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Research progress on morphology and mechanism of programmed cell death
Cell Death & Disease volume 15, Article number: 327 (2024) Cite this article
Abstract
Programmed cell death (PCD) is a basic process of life that is closely related to the growth, development, aging and disease of organisms and is one of the hotspots of life science research today. PCD is a kind of genetic control, autonomous and orderly important cell death that involves the activation, expression, and regulation of a series of genes. In recent years, with the deepening of research in this field, new mechanisms of multiple PCD pathways have been revealed. This article reviews and summarizes the multiple PCD pathways that have been discovered, analyses and compares the morphological characteristics and biomarkers of different types of PCD, and briefly discusses the role of various types of PCD in the diagnosis and treatment of different diseases, especially malignant tumors.
초록
프로그램된 세포 사멸(PCD)은
유기체의 성장, 발달, 노화 및 질병과 밀접한 관련이 있는
생명의 기본 과정이며
오늘날 생명 과학 연구의 핫스팟 중 하나입니다.
PCD는
일련의 유전자의 활성화, 발현 및 조절을 포함하는
일종의 유전자 제어,
자율적이고 질서 정연한 중요한 세포 사멸입니다.
PCD is a kind of genetic control, autonomous and orderly important cell death that involves the activation, expression, and regulation of a series of genes
최근 이 분야에 대한 연구가 심화되면서
다양한 PCD 경로의 새로운 메커니즘이 밝혀지고 있습니다.
이 기사에서는
발견된 여러 PCD 경로를 검토 및 요약하고,
다양한 유형의 PCD의 형태 학적 특성과
바이오 마커를 분석 및 비교하고,
다양한 질병, 특히 악성 종양의 진단 및 치료에서
다양한 유형의 PCD의 역할에 대해 간략하게 논의합니다.
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Facts
Open questions
사실
공개 질문
Introduction
Cell death is a common biological phenomenon that plays an important role in the growth and development of the body and is related to the occurrence and development of a variety of diseases. Cell death includes accidental cell death (ACD) and programmed cell death (PCD).
ACD is a kind of passive catastrophic cell death caused by extreme physical (such as high pressure, high temperature, high osmotic pressure, etc.), chemical, or mechanical damage, in which necrosis is the main type of ACD. Necrosis in ACD is an unregulated, passive form of cell death characterized by cell swelling, membrane rupture, organelle collapse, and the release of cell contents, often leading to an inflammatory response in the body.
PCD is an active form of cell death that occurs under physiological conditions controlled by genes, and it is an important regulatory mechanism for the body to stabilize the internal environment and balance the number of cells in the physiological and pathological environment. It depends on a special molecular mechanism and can be regulated (i.e., delayed or accelerated) through drug or gene intervention. It is worth noting that some forms of PCD discovered in recent years, such as necroptosis and pyroptosis, also show characteristics similar to those of necrosis in ACD, including membrane rupture and inflammatory response; however, unlike necrosis in ACD, these processes are regulated and can be affected by inhibitors, activators, protein expression levels, etc.
PCDs present visible morphological changes, Schweichel et al. classified PCD into three distinct morphological types based on morphology combined with the mechanism of cell death [1, 2]:
(1) type I cell death or apoptosis;
(2) type II cell death or autophagy; and
(3) type III cell death or necrosis.
Moreover, each type of PCD involves a specific molecular signaling pathway and regulatory system [3]. These regulated forms of cell death are intrinsically related to human embryonic development, homeostasis maintenance, and disease pathology, indicating broad prospects for clinical application in this field. With the continuous development of this field, new signaling pathways that regulate PCD are still being described.
In this article, we reviewed and analyzed the definitions, morphological characteristics, molecular mechanisms, and biomarkers of the main PCD types identified to date, which include apoptosis, necroptosis, pyroptosis, ferroptosis, autophagy-dependent cell death, mitotic catastrophe, immunogenic cell death, entosis, parthanatos, ferroptosis, disulfidptosis, NETosis, lysosome-dependent cell death, alkaliptosis, and oxeiptosis (Fig. 1), and briefly described the role and prospects of these major types of PCD in related diseases.
소개
세포 사멸은
신체의 성장과 발달에 중요한 역할을 하는 일반적인 생물학적 현상으로,
다양한 질병의 발생 및 발달과 관련이 있습니다.
cell death 세포 사멸에는
우발적 세포 사멸(ACD)과
프로그램된 세포 사멸(PCD)이 포함됩니다.
accidental cell death (ACD) and
programmed cell death (PCD).
ACD는
극심한 물리적(고압, 고온, 고삼투압 등), 화학적 또는 기계적 손상으로 인해 발생하는
일종의 수동적 치명적 세포 사멸로,
괴사 Necrosis 가 ACD의 주요 유형입니다.
ACD의 괴사는
세포 부종, 세포막 파열, 세포 소기관 붕괴, 세포 내용물의 방출을 특징으로 하는
조절되지 않는 수동적 형태의 세포 사멸로,
종종 신체에 염증 반응을 일으킵니다.
cell swelling,
membrane rupture,
organelle collapse, and the
release of cell contents
PCD는
유전자에 의해 제어되는 생리적 조건에서 발생하는
활성 형태의 세포 사멸로,
신체가 내부 환경을 안정시키고
생리적 및 병리학적 환경에서
세포 수의 균형을 맞추는 중요한 조절 메커니즘입니다.
balance the number of cells in the physiological
PCD is an active form of cell death that occurs under physiological conditions controlled by genes, and it is an important regulatory mechanism for the body to stabilize the internal environment and balance the number of cells in the physiological and pathological environment.
이는 특별한 분자 메커니즘에 의존하며
약물이나 유전자 개입을 통해 조절(즉, 지연 또는 가속화)할 수 있습니다.
최근에 발견된
괴사증 및 발열증과 같은 일부 형태의 PCD도
막 파열 및 염증 반응 등 ACD의 괴사와 유사한 특성을 보이지만,
ACD의 괴사와는 달리 이러한 과정은 조절되며
억제제, 활성화제, 단백질 발현 수준 등에 의해
영향을 받을 수 있다는 점에 주목할 필요가 있습니다.
---> 세포 내부환경 안정화 역치를 넘어서기 전까지.. necroptosis, pyroptosis 등은 ACD necrosis와는 달리 조절되는 특성..
PCD는
눈에 보이는 형태학적 변화를 보이는데,
슈바이첼 등은 세포 사멸 메커니즘과 결합된 형태학에 따라
(1) 제1형 세포 사멸 또는 아포토시스,
(2) 제2형 세포 사멸 또는 오토파지,
(3) 제3형 세포 사멸 또는 괴사의 세 가지 유형으로 분류했습니다[1, 2].
1) type I cell death or apoptosis;
(2) type II cell death or autophagy; and
(3) type III cell death or necrosis
또한,
각 유형의 PCD에는
특정 분자 신호 경로와 조절 시스템이 관련되어 있습니다[3].
이러한 조절된 형태의 세포 사멸은
인간 배아 발달, 항상성 유지 및 질병 병리와 본질적으로 관련되어 있어
이 분야의 임상 적용에 대한 광범위한 전망을 나타냅니다.
이 분야의 지속적인 발전과 함께
PCD를 조절하는 새로운 신호 경로가 계속 설명되고 있습니다.
이 기사에서는 현재까지 확인된
주요 PCD 유형인
세포사멸, 네크로옵토시스, 파이로옵토시스, 페로옵토시스, 오토파지 의존 세포사멸, 유사 분열 재앙, 면역원성 세포사멸, 엔토시스, 파르타나토스, 디설피뎁토스, 네토스, 리소좀 의존 세포사멸, 알칼립토스, 옥시옵토시스 등의
정의, 형태학적 특성, 분자 메커니즘 및 바이오마커를 검토 및 분석하고(그림 1),
이를 통해 세포사멸과 관련된 신호전달 기전에 대해
개략적으로 설명했습니다(그림 2). 1),
apoptosis, necroptosis, pyroptosis, ferroptosis, autophagy-dependent cell death, mitotic catastrophe, immunogenic cell death, entosis, parthanatos, ferroptosis, disulfidptosis, NETosis, lysosome-dependent cell death, alkaliptosis, and oxeiptosis
관련 질환에서 이러한 주요 유형의 PCD의 역할과 전망에 대해 간략하게 설명했습니다.
Fig. 1
Timeline of PCD discovery. The discoverer and time of various types of PCD.
Morphological classification of the PCDs
In 1990, Clarke et al. supplemented Schweichel and Merker’s classification of cell death by dividing PCD into three types [4]. Type I refers to apoptosis (condensation, fragmentation, or phagocytosis).
It is characterized by nuclear condensation and pyknosis, cell membrane coiling and blistering, cell size reduction, ribosome dissociation from polysomes and rough endoplasmic reticulum, and elimination of dead cells by heterophagolysosomes (heterophagy, engulfed by phagocytes after death).
Type II is autophagic degeneration. It is characterized by the production of inwards bubbles in the cell membrane (endocytosis), the production of abundant autophagic vacuoles in the cytoplasm, the general expansion of the endoplasmic reticulum, mitochondria and Golgi apparatus, less obvious nuclear pyknosis than type I, and the elimination of dead cells by autolysosomes (autophagy).
Type III is nonlysosomal vesicular degradation characterized by shrinkage and rounding or fragmentation of the cell membrane, edema, and dissolution or fragmentation of the nucleus, expansion of the endoplasmic reticulum, mitochondria, and Golgi apparatus, absence of early karyknosis, and dead cells that are not eliminated by lysosomes (cell dissolution in situ).
Although this morphological classification is still widely used, it is mainly based on the phenotypes of the three pathways of apoptosis, autophagy, and necrosis, and these three types of characteristics are not fully representative of the other pathways in the currently known PCD type. Therefore, we optimized and supplemented the classical morphological classification, classified the known PCD pathways according to the characteristic morphology of the dead cells, how they were eliminated, whether they were accompanied by an inflammatory reaction, etc., and summarized the unique characteristics of various PCD pathways, thus providing a theoretical basis for the identification of various PCDs (Table 1).
PCD의 형태학적 분류
1990년 클라크 등은
세포 사멸을 세 가지 유형으로 나누어
슈바이첼과 머커의 세포 사멸 분류를 보완했습니다[4].
유형 I은 세포 사멸(응축, 단편화 또는 식세포화 condensation, fragmentation, or phagocytosis )을 말합니다.
핵 응축 및 피크노시스, 세포막 코일링 및 블리스터링, 세포 크기 감소, 폴리솜과 거친 소포체에서 리보솜 분리,
이종 리소좀에 의한 죽은 세포의 제거(이종 포식 heterophagy, 사망 후 포식세포에 포섭)가 특징입니다.
nuclear condensation and pyknosis,
cell membrane coiling and blistering,
cell size reduction,
ribosome dissociation from polysomes and rough endoplasmic reticulum, and
elimination of dead cells by heterophagolysosomes (heterophagy, engulfed by phagocytes after death).
https://www.nature.com/scitable/topicpage/the-discovery-of-lysosomes-and-autophagy-14199828/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8935502/
유형 II는
자가포식성 퇴화 autophagic degeneration 입니다.
세포막의 안쪽 기포 생성(내세포증),
세포질에 풍부한 자가포식 액포 생성,
소포체, 미토콘드리아 및 골지 장치의 일반적인 확장,
유형 I보다 덜 명백한 핵 피크증,
오토리소좀에 의한 죽은 세포의 제거(자가포식)가 특징입니다.
production of inwards bubbles in the cell membrane (endocytosis),
the production of abundant autophagic vacuoles in the cytoplasm,
the general expansion of the endoplasmic reticulum, mitochondria and Golgi apparatus,
less obvious nuclear pyknosis than type I, and
the elimination of dead cells by autolysosomes (autophagy)
유형 III은 비리소좀 소포체 분해로
세포막의 수축과 둥글어짐 또는 조각화,
부종, 핵의 용해 또는 조각화,
소포체, 미토콘드리아 및 골지 장치의 확장,
초기 핵 피크노시스 부재,
리소좀에 의해 제거되지 않는 죽은 세포(세포 제자리에서 용해)를
특징으로 합니다.
shrinkage and rounding or fragmentation of the cell membrane, edema, and dissolution or fragmentation of the nucleus, expansion of the endoplasmic reticulum, mitochondria, and Golgi apparatus, absence of early karyknosis, and dead cells that are not eliminated by lysosomes (cell dissolution in situ)
이 형태학적 분류는 여전히 널리 사용되고 있지만
주로 세포사멸, 자가포식, 괴사라는
세 가지 경로의 표현형에 기반하고 있어
현재 알려진 PCD 유형의 다른 경로를 완전히 대표하지 못합니다.
따라서
고전적인 형태학적 분류를 최적화 및 보완하여
죽은 세포의 특징적인 형태, 제거 방법, 염증 반응 동반 여부 등에 따라 알려진
PCD 경로를 분류하고
다양한 PCD 경로의 고유 특성을 정리하여
다양한 PCD를 식별 할 수있는 이론적 근거를 제공했습니다 (표 1).
Table 1 Morphological types of PCD and their specific characteristics.
Molecular mechanisms of the PCDs
Apoptosis
Apoptosis is a programmed and active death process that occurs in cells under the control of specific genes or pathways [5]. The morphological characteristics of apoptosis are as follows: disappearance of cell junctions, reduction in volume, condensation of nuclear chromatin, nuclear lysis, cytoplasmic contraction, dilation of the endoplasmic reticulum and cell membrane blistering, and finally, division into apoptotic bodies by the cell membrane (Fig. 2A). Apoptotic bodies contain a variety of different fragments of organelles and chromatin with intact structures. The morphology of the mitochondria remained unchanged. Apoptosis is accompanied by the entire process of individual growth and development, showing the precise control of the type and number of cells.
세포 사멸
세포 사멸은
특정 유전자 또는 경로의 제어하에 세포에서 발생하는
프로그래밍된 활성 사멸 과정입니다[5].
세포 사멸의 형태학적 특징은
세포 접합부의 소멸, 부피 감소, 핵 염색질의 응축, 핵 용해, 세포질 수축, 소포체의 팽창 및 세포막 수포,
마지막으로 세포막에 의해 세포 사멸체 apoptotic bodies 로 분열되는 것입니다(그림 2A).
세포 사멸체는
온전한 구조를 가진 다양한 세포 소기관과 염색질 조각을 포함합니다.
미토콘드리아의 형태는 변하지 않았습니다.
세포 사멸은 세포의 유형과 수를 정밀하게 제어하는 개별 성장 및 발달의 전체 과정을 수반합니다.
Fig. 2: Morphological characteristics of various types of PCD.
A Apoptosis: cell contraction, chromatin condensation, small DNA fragments, and apoptotic body; B necroptosis: cell membrane disruption, cell and organelle edema, chromatin does not condense, cell content release with inflammatory response; C pyroptosis: morphological characteristics like necroptosis; D ferroptosis: mitochondrial atrophy, mitochondrial membrane thickening, mitochondrial membrane disruption, mitochondrial ridge reduction; E autophagy-dependent cell death: cell membrane disruption, cytoplasmic vacuolation, autophagosomes form and aggregate; F mitotic catastrophe: chromatin condensation, multiple micronucleated giant cells; G immunogenic cell death: morphological characteristics like apoptosis; H entosis: cell-in-cell structure; I parthanatos: cell contraction, chromatin condensation, large DNA fragments, cell membrane disruption; J cuproptosis: mitochondrial shrinkage, mitochondrial membrane disruption; K disulfidptosis: cell shrinkage, F-actin contraction and detachment from the plasma membrane; L NETosis: cell membrane rupture, release network structure; M lysosome-dependent cell death: lysosome rupture; N alkaliptosis: morphological characteristics like necroptosis; O oxeiptosis: morphological characteristics like apoptosis.
A 세포 사멸: 세포 수축, 염색질 응축, 작은 DNA 단편 및 세포 사멸체; B 괴사: 세포막 파괴, 세포 및 소기관 부종, 염색질이 응축되지 않음, 염증 반응으로 세포 내용물 방출; C 피로 사멸: 괴사와 같은 형태학적 특성; D 페로 사멸: 미토콘드리아 위축, 미토콘드리아 막 비후, 미토콘드리아 막 파괴, 미토콘드리아 융기 감소; E 오토파지 의존성 세포 사멸 : 세포막 파괴, 세포질 공포, 오토파지 솜 형성 및 응집; F 유사 분열 재앙 : 염색질 응축, 다중 미세 핵 거대 세포; G 면역원성 세포 사멸: 세포 사멸과 같은 형태학적 특성; H 엔토시스: 세포 내 구조; I 파르타나토스: 세포 수축, 염색질 응축, 큰 DNA 단편, 세포막 파괴; J 쿠프롭토시스: 미토콘드리아 수축, 미토콘드리아 막 파괴; K 디설피뎁토시스: 세포 수축, F-액틴 수축 및 혈장막으로부터의 분리; L NETosis: 세포막 파열, 방출 네트워크 구조; M 리소좀 의존성 세포 사멸: 리소좀 파열; N 알칼립토시스: 괴사와 같은 형태학적 특성; O 옥시셉토시스: 세포 사멸과 같은 형태학적 특성.
The typical process of apoptosis involves a series of hydrolysis, caspase activation, and signal transduction processes; thus, this process is also called the caspase-dependent apoptosis pathway. Due to the different sources of apoptosis signals, classical apoptosis is divided into intrinsic apoptosis (mitochondrial apoptosis pathway) and extrinsic apoptosis (death receptor pathway) [6]. Intrinsic apoptosis is a form of PCD that initiates apoptosis due to disturbance of the intracellular microenvironment. Intrinsic apoptosis can be induced by growth factor deficiency, DNA damage, endoplasmic reticulum pressure, excess reactive oxygen species (ROS), replication pressure, microbundle changes, and mitotic defects [7].
The most important step in intrinsic apoptosis is mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP), which is mainly controlled by the BCL2 protein family. Among the inner and outer membranes of mitochondria, there are two main proapoptotic factors:
cytochrome C (Cyt-C) and
apoptosis-inducing factor (AIF).
Apoptosis signals cause Cyt-C to be released from mitochondria to the cytoplasm, after which it binds to apoptotic protease activating factor 1 (APAF1), initiates a series of cascade reactions, and finally activates deoxyribonucleases and hydrolyzes nucleic acid and cytoskeleton proteins, leading to apoptosis; thus, the intrinsic pathway is also called the mitochondrial apoptosis pathway. Extrinsic apoptosis is a form of PCD caused by disturbance of the extracellular microenvironment. The extrinsic pathway induces apoptosis by activating specific death receptors on the cell surface through extrinsic death signals; thus, this pathway is also called the death receptor pathway [8].
At present, eight types of death receptors have been found, among which Fas (also known as CD95 or Apo-1) and tumor necrosis factor receptor (TNFR) are the most important. These death receptors contain a death domain of approximately 80 amino acids, which is necessary to mediate apoptosis [9, 10]. The apoptotic process of the death receptor pathway needs to be mediated by caspase8 activation [11]. Stimulation of the Fas receptor leads to its binding to the Fas ligand and Fas-associated death domain (FADD). FADD binds to pro-caspase8 to form a death-inducing signaling complex (DISC). Then, the DISC recruits pro-caspase8 to induce its activation through its own splicing, initiating the downstream caspase pathway and leading to apoptosis [12]. Both the intrinsic and extrinsic apoptosis pathways eventually undergo a cascade amplification process involving the irreversible limited hydrolysis of substrates mediated by caspase family members, which act on substrates and lead to apoptosis [13] (Fig. 3A).
Caspases can be divided into two functional categories: inflammatory caspases, which include mainly caspase-1/4/5/11, which are involved in the processing of cytokines and the regulation of inflammation. The other type is proapoptotic caspases, which mainly include caspase-2/3/6/7/8/9/10, which are cascades involved in the process of apoptosis. The morphological characteristics of apoptosis are caused by proapoptotic caspases cutting intracellular proteins and inducing DNA cutting [14].
Caspases related to apoptosis can be divided into initial caspases (caspase 2/8/9/10) and effector caspases (caspase-3/6/7). These kinds of apoptosis regulatory factors need to be activated by the cleavage of pro-caspase. Downstream of the apoptosis pathway, its key biomarker is cleaved and activated caspase 3, making the cell irreversible to apoptosis. In addition, phosphatidylserine (PS), which is normally localized in the inner leaflet of the phospholipid bilayer of the cell membrane, is flipped to the outer leaflet when apoptosis occurs. Therefore, caspase3/8 cleavage and PS evagination can be used as the gold standards for detecting apoptosis. The study of apoptosis can not only be used for the early detection of cancer and improve the survival rate of cancer patients but can also be treated accurately and quickly by inducing tumor cell apoptosis.
세포 사멸의 전형적인 과정은
일련의 가수분해,
카스파제 활성화 및 신호 전달 과정을 포함하므로
이 과정을 카스파제 의존적 세포 사멸 경로라고도 합니다.
caspase-dependent apoptosis pathway
세포 사멸 신호의 원천이 다르기 때문에
고전적인 세포 사멸은
내재적 세포 사멸(미토콘드리아 세포 사멸 경로)과
외재적 세포 사멸(사멸 수용체 경로)로 나뉩니다[6].
intrinsic apoptosis (mitochondrial apoptosis pathway) and
extrinsic apoptosis (death receptor pathway)
내재적 세포 사멸은
세포 내 미세 환경의 교란으로 인해
세포 사멸이 시작되는 PCD의 한 형태입니다.
내재적 세포 사멸은
성장 인자 결핍,
DNA 손상,
소포체 압력,
과도한 활성 산소 종(ROS),
복제 압력,
미세 다발 변화 및 유사 분열 결함에 의해 유발될 수 있습니다 [7].
Intrinsic apoptosis is a form of PCD that initiates apoptosis due to disturbance of the intracellular microenvironment. Intrinsic apoptosis can be induced by
growth factor deficiency,
DNA damage,
endoplasmic reticulum pressure,
excess reactive oxygen species (ROS),
replication pressure,
microbundle changes, and
mitotic defects [7].
내재적 세포 사멸에서 가장 중요한 단계는
미토콘드리아 외막 투과성화(MOMP)로,
주로 BCL2 단백질 계열에 의해 제어됩니다.
mitochondrial outer membrane permeabilization
The most important step in intrinsic apoptosis is mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP), which is mainly controlled by the BCL2 protein family. Among the inner and outer membranes of mitochondria, there are two main proapoptotic factors
미토콘드리아의 내막과 외막에는
두 가지 주요 세포 사멸 인자, 즉
사이토크롬 C(Cyt-C)와
세포 사멸 유도 인자(AIF)가 있습니다.
cytochrome C (Cyt-C) and
apoptosis-inducing factor (AIF).
세포 사멸 신호에 의해
Cyt-C가 미토콘드리아에서 세포질로 방출된 후
세포 사멸 프로테아제 활성화 인자 1(APAF1)과 결합하여
일련의 연쇄 반응을 시작하고
마지막으로
탈옥시리보뉴클레아제를 활성화하고
핵산과 세포 골격 단백질을 가수분해하여
세포 사멸을 유도하므로
내재적 경로를 미토콘드리아 세포 사멸 경로라고도 부릅니다.
외인성 세포 사멸은
세포 외 미세 환경의 교란으로 인해 발생하는
PCD의 한 형태입니다.
외인성 경로는
외인성 사멸 신호를 통해
세포 표면의 특정 사멸 수용체를 활성화하여
세포 사멸을 유도하므로
이 경로는 사멸 수용체 경로라고도 합니다 [8].
Apoptosis signals cause Cyt-C to be released from mitochondria to the cytoplasm, after which it binds to apoptotic protease activating factor 1 (APAF1), initiates a series of cascade reactions, and finally activates deoxyribonucleases and hydrolyzes nucleic acid and cytoskeleton proteins, leading to apoptosis; thus, the intrinsic pathway is also called the mitochondrial apoptosis pathway. Extrinsic apoptosis is a form of PCD caused by disturbance of the extracellular microenvironment. The extrinsic pathway induces apoptosis by activating specific death receptors on the cell surface through extrinsic death signals; thus, this pathway is also called the death receptor pathway [8]
현재 8가지 유형의 사멸 수용체가 발견되었으며,
그 중
Fas(CD95 또는 Apo-1이라고도 함)와
종양 괴사인자 수용체(TNFR)가
가장 중요한 수용체입니다.
이러한
사멸 수용체 death receptor는
약 80개의 아미노산으로 구성된 사멸 도메인을 포함하고 있으며,
이는 세포 사멸을 매개하는 데 필요합니다[9, 10].
사멸 수용체 경로의 세포 사멸 과정은
카스파제8 활성화에 의해 매개되어야 합니다 [11].
Fas 수용체를 자극하면
Fas 리간드 및 Fas 관련 사멸 도메인(FADD)에 결합하게 됩니다.
FADD는
프로카스파제8과 결합하여
사멸 유도 신호 복합체(DISC)를 형성합니다.
그런 다음 DISC는
프로 카스파제8을 모집하여
자체 스플라이싱을 통해 활성화를 유도하여
다운스트림 카스파제 경로를 시작하고
세포 사멸을 유도합니다[12].
내재적 및 외재적 세포 사멸 경로는
결국 캐스파제 계열에 의해 매개되는
기질의 비가역적 제한 가수분해와 관련된 캐스케이드 증폭 과정을 거쳐
기질에 작용하여 세포 사멸로 이어집니다 [13](그림 3A).
카스파제는
사이토카인 처리 및 염증 조절에 관여하는
카스파제-1/4/5/11을 주로 포함하는 염증성 카스파제의 두 가지 기능적 범주로 나눌 수 있습니다.
다른 유형은
세포 사멸 과정에 관여하는 캐스케이드인 카스파제-2/3/6/7/8/9/10을 주로 포함하는
전 세포 사멸 카스파제입니다.
세포 사멸의 형태학적 특성은
세포 내 단백질을 절단하고
DNA 절단을 유도하는 프로아폽토시스 카스파제에 의해 발생합니다 [14].
세포 사멸과 관련된 카스파제는
초기 카스파제(caspase 2/8/9/10)와
이펙터 카스파제(caspase-3/6/7)로 나눌 수 있습니다.
이러한 종류의 세포 사멸 조절 인자는
프로 카스파제의 분열에 의해 활성화되어야 합니다.
세포 사멸 경로의 하류에서
핵심 바이오마커인 카스파제 3이 절단되고 활성화되면
세포는 세포 사멸로 되돌릴 수 없게 됩니다.
또한,
세포막 인지질 이중층의 안쪽 소엽에 정상적으로 위치하는
포스파티딜세린(PS)은
세포 사멸이 일어나면
바깥쪽 소엽으로 뒤집어집니다.
따라서
카스파제3/8 절단과 PS 이탈은
세포 사멸을 감지하는 황금 표준으로 사용될 수 있습니다.
세포사멸 연구는
암의 조기 발견과 암 환자의 생존율 향상에 활용될 수 있을 뿐만 아니라
종양 세포의 세포사멸을 유도하여 정확하고 빠르게 치료할 수 있습니다.
Fig. 3: Signaling pathways of various types of PCD.
A Apoptosis; B Necroptosis; C Pyroptosis; D Ferroptosis; E Autophagy-dependent cell death F Mitotic catastrophe; G Immunogenic cell death; H Entosis; I Parthanatos; J Cuproptosis K Disulfidptosis; L NETosis; M Lysosome-dependent cell death; N Alkaliptosis; O Oxeiptosis.
Necroptosis
Necroptosis is a form of PCD that is controlled by a unique caspase-independent signaling pathway and has necrosis-like morphological characteristics [15]. Compared with necrosis in ACD, necroptosis involves the same subcellular changes, such as a sharp increase in intracellular peroxide, high phosphorylation of the mitochondrial membrane, increased membrane permeability, cell swelling, and cell membrane destruction (Fig. 2B). However, necroptosis is regulated by a variety of genes and is a regular mode of cell death. In contrast to apoptosis, necroptosis does not involve the formation of apoptotic bodies, and chromatin does not agglomerate.
Necroptosis can be triggered by Toll-like receptor activation, ROS accumulation in mitochondria, tumor necrosis factor-α (TNF-α), and viral infection. When stimulated, caspase-inhibited cells may undergo necroptosis rather than apoptosis [16]. For example, TNF-α induced necroptosis in mouse fibroblast cells treated with the pan-caspase inhibitor Z-VAD-fmk, and it also caused necroptosis in caspase-8-deficient leukemic Jurkat cells. Thus, necroptosis may be the mechanism by which cells die when apoptosis fails to initiate normally [17]. Different cells undergo apoptosis or necroptosis according to their environment and degree of activation. In the signaling pathway, TNF-α binds and activates TNFR1 to induce necroptosis. After TNF-α binds TNFR1, TNFR1 recruits a series of proteins to form different complexes on the cytoplasmic side. Among them, complex I include TNFR-associated death domain (TRADD), receptor-interacting protein kinase 1 (RIPK1), TNFR-associated factor 2 (TRAF2), TRAF5, cellular inhibitor of apoptosis protein 1 (cIAP1), cIAP2, and the ubiquitinase complex. At this point, if RIPK1 is polyubiquitinated, it will further form a complex to activate the signaling pathway mediated by nuclear factor-κB (NF-κB) and mitogen-activated protein kinase (MAPK) and subsequently inhibit cell death [18]. TNFR1 dissociates from complex I, and RIPK1 deubiquitinates and forms complex II with RIPK3, TRADD, and Fas-associated protein via a death domain (FADD) and caspase-8. In this complex, if caspase-8 inactivates RIPK1 and RIPK3, the cell will die by apoptosis; if caspase-8 is inhibited, RIPK1 and RIPK3 bind to each other through their respective RHIM domains to form a necroptosis complex. In this case, RIPK3 autophosphorylates, recruits, and phosphorylates MLKL, and then initiates necroptosis [19, 20]. MLKL can serve as a platform for the recruitment of Ca2+ and Na+ in the plasma membrane and can also play a role in the formation of pore complexes in the membrane [21, 22]. Therefore, the activation of MLKL by RIPK3 is a key regulatory pathway of necroptosis, and the phosphorylation of MLKL has become a biomarker of necroptosis [23] (Fig. 3B). The occurrence of necroptosis can be marked by detecting the phosphorylation of key necroptosis molecular markers, such as RIPK1, RIPK3 and MLKL, while necrostatin-1, a specific inhibitor of RIPK1, can block the occurrence of necroptosis. Necroptosis is involved in a variety of pathological processes in the body, such as bacterial and viral infections or inflammatory lesions caused by sterile lesions such as atherosclerosis. In addition, necroptosis is also considered a possible barrier against tumor formation.
괴사증 Necroptosis
괴사증은
독특한 카스파제 독립적 신호 경로에 의해 제어되며
괴사와 유사한 형태적 특성을 갖는
PCD의 한 형태입니다 [15].
ACD의 괴사와 비교할 때
괴사증은
세포 내 과산화물의 급격한 증가,
미토콘드리아 막의 높은 인산화,
막 투과성 증가,
세포 부종 및 세포막 파괴와 같은 동일한 세포 내 변화를 수반합니다(그림 2B).
그러나
괴사는 다양한 유전자에 의해 조절되며
세포 사멸의 일반적인 방식입니다.
세포 사멸과 달리 괴사에는
세포 사멸체가 형성되지 않으며
염색질이 응집되지 않습니다.
세포 괴사는
톨 유사 수용체 활성화,
미토콘드리아의 ROS 축적,
종양 괴사인자-α(TNF-α) 및
바이러스 감염에 의해 촉발될 수 있습니다.
카스파제가 억제된 세포는
자극을 받으면 세포 사멸이 아닌 괴사를 겪을 수 있습니다[16].
예를 들어, TNF-α는 범카스파제 억제제인 Z-VAD-fmk로 처리한 마우스 섬유아세포에서 괴사를 유도했으며, 카스파제-8 결핍 백혈병 주르캇 세포에서도 괴사를 일으켰습니다.
따라서
세포 사멸이 정상적으로 시작되지 않을 때
세포가 죽는 메커니즘은 괴사증일 수 있습니다 [17].
세포는
환경과 활성화 정도에 따라
세포 사멸 또는 괴사 과정을 거칩니다.
신호 전달 경로에서
TNF-α는 TNFR1과 결합하고 활성화하여
괴사를 유도합니다.
TNF-α가 TNFR1과 결합한 후
TNFR1은 일련의 단백질을 모집하여
세포질 쪽에서 서로 다른 복합체를 형성합니다.
그 중 복합체 I에는
TNFR 관련 사멸 도메인(TRADD),
수용체 상호 작용 단백질 키나아제 1(RIPK1), TNFR 관련 인자 2(TRAF2), TRAF5,
세포 사멸 단백질 1(cIAP1), cIAP2 및 유비퀴티나아제 복합체가 포함됩니다.
이때
RIPK1이
폴리유비퀴틴화되면 추가로 복합체를 형성하여
핵 인자-κB(NF-κB)와 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK)가 매개하는 신호 경로를 활성화하고
이후 세포 사멸을 억제합니다[18].
TNFR1은
복합체 I에서 분리되고,
RIPK1은 탈유비퀴틴화되어 사멸 도메인(FADD) 및 카스파제-8을 통해
RIPK3, TRADD 및 Fas 관련 단백질과 함께 복합체 II를 형성합니다.
이 복합체에서
카스파제-8이 RIPK1과 RIPK3를 비활성화하면
세포는 세포 사멸에 의해 사멸하고,
카스파제-8이 억제되면 RIPK1과 RIPK3는 각각의 RHIM 도메인을 통해 서로 결합하여
괴사 복합체를 형성합니다.
이 경우 RIPK3는
자가 인산화하여 MLKL을 모집하고
MLKL은
혈장막에서 Ca2+ 및 Na+의 모집 플랫폼 역할을 할 수 있으며
막에서 기공 복합체를 형성하는 데에도 역할을 할 수 있습니다 [21, 22].
따라서
RIPK3에 의한 MLKL의 활성화는 괴사증의 핵심 조절 경로이며,
MLKL의 인산화는 괴사증의 바이오마커가 되었습니다[23](그림 3B).
괴사증의 발생은
RIPK1, RIPK3 및 MLKL과 같은
주요 괴사증 분자 마커의 인산화를 감지하여 표시할 수 있으며,
RIPK1의 특정 억제제인 네크로스타틴-1은 괴사증의 발생을 차단할 수 있습니다.
괴사증은
박테리아 및 바이러스 감염 또는 죽상경화증과 같은
무균 병변으로 인한 염증성 병변과 같은
신체의 다양한 병리학적인 과정에 관여합니다.
또한
괴사증은 종
양 형성에 대한 가능한 장벽으로 간주되기도 합니다.
Pyroptosis
Pyroptosis is a form of PCD that is related to the innate immune response (such as pathogen invasion) and depends on Gasdermin family proteins to form plasma membrane pores [24, 25]. This process is often but not always completed by the activation of inflammatory caspases, resulting in necrosis-like morphological characteristics similar to those of necrosis in ACD, including nuclear fragmentation and dissolution; increased cell membrane permeability; swelling and lysis; and the release of cellular contents, which cause a local inflammatory response (Fig. 2C).
The molecular mechanisms of pyroptosis include classical and nonclassical pyroptosis pathways. Classical pyroptosis mainly depends on the activation of Caspase-1. When pathogens invade host cells, caspase-1 can be activated by binding to inflammatory bodies (pyroptosomes), which are a variety of protein signaling complexes, and their central scaffolds include the inflammatory bodies NLRP1, NLRP3, NAIP-NLRC4, AIM2 and pyrin [26]. After caspase-1 activation, a heterodimer with enzyme activity is formed, which specifically cleaves GSDMD in the Gasdermin domain protein family to release the N-terminal domain, inserts the cell membrane lipid bilayer, and induces oligomerization in the membrane to form pores [27], resulting in the destruction of cell membrane osmotic pressure, cell swelling and rupture, content release and inflammation, resulting in pyroptosis. Moreover, the activation of caspase-1 can also promote the activation and secretion of the inflammatory cytokines IL-18 and IL-1β to recruit more immune cells to the infected site and expand the inflammatory response. Nonclassical pyroptosis is premised on the activation of caspase-4,5,11. Caspases 4, 5, and 11 can be activated by direct binding to bacterial lipopolysaccharide (LPS), and activated caspases 4, 5, and 11 can also lead to pyroptosis by cleaving GSDMD, so caspase cleavage of the GSDMD substrate is a key execution event of pyroptosis [28]. In addition, upon specific binding of LPS to caspase-11, activated caspase-11 can also activate the Pannexin-1 transmembrane channel, causing the outflow of the intracellular danger signal molecule ATP and the opening of nxxxxonselective positive ion channels. Then, the outflow of intracellular K+ and the influx of extracellular Na+ and Ca2+ will damage the integrity of the cell membrane and release the inflammatory contents in the cells, which will trigger the inflammatory response [29]. Other studies have shown that caspase-1 is also involved in the nonclassical pyroptosis pathway mediated by Caspase-11, and the activation of caspase-1 can release the proinflammatory factors IL-1β and IL-18 [30] (Fig. 3C). The specific biomarker of pyroptosis is the cleavage of Gasdermin family proteins, so pyroptosis can be indicated by detecting the N-terminal domain released after the cleavage of Gasdermin proteins. Pyroptosis is an important immune response of the body that is closely related to infectious diseases, cardiovascular diseases, nervous system diseases, and tumors.
발열증 Pyroptosis
발열성 괴사는
선천성 면역 반응(예: 병원체 침입)과 관련이 있으며
가스더민 계열 단백질 Gasdermin family proteins 에 의존하여 혈장막 기공을 형성하는
이 과정은
종종 염증성 카스파제의 활성화에 의해 완료되지만 항상 완료되는 것은 아니며,
핵 단편화 및 용해,
세포막 투과성 증가,
부종 및 용해, 국소 염증 반응을 유발하는 세포 내용물의 방출 등
ACD에서 괴사와 유사한 괴사 유사 형태학적 특성을 초래합니다(그림 2C).
발열증의 분자 메커니즘에는
고전적 및 비고전적 발열증 경로가 있습니다.
고전적 발열증은
주로 카스파제-1의 활성화에 의존합니다.
병원체가 숙주 세포에 침입하면 카스파제-1은
다양한 단백질 신호 복합체인 염증체(파이로펩토솜)에 결합하여 활성화될 수 있으며,
그 중심 스캐폴드에는 염증체 NLRP1, NLRP3, NAIP-NLRC4, AIM2 및 파이린이 포함됩니다 [26].
카스파제-1 활성화 후,
효소 활성을 갖는 헤테로다이머가 형성되어
가스더민 도메인 단백질 군에서 GSDMD를 특이적으로 절단하여
N- 말단 도메인을 방출하고
세포막 지질 이중층을 삽입하며 막에서 올리고머화를 유도하여 기공을 형성하여 [27]
세포막 삼투압의 파괴, 세포 부종 및 파열, 내용 방출 및 염증을 초래하여
발열증을 유발합니다.
또한 카스파제-1의 활성화는
염증성 사이토카인 IL-18 및 IL-1β의 활성화와 분비를 촉진하여
감염된 부위에 더 많은 면역 세포를 모집하고 염증 반응을 확대할 수 있습니다.
비고전적 화농증은
카스파제-4,5,11의 활성화를 전제로 합니다.
카스파제 4, 5, 11은
박테리아 지질다당류(LPS)에 직접 결합하여 활성화될 수 있으며,
활성화된 카스파제 4, 5, 11은 GSDMD를 절단하여 파이로펩토시스도 유발할 수 있으므로
GSDMD 기질의 카스파제 절단은
파이로펩토시스의 핵심 실행 이벤트입니다 [28].
또한, LPS가
카스파제-11에 특이적으로 결합하면 활성화된
카스파제-11은 판넥신-1 막 통과 채널을 활성화하여
세포 내 위험 신호 분자 ATP의 유출과 비선택적 양이온 채널의 개방을 유발할 수 있습니다.
그런 다음 세포 내 K +의 유출과 세포 외 Na + 및 Ca2 +의 유입은 세포막의 완전성을 손상시키고 세포에서 염증성 내용물을 방출하여 염증 반응을 유발합니다 [29]. 다른 연구에 따르면 카스파제-1은 카스파제-11이 매개하는 비고전적 발열 경로에도 관여하며, 카스파제-1의 활성화는 전 염증 인자 IL-1β 및 IL-18을 방출할 수 있습니다 [30] (그림 3C). 발열증의 특정 바이오마커는 가스더민 계열 단백질의 절단이므로 가스더민 단백질의 절단 후 방출되는 N-말단 도메인을 검출하여 발열증을 나타낼 수 있습니다.
발열증은
감염성 질환, 심혈관 질환, 신경계 질환, 종양과 밀접한 관련이 있는
신체의 중요한 면역 반응입니다.
Ferroptosis
Ferroptosis is a type of PCD caused by iron-dependent oxidative damage. Ferroptosis is characterized by disordered intracellular iron ion flow and significant increases in ROS and lipid peroxide levels without the need for caspases [31,32,33,34,35]. Ferroptosis is completely different from other forms of death in morphology, biochemistry, and genetics. The formation of apoptotic bodies, DNA fragmentation, and activation of the Caspase family are not observed in ferroptosis, and these effects cannot be reversed by Caspase inhibitors. The morphological characteristics of ferroptosis mainly include increased mitochondrial membrane density, a significant reduction in the number of mitochondrial ridges, membrane rupture, and overall mitochondrial atrophy; the nuclei were intact and normal in size, and no condensation of chromatin was observed; the cell membrane did not bleb, but the membrane density increased; and both the structure of the membrane phospholipid bilayer and the fluidity of the cell membrane changed [36] (Fig. 2D).
A variety of substances and external conditions can trigger ferroptosis, and the main stimulus signals are related to phospholipids. Ferroptosis is caused by the accumulation of ROS on membrane lipids due to the lack of the membrane lipid repair enzyme glutathione peroxidase (GPX4), and this accumulation requires iron ions. During ferroptosis, a large amount of free Fe2+ accumulates in the cell. Free Fe2+ is highly oxidized and prone to the Fenton reaction with H2O2, which produces hydroxyl radicals that can cause oxidative damage to DNA, proteins, and membrane lipids, promoting lipid peroxidation, damaging the cell membrane, and leading to cell death [37]. Lipid peroxidation refers to the loss of hydrogen atoms in lipids under the action of free radicals or lipid peroxidases, which leads to the oxidation, breakage, and shortening of lipid carbon chains and the production of lipid free radicals, lipid hydroperoxide (L-OOH), reactive aldehydes (malondialdehyde, 4-hydroxynonenal) and other cytotoxic substances, resulting in cell damage from lipid oxidative degradation [38].
GSH is an important antioxidant in the human body. It not only reduces H2O2 to H2O, a scavenger of free radicals, and maintains the balance of intracellular free radical content but also participates in the reduction of L-OOH as a cofactor of GPX4, repairing L-OOH in biofilms and preventing ferroptosis. The depletion of GSH leads to the inactivation of GPX4 and increases the lipid peroxidation reaction occurring on the inner side of the cell membrane phospholipids, which leads to membrane breakage, cell disintegration, and death. Thus, GSH depletion and inhibition of GPX4 enzyme activity are necessary for cells to undergo ferroptosis (Fig. 3D). Some substances have been found to be effective in inhibiting or promoting ferroptosis. Ferroptosis activators can be roughly divided into three categories according to their targets. The first class comprises System Xc inhibitors, such as erastin and sorafenib. Erastin decreases the uptake of cysteine by cells by inhibiting System Xc, leading to the depletion of GSH, the substrate of GPX4, and further reducing GPX4 activity, leading to the accumulation of ROS and ferroptosis. The second class includes GPX4 inhibitors, such as RSL3 and FIN56. RSL3 can bind to GPX4 and inhibit its protein activity, leading to the accumulation of toxic L-OOH and triggering ferroptosis [39]. The third class includes GSH-depleting agents, such as cysteinase, BSO, and cisplatin. Cysteinase can directly degrade cysteine and block the synthesis of GSH [40].
In addition, some activators, such as ferric citrate, can trigger ferroptosis by inducing lipid peroxidation or increasing intracellular free iron ion levels. Most ferroptosis inhibitors are iron chelators or antioxidants, such as deferoxamine mesylate (DFO) and ferrostatin, which inhibit the production of lipid ROS by scavenging free iron ions, hydroxyl radicals, or lipid free radicals, thus effectively reducing or eliminating the damage caused by ferroptosis. The main causes of ferroptosis are an imbalance in cell metabolism and the accumulation of ROS, which can be confirmed by detecting the degree of ROS accumulation and ROS products in cells. Furthermore, there is some more direct evidence. For example, ferroptosis can be inhibited by several known ferroptosis inhibitors (iron chelators, antioxidants, etc.), and relatively specific morphological phenomena, such as mitochondrial atrophy, reduction or even disappearance of mitochondrial ridges, and increased membrane density, can be observed under an electron microscope to prove the occurrence of ferroptosis. In recent years, studies have shown that ferroptosis is associated with many diseases, such as Parkinson’s syndrome, breast cancer, and pancreatic cancer, among which malignant tumors are most closely related. Some tumor cells are quite sensitive to ferroptosis. For example, dihydroartemisinin can induce ferroptosis in squamous cell carcinoma of the head and neck, thereby inhibiting tumor growth [41]. Therefore, ferroptosis is expected to become a new direction for disease treatment.
페로프토시스
ferroptosis은
철분 의존성 산화 손상에 의해 발생하는
PCD의 한 유형입니다.
iron-dependent oxidative damage
페로렙토시스는
카스파제 없이도 세포 내 철 이온 흐름이 무질서해지고
ROS 및 과산화지질 수치가 크게 증가하는 것이 특징입니다[31,32,33,34,35].
세포사멸은
형태학, 생화학, 유전학적으로 다른 형태의 세포사멸과는 완전히 다릅니다.
페로렙토시스에서는
세포 사멸체의 형성,
DNA 단편화 및 카스파제 계열의 활성화가 관찰되지 않으며,
이러한 효과는 카스파제 억제제로 되돌릴 수 없습니다.
페로 렙토 시스의 형태 학적 특성에는
주로
미토콘드리아 막 밀도 증가,
미토콘드리아 융기 수의 현저한 감소,
막 파열 및 전반적인 미토콘드리아 위축;
핵은 손상되지 않고 크기가 정상이며
염색질의 응축이 관찰되지 않았으며
세포막은 번지지 않았지만
막 밀도가 증가했으며
막 인지질 이중층의 구조와 세포막의 유동성이 모두 변경되었습니다 [36] (그림 2D).
다양한 물질과 외부 조건이 페로렙토시스를 유발할 수 있으며,
주요 자극 신호는 인지질과 관련이 있습니다.
철분화증은
막 지질 복구 효소인
글루타치온 퍼옥시다제(GPX4)의 부족으로 인해
막 지질에 ROS가 축적되어 발생하며,
이러한 축적에는 철 이온이 필요합니다.
페로셉토시스 동안
다량의 유리 Fe2+가 세포에 축적됩니다.
유리 Fe2+는
고도로 산화되어 H2O2와 펜톤 반응을 일으키기 쉽고,
이는 DNA, 단백질 및 막 지질에 산화적 손상을 일으킬 수 있는
하이드 록실 라디칼을 생성하여
지질 과산화를 촉진하고
세포막을 손상시키고
세포 사멸을 유발할 수 있습니다 [37].
지질 과산화는
자유 라디칼 또는 지질 과산화 효소의 작용으로
지질에서 수소 원자가 손실되어
지질 탄소 사슬이 산화, 절단 및 단축되고
지질 자유 라디칼, 지질 과산화수소(L-OOH), 반응성 알데히드(말론다이알데히드, 4-하이드록시노넨) 및
기타 세포 독성 물질이 생성되어
지질 산화 분해로 인해 세포가 손상되는 것을 말합니다 [38].
GSH는
인체에서 중요한 항산화제입니다.
이는 활성산소 제거제인 H2O2를 H2O로 환원하고
세포 내 활성산소 함량의 균형을 유지할 뿐만 아니라
GPX4의 보조 인자로서 L-OOH의 환원에 참여하여
바이오필름의 L-OOH를 복구하고 페로펩토시스를 예방하는 역할도 합니다.
GSH가 고갈되면
GPX4가 비활성화되고
세포막 인지질 안쪽에서 발생하는 지질 과산화 반응이 증가하여
세포막 파괴, 세포 붕괴 및 사멸로 이어집니다.
따라서
세포가 페로토시스를 겪기 위해서는
GSH 고갈과 GPX4 효소 활성의 억제가 필요합니다(그림 3D).
일부 물질은
페로옵토시스 억제 또는 촉진에 효과적인 것으로 밝혀졌습니다.
페로옵토시스 활성화제는
표적에 따라 크게 세 가지 범주로 나눌 수 있습니다.
첫 번째 클래스는 에라스틴 및 소라페닙과 같은 시스템 Xc 억제제로 구성됩니다. 에라스틴은 시스템 Xc를 억제하여 세포의 시스테인 흡수를 감소시켜 GPX4의 기질인 GSH를 고갈시키고 GPX4 활성을 더욱 감소시켜 ROS와 페로셉토시스 축적을 유도합니다.
두 번째 계열에는 RSL3 및 FIN56과 같은 GPX4 억제제가 포함됩니다. RSL3는 GPX4에 결합하여 단백질 활성을 억제하여 독성 L-OOH의 축적을 유도하고 페로렙토시스를 유발할 수 있습니다 [39].
세 번째 클래스에는 시스테인아제, BSO, 시스플라틴과 같은 GSH 고갈제가 포함됩니다. 시스테인 분해 효소는 시스테인을 직접 분해하고 GSH의 합성을 차단할 수 있습니다 [40].
또한
구연산철과 같은 일부 활성화제는
지질 과산화를 유도하거나 세포 내 유리 철 이온 수치를 증가시킴으로써
페로셉토시스를 유발할 수 있습니다.
대부분의 페로렙토시스 억제제는
철 킬레이트 또는 데페록사민 메실산염(DFO) 및 페로스타틴과 같은 항산화제로,
유리 철 이온, 하이드 록실 라디칼 또는 지질 활성 산소를 제거하여
지질 ROS 생성을 억제하여
페로렙토시스로 인한 손상을 효과적으로 줄이거나 제거합니다.
페로렙토시스의 주요 원인은
세포 대사의 불균형과 ROS의 축적으로,
세포 내 ROS 축적 정도와 ROS 생성물을 검출하여 확인할 수 있습니다.
또한 좀 더 직접적인 증거도 있습니다.
예를 들어,
페로프토시스는 여러 알려진 페로프토시스 억제제(철 킬레이트, 항산화제 등)에 의해 억제될 수 있으며,
미토콘드리아 위축, 미토콘드리아 융기의 감소 또는 소실, 막 밀도 증가 등
비교적 구체적인 형태학적 현상을 전자 현미경으로 관찰하여
페로프토시스의 발생을 증명할 수 있습니다.
최근 연구에 따르면
페로 롭 증은
파킨슨 증후군, 유방암, 췌장암과 같은 많은 질병과 관련이 있으며
그중에서도 악성 종양이 가장 밀접한 관련이 있습니다.
일부 종양 세포는
페로렙토시스 증에 매우 민감합니다.
예를 들어,
디하이드로 아르테미시닌은
두경부 편평 세포 암종에서 페로 렙토 시스를 유도하여
종양 성장을 억제 할 수 있습니다 [41].
따라서
페로렙토시스는
질병 치료의 새로운 방향이 될 것으로 기대됩니다.
Autophagy-dependent cell death
Autophagy-dependent cell death (ADCD) is a kind of PCD that must be driven by the molecular mechanism of autophagy in the process of cell death [1, 42], and its morphological feature is the observation of double-membrane phagocytic components containing vesicles, namely, autophagosomes; the expansion and fragmentation of the endoplasmic reticulum, mitochondria and other organelles; and the slight agglutination of chromatin [43, 44] (Fig. 2E).
Autophagy is a highly conserved catabolic mechanism that relies on lysosomes to degrade aging components in cells. It is often triggered by conditions such as nutrient deprivation, pathogen infection, hypoxia, or endoplasmic reticulum stress. Cells use a double-layer membrane structure to enclose pathogens, cytoplasmic proteins, or organelles to form autophagosomes or vesicles. Then, these substrates fuse with lysosomes and are degraded, thereby removing excessive or abnormal proteins, organelles, or pathogenic microorganisms. This mechanism is conducive to the maintenance of cell homeostasis and the renewal of organelles. However, excessive autophagy can lead to cell death, that is, ADCD, indicating the existence of a threshold effect of autophagy. The regulatory mechanism of autophagy is very complex and involves multiple regulatory pathways and regulators. According to current studies, autophagy is regulated mainly by the phosphatidylinositol 3-phosphate kinase-mammalian target of rapamycin (PI3K-mTOR) signal transduction pathway upstream of autophagy-associated genes (ATG) and the Beclin1 complex [45, 46].
Type I PI3K induces the generation of phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate (PIP3) in response to a stimulus signal. Under the action of 3-phosphatidylinositol-dependent kinase 1 (PDK1), protein kinase B (AKT) binds to PIP3 and is activated to form phosphorylated AKT. It further acts on the downstream target protein mTOR, thereby negatively regulating autophagy [38]. The mTOR pathway is considered to be the “gatekeeper” and “monitor” of autophagy and has an inhibitory effect on autophagy [47]. ATG can also form complexes with other components to regulate autophagy. Beclin1, the first autophagy-related gene discovered, regulates the formation of autophagosomes by binding to type III PI3K to form complexes, thereby promoting the occurrence of ADCD [48]. The combination of Beclin1 and Bcl2 inhibited autophagy. Two ubiquitin-like pathways, the Atg5-Atg12-Atg16L complex, and the Atg8/LC3 system, play crucial roles in autophagosome formation (Fig. 3E). Therefore, LC3 lipidation and an increase in the LC3-II/LC3-I ratio are considered biomarkers of autophagy. Autosis is a subtype of ADCD that relies on the plasma membrane Na+/K+-ATPase [43]. It can be induced by nutrient deprivation or by Tat-Beclin1 and inhibited by blocking upstream Na+/K+-ATPase, which is a plasma pump linking ion homeostasis and ER stress [43]. ADCD may play an important role in neuronal cell death induced by neurotoxicity or hypoxia-ischemia.
자가포식 의존 세포 사멸
오토파지 의존성 세포 사멸(ADCD)은
세포 사멸 과정에서
오토파지의 분자 메커니즘에 의해 주도되어야 하는
그 형태학적 특징은
소포, 즉 오토파지소체를 포함하는
이중막 식세포 성분의 관찰, 소포체,
미토콘드리아 및 기타 소기관의 확장 및 단편화,
염색질의 약간의 응집입니다 [43, 44] (그림 2E).
자가포식은
세포의 노화 성분을 분해하기 위해
리소좀에 의존하는 고도로 보존된 이화 작용 메커니즘입니다.
이는
종종 영양소 부족, 병원체 감염, 저산소증 또는
소포체 스트레스와 같은 조건에 의해 촉발됩니다.
세포는
이중 막 구조를 사용하여
병원체, 세포질 단백질 또는 세포 소기관을 둘러싸고
자가포식체 또는 소포체를 형성합니다.
그런 다음 이러한 기질은
리소좀과 융합하여 분해되어
과도하거나 비정상적인 단백질, 소기관 또는 병원성 미생물을 제거합니다.
이 메커니즘은 세포 항상성 유지와 세포 소기관 재생에 도움이 됩니다.
그러나
과도한 자가포식은
세포 사멸, 즉 ADCD로 이어질 수 있으며,
이는 자가포식의 역치 효과가 존재함을 나타냅니다.
오토파지의 조절 메커니즘은 매우 복잡하며 여러 조절 경로와 조절 인자가 관여합니다. 현재 연구에 따르면, 오토파지는 주로 포스파티딜이노시톨 3-인산 키나아제-라파마이신의 포유류 표적(PI3K-mTOR) 신호 전달 경로와 오토파지 관련 유전자(ATG)의 업스트림에 있는 Beclin1 복합체[45, 46]에 의해 조절된다고 합니다.
제1형 PI3K는 자극 신호에 반응하여 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리포스페이트(PIP3)의 생성을 유도합니다. 3-포스파티딜이노시톨 의존성 키나아제 1(PDK1)의 작용으로 단백질 키나아제 B(AKT)가 PIP3에 결합하고 활성화되어 인산화된 AKT를 형성합니다. 또한 하류 표적 단백질인 mTOR에 작용하여 오토파지를 부정적으로 조절합니다[38]. mTOR 경로는 오토파지의 "게이트키퍼" 및 "모니터"로 간주되며 오토파지를 억제하는 효과가 있습니다 [47]. ATG는 또한 다른 구성 요소와 복합체를 형성하여 오토파지를 조절할 수 있습니다. 최초로 발견된 자가포식 관련 유전자인 Beclin1은 III형 PI3K와 결합하여 복합체를 형성함으로써 자가포식소체의 형성을 조절하여 ADCD의 발생을 촉진합니다 [48]. Beclin1과 Bcl2의 조합은 오토파지를 억제했습니다. 두 가지 유비퀴틴 유사 경로인 Atg5-Atg12-Atg16L 복합체와 Atg8/LC3 시스템은 자가포식체 형성에서 중요한 역할을 합니다(그림 3E). 따라서 LC3 지질화 및 LC3-II/LC3-I 비율의 증가는 오토파지의 바이오마커로 간주됩니다. 자가증은 혈장막 Na+/K+-ATPase에 의존하는 ADCD의 하위 유형입니다 [43]. 이는 영양소 결핍 또는 Tat-Beclin1에 의해 유도될 수 있으며 이온 항상성과 ER 스트레스를 연결하는 혈장 펌프인 상류 Na+/K+-ATPase를 차단함으로써 억제될 수 있습니다 [43].
ADCD는
신경독성 또는 저산소증 허혈에 의해 유도된
신경세포 사멸에 중요한 역할을 할 수 있습니다.
Mitotic catastrophe
Mitotic catastrophe (MC) is a regulated tumor suppressor mechanism in which the mitotic process of cells is dysregulated due to DNA damage or other causes, resulting in cell death accompanied by tetraploid or polyploid formation [49]. It was first identified in a heat-sensitive yeast mutant strain that dies as a result of abnormal chromosome segregation during cell division [50, 51]. Its main morphological features are nuclear micronization and polykeratosis (cell size becomes larger, forming giant cells containing two or more nuclei and partially condensed chromatin) [52] (Fig. 2F).
Current studies have shown that DNA damage, mitotic defects, and cytokinesis failure are the main causes of MC, which are regulated by a variety of molecules and closely related to cell cycle checkpoints and cell cycle-related kinase abnormalities. The induction of MC in cells can constitute a new target for cancer therapy. DNA damage can be caused by internal factors (such as replication errors or cell-generated ROS) or external environmental factors (such as radiation and platinum compounds), thereby disrupting the integrity and stability of the cellular genome. When the cell undergoes DNA damage and the G2 checkpoint is defective or damaged in the cell cycle, the cells with DNA damage enter the M phase of mitosis prematurely through the G2 checkpoint, resulting in chromosome segregation error and subsequent MC [53]. Therefore, an abolished or defective G2 checkpoint is essential for DNA damage-induced MC. In addition, during mitosis, the precise segregation of sister chromosomes is controlled by the spindle assembly checkpoint (SAC), also known as the mitotic checkpoint [54]. The SAC can prevent cells from entering anaphase during mitosis before the bilateral kinetochore of all sister chromosomes forms proper attachments to their respective bipolar spindle microtubules to prevent errors during chromosome segregation. The mitotic checkpoint signaling pathway is activated when spindle microtubules do not connect or misconnect kinetosomes on both sides of chromosomes due to reasons such as a lack of mitotic organs. After the initiation of SAC, it can effectively inhibit the activity of the anaphase-promoting complex (APC) and prevent the continuation of mitosis [53].
However, long-term activation of the SAC can lead to mitotic arrest, resulting in mitotic defects in cells and, thus, in MCs [55]. Therefore, when the mitotic checkpoint signal is destroyed or activated for a long time, the cell can initiate anaphase or stay in metaphase before the chromosome kinetosomes have all established the correct connection with the spindle microtubule, resulting in mitotic defects, chromosome missegregation, and then aneuploidy, which further leads to the occurrence of MC. Defects in cyclins or related kinases can also lead to the inhibition of cytokinesis, resulting in polyploidy and multipolarized mitosis at anaphase of mitosis, resulting in genomic instability and stimulating MCs in the next cell cycle [53] (Fig. 3F). Related kinases include mitotic kinases such as Aurora kinases, monopolar spindle 1 (MPS1), and polo-like kinases (Plks), which play key roles in proper chromosome segregation. The exact molecular mechanism by which mitotic alterations are sensed and trigger the MC cascade is unknown, but p53 may be involved [56]. Extensive experimental evidence suggests that MC is facilitated by a signal transduction cascade dependent on caspase-2 activation, often (but not always) triggering intrinsic apoptosis regulated by the BCL2 protein family [57]. However, it has also been found that in certain cases where p53 is lacking, mitotic defects appear to drive a necrotic variant of PCD independent of caspase-2 signaling [58].
In addition, although apoptosis usually occurs when cells are in an abnormal mitotic state for a long time, there are rare cases in which MC does not lead to cell death but eventually results in senescence, a type of irreversible cell cycle arrest [59]. Thus, MCs do not always cause PCD (and can also drive cellular senescence), and the Committee on Cell Death (NCCD) recommends the use of the term mitotic death to denote PCD driven by mitotic mutations (most commonly intrinsic apoptosis) [25]. MC is biologically characterized by low expression or absence of proteins associated with G2/M phase checkpoints and mitotic spindle assembly. The detection methods mainly include optical microscopy, laser confocal microscopy, or electron microscopy to detect cells containing two or more nuclei, and flow cytometry to detect G2/M block and polyploidy. In recent years, inducing tumor cells to cross the cell cycle checkpoint with a large amount of DNA damage or errors, leading to MC and death of tumor cells, has made an important attempt at clinical treatment and targeted drug development for cancer.
유사 분열 재앙 Mitotic catastrophe
유사 분열 재앙(MC)은
DNA 손상 또는 기타 원인으로 인해
세포의 유사 분열 과정이 조절되지 않아
4배체 또는 배수체 형성과 함께 세포 사멸을 초래하는 조절된 종양 억제 메커니즘입니다 [49].
세포 분열 중 비정상적인 염색체 분리로 인해 사멸하는
열에 민감한 효모 돌연변이 균주에서 처음 확인되었습니다 [50, 51].
주요 형태학적 특징은
핵 미세화 및 다각화증(세포 크기가 커져 두 개 이상의 핵과
부분적으로 응축된 염색질을 포함하는 거대 세포를 형성)입니다[52](그림 2F).
현재 연구에 따르면 DNA 손상, 유사 분열 결함 및 세포 운동 장애는 다양한 분자에 의해 조절되고 세포 주기 체크포인트 및 세포 주기 관련 키나아제 이상과 밀접한 관련이 있는 MC의 주요 원인으로 밝혀졌습니다. 세포에서 MC를 유도하는 것은 암 치료를 위한 새로운 표적이 될 수 있습니다. DNA 손상은 내부 요인(복제 오류 또는 세포에서 생성된 ROS 등) 또는 외부 환경 요인(방사선 및 백금 화합물 등)에 의해 발생하여 세포 게놈의 무결성과 안정성을 방해할 수 있습니다. 세포가 DNA 손상을 겪고 세포 주기에서 G2 체크포인트에 결함이 있거나 손상되면, DNA 손상을 입은 세포는 G2 체크포인트를 통해 유사 분열의 M 단계로 조기에 진입하여 염색체 분리 오류와 후속 MC를 초래합니다 [53]. 따라서 폐지되거나 결함이 있는 G2 체크포인트는 DNA 손상으로 인한 MC에 필수적입니다. 또한 유사 분열 중에 자매 염색체의 정확한 분리는 유사 분열 체크포인트라고도 알려진 스핀들 조립 체크포인트(SAC)에 의해 제어됩니다 [54]. SAC는 모든 자매 염색체의 양측 키네토코어가 각각의 양극성 스핀들 미세소관에 적절히 부착되기 전에 세포가 유사 분열 중에 아나파제로 들어가는 것을 방지하여 염색체 분리 중 오류를 방지할 수 있습니다. 유사분열 체크포인트 신호 경로는 유사분열 기관의 부족 등의 이유로 스핀들 미세소관이 염색체 양쪽의 키토솜을 연결하지 않거나 잘못 연결될 때 활성화됩니다. SAC가 시작된 후에는 아나파제 촉진 복합체(APC)의 활성을 효과적으로 억제하고 유사 분열의 지속을 방지할 수 있습니다 [53].
그러나 SAC의 장기적인 활성화는 유사 분열 정지로 이어져 세포의 유사 분열 결함을 초래할 수 있으며, 따라서 MC에서 유사 분열 결함이 발생할 수 있습니다 [55]. 따라서 유사 분열 체크포인트 신호가 파괴되거나 오랫동안 활성화되면 세포는 염색체 키네토솜이 모두 스핀들 미세소관과 올바르게 연결되기 전에 아나파상을 시작하거나 유사 분열에 머물러 유사 분열 결함, 염색체 분리, 이수성을 초래할 수 있으며, 이는 MC의 발생으로 이어지게 됩니다. 사이클린 또는 관련 키나아제의 결함은 또한 세포 운동 억제로 이어져 유사 분열의 아나파상에서 다배체 및 다극화 유사 분열을 초래하여 게놈 불안정성을 초래하고 다음 세포 주기에서 MC를 자극할 수 있습니다 [53] (그림 3F). 관련 키나아제에는 적절한 염색체 분리에 중요한 역할을 하는 오로라 키나아제, 모노폴라 스핀들 1(MPS1), 폴로 유사 키나아제(Plks)와 같은 유사 분열 키나아제가 포함됩니다. 유사 분열 변화가 감지되어 MC 캐스케이드를 촉발하는 정확한 분자 메커니즘은 알려져 있지 않지만, p53이 관여할 수 있습니다[56]. 광범위한 실험적 증거에 따르면 MC는 카스파제-2 활성화에 의존하는 신호 전달 캐스케이드에 의해 촉진되며, 종종 (항상 그런 것은 아니지만) BCL2 단백질 계열에 의해 조절되는 내재적 세포 사멸을 촉발합니다 [57]. 그러나 p53이 결핍된 특정 경우에는 유사 분열 결함이 카스파제-2 신호와 무관하게 PCD의 괴사 변종을 유발하는 것으로 나타났습니다 [58].
또한 세포가 비정상적인 유사 분열 상태에 오랫동안 있을 때 일반적으로 세포 사멸이 일어나지만, 드물게 MC가 세포 사멸로 이어지지는 않지만 결국 비가역적 세포 주기 정지의 일종인 노화를 초래하는 경우도 있습니다 [59]. 따라서 MC가 항상 PCD를 유발하는 것은 아니며(세포 노화를 유발할 수도 있음), 세포 사멸 위원회(NCCD)에서는 유사 분열 돌연변이(가장 일반적으로 내재적 세포 사멸)에 의한 PCD를 나타내기 위해 유사 사멸이라는 용어를 사용하도록 권장하고 있습니다[25]. MC는 생물학적으로 G2/M 단계 체크포인트 및 유사 분열 스핀들 조립과 관련된 단백질의 발현이 낮거나 없는 것이 특징입니다. 검출 방법에는 주로 광학 현미경, 레이저 공초점 현미경 또는 전자 현미경으로 2개 이상의 핵을 포함하는 세포를 검출하고 유세포 분석기로 G2/M 블록 및 다배체성을 검출하는 것이 포함됩니다. 최근에는 종양 세포가 다량의 DNA 손상이나 오류로 세포주기 체크포인트를 통과하도록 유도하여 종양 세포의 MC 및 사멸을 유도하는 것이 암의 임상 치료 및 표적 약물 개발에서 중요한 시도로 이루어지고 있습니다.
Immunogenic cell death
Immunogenic cell death (ICD) is a specific variant of PCD that is driven by stress and can induce adaptive immune responses against dead cell antigens [60, 61]. The morphological features of ICD were similar to those of apoptosis (Fig. 2G).
ICD can be caused by a variety of different stressors, including but not limited to (1) intracellular pathogens; (2) traditional chemotherapeutic drugs such as anthracyclines, DNA damage agents, and proteasome inhibitors; (3) targeted anticancer drugs such as crizotinib (a tyrosine kinase inhibitor), cetuximab (an epidermal growth factor-specific monoclonal antibody), and poly-ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors; (4) A variety of physical therapies, including radiotherapy, external photochemotherapy, photodynamic therapy, near-infrared immunotherapy, and nanopulse stimulation [62,63,64,65].
These stressors stimulate cells to produce a series of signaling molecules called damage-associated molecular patterns (DAMPs). DAMPs released during ICD can bind to pattern recognition receptors (PRRs) on the surface of dendritic cells (DCs) and initiate a series of cytological responses that ultimately activate innate and adaptive immune responses [66]. At this point, when the target cells exhibit sufficient antigenicity, their death is executed by cytotoxic T lymphocytes (CTLs), which induce target cell apoptosis through the perforin/granzyme pathway and the death receptor pathway and trigger an adaptive immune response involving immune memory (Fig. 3G). To date, six DAMPs have been linked to the immunogenic mechanism of ICD: (1) calreticulin (CALR/CRT) [67], (2) adenosine triphosphate (ATP) [68], (3) high mobility group box protein B1 (HMGB1) [69], (4) type I interferon (IFN) [70], (5) cancer cell-derived nucleic acids [67, 71], and (6) annexin A1 (ANXA1) [72]. The DAMPs released under the above different induction conditions can be used as biomarkers for subsequent studies. ICD and its DAMPs provide a new therapeutic basis and means for tumor therapy, monitoring changes in tumor cell immunogenicity before and after chemotherapy, and combining chemotherapy and immunotherapy can improve the therapeutic effect on tumors. In the treatment of tumors, chemotherapy drugs or radiotherapy induce the death of tumor cells and upregulate the expression of certain immune signaling molecules, such as CALR, on the surface of target cells. These signaling molecules enhance the ability of DCs to recognize tumors and present antigens. After DCs are stimulated to mature, they activate tumor-specific CTLs to attack tumors and stimulate the release of interleukin (IL)-2, IL-4, and IFN-γ to obtain more ideal antitumour therapeutic effects.
면역원성 세포 사멸
면역원성 세포 사멸(ICD)은
스트레스에 의해 유발되며
죽은 세포 항원에 대한 적응 면역 반응을 유도할 수 있는
ICD의 형태학적 특징은
세포 사멸의 특징과 유사합니다(그림 2G).
ICD는
(1) 세포 내 병원체,
(2) 안트라사이클린, DNA 손상제, 프로테아좀 억제제와 같은 전통적인 화학요법제를 비롯한 다양한 스트레스 요인에 의해 발생할 수 있습니다;
(3) 크리조티닙(티로신 키나제 억제제), 세툭시맙(표피 성장 인자 특이적 단일 클론 항체), 폴리-ADP 리보스 중합효소(PARP) 억제제와 같은 표적 항암제; (4) 방사선 치료, 외부 광화학 요법, 광역동 치료, 근적외선 면역 치료, 나노 펄스 자극 등 다양한 물리 치료[62,63,64,65]가 있습니다[62].
이러한 스트레스 요인은
세포를 자극하여 손상 관련 분자 패턴(DAMP)이라고 하는
일련의 신호 분자를 생성합니다.
ICD 동안 방출된 DAMP는
수지상 세포(DC) 표면의 패턴 인식 수용체(PRR)에 결합하여
일련의 세포학적 반응을 시작하여 궁극적으로 선천성 및 적응성 면역 반응을 활성화할 수 있습니다[66].
이 시점에서
표적 세포가 충분한 항원성을 나타내면
세포독성 T 림프구(CTL)에 의해 세포 사멸이 실행되며,
이 세포는 퍼포린/그랜자임 경로와 사멸 수용체 경로를 통해
표적 세포 사멸을 유도하고
면역 기억과 관련된 적응 면역 반응을 유발합니다(그림 3).
현재까지 (1) 칼레티쿨린(CALR/CRT) [67], (2) 아데노신 삼인산(ATP) [68], (3) 고이동성 그룹 박스 단백질 B1(HMGB1) [69], (4) 제1형 인터페론(IFN) [70], (5) 암세포 유래 핵산 [67, 71], (6) 아넥신A1(ANXA1) [72] 등 여섯 가지 DAMP가 ICD의 면역원성 메커니즘과 관련되어 있는 것으로 밝혀졌습니다. 위의 다양한 유도 조건에서 방출된 DAMP는 후속 연구를 위한 바이오마커로 사용할 수 있습니다. ICD와 그 DAMP는 종양 치료를 위한 새로운 치료 기반과 수단을 제공하여 화학 요법 전후의 종양 세포 면역원성 변화를 모니터링하고 화학 요법과 면역 요법을 결합하여 종양에 대한 치료 효과를 향상시킬 수 있습니다. 종양 치료에서 화학 요법 약물이나 방사선 요법은 종양 세포의 사멸을 유도하고 표적 세포 표면에서 CALR과 같은 특정 면역 신호 분자의 발현을 상향 조절합니다. 이러한 신호 분자는 종양을 인식하고 항원을 제시하는 DC의 능력을 향상시킵니다. DC가 성숙하도록 자극을 받으면 종양 특이적 CTL을 활성화하여 종양을 공격하고 인터루킨(IL)-2, IL-4 및 IFN-γ의 방출을 자극하여 보다 이상적인 항종양 치료 효과를 얻을 수 있습니다.
Entosis
Entosis, also known as entotic cell death, is a form of cellular cannibalism that occurs in healthy and malignant mammalian tissues and is characterized by one cell engulfing and killing another and the formation of a “cell-in-cell” structure (CIC) [73, 74] (Fig. 2H).
Cell adhesion and cytoskeletal rearrangement pathways play important roles in the control of entosis induction and occurrence. Entosis is activated to phagocytose and kill similar cells through LC3-associated phagocytosis (LAP)- and cathepsin B (CTSB)-mediated lysosomal degradation pathways. After detachment from the extracellular matrix (ECM), epithelial cells first adhere to adjacent epithelial cells through the adhesion proteins E-cadherin/cadherin-herin 1 (CDH1) and alpha-E-catenin. Subsequently, the bacterium will invade another cell through actomyosin complex formation, the lysosomes of the invading cell will encapsulate the invasive cell, and the invasive cell will die through the lysosomal pathway [75]. There are two key factors that regulate entosis. One is the adhesion of cadherin, so calcium blockers can prevent entosis; the first adhesion protein family molecule, PCDH7, which negatively regulates entotic CIC structure formation, has also been recently discovered [76]. Another key factor is the Rho-ROCK signaling pathway, in which the expression of actomyosin complexes in the cytoskeleton is dependent on RAS homolog gene family member A (RhoA), Rho-associated protein kinase 1 (ROCK1), ROCK2 and related diaphanous factor (DIAPH1), which accumulate local activity. Therefore, blocking the Rho-ROCK signaling pathway can prevent cell invasion, thereby preventing the occurrence of entosis [73] (Fig. 3H).
Studies have shown that relative intracellular Rho GTPase activity is a key factor regulating the selective clearance behavior of entosis. Malignant tumor cells with low Rho GTPase activity easily deform and engulf normal cells or benign tumor cells with high Rho GTPase activity. Therefore, in the pathological context of tumors, entosis is thought to be a mechanism of cell competition to select the best tumor cell clones by internalizing and killing failing cells [77] and to promote tumor evolution by inducing genomic instability in external cells [78]. Moreover, its role in the physiological environment has gradually been revealed. Recent studies have revealed the mechanism of mitosis surveillance in patients with entosis. This mechanism selectively promotes the penetration of aneuploid daughter cells into adjacent cells to form CIC structures by activating the p53 signaling pathway, and CIC is subsequently cleared to maintain the genomic stability of epithelial cells [79].
엔토시스
엔토시스는 엔토틱 세포 사멸이라고도 하며,
건강한 포유류 조직과 악성 포유류 조직에서 발생하는
세포 식인종의 한 형태로,
한 세포가 다른 세포를 삼켜 죽이고
"세포 내 세포" 구조(CIC)를 형성하는 것이 특징입니다[73, 74](그림 2H).
세포 접착과 세포 골격 재배열 경로는
엔토시스 유도 및 발생을 제어하는 데 중요한 역할을 합니다.
엔토시스는 LC3 관련 포식작용(LAP)과 카텝신 B(CTSB) 매개 리소좀 분해 경로를 통해 유사 세포를 포식하고 사멸하도록 활성화됩니다. 세포외기질(ECM)에서 분리된 후 상피 세포는 먼저 접착 단백질인 E-카데린/카데린-헤린 1(CDH1)과 알파-E-카테닌을 통해 인접 상피 세포에 달라붙습니다. 그 후 박테리아는 액토미오신 복합체 형성을 통해 다른 세포로 침입하고 침입한 세포의 리소좀이 침입 세포를 캡슐화하며 침입 세포는 리소좀 경로를 통해 사멸합니다[75]. 침윤을 조절하는 두 가지 주요 요인이 있습니다. 하나는 카데린의 접착이므로 칼슘 차단제는 침윤을 방지할 수 있으며, 침윤성 CIC 구조 형성을 부정적으로 조절하는 최초의 접착 단백질 계열 분자 PCDH7도 최근에 발견되었습니다 [76]. 또 다른 핵심 요소는 세포 골격에서 액토미오신 복합체의 발현이 RAS 상동 유전자 계열 A(RhoA), Rho 관련 단백질 키나제 1(ROCK1), ROCK2 및 관련 디아판 인자(DIAPH1)에 의존하는 Rho-ROCK 신호 경로로, 이는 국소 활동을 축적하는 역할을 합니다. 따라서 Rho-ROCK 신호 경로를 차단하면 세포 침입을 방지하여 침윤의 발생을 예방할 수 있습니다 [73] (그림 3H).
연구에 따르면 상대적인 세포 내 Rho GTPase 활성은 엔토시스의 선택적 제거 행동을 조절하는 핵심 요소입니다. Rho GTPase 활성이 낮은 악성 종양 세포는 쉽게 변형되어 정상 세포 또는 높은 Rho GTPase 활성을 가진 양성 종양 세포를 삼키게 됩니다. 따라서 종양의 병리학적인 맥락에서 엔토시스는 실패한 세포를 내재화하여 사멸시킴으로써 최적의 종양 세포 클론을 선택하고[77], 외부 세포의 유전체 불안정성을 유도하여 종양 진화를 촉진하는 세포 경쟁의 메커니즘으로 생각됩니다[78]. 또한 생리적 환경에서의 역할도 점차 밝혀지고 있습니다. 최근 연구에 따르면 엔토시스 환자에서 유사 분열 감시 메커니즘이 밝혀졌습니다. 이 메커니즘은 p53 신호 경로를 활성화하여 이수성 딸 세포의 인접 세포로의 침투를 선택적으로 촉진하여 CIC 구조를 형성하고, 이후 CIC가 제거되어 상피 세포의 게놈 안정성을 유지합니다 [79].
Parthanatos
Parthanatos, also known as poly-ADP ribose polymerase-1 (PARP-1)-dependent cell death, is a new form of PCD in which PARP-1 is overactivated due to DNA damage [80]. It should be noted that in addition to DNA damage, oxidative stress, hypoxia, hypoglycemia, or inflammatory signals may also trigger the production of parthanatos [80]. The morphological characteristics of parthanatos are cellular atrophy, chromatin concentration, and plasma membrane rupture. Parthanatos had some characteristics similar to apoptosis and necrosis-like morphology, but there were also obvious differences. Compared with apoptosis, parthanatos cannot form apoptotic bodies or small DNA fragments. Compared with necrosis in ACD, parthanatos is unable to induce cell and organelle swelling or cytolysis [81] (Fig. 2I).
Mechanistically, the release of apoptosis-inducing factor mitochondrion-associated 1 (AIFM1) from mitochondria-mediated by poly-ADP ribose (PAR) or calpain may be responsible for the effects of parthanatos. When PARP-1 is activated in large quantities, it can use coenzyme I (NAD) and ATP as substrates to catalyze the synthesis of PAR, and PAR induces the migration of AIFM1 in mitochondria (referring to the process of AIFM1 entering the nucleus from mitochondria), which further induces chromatin condensation and large DNA fragmentation to complete the transmission of death signals [82] (Fig. 3I). Some scholars also believe that the release of AIFM1 is dependent on calpain activation and that calpain I can promote the formation and release of mature AIF in a cell-free state [83]. Thus, parthanatos has distinct biochemical characteristics, such as rapid activation of PARP-1, early PAR accumulation, changes in mitochondrial permeability, AIFM1 migration from mitochondria to the nucleus, and intracellular NAD and ATP consumption. Parthanatos is involved in a variety of diseases of the human body and plays a key role in various nervous system diseases.
파르타나토스
파르타나토스는
폴리-ADP 리보스 중합효소-1(PARP-1)에 의존하는
세포 사멸로도 알려져 있으며,
DNA 손상으로 인해 PARP-1이 과도하게 활성화되는
새로운 형태의 PCD입니다[80].
DNA 손상 외에도
산화 스트레스, 저산소증, 저혈당증 또는 염증 신호도
파르타나토스의 생성을 유발할 수 있습니다[80].
파르타나토스의 형태학적 특성은
세포 위축, 염색질 농도 및 혈장막 파열입니다.
파르타나토스는
세포 사멸 및 괴사 유사 형태와 유사한 몇 가지 특성을 가지고 있지만
명백한 차이점도 있습니다.
세포 사멸과 비교하여 파르타나토스는 세포 사멸체나 작은 DNA 단편을 형성할 수 없습니다. ACD의 괴사와 비교하여 파르타나토스는 세포 및 세포 소기관 부종이나 세포 분해를 유도할 수 없습니다[81](그림 2I).
기계적으로, 폴리-ADP 리보스(PAR) 또는 칼파인에 의해 매개되는 미토콘드리아에서 세포 사멸 유도 인자 미토콘드리온 관련 1(AIFM1)의 방출이 파르타나토스의 효과를 일으킬 수 있습니다. PARP-1이 대량으로 활성화되면 코엔자임 I (NAD)과 ATP를 기질로 사용하여 PAR의 합성을 촉매 할 수 있으며 PAR은 미토콘드리아에서 AIFM1의 이동을 유도하여 (미토콘드리아에서 핵으로 들어가는 과정을 참조) 염색질 응축과 큰 DNA 단편화를 추가로 유도하여 사망 신호의 전달을 완료합니다 [82] (그림 3I) (그림 3). 일부 학자들은 또한 AIFM1의 방출이 칼파인 활성화에 의존하며 칼파인 I이 세포가 없는 상태에서 성숙한 AIF의 형성과 방출을 촉진할 수 있다고 믿습니다 [83]. 따라서 파르타나토스는 PARP-1의 빠른 활성화, 초기 PAR 축적, 미토콘드리아 투과성의 변화, 미토콘드리아에서 핵으로의 AIFM1 이동, 세포 내 NAD 및 ATP 소비와 같은 뚜렷한 생화학적 특성을 가지고 있습니다. 파르타나토스는 인체의 다양한 질병에 관여하며 다양한 신경계 질환에서 핵심적인 역할을 합니다.
Cuproptosis
Cuproptosis is a new form of PCD that depends on the accumulation of intracellular copper and is triggered by the direct combination of copper with the fatty acylated components of the tricarboxylic acid cycle (TCA) [84]. The morphological features of cuproptosis include mitochondrial shrinkage, cell membrane disruption, and endoplasmic reticulum and chromatin damage (Fig. 2J).
Excess copper promotes the aggregation and functional loss of lipoacylated proteins, triggers the loss of iron-sulfur cluster proteins, blocks the TCA cycle, and leads to cytotoxic stress and eventual death. The addition of Elesclomol alone did not affect cell growth, but once copper ions were added, cell growth was inhibited. Therefore, the induction of cell death by copper-binding molecules or copper ionophores mainly depends on the availability of copper. In addition, cuproptosis requires the involvement of mitochondrial respiration, and copper is not directly involved in the electron transport chain (ETC) but only plays a role in the TCA cycle. It was subsequently confirmed that the key regulatory gene of cuproptosis is FDX1, which is the upstream regulator of protein lipoacylation. FDX1 encodes a protein that is directly targeted by Elesclomol, which converts Cu2+ to more toxic Cu+ and catalyzes the lipoacylation of DLAT, DLST, and LIST in the pyruvate dehydrogenase complex. Cu+ further binds to the lipoacylation site of DLAT, resulting in the oligomerization of DLAT, thus resulting in copper toxicity (Fig. 3J). Loss of FDX1 leads to a complete loss of protein lipoacylation while also causing a significant decrease in cellular respiration and attenuating copper ionophore-induced cell death. The abundance of FDX1 and lipoacylated proteins is highly correlated with a variety of human tumors. Cell lines with high levels of lipoacylated proteins were shown to be more sensitive to cuproptosis. This finding suggests that copper ionophores may be a potential therapeutic approach for targeting cancer cells with such metabolic profiles. Such a mechanism could explain the pathology associated with inherited copper overload diseases and suggest novel approaches to exploit copper toxicity in the treatment of cancer.
쿠프롭토시스
쿠프롭토시스는
세포 내 구리의 축적에 의존하는 새로운 형태의 PCD로,
구리와 트리카르복실산 주기(TCA)의 지방 아실화 성분의
직접적인 결합에 의해 유발됩니다[84].
쿠프롭토시스의 형태학적 특징으로는
미토콘드리아 수축, 세포막 파괴, 소포체 및 염색질 손상 등이 있습니다(그림 2J).
과도한 구리는
리포아실화 단백질의 응집과 기능적 손실을 촉진하고,
철-황 클러스터 단백질의 손실을 유발하며,
TCA 주기를 차단하고,
세포 독성 스트레스와 최종 사망으로 이어집니다.
엘레클로몰을 단독으로 첨가하면 세포 성장에 영향을 미치지 않았지만 구리 이온을 첨가하면 세포 성장이 억제되었습니다. 따라서 구리 결합 분자 또는 구리 이오노포어에 의한 세포 사멸 유도는 주로 구리의 가용성에 달려 있습니다. 또한 쿠프롭토시스에는 미토콘드리아 호흡의 관여가 필요하며 구리는 전자 수송 사슬(ETC)에 직접 관여하지 않고 TCA 주기에서만 역할을 합니다. 이후 쿠프롭토시스의 핵심 조절 유전자는 단백질 리포아실화의 상류 조절 인자인 FDX1이라는 것이 확인되었습니다. FDX1은 엘레클로몰이 직접 표적으로 삼는 단백질을 암호화하여 Cu2+를 더 독성이 강한 Cu+로 전환하고 피루베이트 탈수소효소 복합체에서 DLAT, DLST, LIST의 리포아실화를 촉매하는 역할을 합니다. Cu+는 DLAT의 리포아실화 부위에 추가로 결합하여 DLAT의 올리고머화를 초래하여 구리 독성을 유발합니다(그림 3J). FDX1의 손실은 단백질 리포아실화의 완전한 손실로 이어지는 동시에 세포 호흡을 현저히 감소시키고 구리 이오노포어에 의한 세포 사멸을 약화시킵니다. FDX1 및 리포아실화된 단백질의 풍부함은 다양한 인간 종양과 높은 상관관계가 있습니다. 높은 수준의 리포아실화 단백질을 가진 세포주는 구리 이온화 증에 더 민감한 것으로 나타났습니다.
이 발견은 구리 이오노포어가 이러한 대사 프로필을 가진 암세포를 표적으로 삼는 잠재적인 치료 접근법이 될 수 있음을 시사합니다. 이러한 메커니즘은 유전성 구리 과부하 질환과 관련된 병리를 설명하고 암 치료에서 구리 독성을 활용할 수 있는 새로운 접근법을 제시할 수 있습니다.
Disulfidptosis
Disulfidptosis is a form of PCD that differs from apoptosis, ferroptosis, etc., and has not been characterized previously. Disulfide stress causes rapid death caused by excessive intracellular cystine accumulation in glucose-starved SLC7A11-overexpressing cells [85].
Solute carrier family 7 member 11 (SLC7A11) is a cystine/glutamate antiporter that is mainly involved in the transport of amino acids on the plasma membrane. It is also an important pathway for cancer cell survival. Studies have shown that the process of SLC7A11-mediated reduction of ingested cystine to cysteine is highly dependent on the reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) generated by the glucose-pentose phosphate pathway [86]. Therefore, during glucose deprivation, NADPH in SLC7A11-overexpressing cells is rapidly depleted, and cystine and other disulfides abnormally accumulate, which induces disulfide stress and rapid cell death. Further studies revealed that thiol oxidants promoted cell death in cells with high SLC7A11 expression under glucose starvation conditions and led to a sharp accumulation of intracellular disulfide molecules. However, reducing agents of disulfide stress, such as dithiothreitol (DTT), β-mercaptoethanol (2ME), and TCEP, can completely inhibit glucose starvation-induced cell death in SLC7A11-overexpressing cells [85].
Unlike other cell death mechanisms, disulfidptosis is associated with the actin cytoskeleton. In SLC7A11-overexpressing cells, the proteins with the most significant increase in disulfide bonds during glucose deprivation were enriched mainly in biological processes or pathways related to the actin cytoskeleton and cell adhesion, which can cause abnormal disulfide bonds of actin skeleton proteins in cells and lead to subsequent F-actin contraction [85] (Fig. 3K). Thus, glucose starvation in SLC7A11-overexpressing cells induces significant changes in cell morphology, including cell shrinkage, F-actin contraction, and detachment from the plasma membrane (Fig. 2K). In addition, glucose is the starting material of glycolysis and is transported by the glucose transporter (GLUT) family through the cell membrane, so the GLUT inhibitors KL-11743 and Bay-876 can effectively inhibit glucose uptake, similar to glucose starvation. Studies have confirmed that GLUT inhibitors can induce disulfur status and cell death in cancer cells with high SLC7A11 expression, and cancer cell disulfidptosis may be a key factor in the therapeutic effect of GLUT inhibitors in the treatment of tumors with high SLC7A11 expression [86].
디설피뎁토시스
이황화증은
세포사멸, 페로펩토시스 등과는 다른 PCD의 한 형태이며
이전에는 특성화되지 않았습니다.
이황화 스트레스는
포도당이 부족한 SLC7A11 과발현 세포에서
과도한 세포 내 시스틴 축적으로 인한 빠른 사멸을 유발합니다 [85].
Disulfide stress causes rapid death caused by excessive intracellular cystine accumulation in glucose-starved SLC7A11-overexpressing cells [85].
용질 운반체 패밀리 7 멤버 11(SLC7A11)은 주로 혈장막에서 아미노산 수송에 관여하는 시스틴/글루타메이트 항포터입니다. 또한 암세포 생존에 중요한 경로이기도 합니다. 연구에 따르면 섭취한 시스틴이 시스테인으로 환원되는 과정은 포도당-펜토오스 인산염 경로에 의해 생성된 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오티드 인산염(NADPH) 감소에 크게 의존하는 것으로 나타났습니다[86]. 따라서 포도당이 부족한 동안 SLC7A11 과발현 세포의 NADPH는 빠르게 고갈되고 시스틴 및 기타 이황화물이 비정상적으로 축적되어 이황화물 스트레스와 빠른 세포 사멸을 유도합니다. 추가 연구에 따르면 티올 산화제는 포도당 결핍 조건에서 SLC7A11 발현이 높은 세포에서 세포 사멸을 촉진하고 세포 내 이황화물 분자의 급격한 축적을 유도하는 것으로 나타났습니다. 그러나 디티오트레이톨(DTT), β-메르캅토에탄올(2ME), TCEP와 같은 디설파이드 스트레스 감소제는 SLC7A11 과발현 세포에서 포도당 결핍에 의한 세포 사멸을 완전히 억제할 수 있습니다[85].
다른 세포 사멸 메커니즘과 달리 이황화증은 액틴 세포 골격과 관련이 있습니다. SLC7A11 과발현 세포에서 포도당 결핍 동안 이황화 결합이 가장 크게 증가한 단백질은 주로 액틴 세포 골격 및 세포 부착과 관련된 생물학적 과정 또는 경로에서 농축되었으며, 이는 세포에서 액틴 골격 단백질의 비정상적인 이황화 결합을 유발하고 후속 F-actin 수축을 유발할 수 있습니다 [85] (그림 3K). 따라서 SLC7A11 과발현 세포에서 포도당 결핍은 세포 수축, F-액틴 수축, 원형질막으로부터의 분리 등 세포 형태에 상당한 변화를 유도합니다(그림 2K). 또한 포도당은 해당 작용의 출발 물질이며 포도당 수송체(GLUT) 계열에 의해 세포막을 통해 운반되므로 GLUT 저해제인 KL-11743과 Bay-876은 포도당 결핍과 유사하게 포도당 흡수를 효과적으로 억제할 수 있습니다. 연구에 따르면 GLUT 억제제는 SLC7A11 발현이 높은 암세포에서 이황 상태와 세포 사멸을 유도할 수 있으며, 암세포 이황화증은 SLC7A11 발현이 높은 종양 치료에서 GLUT 억제제의 치료 효과의 핵심 요소가 될 수 있습니다 [86].
Other types of PCD
NETosis, a form of PCD driven by neutrophil extracellular trap (NET) particles, is also known as NETotic cell death [87]. NETosis was initially found to be related to the extrusion of fibrous webs containing chromatin and histone proteins in neutrophils, which was later confirmed to be the extracellular network DNA protein structure released by cells in response to infection or injury [88]. The morphological characteristics of NETosis include nuclear swelling, nuclear membrane and cytoplasmic granule membrane lysis, cytoplasmic membrane rupture, chromatin contact with cytoplasmic granules, and subsequent discharge to the outside of the cell to form a grid structure (Fig. 2L). In NETosis, ROS and activated protein-arginine deiminase 4 (PAD4) are produced through the activation of NADPH oxidase, leading to chromatin densification and myeloperoxidase (MPO) and neutrophil elastase (NE) entry into the nucleus, promoting the expansion of additional chromatin and nuclear membrane destruction. After chromatin is released into the cytosol, it is decorated by cytoplasmic and granular proteins, which eventually leads to plasma membrane rupture, resulting in NET release and neutrophil death (Fig. 3L). Among them, histone citrullination and ROS production are needed. Originally identified as a means of neutrophil defense against pathogens, NETosis also occurs in aseptic inflammation, promotes thrombosis, and can mediate tissue damage. In addition, NETosis is also a type of PCD that can occur in autoimmune diseases and has significant therapeutic potential.
Lysosome-dependent cell death (LDCD) is a form of PCD mediated by lysosomal contents (including proteolytic enzymes of the cathepsin family) or iron released after enhanced lysosomal membrane permeabilization (LMP) [89, 90]. It is characterized by lysosomal disruption [91] (Fig. 2M). The accumulation of intracellular ROS or the accumulation of lipid oxides can lead to lysosomal rupture, and proteolytic enzymes in lysosomes are released into the cytoplasm, leading to the occurrence of LDCD. Cathepsin is the main executor of LDCD, and blocking the expression or activity of cathepsin can reduce the occurrence of LDCD (Fig. 3M). Lysosome-dependent cell death is associated with a variety of pathophysiological conditions, including inflammation, tissue remodeling, aging, neurodegeneration, cardiovascular disease, and intracellular pathogen response.
Alkaliptosis, a Ph-dependent novel form of PCD driven by intracellular alkalization, has recently been identified as a new strategy for the treatment of a variety of tumors, especially pancreatic cancer [92, 93]. Studies have shown that intracellular alkalization can lead to JTC801-induced alkalosis, while oxidative stress is not necessary; therefore, alkaliptosis is a form of intracellular alkali-dependent regulatory necrosis with necrosis-like morphological characteristics [93] (Fig. 2N). At the molecular level, alkaliptosis may be mediated by inhibitor of nuclear factor kappa B kinase subunit β (IKBKB), which can induce the downregulation of nuclear factor κB pathway-dependent carbonic anhydrase IX (CA9), leading to alkaliptosis (Fig. 3N).
Therefore, IKBKB can mediate the occurrence of alkaliptosis, while CA9 can prevent the occurrence of alkaliptosis; however, the exact mechanism involved remains unclear.
Oxeiptosis is a novel form of noninflammatory PCD induced by oxygen-free radicals and independent of caspases [94]. Oxeiptosis is morphologically characterized by apoptosis-like cell death (Fig. 2O). This process involves the interaction of a cellular ROS sensor, the antioxidant factor KEAP1, the phosphatase PGAM5, and the proapoptotic factor AIFM1 [94]. Hyperactivated KEAP1 mediates H2O2-induced oxeiptosis in an NFE2L2-independent manner by dephosphorylating AIFM1 at Ser116 through an interaction pathway involving Keap1-PGAM5 (Fig. 3O). Oxeiptosis is important for preventing inflammation caused by ROS or ROS-producing agents such as viral pathogens.
다른 유형의 PCD
호중구 세포 외 트랩(NET) 입자에 의해 유발되는
PCD의 한 형태인 NET증은
NET토시스 세포 사멸이라고도 합니다[87].
NETosis는 처음에 호중구에서 염색질과 히스톤 단백질을 포함하는 섬유질 웹의 돌출과 관련이 있는 것으로 밝혀졌으며, 나중에 감염이나 부상에 반응하여 세포가 방출하는 세포 외 네트워크 DNA 단백질 구조로 확인되었습니다 [88].
NETosis의 형태학적 특성에는 핵 부종, 핵막 및 세포질 과립막 용해, 세포질 막 파열, 세포질 과립과의 염색질 접촉, 이후 세포 외부로 배출되어 그리드 구조를 형성하는 것이 포함됩니다(그림 2L). NETosis에서 ROS와 활성화된 단백질-아르기닌 탈아미나아제 4(PAD4)는 NADPH 산화효소의 활성화를 통해 생성되어 염색질 치밀화와 미엘로퍼옥시다제(MPO) 및 호중구 엘라스타제(NE)가 핵으로 진입하여 추가적인 염색질의 팽창과 핵막 파괴를 촉진합니다. 염색질이 세포질로 방출된 후 세포질 및 과립 단백질로 장식되어 결국 혈장 막 파열로 이어져 NET 방출 및 호중구 사멸을 초래합니다(그림 3L). 그중에서도 히스톤 시트룰린화와 ROS 생성이 필요합니다. 원래 병원균에 대한 호중구 방어 수단으로 확인된 NET증은 무균성 염증에서도 발생하고 혈전증을 촉진하며 조직 손상을 매개할 수 있습니다. 또한 NET증은 자가면역질환에서 발생할 수 있는 PCD의 한 유형으로 치료 잠재력이 큰 질환이기도 합니다.
리소좀 의존성 세포 사멸(LDCD)은
리소좀 내용물(카텝신 계열의 단백질 분해 효소 포함) 또는
강화된 리소좀 막 투과성(LMP) 후에 방출되는
철에 의해 매개되는 PCD의 한 형태입니다[89, 90].
세포 내 ROS의 축적 또는 지질 산화물의 축적은
리소좀 파열로 이어질 수 있으며
리소좀의 단백질 분해 효소가 세포질로 방출되어
LDCD의 발생으로 이어질 수 있습니다.
카텝신은 LDCD의 주요 실행자이며, 카텝신의 발현 또는 활성을 차단하면 LDCD의 발생을 줄일 수 있습니다(그림 3). 리소좀 의존성 세포 사멸은 염증, 조직 리모델링, 노화, 신경 퇴화, 심혈관 질환, 세포 내 병원체 반응 등 다양한 병리 생리학적 상태와 관련이 있습니다.
세포 내 알칼리화에 의해 유도되는
새로운 형태의 PCD인 알칼리증은
최근 다양한 종양, 특히 췌장암 치료를 위한 새로운 전략으로 확인되고 있습니다[92, 93].
연구에 따르면 세포 내 알칼리화는 산화 스트레스가 필요하지 않은 반면 JTC801에 의한 알칼리증으로 이어질 수 있으며, 따라서 알칼리증은 괴사와 유사한 형태학적 특성을 가진 세포 내 알칼리 의존적 조절 괴사의 한 형태입니다 [93] (그림 2N). 분자 수준에서 알칼리증은 핵 인자 카파 B 키나제 서브유닛 β(IKBKB)의 억제제에 의해 매개될 수 있으며, 이는 핵 인자 κB 경로 의존성 탄산 탈수효소 IX(CA9)의 하향 조절을 유도하여 알칼리증을 유발할 수 있습니다(그림 3N).
따라서 IKBKB는 알칼립토시스 발생을 매개할 수 있고 CA9는 알칼립토시스 발생을 예방할 수 있지만, 이와 관련된 정확한 메커니즘은 아직 명확하지 않습니다.
옥시프토시스는
활성산소에 의해 유도되고
카스파제와 무관한 새로운 형태의 비염증성 PCD입니다[94].
옥시토시스는 형태학적으로 세포 사멸과 유사한 세포 사멸이 특징입니다(그림 2O). 이 과정에는 세포 ROS 센서, 항산화 인자 KEAP1, 포스파타제 PGAM5, 세포 사멸 촉진 인자 AIFM1의 상호 작용이 포함됩니다 [94]. 과활성화된 KEAP1은 Keap1-PGAM5와 관련된 상호 작용 경로를 통해 Ser116에서 AIFM1을 탈인산화함으로써 NFE2L2와 무관한 방식으로 H2O2에 의한 옥시토시스를 매개합니다(그림 3O). 옥시토시스는 ROS 또는 바이러스 병원체와 같은 ROS 생성 물질로 인한 염증을 예방하는 데 중요합니다.
Concluding remarks
In recent years, with the in-depth study of PCD, several new cell death pathways have been identified. Among the PCDs, apoptosis mainly shows unique morphological characteristics, such as membrane integrity, cell shrinkage, and apoptotic body formation, and does not cause an inflammatory response, while necroptosis, pyroptosis, ferroptosis, and some niche cell death forms, such as NETosis, mainly show necrosis-like morphological characteristics, such as cell swelling, cell membrane rupture, organelle collapse, and an inflammatory response. In addition, it is worth noting that some of the forms of niche cell death mentioned above may not be a separate type of cell death or an independent signaling pathway but rather a side effect or phenomenon that occurs in typical cell death processes, such as apoptosis, necroptosis, pyroptosis and ferroptosis.
Growing evidence highlights the “communication” between different cell death pathways [95].
Multiple modes of PCD often occur, and loss of control of single or mixed types of cell death leads to human diseases, such as cancer, hematologic disorders, autoimmune deficiency disorders, neurodegeneration, and infectious diseases. Moreover, PCD not only plays a regulatory role in maintaining the homeostasis of the body but also may play a regulatory role in unnecessary cell death. An increasing number of researchers have studied the cell death pathway as a drug target. Therefore, it is very important to clarify the mechanism and biomarkers of cell death for research on clinical drugs, especially antitumour drugs
(Table 2).
결론
최근 몇 년 동안 PCD에 대한 심도 있는 연구를 통해
몇 가지 새로운 세포 사멸 경로가 밝혀졌습니다.
PCD 중 세포 사멸은
주로 막 완전성, 세포 수축, 세포 사멸체 형성 등
독특한 형태적 특성을 보이며
염증 반응을 일으키지 않는 반면,
괴사, 열성 괴사, 페로 괴사 및 NETosis와 같은 일부 틈새 세포 사멸 형태는
주로 세포 부종, 세포막 파열, 소기관 붕괴 및 염증 반응 등
괴사와 유사한 형태적 특성을 보입니다.
또한 위에서 언급한 틈새 세포 사멸의 형태 중 일부는 별도의 세포 사멸 유형이나 독립적인 신호 경로가 아니라 아포토시스, 네크로옵토시스, 파이로옵토시스 및 페로옵토시스와 같은 일반적인 세포 사멸 과정에서 발생하는 부작용 또는 현상일 수 있다는 점에 주목할 필요가 있습니다.
점점 더 많은 증거가
서로 다른 세포 사멸 경로 간의 '소통'을 강조하고 있습니다[95].
Growing evidence highlights the “communication” between different cell death pathways [95].
여러 가지 형태의 세포 사멸이 종종 발생하며, 단일 또는 혼합 유형의 세포 사멸을 제어하지 못하면 암, 혈액 질환, 자가 면역 결핍 장애, 신경 퇴화 및 전염병과 같은 인간 질병으로 이어집니다. 또한 PCD는 신체의 항상성을 유지하는 데 중요한 역할을 할 뿐만 아니라 불필요한 세포 사멸을 조절하는 역할도 할 수 있습니다. 점점 더 많은 연구자들이 세포 사멸 경로를 약물 표적으로 연구하고 있습니다. 따라서 임상 약물, 특히 항암제 연구를 위해서는 세포 사멸의 메커니즘과 바이오마커를 밝히는 것이 매우 중요합니다.
(표 2).
Table 2 Biomarkers of various PCDs and their inducers and inhibitors.
There is a lack of a more rational classification of the cell death pathways that have been identified thus far. In addition, the specific mechanism of some cell death signaling pathways is not very clear, and the relationship between different types of cell death is poorly understood. For some pathways, there are still great controversies in the academic community, and further extensive and in-depth research is needed. The regulatory mechanisms of PCD on living organisms from micro- to macrosystems are the keys to the continuation of life, and a deep understanding of these mechanisms is extremely important for human development.
지금까지 밝혀진 세포 사멸 경로에 대한 보다 합리적인 분류가 부족합니다. 또한 일부 세포 사멸 신호 경로의 구체적인 메커니즘이 명확하지 않고 서로 다른 유형의 세포 사멸 간의 관계도 잘 이해되지 않고 있습니다. 일부 경로의 경우 학계에서 여전히 큰 논란이 있으며 더 광범위하고 심도 있는 연구가 필요합니다. 미시적 시스템에서 거시적 시스템에 이르기까지 살아있는 유기체에 대한 PCD의 조절 메커니즘은 생명 지속의 열쇠이며, 이러한 메커니즘에 대한 깊은 이해는 인간 발달에 매우 중요합니다.
References