통증 전달과정과 억제과정의 신경생리에 대하여.

[문형철]

좋은 논문이네~~

전달과정은 다음에 나원장님이.

panic bird..  

the neurobiology of nocieptive and anti-nocietive system. review. 2005.

서문

통증은 중추와 말초신경의 감각사건이고, 통증 경험이 상호작용하여 고위의식의 과정에 영향을 미친다. 말초와 중추신경에서 변경은 감작(sensitization), 구조적 변경(structural modification), 장기강화(Long-term potentiation)를 야기하여  하행성 통증조절기전을 교란시킬 수 있고, clinical sign과 증상의 병리적 상태를 변경시켜 이러한 통증 시스템의 비선형적 적응변화를 초래할 수 있다.

통증에 대한 최신의 분자생물학적 연구, 신경화학, 신경해부학의 진보는 통증의 다양한 전달, 조절 시스템의 상화작용에 대한 중대한 진보와 이해를 이끌어 내고 있다. 이러한 통증 지식은 통증치료에 혁신적이고 효과적인 치료적 개입의 발달과 통증 현상에 대하여 이해를 돕는다.

본문

- 급성통증과 만성통증은 말초와 중추신경에서 functional change인 감작, 구조적 변경(structural modification), 장기강화(Long-term potentiation)를 야기.

- 지속적인 통증은 적응성을 변화시키는데, 감각과 인지 신경시스템의 비선형적 변화를 초래하여 병리적상태를 유도하여 다양한 비정상적 임상표현을 초래함.

- 이 논문은 유해자극전달과 유해자극전달의 차단과정에 대해 review함.

유해자극 전달 시스템(nociceptive system)

# transduction of noxious stimuli

-  피부, 근육, visceral tissue에서 유해성 화학적, 기계적, 온도자극의 high threshold의 transduction은 통각수용기인 자유신경종말을 전기생리학적 활성을 일으킴. 이러한 transductive mechanism은 자유신경종말의 이온채널 활성화.

- thermal nociceptive transduction은 vanilloid-type receptor 이온채널에 의해 매개됨. 이러한 vanilloid receptor-1(TRPV1)은 45도이상의 유해자극에 반응하고 capsaicin-sensitive임.

- vanilloid receptor-like protein-1(TRPV2)는 capsaicin-insensitive하고 대략 52도 이상의 높은 온도의 자극에 반응.

- cold and menthol receptor 1(CMR1/T8)는 -25도의 온도와 박하에 반응함.

- 압박과 긴장의 자극에 의한 High threshold(고역치) input은 자유신경종말의 막과 주위조직을 자극. 신경막의 수용야의 기계적 변경은 Na+, K, CA++ current inward를 야기. .. nocieptive potential이 나타나고, 막의 극성이 변화. ... short-term functional change가 나타남. long-term changes는 Ca++의존성 intracellular signaling mechanisms으로 early and late transcription, translation의 변화를 일으켜 단백질합성으로 neuronal microstructure변화. 이러한 변화가 말초에서 통증감작에 기여함.

- 이러한 고역치 자극은 neural and non-neural membrane을 파괴하여 fatty acid를 분비함. 자유로워진 fatty acid는 phosphase-A2에 의해 촉매되어 arachidonic acid를 분비. 증가된 아라키돈산은 COX-2를 유도하여 프로스타글란딘 형성을 촉진시킴. With downstream production of prostaglandin synthease-generated prostaglandis E2. prostaglandis E2 acts as PGE-2 receptors on nocieptors to increase adenylcyclase, 증가된 cyclic adenosine mophosphate는 특이한 단백 kinase와 연관됨. protein kinase A와 C 인산화 프로스타노이드, 키닌, 아민 수용체, 이온채널은 각각 ligand, 이온 집중도에 영향을 미침. 이는 primary afferent에 영향을 미쳐 noxious stimuli(hyperpathia), non-noxious stimuli(allodynia)를 야기.

 table1. algogenic stimuli and substrate mediating transduction.

H+ ion - TRPV1/VR1 receptor channel. Na+, Ca+ influx

Protons - Acid-sensitive ion channe(ASIC). Na+ influx

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Gating of Acid-sensitive Ion Channel-1..pdf

protons selectively induce lasting excitation and sensitiza.pdf

Noxious heat>45도(and capsaicin) - TRPV1/VR1

Noxious heat>53도(capsaicin insensitve) - TRPV2. Na+, Ca++ influx

Noxious cold 8-25도(and menthol) - CMR1/trpM8. Na+, K+, Ca++ influx

Mechanical distortion - non-selective cation channel. Na+, K+, Ca++ influx

=> 관련논문

Hyperpolarization-activated, cation-n[안내]태그제한으로등록되지않습니다-xx[안내]태그제한으로등록되지않습니다-xxonselective, cyclic nucleotide-modulated channel blockade alleviates mechanical allodynia and suppresses ectopic discharge in spinal nerve ligated rats.

Lee DH, Chang L, Sorkin LS, Chaplan SR.

Johnson and Johnson Pharmaceutical Research and Development, San Diego, California, USA. dool@amgen.com

Abstract

Abnormal spontaneous firing is well described in axotomized sensory neurons and likely contributes to nerve injury-induced pain. The hyperpolarization-activated current I(h) initiates spontaneous, rhythmic depolarization in the sinoatrial node and central neurons. This study was undertaken to investigate the possible contribution of I(h) to primary afferent ectopic discharge and pain behavior in nerve-injured rats. Nerve injury was produced by tight ligation of lumbar spinal nerves (L5/6). Two weeks later, rats showed marked mechanical allodynia. Withdrawal thresholds were measured before and after administration of saline or the specific I(h) antagonist ZD7288 (1, 3, or 10 mg/kg, intraperitoneally). ZD7288 dose-dependently reversed mechanical allodynia. In a second experiment, we performed both in vivo and in vitro extracellular single unit recordings from teased dorsal root fascicles. Intravenous infusion (2.5 or 5 mg/kg) of ZD7288 during a period of 10 minutes significantly blocked ectopic discharges in vivo. Perfusion (25 to 100 mumol/L) of ZD7288 for 5 minutes in vitro almost completely blocked ectopic discharges from large myelinated fibers (Abeta) while partially suppressing ectopic discharge from thinly myelinated fibers (Adelta). We conclude from these data that in axotomized sensory neurons, a ZD7288-sensitive current contributes to spontaneous discharges in myelinated fibers. Thus, I(h) might substantially contribute to the pathophysiology of nerve injury-related neuropathic pain. PERSPECTIVE: The current study investigated the mechanism of abnormal spontaneous discharges (ectopic discharges) from axotomized sensory afferents. Ectopic discharges are a main driving source of nerve injury-induced neuropathic pain. Understanding the mechanism of ectopic discharges and identifying how to control them will be useful toward developing new therapies.

BDNF - Trk-B receptor. MAPK activation-transcription effects.

=> 관련 논문

Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) has Proliferative .pdf

Prostaglandin-E2 -  Prostanoid receptor. Metabotropic activation of proteni kinase.

=> 관련 논문

Prostanoid Receptors. Structures, Properties, and Functions.pdf

Serotonin(5-HT) - 5-HT receptor. Na influx, NK-1 receptor sensitization, No production

=> The serotonin receptors also known as 5-hydroxytryptamine receptors or 5-HT receptors are a group of G protein-coupled receptors (GPCRs) and ligand-gated ion channels (LGICs) found in the central and peripheral nervous systems.^[1][2] They mediate both excitatory and inhibitory neurotransmission. The serotonin receptors are activated by the neurotransmitter serotonin, which acts as their natural ligand. The serotonin receptors modulate the release of many neurotransmitters, including glutamate, GABA, dopamine, epinephrine / norepinephrine, and acetylcholine, as well as many hormones, including oxytocin, prolactin, vasopressin, cortisol, corticotropin, and substance P, among others. The serotonin receptors influence various biological and neurological processes such as aggression, anxiety, appetite, cognition, learning, memory, mood, nausea, sleep, and thermoregulation. The serotonin receptors are the target of a variety of pharmaceutical and illicit drugs, including many antidepressants, antipsychotics, anorectics, antiemetics, gastroprokinetic agents, antimigraine agents, hallucinogens, and entactogens.^[3]

Adenosine - A2 purinoreceptor. sensitization of Na+ channels

ATP - PTX3 receptor. sensitization of Na+ channels.

Glutamate-  AMPA receptor, NMDA receptor, mGlu receptor. Na influx, Ca++ influx, phospholipase-c-induced rise in

                                                          intracellular Ca++ proteni kinase-C phosphorylation/sensitization of trk-B.

Bradykinin - bradykinin B2 receptor. cationic influx.

=> 알고보니 너무도 당연한 의문 하나를 해결했다. TRPV1/VR1 수용체가 H+이온으로 작용하여 free nerve ending 신경을 자극하여 action potential이 발생(pain transduction).

# Transmission from the periphery to the spinal cord.

- 고역치 자극에 의해 pain transduction이 발생하고 Na+ dependent depolarization은 nociceptive afferent를 전달하는 과정이 pain transmission. 정상적인 과정에서는 TTX(tetrodotoxin)-sensitive type임. 신경 손상, 염증반응일때는 통증전달 물질이 TTX-restistant(TTX-R) isoform의 발현이 증가하여 저역치 자극에도 통증자극이 잘 전달됨. multiple small fiber afferent는 nociception을 전달하는데, transductive receptor와 TTX-R type Na+ channel을 기초로 하여 전달. 하지만 A-delta and c-fiber는 여전히 명확하게 범위가 정해진 유해자극을 전달하는 것으로 간주되어 두 신경섬유의 차이는 fast pain, slow pain의 전달로 구분된다고 여겨짐.

Roles of Tetrodotoxin (TTX)-Sensitive Na Current, TTX-Resis.pdf

 A-Delta fiber

- type 1 and 2 A-delta fiber는 small myelinated 섬유로 5-30m/sec로 빠르게 전달됨. 통증 전달 속도는 통증의 초기감각과 연관되고, first pain as sharp, localized.  A-delta fiber는 작은 수용야를 가지고, 특이적 고역치이온 채널을 가지고 있어 이는 높은 강도의 온도 또는 기계적 자극에 의해 활성화됨. type 2 A-delta thermosponsive fiber는 캡사이신에 sensitive하고, 40-45도의 유해성 열자극에 반응. 52-56도에 반응하는 type1 fiber는 capsaicin-insensitive함. 이러한 heat-sensitive A-delta fiber의 반응은 빠르고 painful한 반응으로 온도의 강도에 따라 다르게 분리됨.

- A-delta cold afferent는 대략 8도에서 -25도까지 반응.

- mechanosponsive A-delta fiber는 deep pressure, pinch, stretch와 같은 기계적 자극에 반응. 이 섬유들은 열자극에 함께 반응하여 감작됨. 이러한 mechanoreceptive A-delta fiber의 감작은 heat or burn injury에 의해 통각이 과민해짐.

C-and C-like fiber

- c fiber는 cutaneous nociceptive innervation이 대부분이고, small(0.25-1.5um), unmyelinated afferents이고, 0.5-2m/s의 느린 속도로 전달. 특징으로는 second pain, poorly-localized burning, gnawing sensation임. c fiber는 polymodal 수용체로 mechanical, thermal, chemical stimuli에 의해 활성화. c fiber를 자극하는 화학적 물질은 세포파괴물질이고, 염증물질이고, 면역학적 매개체임. free H+는 TRPV1 vanilloid 수용체를 감작시킴. protone은 acid-sensitive 이온채널에 작용하여 탈분극. ATP와 ATP-derived adenosine은 PTX3 과 A2 purinoreceptor에 작용하려 Na+ 채널을 감작시켜 탈분극이 잘됨.

- 이러한 화학적 자극은 thermal or mechanical 손상을 따르게 하여 감작시켜 통증 반응을 용이하게 함. 이렇게 감작된 c fiber는 무해자극, 저역치자극에 의해 활성화되어 일련의 염증반응과 함께 second pain이나 hyperalgesia를 일으킴.  

- c fiber와 some A-delta fiber는 intrafibril matrix와 근육섬유의 혈관벽의 가까운 영역에 신경분지 할 뿐만 아니라 musculo-tendonus insertion zone과 건에 신경분지함.

- polymodal c-afferent는 직접적으로  mechanical distortion excessive stretch, torsion or hyper-compression 과 허혈과 혐기성 대사로부터 만들어진 물질에 반응함.

- muscular c-fiber는 H+이온(acidic post metabolic 환경)과 exercise에 의해 유도된 micro and macro trauma, micor-edema와 heat에 의해 유도된 염증물질에 의해 활성화됨.

- stretch reflex은 정상적으로 intramuscular c-fiber를 활성화하지 못함. 하지만 허혈성 조건에서 c fiber는 감작될 수 있어 정상적인 범위내의 stretch와 myofibril contraction에 반응함. 허혈은 free adenosin의 농도를 증가시켜 A2 receptor-linked G-protein-modulation of Na+ channel thresholds를 활성화 함. 이러한 감작은 diffuse pain야기하여 골격근의 능동적, 수동적 관절움직임 동안 mechanical or ischemic 손상을 야기함.  

visceral innervation에 관하여

- viscera에 c fiber 신경이 지배하는데, 비록 poly-modal A-delta fiber가 정소, 심장구조에 풍부하고, small unmyelinated c-like fiber는 lung parenchyma에 풍부함. 근육이나 피부보다는 내장에 분포된 nociceptive afferent는 성기게 존재. ...

visceral 조직의 통각수용 구심성 신경지배는 피부나 근육 조직에서보다 더욱 드물다; 또한 척수 후각 안에서 visceral 구심성 인풋의 적지않은 확산이 있다. 염증성 일련변화 또는 교감신경성 유출의 화학적인 매개물질들에 의한 감작은 이차 오더 척추 구심섬유들을 활성화시키고 통각 신호를 전달하는데 필요한 visceral 통각수용 구심섬유들의 지속적인 발화에 필요하다. visceral pain의 초기의 감각과 지각은 어느 정도 모호하다; 일차 구심섬유들의 늘어나는 방전 빈도와 이차 오더 척추 뉴런에서 합산된 transmission의 기능으로서 강도와 국소화는 증가한다. 내장 침해수용 구심성 섬유들은 해부학적으로 DRG의 입구에서 그리고 후각의 구심성 시냅스 수용야 안에서 체성피부 구심성 신경들과 공존한다.

(그들의 인풋이 체성피부 구심성 섬유들과 중복되는) dorsal root와 후각 구역에서 visceral 뉴런들의 증가된 transmission이 이차 오더 뉴런에서 신호의 수렴을 일으키고 종종 visceral pain을 동반하는 체성 연관통에 기여할 수도 있다.

또한, 종종 visceral 통각수용기와 교감신경(원심성) 뉴런이 공존한다. 인접한 통각수용 구심성 섬유로부터 이소성 transmission에 의해, 또는 말초의 손상을 유발하는 교감신경의 직접적인 공동 자극에 의한 교감 섬유의 흥분은 합성을 증가시키고 고-친화력을 갖는 아드레날린성 수용기의 membrane expression‎!을 증가시킬 수 있다. (말초의 아드레날린성 민감도를 증가시키고, 교감신경 의존성 통증과 말초의 자율신경계 조절실패를 증가시키면서)

내장 조직의 유해 자극은 그러므로 교감 신경을 흥분시켜서 원심성 교감신경의 유출을 일으켜서, 변경된 자율신경 tone과 교감신경 의존성 통각과민을 발생시킨다. 교감신경계 변경은 또한 특정한 피부와 근육 통증 증후군에서 발견되고 CRPS의 혈관운동성과 발한운동성 특징에 기여한다.

더 번역해라..

the neurochemical basis of pain transmission in ther dorsal horn.

- nociceptive primary afferent fiber의 대부분은 superficial dorsal horn으로 투사됨. 일부는 ventral spinal cord 에 투사. dorsal horn에서 A-delta와 c-fiber는 라미나 1, 2, 2a, 5층에 있는 second order spinal neuron에 시냅스하여, ascending pathway를 만듬. A-delta fiber는 라미나 1, 2, 2a층에 종지하고, c-fiber는 라미나 2, 2a, 5층에 종지함.

- 글루타메이트는 시냅스에서 주요 흥분성 전달물질. 글루타메이트는 초기에 alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4 prorionic acid(AMPA) 수용체에 부착함. AMPA수용체의 글루타메이트 활성은 ligand-gated Na+ current를 유도하여 빠른 탈분극을 생산함. 지속적인 Na+ 유입은 N-methyl-D-aspartate(NMDA) receptor를 활성화하여, NMDA 수용체로부터의 Mg+의 voltage-dependent 대치에 의해서 releasing it from an inaccessible configuration to an active site with subsequent high affinity for glutamate.

- AMPA 수용체는 multiple potential glutamate binding site(GluR)의 heteromeric(척수의 반대쪽으로 전달하는) 구성물로 fast-on, slow-off, Ca++ ionophore(이온투과담체)를 조절함. 게다가 one or more of the eight metabotropic, G-protein-coupled glutamate receptors(mGluR)가 nociceptive neuron에 존재. mGluR의 활성화는 specific phospholipase-C를 유도하여 inositol
triphosphate (IP3)-mediated release of Ca++ from intracellular stores와 관계함. 세포내 Ca++ 증가는 Ca++-sensitive
protein kinase-C (PKC)를 활성화하여 AMPA, NMDA, GluR and mGlu receptors의 인산화를 유도하여 이러한 수용체를 감작시킴.

- Metabotropic mGluRs는 diacylglycerol(DAG)과 관련되어 brain-derived neurotrophic factor (BDNF)를 위한 tyrosine kinase-B(trkB) 수용체의 PKC-mediated 인산화를 생성함.

- BDNF는  primary nociceptive afferent에 의해여 생성, 분비되고. 이는 post-synaptic trkB-receptors에 작용하여 mitogen-activated protein kinase (MAPK)를 초기화하여 유전자 전사에 영향을 주고, translational change를 유도하여 synaptic
membrane- and receptor-associated proteins의 표현을 변경시킴. 이러한 수용체 역동성 기전은 synaptic state를 변경시켜, second-order efferents의 감작을 도움. 새로 합성된 글루타메이트 수용체의 장기간 활성화는 유전자 요소에 영향을 미쳐 신경의 미세구조에 가소성, long-term potentiation과 long-term depression을 야기하여 pain modulating 순환적으로 변화시킴.

- 고강도 또는 지속적인 c-fiber 활성화는 tachykinin, substance p의 분비를 초래. 시냅스 후의 상황에서 substance p는 초기에 neurokinin-2(NK-2) 수용체에 붙고 NK-1 수용체에 높은 친화성을 갖기 때문에 이는 낮은 농도의 substance p에 민감해짐. subs-p는 NK-1수용체에 작용하여 G-protein-mediated 탈분극과 protein kinase(PK)-A와 PK-C의 DAG-의존성 활성화를 유도하여 NMDA와 mGlu 수용체를 인산화하여 세포내 Ca++를 높임.

- 세포 전사요소의 칼슘의존성 인산화는 proto-oncogenes c-fos, c-jun and Krox-24에 관련하여(engage) 단백질을 생산하여 유해자극의 수용과 전달 세포의 synaptic microstructure와 기능을 변경시킴. 감작된 c-fiber afferents는 subs-p를 분비하여 비만세포의  NK-1수용체에 작용하여 염증물질인 히스타민, 세로토닌의 de-granulation을 유도함. c-afferent는 또한 calcitonin gene related
peptide (CGRP)을 분비함. GCRP는 isoenzyme nitric oxide synthase(iNOS)를 활성화하여 nitric oxide (NO)생성을 증가시켜 말초 혈관확장을 증가시킴.

- histamine, 5-HT, subs-P, and CGRP의 효과는 상호보완적임. 말단조직에서 free 5-HT는 C-fiber 종말의 5-HT3 수용체에 작용하여 직접적으로 fast 나트륨 의존성 탈분극을 유도, subs-p에 작용하는 NK-1 수용체를 감작, CGRP의 분비를 증폭시켜 iNO 산물을 증가시킴. 그리하여 C-fiber가 매개하는 통증과 신경원성 염증 사이클을 악화시킴.

Dorsal horn afferents.

- 척수 후근에서 A-delta and c fiber는 WDR과 NS neuron에 시냅스하여 시간, 공간적으로 afferent input을 전달. 이 뉴런의 축삭의 일부가 척수내에서 동측을 통해 위로 전달되고, 대부분은 반대측으로 투사하여 척수시상로를 따라 위로 전달. WDR neuron은 라미나 1, 2, 5, 6층에서 발견됨. 이 뉴런은 저역치 A-알파, 베타 non-nociceptive afferent 전달뿐 아니라 A-delta and c fiber의 afferents을 받음. 라미나 1, 2의 WDR단위는 non-noxious thermal and gentle mechanical input에 반응. 라미나 5층의 WDR 세포는 넓은 수용야를 가지고 있어, 고역치 자극에 반응하는 넓은 지역과 비유해성 input에 의해 활성화. 이런 수용야는 자극강도를 구별하는 역할.

- WDR neuron의 큰 수는 통증신호 증폭을 야기하는 반응의 공간, 시간적 가중을 증가시킴.

- nocieceptive specific((NS) neuron은 라미나 1, 2층 집중되어 있음. 드물게 5층에 약간 있음. NS neuron은 A-delta, c fiber input과 관련되고, 작고 center surround receptive fields를 가지고, 고역치 자극에 의해 흥분되는 central region을 가짐.

- WDR과 NS fiber 활성화는 통증의 시간적, 공간적 질에 공헌함. NS neuron은 감작이 일어난 반복적인 유해자극으로 남고, WDR 뉴런은 prolonged after response(wind-up)을 보이는데, primary nociceptive afferent input의 빈도와 확장을 생산하여 유해자극과 감각을 확장하고 지속함.

Spinothalamic tracts

- WDR and NS 뉴런의 일부가 동측으로 올라갈 때, 나머지 대부분의 자극은 반대측 STT를 형성하여 상행함. 라미나 1, 2에 있는 뉴런으로부터의 축삭은 라미나 2a와 5와는 분리되어 신경의 해부학적, 기능적 분리를 제공하여 neo-spinothalamic(NSTT)와 paleo-spinothalamic tract(PSTT)로 분리됨. NSTT와 PSTT는 둘다 통증전달에 특이적임.

- NSTT는 라미나 1으로부터의 NS 섬유로 parabrachial nucleus로 투사되고, 라미나 1, 2로부터 섬유는  thalamus의 ventroposterior lateral(VPL) nucleus로 투사되는 과정으로 구성되어 있음. Parabrachial projection은 통증에 각성과 자율신경 반응을 보조하여, hypothalamic and amygdalar neuraxes에 이차적 연결을 도모함. 반면에 VPL thalamic projection은 자극의 형태와 국소화를 전달하고..

참고) The parabrachial nucleus is a region in the pons human brain that is related to the ascending reticular activating system (ARAS). It can be subdivided into the lateral parabrachial nucleus (LPBN) and the medial parabrachial nucleus. The parabrachial nucleus connects the reticular formation to the thalamic relay nuclei as well as the intralaminar and related nuclei.

- PTSS는 라미나 2a, 5로부터의 자극을 담당하는 WDR뉴런으로 구성. 일부 NS 섬유 포함. WDR 뉴런의 유해자극과 비 유해자극에 대한 heterogenous 반응 특성은 PTSS에 의해 비유해자극 신호의 통증을 담당하는 역할. WDR 뉴런은 적극적으로 유해자극에 후반응을 합하여 비휴해자극 활동에 의해 driven된 weaker volley를 대체함. ?

- 이러한 특성은 자극 강도분별에 공헌하고, second and persistant pain에 동반하는 혼합감각의 특성에 공헌함. parabrachial nucleus, rostroventral medulla구조, caudal poss, midbrain에 PSTT 투사는 bulbospinal pain modulation과 centrifugal analgesia에 도움을 줌.  

Spino-bulbo-spinal pathway mediating vagal modulation of no.pdf

Central mechanisms of pain modulation.

Mason P.

Department of Neurobiology, Pharmacology and Physiology, Committee on Neurobiology, The University of Chicago, 947 East 58th Street, Chicago, Illinois 60637, USA. pmason@midway.uchicago.edu

Abstract

Bulbospinal serotonergic neurons and two physiological classes of bulbospinal nonserotonergic cells interact to modulate pain transmission. Recent studies have begun to elaborate targets of descending pain modulation other than the well-studied flexion withdrawal pathways. Site-specific, naloxone-sensitive placebo analgesia, which is hard to reconcile with current models of descending pain modulation, presents an exciting challenge to the field.

central mechanism of pain modulation.pdf

- spinoreticular pathway는 serotonergic raphe nuclei와 noradrenergic magnocellular nuclei of rostroventral medulla and caudal pons에 각가 투사함.

- spinotectal pathway는 중뇌의 periaqueductal and periventricular gray(PAG/PVG)영역에 투사함. 이들 부위로부터 상행하는 투사자극은 spinal and cortico-limbic neuraxes와 연결되어 통증의 인지와 감정적인 측면을 중개함. PSTT의 thalamic target은 좀더 미만성임.

Brainstem systems.

- 중뇌의 특이 세포(on, off, neutral cell)는 유해자극에 의해 유발된 PSTT input에 각각 다르게 반응. on cell은 PSTT로부터의 유해자극에 의해 활성화되고, parabrachial, hypothalamic, cingulate, insular and septo-hippocampal pathway와 연관되어 통증에 대한 각성과 혐호반응을 돕는다. 어떤 봉선핵의 5-HT 뉴런은 on cell이 되어  descending bulbospinal anangesia기능을 하고, 유해자극 촉진에 참여하여 신경병증성 통증과 만성염증을 일으킬 수 있음.  off cell은 PSTT의 활성화에 반응하여 과분극되고, 뇌간에서 유해자극 volley의 전달을 줄임. 이들 세포의 종합적인 반응은 시간, 강도, 유해자극의 종류에 의존하여 통증조절을 촉진 또는 억제하는데 공헌함.

- 분명한 뇌간핵에 PSTT 투사는 some stimulus-specific involvement of descending serotonin (5-HT) and norepinephrine
(NE) systems을 돕는다. Thermal and chemical/inflammatory pain은 raphe-spinal 5-HT circuitry와 관련하여, 기계적 input는 magnocellular-spinal NE neuraxe의 활성화를 만들어냄. 세로토닌은 5-HT1, 5-HT2 and 5-HT3를 통해 작용하고, 후각의 표층, 심층의 중간뉴런과 primary and second-order afferents에서 시냅스 후에 발견됨. 5-HT의 작용은 post-synaptic 5-HT1 and/or 5-HT2 receptors에서 직접적으로 primary and second-order cell을 억제하여 통증을 조절해줌.

- Raphe-spinal 5-HT는 흥분성의 5-HT3 receptors에 작용하여 게재뉴런을 억제하여 억제신경전달물질인 GABA, glycine, enkephalin, and dynorphin을 분비하여 통증을 간접적으로 조절함. 정상적인 상황이나 급성통증에서는 5-HT3 receptors표현이 제한이 있고,  pool of spinal nociceptive neurons 내에서 흥분성과 억제성의 상대적인 tone이 유지됨. 하지만 좀더 지속적이고 심한 통증 상황(염증과 신경손상)에서는 up-regulation of 5-HT3 sites on both interneurons and small-diameter, nociceptive
afferents of the superficial lamina이 나타남.

- 전자의 경우에는 직접적인 PSTT자극에 반응하여 descending raphe-spinal neurons의 terminal로부터 분비된 5-HT농도의 증가가로 5-HT3수용체 감작이 나타남. 라마니 1층 유해자극 세포에있는 5-HT3 receptors의 발현은 NK-1-receptor-dependent mechanism과 관련되는데, NK-1 receptors의 Subs-p활성화가 전사, 번역을 시작하고, 5-HT3 수용체의 조각들은 raphe-
spinal 5-HT에 흥분성 반응과 중개를 함. 중간뉴런의 과흥분은 억제성 신경전달물질의 depletive turnover를 야기시키고, 5-HT3 수용체 중개 흥분은 inhibitory effect of the raphe-spinal 5-HT system 특징을 보임. 이러한 작용은 만성통증, 신경병증성 통증, 만성염증에서 흔히 관찰되는 통증 감각과 유해작극 촉진을 유도함.

the midbrain

- PSTT는 뇌간의 게재뉴런을 통해 PAG를 직접적으로 활성화. PAG는 순서적으로 조직화되어 posterior PAG는 caudal cord의 PSTT섬유를 받고, 반면에 anterior PAG는 rostral cord의 PSTT섬유를 받음. 원심성 통증 조절의 일차적 부위가 될 뿐아니라 통증신호의 구심성과정을 보조함. PAG로부터 시상하부로의 중격핵과 편도같은 전뇌부의 구조는 혐오의 정서적인 요소와 표현을 가지고 있는 각성과 행동의 활성화를 제거한다. 이러한 반응들은 통증을 조건화하는 기능을 함. mammillo-thalamic tract, anterior thalamic nucleus, cingulatum, hippocampus 의 인지 회로를 활성화함으로서... reticular system, cingulate gyrus, insula, orbito and frontal cortices와 시너지를 발휘하여 ...

the thalamus

-

Neuropathic Central Pain.pdf

[여인호]

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