이다36,37.

비피도박테리움과 락토바실러스의 GABA 생산은

프로바이오틱 기능과 프로바이오틱 및 발효 식품 개발 필요성으로 인해 광범위하게 연구되어 왔다.

최근 증거에 따르면 Bacteroides 속이

GABA 생산 조절을 통해 정신 건강에 영향을 미치는

장내 미생물군집의 주요 속일 수 있음이 밝혀졌다.

Bifidobacterium 및 Lactobacillus에 비해 Bacteroides는

인간 장내 미생물군집에서 가장 풍부하고 널리 분포하는 속 중 하나이다37,38.

동물 및 인간 연구의 최근 결과는 정신 건강 장애와

글루타메이트-GABA 대사와 연관된 장내 미생물군집의 불균형 사이에 강한 상관관계가 있음을 보여주었으며,

정신 건강 장애 그룹에서 Bacteroides의 구성 변화가 두드러지게 나타났습니다37,39,40.

장내 미생물 군집은 면역 반응과 신경계를 포함한 많은 중요한 숙주 기능에 영향을 미친다1. 그러나 미생물 군집의 다양한 미생물을 배양하는 데 상당한 진전이 있었음에도2, 인간 장내에 서식하는 종의 23~65%는 여전히 배양되지 않은 상태이다3,4. 이는 그들의 생물학적 역할을 이해하는 데 장애물이 된다. 이러한 배양 불가능성의 가능한 원인은 인위적 배지에서 핵심 성장 인자가 결여되어 있기 때문인데, 이는 in situ에서 인접한 박테리아에 의해 제공됩니다5,6. 본 연구에서는 공동 배양을 통해 Bacteroides fragilis의 존재가 성장에 필수적인 KLE1738을 분리했습니다. 생물학적 분석을 통한 B. fragilis 상층액 정제 결과, 성장 인자가 분리되었는데, 놀랍게도 이 인자는 주요 억제성 신경전달물질인 γ-아미노부티르산(GABA)으로 밝혀졌다. GABA는 KLE1738의 성장을 지원하는 유일한 시험 영양소였으며, 게놈 분석은 GABA 의존적 대사를 뒷받침했다. KLE1738의 성장을 지표로 삼아 다양한 GABA 생성 세균을 분리했으며, 특히 Bacteroides ssp.가 대량의 GABA를 생성함을 확인했다. 인간 장내 미생물군집의 게놈 기반 대사 모델링은 GABA 생성 또는 소비 능력을 예측된 다수의 속(屬)을 밝혀냈다. 건강한 개인의 인간 대변 전사체 분석 결과, Bacteroides, Parabacteroides 및 Escherichia 종에서 GABA 생성 경로가 활발히 발현되는 것으로 나타났다. GABA 신경전달 반응 변화와 연관된 질환인 주요 우울 장애(MDD) 환자에서 16S rRNA 시퀀싱과 fMRI 영상 분석을 결합한 결과, 대변 내 Bacteroides의 상대적 풍부도 수준이 우울증과 연관된 뇌 신호와 음의 상관관계를 보인다는 사실을 발견했다.

본 리뷰의 이 섹션에서는

인간에서 GABA를 생성하는 것으로 보고된

미생물군집에만 초점을 맞춥니다.

Table 1 GABA-producing microorganisms isolated from the human gut

MicroorganismCharacteristicReferences

Lactobacillus brevis DPC6108	Converts 10 and 20 mg/ml of MSG to GABA at 100% conversion rate	41
Lactobacillus brevis 15 f Bifidobacterium angulatum GT102	Efficient GABA producer	42
Bifidobacterium adolescentis 150	Possess antibiotic-resistant and antioxidant activity	43
Lactobacillus plantarum 90sk	GABA production is affected PLP addition; possesses antibiotic-resistant and antioxidant activity	42,43
Bacteroides fragilis KLE1758 Bacteroides caccae KLE1911 Bacteroides vulgatus KLE1910 Bacteroides ovatus KLE1170 Bacteroides dorei KLE1912	Abundant levels negatively correlated with brain signatures associated with depression	37
Bacteroides spp.	Regulation of the GABAergic system in the human gut	36
Bifidobacterium adolescentis PRL2019 Bifidobacterium adolescentis HD17T2H	In vivo production of GABA with potential implication in gut–brain axis interactions	44

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A recent Integrated Microbial Genomes/Human Microbiome Project database showed that Bacteroides (31.7%) was the most abundant genus in human gut microbiota processing GAD orthologs (specifically gadB), followed by Escherichia (22.5%) and Fusobacterium (9.9%); and both Bifidobacterium and Lactobacillus processed only 2.2%38. A recent study identifying uncultured bacteria in the human microbiome revealed that GABA is a previously undescribed growth factor in uncultured bacteria, and the main GABA producer is Bacteroides fragilis37. In addition to Bacteroides, Parabacteroides, Eubacterium, and Bifidobacterium have been identified as GABA producers in human stool samples37. However, only Bacteroides can produce GABA under a physiological pH for the human large intestine (pH 5.7–7.4), in which generally acid-tolerant pathogens such as E. coli produce GABA at a lower pH (<5.5)37,38. Transcriptome analysis of stool samples from healthy individuals confirmed that Bacteroides, Parabacteroides, and E. coli are GABA producers in the human gut38. Subsequently, information on GABA production by Bacteroides strains isolated from the human intestine was provided. Eleven species of human-intestinal Bacteroides, B. caccae, B. dorei, B. faecis, B. fragilis, B. intestinalis, B. ovatus, B. plebeius, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. vulgatus, and B. xylanisolvensi, were found to produce GABA within the range from 0.1 to 61 mM36, comparable to GABA levels produced by high GABA-producing Lactobacillus and Bifidobacterium strains isolated from infant feces (12–300 mM)41. Using B. thetaiotaomicron as a culture model, it was found that both glutamate and glutamine are substrates for GABA production, and Bacteroides can produce GABA at pH values ranging pH from 3.1 to 6.3, with the highest production ability at pH 3.136. In silico analysis using a total of 961 Bacteroides genomes revealed that 96% of human–gut isolated Bacteroides genomes uniquely harbor four genes, a GAD (gadB ortholog; IPR010107), a glutaminase (glsA ortholog; IPR015868), a glutamate/GABA antiporter (gadC ortholog, IPR022520), and a K+ channel (IPR028325). These genes are involved in the GAD enzyme system36 and may exert a protective mechanism against acid stress in Bacteroides. Bacteroides can adapt to human gut conditions during the host lifespan with the flexibility to use various energy sources from both diet- and host-derived nutrients. This makes them resilient and robust against colonization of the human gastrointestinal tract36.

최근 통합 미생물 게놈/인간 미생물군집 프로젝트 데이터베이스에 따르면,

인간 장내 미생물군집에서 GAD 정족유전자(특히 gadB)를 처리하는

가장 풍부한 속은 Bacteroides(31.7%)였으며,

그 다음으로 Escherichia(22.5%)와 Fusobacterium(9.9%)가 뒤를 이었다; 

Bifidobacterium과 Lactobacillus는

각각 2.2%만을 처리했습니다38.

인간 미생물군집 내 미배양 세균을 규명한 최근 연구에 따르면,

GABA는 미배양 세균에서 이전에 보고되지 않은 성장 인자이며,

주요 GABA 생산자는 Bacteroides fragilis37이다. 

Bacteroides 외에도 Parabacteroides, Eubacterium, Bifidobacterium이 인간 대변 샘플에서

GABA 생산자로 확인되었다37.

그러나 인간 대장의 생리적 pH(pH 5.7–7.4) 조건에서 GABA를 생성할 수 있는 것은 Bacteroides뿐이며, 일반적으로 산성 내성 병원체인 E. coli 등은 더 낮은 pH(<5.5)에서 GABA를 생성한다37,38. 건강한 개인의 대변 샘플에 대한 전사체 분석을 통해 Bacteroides, Parabacteroides 및 E. coli가 인간 장에서 GABA 생산자임을 확인했습니다38. 이후 인간 장에서 분리된 Bacteroides 균주에 의한 GABA 생산에 대한 정보가 제공되었습니다.

인간 장내 Bacteroides 속 11종(B. caccae, B. dorei, B. faecis, B. fragilis, B. intestinalis, B. ovatus, B. plebeius, B. thetaiotaomicron, B. uniformis, B. vulgatus, B. xylanisolvensi는 0.1~61mM 범위에서 GABA를 생성하는 것으로 확인되었으며36, 이는 유아 분변에서 분리된 고생산성 Lactobacillus 및 Bifidobacterium 균주(12~300mM)의 GABA 생성 수준과 유사하다41. B. thetaiotaomicron을 배양 모델로 사용하여, 글루타메이트와 글루타민 모두 GABA 생산의 기질이며, Bacteroides는 pH 3.1에서 6.3 범위의 pH 값에서 GABA를 생산할 수 있으며, pH 3.1에서 가장 높은 생산 능력을 보인다는 것이 밝혀졌다36. 총 961개의 Bacteroides 게놈을 이용한 in silico 분석 결과, 인간 장내에서 분리된 Bacteroides 게놈의 96%가 고유하게 네 가지 유전자를 보유하는 것으로 나타났습니다: 글루타메이트 탈수소효소(GAD, gadB 동족체; IPR010107), 글루타민아제(glsA 동족체; IPR015868), 글루타메이트/GABA 항포터(gadC 동족체, IPR022520), K+ 채널(IPR028325)이다. 이 유전자들은 GAD 효소 시스템36에 관여하며, Bacteroides의 산성 스트레스에 대한 보호 기전을 발휘할 수 있다. Bacteroides는 숙주의 생애 주기 동안 인간 장내 환경에 적응할 수 있으며, 식이 및 숙주 유래 영양소로부터 다양한 에너지원을 활용하는 유연성을 지닙니다. 이는 인간 위장관 내 정착에 대해 탄력적이고 강인한 특성을 부여합니다36.

Lactobacillus and Bifidobacterium are well known for their probiotic effects. Several studies have reported the isolation of Lactobacillus and Bifidobacterium from the human gut37,38,41,42,43,44. A previous study demonstrated that GABA can be produced from human fecal fermentation, with GABA concentrations ranging from 5.4 to 56.4 µM41. By screening 91 strains from seven species of Lactobacillus and 13 species of Bifidobacterium isolated from infants and adults, it was found that only one Lactobacillus and three Bifidobacterium strains could produce GABA; these four GABA-producing strains were isolated from infant feces, dental carriers, and ileocecal junction areas41. With 10 mg/mL MSG supplementation, L. brevis DPC6108, B. adolescentis DPC6044, B. dentium DPC6333, B. dentium NFBC2243, and B. infantis UCC35624, exhibited GABA production at 106.7, 21.3, 50.9, 59.1, and 33.6 mM, respectively41. A later study showed that among 135 strains from 13 species of Lactobacillus and three species of Bifidobacterium isolated from healthy adults, only two species of Lactobacillus, L. plantarum, and L. brevis, exhibited GABA production, while all three species of Bifidobacterium (B. adolescentis, B. angulatum, and B. dentium), displayed GABA production36. L. plantarum (30 strains) and L. brevis (three strains) produced GABA at 0.5–2.9 mM and 0.5–6.5 mM, respectively, while B. adolescentis (21 strains), B. angulatum (three strains), and B. dentium (one strain) produced GABA at 4.7–58.2, 25.4–33.6, and 23.9 mM, respectively42. The addition of exogenous PLP, a cofactor of GAD, to the culture medium was found to increase GABA production in L. plantarum but not in L. brevis, B. angulatum, or B. adolescentis42. Recent research suggests that the Bifidobacteriaceae family, together with Streptococcaceae, is associated with a higher abundance of fecal GABA in healthy individuals with no systemic or psychiatric illnesses45. This high abundance of Bifidobacterium is beneficial, especially when alpha diversity in the gut is low (associated with specific diseases) because it restores microbial diversity46. The key player responsible for the high abundance of GABA in feces is Bifidobacterium adolescentis, which was recently recognized as a gut microorganism involved in GABA production44,45. B. adolescentis 150, B. adolescentis PRL2019, and B. adolescentis HD17T2H were bifidobacterial strains that are efficient GABA producers43,44. A recent study suggested that some Bifidobacterium adolescentis may represent a GABA producer model due to their performance in vitro and in vivo44. These B. adolescentis strains were identified as B. adolescentis PRL2019 and B. adolescentis HD17T2H, which can produce 7.1 mM and 9.4 mM of GABA, respectively44. By de novo genome assembly, B. angulatum GT102 and B. adolescentis 150 strains contain gadB gene encoding glutamate decarboxylase, gadС gene encoding putative glutamate/gamma-aminobutyrate antiporter, and gene encoding monoamine oxidase involved in the catabolism of monoamines47. In addition to their GABA-producing ability, both L. plantarum 90sk and B. adolescentis 150 exhibit antibiotic resistance and antioxidant properties43.

In addition to Bacteroides, Lactobacillus, and Bifidobacterium, a recent study demonstrated that Lactococcus, a genus of lactic acid bacteria, can produce GABA48. Lactococcus garvieae MJF010 was found to be the most efficient GABA producer among 23 lactic acid bacteria strains isolated from healthy human feces48. The GAD enzyme of L. garvieae MJF010 showed the highest GABA-producing activity at 35 °C and pH 5, whereas exogenous PLP addition had no effect48.

These studies provide compelling evidence that human gut microbiota is capable of producing GABA and may play a role in mediating gut and host health. Research focusing on other gut microorganisms is of great importance to further understand their critical roles in the gastrointestinal tract. Moreover, commensal probiotic strains in the human gut can be considered delivery vehicles for GABA in specific regions of the gut49.

락토바실러스(Lactobacillus)와 비피도박테리움(Bifidobacterium)은

프로바이오틱 효과로 잘 알려져 있다.

여러 연구에서 인간 장에서 

락토바실러스와 비피도박테리움의 분리가 보고되었다37,38,41,42,43,44.

이전 연구에서는 인간 분변 발효로부터 GABA가 생성될 수 있으며,

GABA 농도가 5.4~56.4μM 범위에 달한다는 것이 입증되었다41.

영아와 성인에서 분리된 Lactobacillus 7종 및 Bifidobacterium 13종의 91개 균주를 선별한 결과,

단 하나의 Lactobacillus 균주와 세 개의 Bifidobacterium 균주만이

GABA를 생성할 수 있는 것으로 확인되었으며,

이 네 가지 GABA 생성 균주는 영아 분변, 치아 보균자, 그리고 회장맹장 접합부 영역에서 분리되었다41.

10 mg/mL의 MSG를 첨가했을 때, L. brevis DPC6108, B. adolescentis DPC6044, B. dentium DPC6333, B. dentium NFBC2243, B. infantis UCC35624 균주가 각각 106.7, 21.3, 50.9, 59.1, 33.6 mM의 GABA 생산을 나타냈다41. 후속 연구에 따르면 건강한 성인에서 분리된 Lactobacillus 13종 및 Bifidobacterium 3종의 135개 균주 중, Lactobacillus 속의 L. plantarum과 L. brevis 두 종만이 GABA 생산을 보인 반면, Bifidobacterium 속의 세 종(B. adolescentis, B. angulatum, B. dentium) 모두 GABA 생산을 나타냈다36. L. plantarum(30주)과 L. brevis(3주)는 각각 0.5–2.9 mM 및 0.5–6.5 mM의 GABA를 생산한 반면, B. adolescentis(21주), B. angulatum(3주), B. dentium(1주)는 각각 4.7–58.2, 25.4–33.6, 23.9 mM 수준에서 각각 생성했습니다42. 배지에 GAD의 보조인자인 외인성 PLP를 첨가했을 때, L. plantarum의 GABA 생산량은 증가했으나 L. brevis, B. angulatum 또는 B. adolescentis에서는 증가하지 않았습니다42. 최근 연구에 따르면 Bifidobacteriaceae과와 Streptococcaceae과는 전신 질환이나 정신 질환이 없는 건강한 개인의 분변 내 GABA 농도 증가와 연관되어 있다45. 특히 장내 알파 다양성이 낮은 경우(특정 질환과 연관됨) Bifidobacterium의 높은 풍부도는 미생물 다양성을 회복시키므로 유익하다46. 분변 내 GABA 고농도의 핵심 요인은 Bifidobacterium adolescentis로, 최근 GABA 생산에 관여하는 장내 미생물로 확인되었다44,45. B. adolescentis 150, B. adolescentis PRL2019, B. adolescentis HD17T2H는 효율적인 GABA 생산 비피도박테리아 균주였다43,44. 최근 연구에 따르면 일부 Bifidobacterium adolescentis 균주는 시험관 내 및 생체 내 성능으로 인해 GABA 생산 모델을 대표할 수 있다고 제안되었다44. 이러한 B. adolescentis 균주는 각각 7.1 mM 및 9.4 mM의 GABA를 생산할 수 있는 B. adolescentis PRL2019 및 B. adolescentis HD17T2H로 확인되었다44. 신규 게놈 조립을 통해, B. angulatum GT102 및 B. adolescentis 150 균주는 글루타메이트 탈카르복실라아제를 암호화하는 gadB 유전자, 추정 글루타메이트/감마-아미노부티레이트 항포터를 암호화하는 gadС 유전자, 그리고 모노아민 대사에 관여하는 모노아민 산화효소를 암호화하는 유전자를 포함하는 것으로 밝혀졌다47. GABA 생산 능력 외에도, L. plantarum 90sk와 B. adolescentis 150는 항생제 내성과 항산화 특성을 나타낸다43.

최근 연구에 따르면, 

Bacteroides, Lactobacillus, Bifidobacterium 외에도 유산균 속인 

Lactococcus도 GABA를 생산할 수 있음이 입증되었다48.

건강한 인간 분변에서 분리된 23종의 유산균 균주 중 

락토코커스 가르비에(Lactococcus garvieae) MJF010이

가장 효율적인 GABA 생산균으로 확인되었다48. 

L. 가르비에 MJF010의 GAD 효소는

35°C 및 pH 5 조건에서 가장 높은 GABA 생산 활성을 보였으며,

외인성 PLP 첨가는 영향을 미치지 않았다48.

이러한 연구들은 인간 장내 미생물군이 GABA를 생산할 수 있으며 장 및 숙주 건강 조절에 역할을 할 수 있다는 강력한 증거를 제공한다. 다른 장내 미생물에 초점을 맞춘 연구는 위장관에서 그들의 중요한 역할을 더 깊이 이해하는 데 매우 중요하다. 또한, 인간 장내의 공생 프로바이오틱 균주는 장의 특정 부위에 GABA를 전달하는 매개체로 간주될 수 있다49.

GABA-producing microorganisms isolated from foods

Extensive studies have been conducted to develop GABA-rich food supplements50 and fermented foods51 that leverage many health benefits of GABA52. Recently, GABA production has been focused on seeking highly productive GABA strains and optimizing the growth conditions of these bacteria53. In Japan, the food industry is mainly interested in GABA production because it is considered a bioactive compound that promotes health and can be leveraged in the development of foods for specific health use (FOSHU)54.

Fermenting vegetables, meat, and fruits using lactic acid bacteria (LAB) is a standard method for preserving and improving the dietary and sensory characteristics of food commodities55. The complex nutritional substances of food commodities are a rich source of vitamins and minerals necessary for the growth of LAB strains, which facilitate the microbial production of enzymes and other metabolites56. LAB efficiently and rapidly converts sugars to lactic acid as a primary metabolic product, contributing to the preservation of fermented foods. Many of these raw materials contain significant amounts of glutamate, which can be utilized by LAB to convert glutamate to GABA using the GAD enzyme to increase tolerance to acidic conditions57. Several GABA-producing LAB have been isolated from a wide range of fermented foods (Table 2).

식품에서 분리된 GABA 생산 미생물

GABA의 다양한 건강상의 이점을 활용하는52

GABA가 풍부한 식품 보조제50 및 발효 식품51을 개발하기 위한

광범위한 연구가 수행되어 왔다.

최근 GABA 생산은

고생산성 균주 발굴과 해당 균의 배양 조건 최적화에 주력하고 있다53.

일본 식품 산업은 GABA를 건강 증진 생리활성물질로 간주하여

특정 건강용도식품(FOSHU) 개발에 활용 가능하다는 점에서

생산에 큰 관심을 보이고 있다54.

유산균(LAB)을 이용한 채소, 육류, 과일의 발효는

식품 원료의 보존 및 식이·감각적 특성 개선을 위한 표준 방법이다55.

식품 원료의 복합 영양 물질은

LAB 균주 성장에 필요한 비타민과 미네랄의 풍부한 공급원으로,

미생물 효소 및 기타 대사산물 생산을 촉진한다56.

LAB는 당류를 주요 대사산물인 젖산으로 효율적이고 신속하게 전환하여 발효 식품의 보존에 기여한다.

이러한 원료 중 다수는 상당량의 글루타메이트를 함유하고 있으며,

LAB는 GAD 효소를 이용해 글루타메이트를 GABA로 전환하여 산성 조건에 대한 내성을 높일 수 있다57.

다양한 발효 식품에서 여러 GABA 생성 LAB가 분리되었다(표 2).

Table 2 GABA-producing microorganisms isolated from fermented foods and their produced GABA concentration

Full size table

The predominant species of GABA-producing microorganisms described in Table 2 are Lactobacillus spp., including L. brevis58, L. plantarum50, L. paracasei59, L. buchneri60, and L. helveticus61. Among these, Lactobacillus paracasei NFRI 7415, isolated from fermented fish, produces high levels of GABA (302 mM) under appropriate conditions59. GABA-producing microorganisms were isolated from a wide range of fermented foods including cheese55, yogurt62, tea63, ground pork64, and sourdough65 as well as various Asian fermented products such as kimchi66, jeotgal (Korean fermented fish)67, nham (fermented Thai sausage)68, paocai (Chinese fermented vegetables)69, kung-som (Thai fermented shrimp)70, and ika-koujizuke (Japanese squid fermented with malted rice) and ika-kurozukuri (Japanese squid fermented with squid ink)71.

Recently, microorganisms belonging to the genera Lactococcus, Lactobacillus, Leuconostoc, and Kluyveromyces were identified and isolated from Mexican milk kefir grains and showed good probiotic properties through aggregation abilities, antimicrobial activity, antibiotic susceptibility, and resistance to in vitro gastrointestinal digestion, comparable to commercial probiotics72.

표 2 발효 식품에서 분리된 GABA 생산 미생물 및 생산된 GABA 농도

MicroorganismSourceGABA productionReferences

Lactobacillus brevis HY1	Kimchi	18.76 mM	58
Lactobacillus brevis L-32	Kimchi	349.1 mM	66
Lactobacillus brevis NCL912	Paocai	149.05 mM	69
Lactobacillus brevis BJ-20	Jeotgal	0.02 mM	67
Lactobacillus brevis K203	Kimchi	430.57 mM	135
Lactobacillus brevis 877 G	Kimchi	18.94 mM	136
Lactobacillus paracasei NFRI 7415	Fermented fish	302 mM	59
Lactobacillus plantarum DM5	Marcha Sikkim	NR*	137
Lactobacillus plantarum DSM19463	Cheese	4.83 mM	138
Lactobacillus plantarum C48	Cheese	16 mg/kg	139
Lactobacillus paracasei PF6	Cheese	99.9 mg/kg
Lactobacillus brevis PM17	Cheese	15 mg/kg
Lactobacillus lactis PU1	Cheese	36 mg/kg
L. delbrueckii subsp. bulgaricus PR1	Cheese	63 mg/kg
Lactobacillus brevis CECT 8183	Goat cheese	0.96 mM	53
Lactobacillus brevis CECT 8182	Sheep cheese	0.94 mM
Lactobacillus brevis CECT 8182	Goat cheese	0.99 mM
Lactobacillus brevis CECT 8184	Goat cheese	0.93 mM
Lactobacillus helveticus NDO1	Koumiss	1.55 mM	61
Lactobacillus paracasei 15 C	Raw milk cheese	14.8 mg/kg	140
Lactobacillus rhamnosus 21D-B	Raw milk cheese	11.3 mg/kg
Streptococcus thermophilus 84 C	Raw milk cheese	11.3 mg/kg
Lactobacillus buchneri WPZ001	Chinese fermented sausage	1250.97 mM	60
Lactococcus lactis subsp. lactis B	Kimchi and yoghurt	62.16 mM	62
Streptomyces bacillaris strain R9	Tea	2.9 mg/kg	63
Streptomyces bacillaris strain Y11	Tea	2.4 mg/kg
Lactobacillus buchneri MS	Kimchi	251 mM	141
Lactobacillus namurensis NH2	Nham	87.86 mM	68
Pediococcus pentosaceus HN8	Nham	71.18 mM
Lactobacillus futsaii CS3	Kung-som	242.44 mM	70
Enterococcus faecium JK29	Kimchi	14.86 mM	142
Lactobacillus plantarum IFK 10	Fermented soybean	25.99 mM	143
Weissella hellenica SB101	ika-koujizuke	69.63 mM	71
Weissella hellenica SB105	ika-kurozukuri	74.57 mM
Levilactobacillus brevis F064A	Nham	27.64 mM	144
Lactobacillus brevis DSM 32386	Traditional Alpine cheese	2.54 mM	145
Pediococcus pentosaceus ENM104	Fermented ground pork	0.04 mM	64
Lactobacillus plantarum SPS109	Thai fermented fish	0.04 mM
Saccharomyces cerevisiae SC125	Chinese Paocai	9.99 mM	74
Lactobacillus plantarum BC114	Chinese Paocai	14.06 mM
Kluyveromyces lactis BIOTEC009	Mexican milk kefir grain	1.66 mM	72
Lactococcus lactis BIOTEC008	Mexican milk kefir grain	0.29 mM
Weissella paramesenteroides N-7	Sourdough	18.43 mM	65
Weissella cibaria N-9	Sourdough	12.32 mM
Leuconostoc pseudomesenteroides N-13	Sourdough	10.20 mM
Lactobacillus paraplantarum N-15	Sourdough	6.49 mM
Lactobacillus curvatus N-19	Sourdough	14.17 mM
Lactobacillus rossiae ED-1	Sourdough	11.04 mM
Lactobacillus plantarum ED-10	Sourdough	15.47 mM
Lactobacillus brevis E-25	Sourdough	11.92 mM
Lactobacillus paralimentarius E-106	Sourdough	3.39 mM
Weissella cibaria SC-20	Sourdough	3.80 mM
Leuconostoc citreum SC-7	Sourdough	4.57 mM
Leuconostoc citreum SC-10	Sourdough	4.92 mM
Lactobacillus graminis SC-12	Sourdough	3.90 mM
Lactobacillus plantarum SC-9	Sourdough	4.92 mM
Leuconostoc mesenteroides N-6	Sourdough	15.19 mM

표 2에 기술된 GABA 생산 미생물의 주요 종은

Lactobacillus 속으로, L. brevis58, L. plantarum50, L. paracasei59, L. buchneri60, L. helveticus61 등이 포함된다.

이 중 발효 어류에서 분리된 Lactobacillus paracasei NFRI 7415는

적절한 조건 하에서 높은 수준의 GABA(302 mM)를 생산한다59.

GABA 생성 미생물은

치즈55, 요구르트62, 차63, 간 돼지고기64, 사워도우65는 물론 김치66, 젓갈(한국식 발효 생선)67, 

남 (태국 발효 소시지)68, 파오차이(중국 발효 채소)69, 콩솜(태국 발효 새우)70, 

이카코지즈케(일본식 쌀누룩 발효 오징어) 및 이카쿠로즈쿠리(일본식 오징어 먹물 발효 오징어)71 등

다양한 아시아 발효 제품에서도 분리되었다.

최근 멕시코산 우유 케피어 곡물에서 

Lactococcus, Lactobacillus, Leuconostoc 및 Kluyveromyces 속에 속하는 미생물이 확인 및 분리되었으며,

이들 미생물은 응집 능력, 항균 활성, 항생제 감수성 및 시험관 내 위장관 소화 저항성을 통해

상업용 프로바이오틱스와 비교할 만한

우수한 프로바이오틱 특성을 나타냈다72.

초록 미생물의 분리 및 기능적 특성화는 기능성 특성을 지닌 스타터 배양체를 생성하는 데 중요한 단계이며, 최근에는 정신 건강 개선과 관련된 특성 연구가 주목받고 있다. 최근 건강 관련 균주 공급원으로 우유 케피어 곡물이 연구되고 있다. 본 연구는 멕시코 전통 우유 케피어 곡물에서 분리된 미생물의 프로바이오틱 특성, 상업용 프리바이오틱스(락툴로스, 이눌린, 시트러스 펙틴)를 이용한 시험관 내 발효성, γ-아미노부티르산(GABA) 생성 능력 평가에 중점을 두었다. Lactococcus, Lactobacillus, Leuconostoc, Kluyveromyces 속에 속하는 미생물이 확인되었습니다. 프로바이오틱 특성은 응집 능력, 항균 활성, 항생제 감수성, 시험관 내 위장관 소화 저항성으로 평가되었으며, 상업용 프로바이오틱스와 비교하여 우수한 성능을 보였습니다. 대부분의 분리균은 장 상을 통과한 후에도 6 log 콜로니 형성 단위/mL 이상의 농도를 유지했습니다. 특정 분리균인 Kluyveromyces (BIOTEC009 및 BIOTEC010), Leuconostoc (BIOTEC011 및 BIOTEC012), Lactobacillus (BIOTEC014 및 BIOTEC15)는 상업적 프리바이오틱스가 첨가된 배지에서 높은 발효성을 보였습니다. GABA 생산 능력은 L. lactis BIOTEC006, BIOTEC007, BIOTEC008; K. lactis BIOTEC009; L. pseudomesenteroides BIOTEC012; 및 L. kefiri BIOTEC014에서 중간 수준으로 분류되었으며, 이는 상업용 프로바이오틱스에서 얻은 결과와 유사했다. 마지막으로 다변량 분석을 수행하여 2~5개의 미생물 군집을 분류했으며, 이들 군집은 기능성 유제품 응용을 위한 새로운 유망 배양균으로 추가 검토될 수 있다.

Specific isolates of Kluyveromyces (BIOTEC009 and BIOTEC010), Leuconostoc (BIOTEC011 and BIOTEC012), and Lactobacillus (BIOTEC014 and BIOTEC15) exhibited high fermentability in media supplemented with commercial prebiotics72. The capacity to produce GABA was classified as a medium-level GABA producer for L. lactis BIOTEC006, BIOTEC007, BIOTEC008, K. lactis BIOTEC009, L. pseudomesenteroides BIOTEC012, and L. kefiri BIOTEC014 and was comparable to that obtained for commercial probiotics72. The classification system for GABA production by microorganisms was adapted from Tsukatani et al. (2005): less than 0.5 mM was considered a low-level GABA-producer, 0.5–2.1 mM was a medium-level GABA-producer, and more than 2.1 mM was a high-level GABA-producer73. Moreover, Saccharomyces cerevisiae SC125 and Lactobacillus plantarum BC114, both isolated and identified from traditional Chinese paocai, yielded 23.5 mM GABA as a co-culture that promotes the production of flavor compounds and GABA in mulberry beverage brewing74.

Despite the great diversity of fermented food products available worldwide as products of various cultures and traditions, little is known about the microorganisms involved in the fermentation process. There may be undiscovered microorganisms in traditional fermented products that are more efficient producers of GABA and other compounds than those previously identified and documented. Moreover, commercially available fermented products, such as kimchi, provide more data and information on the microorganisms involved in the fermentation process. Hence, a focus on other traditional fermented products is necessary to help diversify the information on fermentation and the potential of fermenting microorganisms to produce GABA and other beneficial metabolites.

특정 분리 균주인 Kluyveromyces (BIOTEC009 및 BIOTEC010), Leuconostoc (BIOTEC011 및 BIOTEC012), Lactobacillus (BIOTEC014 및 BIOTEC15)는 상업적 프리바이오틱스가 첨가된 배지에서 높은 발효성을 나타냈다72.

GABA 생산 능력은

L. lactis BIOTEC006, BIOTEC007, BIOTEC008,

K. lactis BIOTEC009, L. pseudomesenteroides BIOTEC012 및

L. kefiri BIOTEC014의 경우

중간 수준의 GABA 생산자로 분류되었으며,

이는 상업용 프로바이오틱스에서 얻은 결과와 유사했습니다72.

미생물에 의한 GABA 생산 분류 체계는 Tsukatani 등(2005)의 연구를 참고하여 적용하였습니다: 0.5mM 미만은 저수준 GABA 생산균, 0.5–2.1mM는 중간수준 GABA 생산균, 2.1mM 초과는 고수준 GABA 생산균으로 분류하였습니다73.

또한 중국 전통 발효 식품인 파오차이에서 분리 및 동정된

Saccharomyces cerevisiae SC125와 Lactobacillus plantarum BC114는

뽕나무 음료 양조 과정에서 향미 화합물과

GABA 생성을 촉진하는 공배양으로 23.5 mM의 GABA를 생산하였다74.

전 세계적으로 다양한 문화와 전통의 산물로서 존재하는 발효 식품의 종류가 매우 다양함에도 불구하고,

발효 과정에 관여하는 미생물에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.

기존에 확인 및 기록된 미생물보다

GABA 및 기타 화합물을 더 효율적으로 생산하는 미확인 미생물이 전통 발효 제품 내에 존재할 수 있다.

또한 김치와 같은 상업용 발효 제품은

발효 과정에 관여하는 미생물에 대한 더 많은 데이터와 정보를 제공한다.

따라서

발효 정보와 발효 미생물이 GABA 및 기타 유익한 대사 산물을 생산할 수 있는 잠재력을 다양화하기 위해서는

다른 전통 발효 제품에 대한 연구가 필요하다.

Why do microorganisms produce GABA?

It is common knowledge in this research field that bacteria, especially those with probiotic properties, can produce GABA because of their ability to express GAD genes. However, the reason by which these bacteria produce GABA remains unclear. It has been hypothesized that GABA is produced under anaerobic and acidic conditions, allowing bacteria to survive in extreme environments. As shown in Fig. 3, glycolysis takes place in the cytosol under anaerobic conditions, where two molecules each of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) and ADP are required to convert a glucose molecule into two molecules each of pyruvate nicotinamide adenine dinucleotide + hydrogen (NADH), and ATP75. Next, pyruvate is converted into fermentation products such as lactate, ethanol, and organic compounds, including acetate, butyrate, and propionate, in which two NAD+ molecules are generated, fed back, and reutilized in the glycolysis process75. The production of lactate and other acids by bacteria during fermentation lowers the pH, which leads to bacteria utilizing the GAD gene system76. The GAD gene system, consisting of gadB, glutaminase, gadC (glutamate/GABA antiporter), and K+ channels, helps bacteria cope with changes in intracellular pH36. Activation of the GAD gene system owing to a decline in pH then triggers the production of GABA76,77. As shown in Fig. 3, free glutamate in the environment is transported into the cell by a specific transporter (glutamate/GABA antiporter), which leads to the decarboxylation of glutamate to GABA by GAD, in which intracellular H+ ions are consumed36,76,78. GABA is then exported from the cell via the antiporter, which results in an increase in the pH of the cytoplasm due to the removal of H+ ions and a slight increase in the extracellular pH due to the exchange of extracellular glutamate for more alkaline GABA76,78. Hence, the release of GABA helps bacteria cope with acid stress, which is crucial for the colonization of the GI tract and survival in acidic fermentation environments.

미생물은 왜 GABA를 생산할까?

이 연구 분야에서는

박테리아, 특히 프로바이오틱 특성을 가진 박테리아가

GAD 유전자를 발현할 수 있기 때문에

GABA를 생산할 수 있다는 것이 상식이다.

그러나

이러한 박테리아가

GABA를 생산하는 이유는 아직 명확하지 않다.

GABA가

혐기성 및 산성 조건에서 생산되어 박테리아가 극한 환경에서 생존할 수 있게 한다는

가설이 제기되었다.

그림 3에서 보듯이,

무산소 조건 하 세포질에서는 당분해가 진행되며,

이 과정에서 포도당 한 분자를

피루브산 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NADH)와 수소(수소 이온)75,

그리고 ATP 두 분자로 전환하기 위해

니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+)와 ADP 각각 두 분자가 필요합니다.

다음으로,

피루브산은 젖산, 에탄올, 아세테이트, 부티레이트, 프로피오네이트 등의 발효 생성물로 전환되며,

이 과정에서 두 분자의 NAD+가 생성되어 당분해 과정으로 재순환되어 재사용됩니다75.

발효 과정에서 박테리아에 의한 젖산 및 기타 산의 생성은

pH를 낮추며,

이는 박테리아가 GAD 유전자 시스템을 활용하도록 이끈다76.

gadB, 글루타미나제, gadC(글루타메이트/GABA 항포터),

K+ 채널로 구성된 GAD 유전자 시스템은

박테리아가 세포 내 pH 변화에 대처하는 데 도움을 준다36.

pH 하락에 따른 GAD 유전자 시스템 활성화는

GABA 생산을 촉발한다76,77.

그림 3에서 보듯이,

환경 내 유리 글루타메이트는 특정 수송체(글루타메이트/GABA 항포터)에 의해 세포 내로 운반되며,

이는 GAD에 의한 글루타메이트의 탈카복실화를 통해 GABA로 전환되는데,

이 과정에서 세포 내 H+ 이온이 소모된다36,76,78.

이후 GABA는 항수송체를 통해 세포 외부로 배출되며,

이 과정에서 H⁺ 이온 제거로 세포질 pH가 상승하고

세포외 글루타메이트가 더 알칼리성인 GABA로 교환되면서

세포외 pH가 소폭 증가한다76,78.

따라서

GABA 방출은

산성 스트레스에 대처하는 데 도움을 주며,

이는 위장관 정착 및 산성 발효 환경에서의 생존에 핵심적이다.

Fig. 3: Mechanism of GABA production in microorganisms.

Under anaerobic and acidic conditions in the human gut and fermentation, it appears that bacteria produce GABA for their own survival purposes under these extreme environments. Under anaerobic conditions, glycolysis takes place in the cytosol, where NAD+ and ADP are required to convert glucose into pyruvate, in which NADH and ATP are produced from the process75. Pyruvate is then converted into lactate or other organic compounds, such as acetate, butyrate, and propionate, where NADH is utilized, and NAD+ is generated in the process. Then, NAD+ is fed back and reutilized in the glycolysis process75. The acidic fermentation by-products, lactate, and other organic compounds lower the pH, which leads bacteria to utilize the GAD gene system and triggers the production of GABA76,77. To produce GABA, exogenous glutamate is transported into the cell by a glutamate/GABA antiporter, then glutamate is converted into GABA by glutamic acid decarboxylase (GAD)36,76,78. Then, GABA is exported from the cell via the antiporter, resulting in an increase in the pH of the cytoplasm due to the removal of H+ ions and a slight increase in the extracellular pH due to the exchange of extracellular glutamate for more alkaline GABA76,78. This figure was created using Biorender.com.

인체 장내 및 발효 과정의 혐기성·산성 조건에서 박테리아는

극한 환경에서의 생존을 위해

GABA를 생성하는 것으로 보인다.

혐기성 조건에서는 세포질에서 당분해가 진행되며,

이 과정에서 글루코스를 피루브산으로 전환하기 위해

NAD+와 ADP가 필요하고,

이 과정에서 NADH와 ATP가 생성된다75.

피루브산은

이후 젖산 또는 아세테이트, 부티레이트, 프로피오네이트 등의 다른 유기 화합물로 전환되며,

이 과정에서 NADH가 소비되고 NAD+가 생성됩니다.

이후 NAD+는

포도당 분해 과정으로 재순환되어 재활용됩니다75.

산성 발효 부산물인 젖산 및 기타 유기 화합물은 pH를 낮추며,

이로 인해 박테리아는 GAD 유전자 시스템을 활용하여

GABA 생성을 촉발합니다76,77.

GABA를 생성하기 위해 외인성 글루타메이트는

글루타메이트/GABA 항수송체에 의해 세포 내로 수송된 후,

글루탐산 탈카르복실효소(GAD)에 의해 글루타메이트가 GABA로 전환됩니다36,76,78.

그런 다음 GABA는

항수송체를 통해 세포 외부로 배출되며,

이 과정에서 H+ 이온이 제거되어 세포질의 pH가 상승하고,

세포외 글루타메이트가 더 알칼리성인 GABA와 교환되면서

세포외 pH가 약간 상승한다76,78.

이 그림은 Biorender.com을 사용하여 제작되었습니다.

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Gut–GABA-production inducing food factors

In addition to fermented food products that promote GABA production owing to the presence of GABA-producing bacteria, several researchers have explored the potential of other food factors that can induce GABA production in the gut. As mentioned above, probiotics, Bifidobacterium and Lactobacillus, and the predominant gut bacteria Bacteroides are the main GABA producers in the human gut, and food factors that can enhance the abundance of these gut bacteria are candidates for GABA production-inducing food factors. In addition to typical well-known prebiotics, such as fructooligosaccharides (FOS), emerging research suggests that microorganism-derived enzymes, such as proteases, lipases, amylases, and cellulases, have the potential to act as prebiotics to increase probiotics in the gut79,80,81,82. Recent studies have shown that dietary Aspergillus oryzae-derived protease markedly increases the abundance of both Bifidobacterium and Lactobacillus in the rat cecum and induces the production of various postbiotics, including GABA, which was not detected in the cecum of rats receiving no dietary protease80,81. Taken together with the fact that GABA is a non-proteinogenic amino acid, these findings suggest that GABA was possibly produced from elevated levels of the probiotics Bifidobacterium and Lactobacillus. More recent studies have revealed that other dietary factors, such as lipase from Penicillium camemberti, which is generally used in cheese production, also induce an increased abundance of Bifidobacterium and Lactobacillus in the rat cecum83. These studies imply that the digestive enzymes produced by Aspergillus and Penicillium exert prebiotic-like effects by increasing the abundance of the GABA-producing probiotics Bifidobacterium and Lactobacillus, in the gut, possibly making them efficient in GABA production. The same is true for inulin, which stimulates GABA production in the gut84. More work is needed to identify and investigate other food factors that have the potential to induce GABA production in the gut or brain, regardless of whether they are microorganism-derived or naturally derived.

장-GABA 생산을 유도하는 식품 인자

GABA 생산 박테리아의 존재로 인해 GABA 생산을 촉진하는 발효 식품 외에도,

여러 연구자들이 장에서 GABA 생산을 유도할 수 있는

다른 식품 인자의 잠재력을 탐구해 왔습니다.

앞서 언급한 바와 같이,

프로바이오틱스인 Bifidobacterium 및 Lactobacillus, 그리고

장내 우점균인 Bacteroides는 인간 장내의 주요 GABA 생산자이며,

이러한 장내 세균의 풍부함을 증진시킬 수 있는 식품 인자는

GABA 생산 유도 식품 인자의 후보가 됩니다.

프럭토올리고당(FOS)과 같은 전형적인 잘 알려진 프리바이오틱스 외에도,

최근 연구에 따르면 프로테아제, 리파제, 아밀라제, 셀룰라제와 같은 미생물 유래 효소가

장내 프로바이오틱스를 증가시키는 프리바이오틱스로 작용할 가능성이 있다고 합니다79,80,81,82.

최근 연구에 따르면

식이성 Aspergillus oryzae 유래 프로테아제는

쥐의 맹장에서 Bifidobacterium과 Lactobacillus의 풍부도를 현저히 증가시키고,

식이성 프로테아제를 투여받지 않은 쥐의 맹장에서는 검출되지 않았던

GABA를 포함한 다양한 포스트바이오틱스의 생성을 유도하는 것으로 나타났습니다80,81.

GABA가

비단백질성 아미노산이라는 사실과 종합해 볼 때,

이러한 연구 결과는 GABA가 증가된 수준의 프로바이오틱스 Bifidobacterium 및

Lactobacillus로부터 생성되었을 가능성을 시사한다.

최근 연구에 따르면, 일반적으로 치즈 생산에 사용되는 Penicillium camemberti의 리파아제와 같은 다른 식이 인자들도 쥐의 맹장에서 Bifidobacterium 및 Lactobacillus의 풍부도를 증가시키는 것으로 밝혀졌습니다83. 이러한 연구들은 아스페르길루스(Aspergillus)와 페니실리움(Penicillium)이 생성하는 소화 효소가 장내에서 GABA 생성 프로바이오틱스인 비피도박테리움과 락토바실러스의 풍부도를 증가시켜 프리바이오틱스 유사 효과를 발휘하며, 이로 인해 GABA 생산 효율을 높일 수 있음을 시사합니다. 장내 GABA 생성을 자극하는 이눌린(inulin) 역시 마찬가지입니다84. 미생물 유래인지 자연 유래인지에 관계없이 장 또는 뇌에서 GABA 생성을 유도할 잠재력을 가진 다른 식품 인자를 확인하고 연구하기 위해서는 더 많은 작업이 필요합니다.

Gaba as a mediator of the gut–brain axis

Association of gut microbiota and GABA in mental health and brain function

It has been well-accepted that dysbiosis of the gut microbiota is strongly linked to human health, including mental health. Gut microbiota and probiotics impact host health through various mechanisms, including the production of metabolites, recently defined as postbiotics, such as short-chain fatty acids, peptides, and amino acids. Among these postbiotics, GABA has received much attention from researchers owing to its essential role in the nervous system and its strong correlation with the gut microbiota. Studies have suggested that peripheral or circulating GABA is mainly attributed to the gut microbiota40,85,86. In germ-free mice, blood (3.7 times) and fecal (1.3 times) GABA levels were lower than those in fecal-oral-inoculated germ-free mice85. Another study showed that cecal GABA levels were markedly decreased in mice treated with vancomycin86. Oral administration of GABA-producing B. dentium ATCC 27678, but not non-GABA-producing B. breve NCIMB8807, increased cecal GABA levels and reduced colon-specific sensory neuron excitability, which are the general causes of abdominal pain38. Taken together, these studies indicate the potential role of GABA as a moderator in the gut–brain axis. The following section presents recent information regarding the involvement of the gut microbiota and GABA in mental health and brain diseases. A summary of this interaction is shown in Table 3.

장-뇌 축의 매개체로서의 GABA

정신 건강 및 뇌 기능에서의 장내 미생물군과 GABA의 연관성

장내 미생물군 불균형이

정신 건강을 포함한 인간 건강과 밀접하게 연관되어 있다는 것은

널리 인정되어 왔습니다.

장내 미생물군과 프로바이오틱스는

단쇄 지방산, 펩타이드, 아미노산과 같은 대사산물(최근 포스트바이오틱스로 정의됨)의 생산을 포함한

다양한 메커니즘을 통해 숙주 건강에 영향을 미칩니다.

이러한 포스트바이오틱스 중 GABA는

신경계에서의 필수적 역할과 장내 미생물군과의 강한 상관관계로 인해

연구자들로부터 많은 관심을 받아왔습니다.

연구에 따르면 말초 또는 순환 GABA는

주로 장내 미생물군에 기인하는 것으로 나타났습니다40,85,86.

무균 마우스에서 혈액(3.7배) 및 분변(1.3배) GABA 수치는 분변-구강 접종 무균 마우스보다 낮았다85. 또 다른 연구에서는 반코마이신으로 처리한 쥐에서 맹장 GABA 수치가 현저히 감소한 것으로 나타났습니다86. GABA 생성 균주인 B. dentium ATCC 27678을 경구 투여했을 때(비-GABA 생성 균주인 B. breve NCIMB8807은 제외) 맹장 GABA 수치가 증가하고, 복통의 일반적인 원인인 결장 특이적 감각 신경 세포의 흥분성이 감소했습니다38.

종합하면, 이러한 연구들은

GABA가 장-뇌 축에서 조절자로서의 잠재적 역할을 시사한다.

다음 섹션에서는

정신 건강 및 뇌 질환에 대한 장내 미생물군과 GABA의 관여에 관한 최신 정보를 제시한다.

이 상호작용의 요약은 표 3에 제시되어 있다.

Table 3 Summary of the association between gut microbiota, GABA, and brain diseases

Full size table

DiseasesGut microorganismInfluence on GABAReferences

Schizophrenia	↑Bacteroidaceae ↑Coriobacteriaceae ↑Prevotellaceae ↑Veillonellaceae ↓Lachnospiraceae ↓Norank ↓Ruminococceae	↑GABA levels	88
	↑Eggerthella* ↑Escherichia/Shigella* ↑Lactobacillus ↑Megasphaera ↑Prevotella ↑Veillonella ↓Bacteroides* ↓Coprococcus ↓Haemophilus ↓Roseburia ↓Streptococcus*		89
Alzheimer’s disease	↑Atopobiaceae* ↑Clostridiales ↑Erysipelotrichaceae ↑Lachnospiraceae* ↑Prevotellaceae ↑Pseudomonadaceae ↑Ruminococceae* ↑Synergistaceae ↓Erysipelotrichaceae (Erysipelatoclostridium) ↓Lachnospiraceae* (Tyzzerella)	↓N-docosahexaenoyl GABA	90
	↑Porphyromonadaceae ↓Blautia ↓Erysipelotrichaceae	↓GABA levels	92
Parkinson’s disease	↑Akkermansia ↓Lactobacillus ↑Erysipelotrichaceae ↑Enterococcaceae ↓Muribaculaceae ↓Lachnospiraceae ↓Defluviitaleaceae	↓GABA levels	94,96
Anxiety and stress	↑Faecalibacterium prausnitzii ↑Collinsella aerofaciens ↑Flavonifractor sp. An100 ↑Victivallis vadensis ↑Ruminococcaceae bacterium ↓ Eubacterium rectale ↓Megamonas funiformis ↓Lactobacillus rogosae ↓Bacteroides eggerthii* ↓Acidaminococcus intestine ↓Paraprevotella clara CAG:116 ↓Lachnospiraceae bacterium AM48-27BH	↓GABA synthesis	99
Depression	↑Flavonifactor plautii ↑Pseudomonas spp. ↑Acinetobacter spp.	↑GABA degradation	98
Epilepsy	↓Anaerotruncus ↓Peptococcaceae ↓Prevotellaceae Ga6A1 group ↓Ruminococcus torques group ↓Peptococcus y Ruminococcus gauvreauii group ↓Pseudomonas graminis* ↓Ruminococcaceae bacterium AM2	↓GABA levels	102
	↓Akkermansia muciniphila ↓Parabacteroides	↓GABA/glutamate levels	105
Autism spectrum disorder	↑Clostridium* ↑Klebsiella ↓Bifidobacterium* ↓Prevotella copri ↓Feacalibacterium prausnitzii ↓Haemophilus parainfluenzae	↓GABA levels	108,109
	↑Escherichia/Shigella* ↑Lachnoclostridium ↑Megamonas ↑Megasphaera* ↑Veillonella* ↓Bacteroides ↓Akkermansia ↓Parabacteroide ↓Rothia	↑GABA/glutamate levels	110
	↑Dialister ↑Escherichia/Shigella ↑Bifidobacterium* ↓Prevotella 9	↑GABA precursor levels	111
Attention deficit hyperactivity disorder	↑Bacteroides ↑Dorea ↑Erysipelotrichaceae ↑Ruminococcaceae ↑Dialister ↓Lachnospiraceae ↓Ruminococcus ↓Bacteroides ↓Lachnospiraceae ↓Enterococcus	↓GABA levels (putative)	114
	↑Bifidobacterium adolescentis ↑Bifidobacterium animalis ↑Bifidobacterium breve ↑Bifidobacterium longum ↑Bacteroides ovatus ↑Bacteroides uniformis ↑Fusobacterium ulcerans ↑Enterocococcus avium ↑Enterococcus gallinarumi ↓Faecalibacterium prausnitzii	↑GABA levels (putative)	115
	↓Lactobacillus rogosae ↓Lactobacillus ruminis

Gut microbiota and GABA in neurological disorders

Neurological disorders such as schizophrenia (SCZ), Alzheimer’s disease (AD), and Parkinson’s disease (PD) have been linked to dysbiosis because of the strong connection between the gut and brain87. A recent study revealed that treated and non-treated SCZ patients had a decreased microbiome diversity index compared to healthy controls, where an increased abundance of Veillonellaceae, Prevotellaceae, Bacteroidaceae, Coriobacteriaceae and a decreased abundance of Lachnospiraceae, Ruminococceae, and Norank were found in SCZ patients88. Additionally, a lower abundance of Bacteroides and Streptococcus in the gut microbiota is a feature of SCZ, and these bacteria are associated with glutamate and GABA metabolism89. Furthermore, germ-free mice receiving the SCZ microbiome showed decreased glutamate but increased GABA levels in the hippocampus, displaying SCZ-relevant behaviors similar to other mouse models of SCZ involving glutamatergic hypofunction88. In AD, the fecal microbial composition and metabolic output were evident. Patients with AD had an increased abundance of Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Prevotellaceae, Atopobiaceae, Clostridiales, Synergistaceae, Erysipelotrichaceae, and Pseudomonadaceae and a decreased abundance of Lachnospiraceae (genus Tyzzerella) and Erysipelotrichaceae (genus Erysipelatoclostridium) compared to normal controls, and these microorganisms were significantly associated with a decreased abundance of N-docosahexaenoyl GABA, 19-oxoandrost-4-ene-3,17-dione, trigofoenoside F, and 22-angeloylbarringtogenol C metabolites90. Bidirectional Mendelian randomization analysis has revealed a causal relationship between the relative abundance of Blautia, a new functional genus with potential probiotic properties91, and AD92. Elevated levels of GABA, a downstream product of Blautia-dependent arginine metabolism, in the cerebrospinal fluid (CSF) are related to a reduced risk of AD92,93. Patients with PD had a significant increase in Akkermansia and a decrease in Lactobacillus compared to healthy controls94. The differences in postural instability gait difficulty (PIGD) and tremor-dominant (TD) PD motor subtypes in basal ganglia GABA levels could be lower in TD than in PIGD, which may indicate a difference in the pathophysiological mechanisms of TD and PIGD95. In addition, treatment with Pediococcus pentosaceus improved the gut microbial dysbiosis and increased GABA levels in methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-induced PD96.

신경계 질환에서의 장내 미생물군과 GABA

장-뇌 간 강력한 연관성으로 인해

정신분열증(SCZ), 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD)과 같은 신경계 질환은

장내 미생물 불균형(dysbiosis)과 연관되어 있습니다87.

최근 연구에 따르면,

치료를 받은 SCZ 환자와 치료를 받지 않은 SCZ 환자 모두

건강한 대조군에 비해 미생물군 다양성 지수가 감소한 것으로 나타났으며,

SCZ 환자에서는 Veillonellaceae, Prevotellaceae, Bacteroidaceae, Coriobacteriaceae의 풍부도가 증가하고

Lachnospiraceae, Ruminococceae, Norank의 풍부도가 감소한 것으로 밝혀졌습니다88.

또한

장내 미생물군에서 Bacteroides 및 Streptococcus의 풍부도 감소는 SCZ의 특징이며,

이 박테리아들은 글루타메이트 및 GABA 대사와 연관되어 있다89.

더욱이 무균 마우스에 SCZ 미생물군을 이식했을 때

해마에서 글루타메이트 수치는 감소했으나

GABA 수치는 증가했으며,

이는 글루타메이트계 기능 저하를 수반하는 다른 SCZ 마우스 모델과 유사한

SCZ 관련 행동을 나타냈다88.

알츠하이머병(AD)에서는 분변 미생물 구성과 대사 산물이 뚜렷하게 관찰되었다.

AD 환자는 Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Prevotellaceae, Atopobiaceae, Clostridiales, Synergistaceae, Erysipelotrichaceae 및 Pseudomonadaceae의 풍부도가 증가했으며,

Lachnospiraceae(속 Tyzzerella) 및 Erysipelotrichaceae(속 Erysipelatoclostridium)의 풍부도는 감소했습니다.

이러한 미생물들은 N-도코사헥사엔오일 GABA, 19-옥소안드로스트-4-엔-3,17-디온, 트리고포에노사이드 F, 22-안젤로일바링토게놀 C 대사산물 감소와 유의미한 연관성을 보였다90. 양방향 멘델식 무작위화 분석을 통해 잠재적 프로바이오틱 특성을 지닌 새로운 기능성 속인 Blautia의 상대적 풍부도와 알츠하이머병(AD) 사이의 인과관계가 밝혀졌다91,92. 뇌척수액(CSF)에서 Blautia 의존성 아르기닌 대사의 하류 생성물인 GABA 수치가 높을수록 AD 위험이 감소하는 것으로 나타났습니다92,93. 파킨슨병(PD) 환자는 건강한 대조군에 비해 Akkermansia가 유의하게 증가하고 Lactobacillus가 감소했습니다94. 기저핵 GABA 수치에서 자세 불안정 보행 장애(PIGD)와 진전 우세형(TD) PD 운동 하위 유형의 차이는 TD에서 PIGD보다 낮을 수 있으며, 이는 TD와 PIGD의 병리생리학적 기전의 차이를 시사할 수 있습니다95. 또한, Pediococcus pentosaceus 치료는 메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)으로 유발된 파킨슨병에서 장내 미생물 불균형을 개선하고 GABA 수치를 증가시켰습니다96.

Gut microbiota and GABA in anxiety, depression, and stress

Recently, altered gut microbiota and reduced function of the GABA system in the prefrontal cortex following chronic ethanol exposure led to anxiety-like behaviors97. Administration of Lactobacillus rhamnosus JB-1 improved stress-induced anxiety- and depression-like behaviors in mice by increasing GABA mRNA expression‎ in the hippocampus10. Increased small intestine GABA level (0.03–0.04 mM) of metabolic syndrome mice model fed with diet incorporated with Lactobacillus brevis DPC6108 and DSM32386 strains improved depression-like behavior in the forced swim test and resting stress hormone corticosterone level compared to high-fat control diet18. Metagenomics-based analyses involving datasets collected from children with subclinical symptoms of depression and anxiety revealed high metagenomic reads of gad in groups with a high abundance of Bifidobacterium adolescentis44. Furthermore, the depressed phenotype had a greater preval‎ence of GABA-consuming microorganisms in the selected strains of Flavonifractor plautii, Pseudomonas spp., and Acinetobacter spp. then the healthy phenotype, thereby favoring GABA degradation98. Moreover, a decreased abundance of Bacteroides eggerthii was found to be associated with a decrease in GABA synthesis in subjects with stress and anxiety, and gut microbiota modulation through probiotic supplementation enriched GABA-synthesizing Bifidobacterium adolescentis and Bifidobacterium longum that alleviated stress- and anxiety-related symptoms99.

불안, 우울증 및 스트레스에서의 장내 미생물군과 GABA

최근 만성 에탄올 노출 후 장내 미생물군 변화와

전전두엽 피질의 GABA 시스템 기능 저하가

불안 유사 행동을 유발한 것으로 나타났습니다97.

Lactobacillus rhamnosus JB-1 투여는

해마에서 GABA mRNA 발현을 증가시켜

스트레스 유발성 불안 및 우울증 유사 행동을 개선했습니다10.

락토바실러스 브레비스 DPC6108 및 DSM32386 균주가 포함된 사료를 섭취한 대사 증후군 마우스 모델에서 소장 GABA 수치 (0.03–0.04 mM)은 고지방 대조군 식이 대비 강제 수영 검사에서의 우울증 유사 행동 및 휴식 시 스트레스 호르몬 코르티코스테론 수치를 개선하였다18. 우울증 및 불안의 무증상 증상을 보이는 어린이들로부터 수집한 데이터셋을 이용한 메타게놈 기반 분석은 Bifidobacterium adolescentis가 풍부한 그룹에서 gad의 메타게놈 리드 수가 높은 것을 보여주었다44. 또한, 우울증 표현형은 건강한 표현형에 비해 Flavonifractor plautii, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.의 선택된 균주에서 GABA를 소비하는 미생물의 유병률이 더 높았으며, 이로 인해 GABA 분해가 촉진되었습니다98. 또한, Bacteroides eggerthii의 풍부도 감소는 스트레스와 불안을 가진 피험자에서 GABA 합성 감소와 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며, 프로바이오틱 보충제를 통한 장내 미생물 군집 조절은 GABA를 합성하는 Bifidobacterium adolescentis 및 Bifidobacterium longum을 풍부하게 하여 스트레스 및 불안 관련 증상을 완화시켰습니다99.

Gut microbiota and GABA in epilepsy

An imbalance in neuroactive compounds, including GABA, and intestinal dysbiosis are two important considerations in epilepsy100,101 and are commonly observed in humans and dogs102. In humans, it was found that patients with four or fewer seizures per year had higher fecal Bifidobacteria and Lactobacilli than those who had more than four seizures103. These flora promote GABA synthesis36,37. In dogs, the epileptic group had a significantly reduced abundance of fecal GABA-producing (Pseudomonadales, Pseudomonadaceae, Pseudomonas, and Pseudomona_graminis) and SCFA-producing bacteria (Peptococcaceae, Ruminococcaceae and Anaerotruncus), as well as bacteria associated with a reduced risk of brain disease (Prevotellaceae) compared to the control group102. Despite difficulties with implementation, dietary compliance, and adverse side effects, a ketogenic diet (or low-carbohydrate, high-fat diet; KD)104 is an effective dietary intervention to treat epilepsy. KD positively altered the gut microbiota by increasing the abundance of Akkermansia muciniphila and Parabacteriodes from 4 to 14 days of treatment, demonstrating an anti-seizure effect in a wide-range anti-epileptic drug-resistant seizure model105. Administration of the KD paired with Akkermansia muciniphila and Parabacteriodes significantly increased hippocampal GABA/glutamate ratios105. Probiotic administration (several Lactobacillus, Bifidobacterium, and Streptococcus strains) to drug-resistant epileptic (DRE) patients decreased the number of seizure occurrences and increased the serum GABA concentration after a 12-week treatment106.

간질에서의 장내 미생물군과 GABA

GABA를 포함한 신경 활성 화합물의 불균형과 장내 미생물 불균형은

간질에서 두 가지 중요한 고려 사항이며100,101

인간과 개에서 흔히 관찰됩니다102.

인간 연구에서 연간 발작 횟수가 4회 이하인 환자는 4회 초과 발작 환자보다 분변 내 Bifidobacteria 및 Lactobacilli가 더 높은 것으로 확인되었다103. 이러한 미생물은 GABA 합성을 촉진한다36,37. 개 연구에서는 간질군에서 분변 내 GABA 생성 세균(Pseudomonadales, Pseudomonadaceae, Pseudomonas, Pseudomona_graminis) 및 SCFA 생성 세균(Peptococcaceae, Ruminococcaceae, Anaerotruncus)의 풍부도가 현저히 감소했으며, 뇌 질환 위험 감소와 연관된 세균(Prevotellaceae)도 대조군에 비해 감소한 것으로 나타났다102. 이행의 어려움, 식이 준수 및 부작용에도 불구하고, 케톤 생성 식단(또는 저탄수화물, 고지방 식단; KD)104는 간질 치료에 효과적인 식이 중재법입니다. KD는 치료 4일에서 14일 사이에 Akkermansia muciniphila 및 Parabacteriodes의 풍부도를 증가시켜 장내 미생물 군집을 긍정적으로 변화시켰으며, 광범위한 항간질약 내성 발작 모델에서 항발작 효과를 입증했습니다105. Akkermansia muciniphila 및 Parabacteriodes와 함께 KD를 투여한 결과, 해마의 GABA/글루타메이트 비율이 현저히 증가했습니다105.

약물 내성 간질(DRE) 환자에게

프로바이오틱스(여러 Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus 균주)를 투여한 결과,

12주 치료 후 발작 발생 횟수가 감소하고 혈청 GABA 농도가 증가했습니다106.

Gut microbiota and GABA in autism spectrum disorder (ASD) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)

Occurrence of high gut Clostridium spp. is associated with ASD in patients with gastrointestinal disease107. Specifically, 76–87% of beta2-toxin-producing Clostridium perfringens were significantly higher in children with ASD compared to control children, indicating that these opportunistic pathogens thrive in immature or compromised immune systems107. A recent study has shown that infants with increased-likelihood of ASD have a decreased abundance of Bifidobacterium but an increased abundance of Clostridium and Klebsiella compared to those with lower likelihood of ASD108. Moreover, fecal GABA levels of infants with increased likelihood of ASD were lower than those with lower likelihood of ASD, in which fecal GABA levels are positively correlated with Bifidobacterium, but negatively correlated with Clostridium108. A lower abundance of Prevotella copri, Feacalibacterium prausnitzii, and Haemophilus parainfluenzae and decreased concentrations of fecal GABA were found in children with ADS when compared to healthy children109. In contrast, an increased ratio of fecal GABA/glutamate with a higher abundance in Escherichia/Shigella and a lower abundance of Bacteroides was found in mild ADS children than in healthy children110. Dialister, Escherichia/Shigella, and Bifidobacterium were more abundant in ASD children, while Prevotella 9, Megamonas, and Ruminococcus 2 were more abundant in healthy children, in which GABA precursors, such as N-carboxyethyl-g-aminobutyric acid, glutamylproline, pyroglutamic acid, and gamma-glutamylglycine, were higher in ASD children111.

In ADHD, magnetic resonance spectroscopy revealed a significant reduction in brain GABA concentration in children with ADHD112. In contrast, increased cortical GABA concentration was observed in adults with ADHD, which suggests that GABA levels may be correlated with the age of patients with ADHD113. A recent study has shown that the top five depleted bacteria families in infants (6 months of age) with ADHD are Lachnospiraceae, Ruminococcus, Bacteroides, Lachnospiraceae, and Enterococcus, while the top five enriched bacteria families are Bacteroides, Dorea, Erysipelotrichaceae, Ruminococcaceae, and Dialister114. Interestingly, 50% of the depleted families belong to the Lactobacillales order, or lactic acid bacteria114. Due to the fact that lactic acid bacteria are strong GABA producers, this can suggest that the depletion of lactic acid bacteria in the gut of infants with ADHD might be related to a decrease in GABA. On the other hand, in a case study, an adult with ADHD was found to have a high abundance of Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Fusobacterium ulcerans, Enterocococcus avium, and Enterococcus gallinarumi, but fecal microbiota transplant significantly reduced the abundance of those bacteria with the relief of ADHD symptoms115. Since most of those bacteria (Bifidobacterium, Bacteroides, and Enterocococcus) are well-known GABA producers37, this may support a positive correlation of GABA with ADHD in adults as previously reported113. It seems likely that GABA may play a role in the pathogenesis of ADHD in children and adults, but possibly in different ways.

자폐 스펙트럼 장애(ASD) 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)에서의 장내 미생물군과 GABA

위장관 질환 환자에서 높은 수준의 장내 클로스트리디움 속(Clostridium spp.) 발생은

ASD와 연관되어 있다107.

특히,

베타2-독소 생성 클로스트리디움 퍼프린젠스(Clostridium perfringens)의 76–87%가

대조군 아동에 비해 ASD 아동에서 현저히 높았으며,

이는 이러한 기회감염 병원체가 미성숙하거나 손상된 면역 체계에서 번성함을 시사한다107.

최근 연구에 따르면,

ASD 발생 가능성이 높은 영아는 ASD 발생 가능성이 낮은 영아에 비해

Bifidobacterium의 풍부도는 감소한 반면,

Clostridium 및 Klebsiella의 풍부도는 증가한 것으로 나타났다108.

또한, ASD 가능성이 높은 영아의 대변 GABA 수치는 ASD 가능성이 낮은 영아보다 낮았으며, 대변 GABA 수치는 Bifidobacterium과 양의 상관관계를 보인 반면, Clostridium과는 음의 상관관계를 보였습니다108. 건강한 아동에 비해 ADS 아동에서는 Prevotella copri, Faecalibacterium prausnitzii 및 Haemophilus parainfluenzae의 풍부도가 낮고 대변 GABA 농도가 감소한 것으로 나타났습니다109. 반면, 경증 자폐 스펙트럼 장애 아동에서는 건강한 아동에 비해 분변 GABA/글루타메이트 비율이 증가했으며, 대장균/시겔라(Escherichia/Shigella)는 풍부하고 박테로이데스(Bacteroides)는 적게 발견되었다110. 자폐 스펙트럼 장애 아동에서는 다이알리스터(Dialister), 대장균/시겔라(Escherichia/Shigella), 비피도박테리움(Bifidobacterium)이 풍부한 반면, 건강한 아동에서는 프레보텔라 9(Prevotella 9), 메가모나스(Megamonas), 루미노코커스 2(Ruminococcus 2)가 더 풍부했다. 건강한 아동에서는 GABA 전구체인 N-카르복시에틸-γ- 메가모나스, 루미노코커스 2는 건강한 아동에서 더 풍부했으며, N-카르복시에틸-γ-아미노부티르산, 글루타밀프롤린, 피로글루탐산, 감마-글루타밀글리신과 같은 GABA 전구체는 ASD 아동에서 더 높았다111.

ADHD의 경우, 자기공명 분광법(MRS)을 통해 ADHD 아동의 뇌 내 GABA 농도가 현저히 감소한 것으로 나타났습니다112. 반면 ADHD 성인에서는 대뇌 피질 GABA 농도가 증가한 것으로 관찰되어, GABA 수치가 ADHD 환자의 연령과 상관관계가 있을 수 있음을 시사합니다113. 최근 연구에 따르면 ADHD를 가진 영아(6개월)에서 가장 많이 감소한 박테리아 군 상위 5개는 Lachnospiraceae, Ruminococcus, Bacteroides, Lachnospiraceae, Enterococcus인 반면, 가장 많이 증가한 박테리아 군 상위 5개는 Bacteroides, Dorea, Erysipelotrichaceae, Ruminococcaceae, Dialister이다114. 흥미롭게도 감소한 군의 50%가 Lactobacillales 목, 즉 유산균에 속한다114. 유산균이 강력한 GABA 생산자라는 사실로 미루어, ADHD 영아의 장내 유산균 감소는 GABA 감소와 관련이 있을 수 있음을 시사한다. 반면, 한 사례 연구에서는 ADHD 성인 환자에게서 Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Fusobacterium ulcerans, Enterocococcus avium, Enterococcus gallinarumi의 풍부함이 높게 관찰되었으나, 분변 미생물군 이식 후 해당 세균의 풍부함이 현저히 감소하면서 ADHD 증상이 완화되었다는 사실이 확인되었다115. 이러한 박테리아 대부분(Bifidobacterium, Bacteroides, Enterocococcus)은 잘 알려진 GABA 생성균37이므로, 이는 이전에 보고된 바와 같이 성인 ADHD와 GABA의 양의 상관관계를 뒷받침할 수 있습니다113. GABA는 아동 및 성인의 ADHD 발병 기전에서 역할을 할 가능성이 높지만, 그 방식은 다를 수 있습니다.

Brain-specific GABA-containing peptide

Homocarnosine

Homocarnosine (GABA-l-histidine) is a GABA-containing dipeptide that is predominantly found in the brain116. It is an analog of the predominant muscle dipeptide carnosine (β-alanine-l-histidine). Homocarnosine is synthesized from GABA and histidine by carnosine synthase in neurons and is degraded by carnosinase117,118. The occipital cortex, basal ganglia, and cervical cord have the highest human homocarnosine synthetase, currently known as carnosine synthase, activity while the cerebellar cortex has the lowest117. It is present in greater amounts in the human brain than in the brains of other mammals119. Homocarnosine concentration of the autopsied brain ranges from 0.4 mmol/kg in the corpus callosum and temporal cortex to 1.0 mmol/kg in the thalamus and basal ganglia and varies independently of GABA concentrations120. The homocarnosine concentration is threefold to sixfold higher in adults than in infants121. Recently, areas of the human central nervous system, particularly the olfactory bulb, spinal cord, medulla oblongata, thalamus, cerebellum, white matter, and frontal cortex, had a considerable amount of homocarnosine while the human CSF abundantly contains homocarnosine122. Although its concentration in the brain is high, the function of homocarnosine in the brain remains underexplored, which has led to a limited understanding of its high maintained concentrations in the brain. However, several biochemical properties of homocarnosine have been reported.

For instance, homocarnosine acts as a protective agent against a wide range of disease conditions, including the protection of brain endothelial cells from amyloid peptide-induced toxicity123 and anti-inflammatory action in brain ischemic injuries124. Homocarnosine demonstrates similar properties to carnosine in protecting Cu and Zn superoxide dismutase from oxidative damage through a combination of copper chelation and peroxyl radical scavenging125. Moreover, homocarnosine, in combination with carnosine and anserine, reduces oxidative damage by decreasing lipid peroxidation and increasing antioxidant levels in the brain126. Many studies have explored the biological role of homocarnosine in the brain and other neurological diseases. Hence, a thorough investigation is required to better understand the role of homocarnosine.

Because homocarnosine is a GABA-containing peptide, changes in GABA levels may contribute to changes in homocarnosine homeostasis. This hypothesis is supported by the notion that homocarnosine is a possible GABA reservoir, as approximately 40% of GABA measured in human CSF is homocarnosine127. In addition, it has been hypothesized that the release of homocarnosine contributes to glutamate–GABA cycling and reflects an adaptive response to excess extracellular glutamate128, wherein a strong linear correlation between GABA and homocarnosine concentrations has been observed in healthy CSF (GABA concentration is higher than homocarnosine concentration)129.

뇌 특이적 GABA 함유 펩타이드

호모카르노신

호모카르노신(GABA-l-히스티딘)은

주로 뇌에서 발견되는

GABA 함유 이펩타이드입니다116.

이는 주요 근육 이펩타이드인 카르노신(β-알라닌-l-히스티딘)의 유사체입니다.

호모카르노신은 신경세포 내 카르노신 합성효소에 의해 GABA와 히스티딘으로부터 합성되며,

카르노시나제에 의해 분해된다117,118.

후두엽 피질, 기저핵, 경추 신경줄에서 인간 호모카르노신 합성효소(현재 카르노신 합성효소로 알려짐) 활성이 가장 높고, 소뇌 피질에서 가장 낮다117. 인간 뇌에서는 다른 포유류 뇌보다 더 많은 양이 존재한다119. 부검된 뇌의 호모카르노신 농도는 뇌량과 측두피질에서 0.4 mmol/kg, 시상과 기저핵에서 1.0 mmol/kg 범위로 GABA 농도와 무관하게 변한다120. 성인의 호모카르노신 농도는 유아보다 3~6배 높습니다121. 최근 연구에 따르면, 인간 중추신경계의 특정 부위, 특히 후각구, 척수, 연수, 시상, 소뇌, 백질 및 전두엽 피질에는 상당량의 호모카르노신이 존재하며, 인간의 뇌척수액(CSF)에도 풍부하게 함유되어 있습니다122. 뇌 내 농도는 높지만, 뇌에서 호모카르노신의 기능은 아직 충분히 연구되지 않아 뇌에서 높은 농도가 유지되는 이유에 대한 이해가 제한적이다. 그러나 호모카르노신의 여러 생화학적 특성이 보고되었다.

예를 들어, 호모카르노신은 아밀로이드 펩타이드 유발 독성으로부터 뇌 내피 세포 보호123 및 뇌 허혈성 손상에서의 항염증 작용124를 포함하여 광범위한 질병 상태에 대한 보호제로 작용한다. 호모카르노신은 구리 킬레이트화와 퍼옥실 라디칼 소거의 조합을 통해 산화적 손상으로부터 구리 및 아연 슈퍼옥사이드 디스뮤타아제를 보호하는 데 카르노신과 유사한 특성을 보인다125. 또한 호모카르노신은 카르노신 및 안세린과 함께 뇌 내 지질 과산화 감소 및 항산화 수준 증가를 통해 산화적 손상을 감소시킵니다126. 다수의 연구에서 뇌 및 기타 신경학적 질환에서의 호모카르노신의 생물학적 역할을 탐구해 왔습니다. 따라서 호모카르노신의 역할을 더 잘 이해하기 위해서는 철저한 연구가 필요합니다.

호모카르노신은 GABA를 함유한 펩타이드이므로, GABA 농도 변화가 호모카르노신 항상성 변화에 기여할 수 있다. 이 가설은 인간 뇌척수액(CSF)에서 측정된 GABA의 약 40%가 호모카르노신이라는 점127에 근거하여 호모카르노신이 잠재적 GABA 저장고일 수 있다는 개념으로 뒷받침된다. 또한, 호모카르노신의 방출이 글루타메이트-GABA 순환에 기여하며 과도한 세포외 글루타메이트에 대한 적응 반응을 반영한다는 가설이 제기되었습니다128. 이 과정에서 건강한 뇌척수액에서 GABA와 호모카르노신 농도 간 강한 선형 상관관계가 관찰되었습니다(GABA 농도가 호모카르노신 농도보다 높음)129.

Possible link of gut–brain axis and GABA-homocarnosine in brain-related diseases

Homocarnosine homeostasis in the brain plays a critical role in clinical studies of neurological diseases, such as Alzheimer’s disease and epilepsy130,131. Low homocarnosine levels may reflect decreased fractional volumes of homocarnosine-containing neurons, and homocarnosine deficits may indicate either the loss or dysfunction of GABAergic neurons128,130. Drugs may be administered to improve homocarnosine levels in the brain. Vigabatrin and gabapentin, known antiepileptic drugs, improve seizures by increasing levels of brain GABA and homocarnosine131,132. Topiramate, another anti-seizure drug, improves brain homocarnosine and GABA levels, contributing to its potent anti-epileptic action in patients with complex partial seizures127. Moreover, isoniazid supplementation in healthy patients elevates homocarnosine and GABA concentrations133. As mentioned above, homocarnosine could possibly be a good reservoir of GABA in the brain, and other neurological disorders, such as AD, ASD, and SCZ, can be associated with homocarnosine as they are characterized by low GABA levels, and GABA can induce homocarnosine production35,88,92,134.

It is worth mentioning that the above-mentioned neurological disorders alter gut GABA-producing microorganisms that affect GABA homeostasis in the gut and brain. An increase in the abundance of the well-known probiotics Lactobacillus and Bifidobacterium induces gut GABA production79,80. However, to date, the direct interaction and correlation between homocarnosine and the gut microbiota as affected by diet remain unknown. Recently (unpublished data), our group discovered the ability of Aspergillus-derived enzymes together with FOS to exhibit a tendency to increase cecal and brain GABA levels. Moreover, the dietary intake of these prebiotic-linked enzymes and FOS increases homocarnosine levels in the brain. These findings indicate that dietary factors may act as one of the modulators of GABA and homocarnosine levels in the gut and brain.

To summarize, GABA has long been the subject of rigorous research, and its health benefits have been proven through in vitro and in vivo experiments. Although circulating GABA has long been believed to not cross the BBB, GABA’s permeability through the BBB remains contested due to conflicting evidence. Recent research has demonstrated that GABA can be a potent mediator of the gut–brain axis, as it is circulating and brain levels are regulated by the microbiota, and that changes in GABA levels and microbiota composition play a role in modulating mental health. Generally, GABA is present at trace concentrations in the bloodstream. Recent studies have suggested that circulating GABA is mainly attributed to gut microbiota. Several studies have isolated GABA-producing bacteria from the human gut, such as Lactobacillus, Bifidobacterium, and Bacteroides, and from fermented foods, such as Lactobacillus, Streptococcus, Leuconostoc, and Weisella. In addition to probiotics, non-typical prebiotic food factors, such as Aspergillus- and Penicillium-derived enzymes, have been demonstrated to stimulate an increased abundance of probiotics and gut GABA production. Supplementation with probiotics and probiotic-rich products improves the cognitive function of patients with neurological disorders; eases anxiety, depression, and stress; and increases circulating and brain GABA availability. In addition to GABA, a predominant GABA-containing brain peptide, homocarnosine, has recently been demonstrated to be a possible downstream mediator of GABA in the gut–brain axis. Currently, there is limited information regarding the connections between homocarnosine, gut microbiota, and brain function. Thus, it is of great importance to further investigate this issue because this information may help clarify how the gut microbiota and GABA-homocarnosine metabolism play a role in brain function. This information will contribute to the development of functional foods and mental health interventions.

뇌 관련 질환에서 장-뇌 축과 GABA-호모카르노신의 가능한 연관성

뇌 내 호모카르노신 항상성은 알츠하이머병 및 간질과 같은 신경학적 질환의 임상 연구에서 중요한 역할을 합니다130,131. 낮은 호모카르노신 수치는 호모카르노신을 함유한 뉴런의 분율적 부피 감소를 반영할 수 있으며, 호모카르노신 결핍은 GABA 신경세포의 손실 또는 기능 장애를 나타낼 수 있다128,130. 뇌 내 호모카르노신 수치를 개선하기 위해 약물을 투여할 수 있다. 알려진 항경련제인 비가바트린과 가바펜틴은 뇌 내 GABA 및 호모카르노신 수치를 증가시켜 발작을 개선한다131,132. 또 다른 항경련제인 토피라메이트는 뇌 내 호모카르노신 및 GABA 수치를 개선하여 복합 부분 발작 환자에서 강력한 항간질 효과를 발휘한다127. 또한 건강한 환자에게 이소니아지드를 보충 투여하면 호모카르노신과 GABA 농도가 상승한다133. 앞서 언급한 바와 같이, 호모카르노신은 뇌 내 GABA의 좋은 저장고 역할을 할 수 있으며, AD, ASD, SCZ와 같은 다른 신경학적 장애들도 낮은 GABA 수치를 특징으로 하고 GABA가 호모카르노신 생성을 유도할 수 있기 때문에 호모카르노신과 연관될 수 있습니다35,88,92,134.

상기 신경계 장애들은 장내 GABA 생성 미생물을 변화시켜 장과 뇌의 GABA 항상성에 영향을 미친다는 점은 주목할 만하다. 잘 알려진 프로바이오틱스인 Lactobacillus 및 Bifidobacterium의 풍부도 증가는 장내 GABA 생성을 유도한다79,80. 그러나 현재까지 식이 영향 하에 있는 호모카르노신과 장내 미생물군집 간의 직접적 상호작용 및 상관관계는 알려지지 않았다. 최근(미발표 자료) 우리 연구팀은 아스페르길루스 유래 효소와 FOS가 함께 맹장과 뇌의 GABA 수치를 증가시키는 경향을 보인다는 사실을 발견했습니다. 또한 이러한 프리바이오틱 관련 효소와 FOS의 식이 섭취는 뇌 내 호모카르노신 수치를 증가시킵니다. 이러한 결과는 식이 요인이 장과 뇌 내 GABA 및 호모카르노신 수치의 조절 인자 중 하나로서 작용할 수 있음을 시사합니다.

요약하자면,

GABA는 오랫동안 엄격한 연구의 대상이었으며,

그 건강상의 이점은 시험관 내 및 생체 내 실험을 통해 입증되었습니다.

순환하는 GABA가

혈뇌 장벽(BBB)을 통과하지 못한다고 오랫동안 믿어져 왔지만,

상반된 증거로 인해 GABA의 BBB 투과성은 여전히 논란의 여지가 있습니다.

최근 연구에 따르면,

GABA는 순환하며 뇌 내 농도가 미생물군집에 의해 조절된다는 점에서

장-뇌 축의 강력한 매개체 역할을 할 수 있으며,

GABA 농도와 미생물군집 구성의 변화가 정신 건강 조절에 관여한다는 사실이 입증되었습니다.

일반적으로 GABA는

혈류에서 극미량 농도로 존재합니다.

최근 연구들은 순환 GABA가

주로 장내 미생물에 기인한다고 제안합니다.

여러 연구에서 Lactobacillus, Bifidobacterium, Bacteroides와 같은

인간 장내 미생물과 Lactobacillus, Streptococcus, Leuconostoc, Weisella와 같은 발효 식품에서

GABA 생성 박테리아를 분리해냈습니다.

프로바이오틱스 외에도,

아스페르길루스(Aspergillus) 및 페니실리움(Penicillium) 유래 효소와 같은

비전형적 프리바이오틱 식품 인자들이 프로바이오틱스의 풍부함과

장내 GABA 생성을 증가시키는 것으로 입증되었습니다.

프로바이오틱스 및 프로바이오틱스가 풍부한 제품의 보충은

신경계 장애 환자의 인지 기능을 개선하고,

불안, 우울증 및 스트레스를 완화하며,

순환 및 뇌 내 GABA 가용성을 증가시킵니다.

GABA 외에도,

주요 GABA 함유 뇌 펩타이드인 호모카르노신이

최근 장-뇌 축에서 GABA의 하류 매개체 역할을 할 수 있다는 사실이 입증되었습니다.

현재 호모카르노신, 장내 미생물군집, 뇌 기능 간의 연관성에 대한 정보는 제한적입니다. 따라서 장내 미생물군집과 GABA-호모카르노신 대사가 뇌 기능에 어떻게 기여하는지 규명하는 데 도움이 될 수 있으므로, 이 문제를 추가로 연구하는 것이 매우 중요합니다. 이러한 정보는 기능성 식품 개발 및 정신 건강 개입 전략 수립에 기여할 것입니다.

Reporting summary

Further information on research design is available in the Nature Research Reporting Summary linked to this article.

References

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