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the neurobiology of nocieptive and anti-nocietive system. review. 2005.
nociceptive 부분 해석입니다.
통증은 말초 신경계와 중추 신경계의 감각 사건(sensory event)과 깊은 현상학적인 경험 둘 다로서 존재한다. 그래서 의식의 과정에 영향을 미치고 그러므로 통증에서 각 개인의 self의 표현과 정의에 영향을 미친다. 외상의 급성통증과 지연된 장기간의 통증은 말초와 중추 침해수용성 뉴론에 기능적인 변화를 발생시켜서 감작, 구조적인 변형, 장기간 강화(LTP)를 유발할 수 있다. 우리는 단순히 통증의 아나토미와 화학반응을 연구하는 것을 넘어서 우리가 뇌-마음의 접점에 직면하기 위해 신경학적 축을 상행할 때 이러한 것을 초래하는 분자의 변화와 작용 사이의 관계에 대해 집중하기 시작했다.
장시간의 통증의 영향은 적응할 수 있는, 비선형성의 감각과 인지 신경계를 계속해서 선형의, 병리적인 체계로 변형시켜서 점점 제대로 기능을 하지 못해서 임상적인 징후들이 무리지어 발생한다.
nociceptive system
transduction of noxious stimuli
피부. 근육, 내장 조직에서 전기생리학적 활동에 대한 고역치(유해) 화학적, 기계적 또는 열자극의 전도는 유해 일차 수용기의 특별한 자유 신경 말단에서 발생한다. 전도 체계는 고역치 유해 자극의 생물물리학적 자극에 의해 직접적으로, 그러한 자극과 외상에 의해 발생한 국소의 micro, macro 환경에서 화학적 변화에 의해 간접적으로 자유신경 말단에서 양이온 채널의 활동과 관련되어 있다. 열 통각 전도는 vanilloid-type receptor-양이온 채널에 의해 매개된다. vanilloid receptor-1(TRPV1)는 유해 열 자극(>45℃)에 반응하고 capsaicin-sensitive이다. vanilloid receptor-like protein-1(TRPV2)는 capsaicin-insensitive이고 대략 52℃의 높은 열 역치를 가지고 있다. cold and menthol receptor-1(CMR-1/T8)는 유해 한냉(8-25℃)과 멘톨에 반응한다. 열과 추위에 민감한 채널 모두 단가 또는 2가의 양이온 흐름을 증가시켜서 열적인 변화에 반응하여 세포막 탈분극과 전도를 이끈다.
고역치의 압축 또는 장력의 기계적인 input은 자유신경말단의 세포막과 주위의 조직 기질 사이에 교원질의 연결 요소를 비틂으로 인해 비특이적인 양이온 채널을 관여하게 한다. 신경 막의 수용야의 기계적인 개조와 함께 채널 배치에서 변화는 NA+. K+ and/ or Ca++ 흐름을 안쪽으로 발생시킨다. 침해수용성 전위(potential)가 분류되고, 세포막 극성은 강도와 시간에 의존한다. Na+ threshold에서 침해수용성 막을 따라서 탈분극을 전파하면서, voltage-gated Na+채널이 활성화된다. Na+와 Ca++ 유입 둘다 세포내 저장고에서 Ca++ 방출을 유발하여 Ca++ 농도를 증가시켜서 단기간의 기능적인 변화를 중재하는 신호전달체계를 관여하게 하여 침해수용성 역치를 낮출지도 모른다.
또한, Ca++ 의존성 세포내 신호전달 체계에서 장기간의 변화는 초기와 후기 transcription을 바꾸어서 translation과 단백질 합성을 변형시켜서 뉴론의 미세구조를 바꾼다. 이러한 변화가 다 같이 작용하여 말초 구심계의 감작에 기여한다.
고역치 인풋은 신경, 비신경 세포막에서 단가, 2가 양이온 뿐만 아니라 지방산을 유리하도록 방해할 수 있다. 자유 지방산은 phospholipase-A2이 촉매작용을 해서 아라키돈 산을 만들어낸다; 아라키돈산의 증가된 농도는 COX-2를 유도하여 후속의 prostaglandin-E2 생성과 함께 프로스타글란딘 생성을 가속화한다. prostaglandin-E2는 침해수용기에서 PGE-2 receptor에 작용하여 adenylcyclase를 증가시키고, cAMP를 상승시켜 특별한 protein kinase을 관여하게 한다. protein kinase A와 C은 prostanoid, kinin, amine receptors, ion channel을 인산화시켜서 모두 리간드와 이온의 농도에 대한 그들의 각각의 민감성에 영향을 미친다. 이것은 영향을 받은 구심성 섬유의 유해 자극(i.e. hyperpathia)과 비유해자극(i.e. allodynia)에 대한 반응을 증가시킬 수 있다. (Table 1).
말초에서 척수로의 transmission
고역치 자극의 전도에서, 침해수용성 신호는 몇몇 Na+채널의 isoform(대부분 침해수용성 특이성인 Na 1.8과 Na 1.9 채널)에 의해 매개된 Na+의존성 탈분극을 통하여 일차 침해수용 구심성 섬유에 의해 전달된다. 정상적인 상황 하에서는 이러한 채널의 대부분은 tetrodotoxin(TTX)- 민감형이다. 그러나 신경 손상, 염증, 발통 물질에의 노출 등이 있으면TTX-resistant(TTX-R) isoform의 표현이 증가하여 NA+ 전도성의 역치를 낮추는 작용을 한다.
다양한 small-fiber 구심성 섬유들이 transductive receptor와 TTX-R type Na+ 채널에 근거하여 통각을 전달한다는 것은 잘 알려져 있다.
그러나 A-delta와 C-fiber는 뚜렷하게 유해 인풋(고역치 기계적, 열적, 다양성) 을 대하는아직도 중요한 일차 구심성 섬유로 간주된다. 그리고 그들의 다른 활동이 fast, slow pain의 각각의 감각 특성에 기여한다.
A-delta 섬유
Type Ⅰ,Ⅱ A-delta 섬유는 작은 유수, 빠른 전도(5-30m/sec) 뉴론이다. 전도율은 통증의 초기 감각과 관련되어 “first pain"은 날카롭고 국재화된, 주관적으로 작은 점상이다. A-delta 섬유는 작은 수용야를 가지고 있고 특별한 고역치 이온 채널이어서 고강도 열 또는 기계 인풋에 의해 활성화된다.
Type Ⅱ A-delta 열반응 섬유는 캡사이신에 민감하고 40-45℃의 유해 열자극에 반응한다. 반응은 온도 상승과 함께 증가하여 53℃에는 무증상성 반응을 보인다. 두 번째로 많은 Type Ⅰ섬유는 더 높은 온도(52-56℃)에 반응하고 캡사이신-비민감성이다. 이러한 열에 민감한 A-delta 섬유는 유해 열자극에 처음 노출되었을 때 빠른, 통증 반응을 보조하고 열 (침해수용성) 감각을 강도에 따라서 차별화하는 능력을 보조한다.
A-delta cold 구심섬유는 최대로 대략 8℃의 온도에 반응하고 25℃보다 낮은 온도에 대한 점진적인 활동을 보여준다.
기계반응 A-delta 섬유는 고역치 기계 자극(깊은 압력, 꼬집기, 신장같은)에 반응한다. 이러한 섬유들은 또한 감작될 수 있다. 그 결과로서 (강렬한) 열에 공동으로 반응하다. 이러한 기계수용성 A-delta 섬유들의 열 자극에 대한 감작은 열 또는 burn injury후에 뒤따르는 hyperalgesia의 패턴을 보조한다.
C- and C-like fibers
C-fiber는 피부 침해수용성 신경지배의 대다수를 구성하고 있고 직경이 작고, 느린 전도를 가진 무수초 구심섬유이며 A-delta 섬유보다 넓은 수용야를 가지고 있다. 이러한 특징들은 국재화되지 않은 타는 듯하고, 쏘는 듯한 “second pain"에 기여하고, 이것은 first 또는 fast pain과는 상당히 차이가 있다. C-fiber는 기계적, 열, 화학적 자극에 의해 활성화되는 다류성 수용기이다. C-fiber를 자극하는 화학적 물질들은 세포 파괴, 염증성 일련의 변화, 면역 매개물질들의 생산물이다. ; free H+는 C-fiber 말단에서 TRVP1 vanilloid receptor를 감작시켜 Na+와 Ca++ 유입을 이끌어낸다. Proton은 acid-sensitive ion channel에 작용하여 내향성 NA+흐름을 유도한다. ATP와 ATP-derived adenosin은 각각 Na+ 채널을 감작시키기 위해 PTX3와 A2 purinoreceptor에 작용하여 Na+ 전도를 증가시키고 탈분극을 만들어낸다. 그러한 화학적 자극들에는 열 또는 기계적 손상이 뒤따라 일어나서 C-fiber 반응 역치 그래프를 좌측 이동시켜 감작을 발생시킬 지도 모른다. 이렇게 감작된 C-fiber는 부분적으로 second pain and/or hyperalgesia를 염증의 결과로서 설명하는 비유해성, 낮은 강도 자극에 의해 활성화 될 수 있다.
C-fiber와 몇몇 A-delta fiber는 근인대 접합지역과 인대 뿐만 아니라 또한 섬유내 기질과 근육조직의 혈관 벽에 가까운 지역에 신경분포를 한다. 다류성 C 구심섬유는 직접적인 기계적 뒤틀림 과도한 신장, 염전 또는 과압력과 그리고 지연된 무산소 대사와 허혈로부터 유발된 물질들 두가지 모두에 반응한다. 근육의 C-fiber는 운동에 의해 발생한 작은 또는 큰 외상, 미세부종과 열에 의해 유도된 산성 대사과정 후 주위환경의 H+ ion과 염증성 매개물질에 의해 활성화된다.
신장 반사는 정상적으로는 근육내 C-fiber를 활성화시키지 않는다. 그러나 허혈성 상황 하에서는 C-fiber는 정상적인 범위 내에서 근원섬유 수축과 신장에 대한 반응으로 감작될 지도 모른다. 허혈은 A2 receptor-linked G-protein free adenosin의 농도를 증가시킨다.
그러한 감작은 기계적 또는 허혈성 손상에 영향을 받기 쉬운 골격 근육의 수동, 능동 관절운동 동안에 일어나는 diffuse pain에 기여하는 것 같다.
viscera에는 상당한 C-fiber의 신경지배가 있다. 반면 다류성 A-dalta fiber는 고환, 심장 주위 조직에 상당히 풍부하고, 작은 무수초 C-like fiber는 lung parenchyma에서 기술된다.
visceral 조직의 통각수용 구심성 신경지배는 피부나 근육 조직에서보다 더욱 드물다; 또한 척수 후각 안에서 visceral 구심성 인풋의 적지않은 확산이 있다. 염증성 일련변화 또는 교감신경성 유출의 화학적인 매개물질들에 의한 감작은 이차 오더 척추 구심섬유들을 활성화시키고 통각 신호를 전달하는데 필요한 visceral 통각수용 구심섬유들의 지속적인 발화에 필요하다. visceral pain의 초기의 감각과 지각은 어느 정도 모호하다; 일차 구심섬유들의 늘어나는 방전 빈도와 이차 오더 척추 뉴런에서 합산된 transmission의 기능으로서 강도와 국소화는 증가한다. 내장 침해수용 구심성 섬유들은 해부학적으로 DRG의 입구에서 그리고 후각의 구심성 시냅스 수용야 안에서 체성피부 구심성 신경들과 공존한다.
(그들의 인풋이 체성피부 구심성 섬유들과 중복되는) dorsal root와 후각 구역에서 visceral 뉴런들의 증가된 transmission이 이차 오더 뉴런에서 신호의 수렴을 일으키고 종종 visceral pain을 동반하는 체성 연관통에 기여할 수도 있다.
또한, 종종 visceral 통각수용기와 교감신경(원심성) 뉴런이 공존한다. 인접한 통각수용 구심성 섬유로부터 이소성 transmission에 의해, 또는 말초의 손상을 유발하는 교감신경의 직접적인 공동 자극에 의한 교감 섬유의 흥분은 합성을 증가시키고 고-친화력을 갖는 아드레날린성 수용기의 membrane expression을 증가시킬 수 있다. (말초의 아드레날린성 민감도를 증가시키고, 교감신경 의존성 통증과 말초의 자율신경계 조절실패를 증가시키면서)
내장 조직의 유해 자극은 그러므로 교감 신경을 흥분시켜서 원심성 교감신경의 유출을 일으켜서, 변경된 자율신경 tone과 교감신경 의존성 통각과민을 발생시킨다. 교감신경계 변경은 또한 특정한 피부와 근육 통증 증후군에서 발견되고 CRPS의 혈관운동성과 발한운동성 특징에 기여한다.
척수 후각에서 통증 transmission의 신경화학적인 기초
침해수용성 일차 구심성 섬유의 대부분은 천층 척수 후각으로 투사된다.(비록 소수는 복측 척수로 투사되지만). 척수후각에서 A-delta와 C-fiber는 상행성 침해수용성 경로에서 기원하는 lamina Ⅰ,Ⅱ,Ⅱa,Ⅴ에서 2차 오더 뉴런과 시냅스를 이룬다. A-delta 섬유는 lamina Ⅰ,Ⅱ,Ⅱa에 종지하고, C-fiber는 lamina Ⅱ,Ⅱa,Ⅴ에 종지한다.
glutamate는 일차 구심성 통각수용기와 척수후각 세포 사이 시냅스에서 주요한 흥분성 전달물질입니다. glutamate는 초기에 AMPA receptor에 결합한다. AMPA receptor의 glutamate 활성화는 ligand-gated Na+ 흐름을 유도하여 빠른 탈분극을 만들어낸다. 지속된 Na+ 유입은 NMDA receptor를 활성화시킨다. NMDA receptor로부터 Mg+의 전압 의존성 교체를 통해서.(가까이 하기 어려운 배열에서 glutamate에 매우 높은 친화력을 가지는 active site로 이온을 유리시킨다.)
AMPA receptor는 fast-on, slow-off, Ca++ionophore를 조절하는 다양한 가능한 GluR(글루타메이트 결합장소)의 heteromeric composite 이다. 부가적으로, 8가지 metabotropic 중 한가지 또는 그 이상인 mGluR(G-protein-coupled glutamate receptors)는 침해수용성 뉴론에 존재한다. mGluR의 활성화는 특별한 phospholipase-C를 유도하여 IP3에 매개되어 세포내 저장고에서 Ca++를 유리시킨다. 증가된 세포내 Ca++는 Ca++에 민감한 PKC(protein kinase-C)를 활성화시켜 비활성화된 막하 구조인 AMPA, NMDA, GluR과 mGlu receptor를 인산화하여 이러한 수용체들의 민감도를 바꾸고 신경세포막에서 active zone으로 오가는 것에 영향을 미친다. metabotropic mGluR는 또한 DAG를 관여하게 하여 PKC에 매개된 BDNF를 위한 trkB receptor의 인산화를 만들어낸다.
BDNF는 일차 침해수용성 구심섬유에 의해 만들어지고 유리된다. gene transcription에 영향을 주고 translational change와 시냅스의 막과 수용체와 관련된 단백질 발현을 바꾸는 것을 유도하는 MAPK를 일으키기 위해 시냅스 후 trkB-receptor에 작용한다.
이러한 역동적인 수용체의 기전은 시냅스의 “state"를 바꾸어서 2차 오더 구심섬유들의 급성, 중간 감작을 도울지도 모른다. 새롭게 합성된 glutamate receptor들의 장기간의 활성화는 게놈 요소들에 영향을 미쳐 뉴론의 신경구조에 영속성의 변화를 발생시켜 침해수용성 회로의 가소성과 장기간 강화(LTP)와 통증 조절 회로의 장기간 억제(LTD)를 유발한다.
고강도 또는 장기간의 C-fiber 활동은 tachykinin, subs-p의 방출을 일으킨다. 시냅스 후에서, subs-P는 초기에 NK-2 receptor에 결합하고 낮은 subs-P 농도에 민감한 NK-1 receptor에 매우 친화력이 있다. subs-P는 NK-1 receptor에 작용하여 G-protein에 의해 매개된 탈분극을 유도하고 NMDA와 mGlu receptor를 인산화시키고 세포내 Ca++을 상승시키기 위해 PK-A와 PK-C의 DAG에 의존된 활성을 유도한다.
세포핵의 transcription 인자들의 칼슘 의존성 인산화는 원암-유전자인 c-fos c-jun, Krox-24를 관여하게 하여 전사의, 전사후의 단백질 산물(후에 통각 인풋을 받아들이고 전달하는 세포의 기능과 시냅스의 미세구조를 바꾸는)을 만들어낸다.
감작된 C-fiber 구심섬유는 역행하여 염증전구 물질인 히스타민과 세로토닌(5-HT)의 탈과립화를 유도하기 위해. 비만 세포에서 NK-1 receptor에서 작용하는 subs-P를 방출한다.
C-구심섬유는 또한 CGRP를 방출한다. CGRP는 NO의 생산을 증가시키기 위해 iNOS를 활성화시키고 말초 혈관이완을 증가시킨다. histamine, 5-HT, subs-P, CGRP은 시너지 효과가 있다. 말초 조직에서 free 5-HT는 C-fiber 말단에서 5-HT3 receptor에 작용하여 직접적으로 빠른 Na+ 의존성 탈분극을 유도하여 NK-1 receptor를 subs-P에 민감하게 하여 iNO 생산을 증가시키기 위해 CGRP의 공동 유리를 증폭시킨다. 그리하여 C-fiber에 의해 매개된 신경원인성 염증과 통증의 사이클을 영속시킨다.
척수 후각 구심섬유
척수 후각에서 A-delta와 C-fiber는 공간적으로 그리고 시간적으로 구심성 인풋을 transform하는 WDR과 NS 뉴론에서 시냅스 한다. 이러한 뉴론들로부터 온 축색의 소수가 코드 안에서 동측으로 올라가는 반면, 대부분은 STT를 형성하기 위해 반대측으로 투사되어 anterolateral quadrant으로 올라간다.
WDR 뉴런은 lamina Ⅰ,Ⅱ,Ⅴ,Ⅵ로부터 많은 수에서 발견된다. 이러한 뉴론들은 저역치 A-alpha와 A-beta 비침해수용성 구심섬유 둘 다에서 인풋을 받는다. 대다수의 침해수용성 섬유는 lamina Ⅴ에서 인풋하면서,
lamina Ⅰ과 Ⅱ의 WDR 단위는 비유해 열과 부드러운 기계적 인풋에 반응한다.
lamina Ⅴ의 WDR 세포들은 비유해 인풋에 의해 흥분되는 제한되고 별개의 지역인, 넓은 수용야와 고역치 자극에 크게 반응하는 넓은 구역을 가지고 있다. 이러한 수용야의 특징은 WDR 뉴론의 모집단에서 뚜렷이 다른 수용야 구역을 활성화시키면서 자극의 강도 차이에 작용한다. 시간의 활성화에서 경미한 단계 차이는 이러한 WDR 세포 그룹에서 반응의 차이를 만들어낸다. WDR 뉴론의 대다수가 자극받을수록, 통증 신호의 확장을 야기하는 그들의 반응의 시간적, 공간적 가중의 증가가 있다.
NS 뉴론은 lamina Ⅰ,Ⅱ에 집중되어 있고, lamina Ⅴ에는 드물다. NS 뉴론은 A-delta, C-fiber에 의해 인풋을 받고, 작고 중심 주위의 수용야(중심 지역은 고강도 자극에 의해 흥분되고, 반면 바깥 지역은 비유해 인풋에 의해 억제되는)를 가지고 있다. 이러한 수용야 속성은 NS 세포를 최대한으로 반점의, 고역치 인풋에 반응하게 만들고 그것의 기능을 국재화하고 유해 자극을 구분하도록 돕는다.
WDR과 NS fiber 활성화 둘 다 독특한 통증의 공간적, 시간적 특징에 기여한다. NS 뉴론은 반복된 유해 인풋을 따라서 감작된 채로 남아있을 수 있고, WDR 뉴론은 일차 침해수용성 구심성 인풋의 범위와 빈도로부터 발생한 오래 지속되는 후-반응(e.g. wind-up)을 보인다 그리하여 통각수용 전달과 감각을 확대하고 지속시킨다.
spinothalamic tract
WDR 과 NS 뉴론의 소수가 동측에 남아있고 ventrolateral quadrant로 상승하는 반면, 대부분은 반대측으로 투사되어 STT를 형성하고 anterolateral column으로 상승한다. lamina Ⅰ,Ⅱ에서 뉴론들의 축삭은 NSTT 와 PSTT 각각을 형성하는 섬유들의 해부학적 그리고 기능적인 분리의 정도를 제공하면서 어느정도 lamina Ⅱa,Ⅴ의 축색들과 해부학적으로 분리되어 있다. NSTT 와 PSTT는 둘 다 상대적으로 통증 전달에 specific하나 이런 경로를 통해 전달된 침해수용성 정보 타입에 차이가 있다. NSTT는 parabrachial nucleus로 투사되는 lamina Ⅰ으로부터 NS 섬유로 구성되어 있고 시상의 VPL nucleus에서 종지하는 lamina Ⅰ,Ⅱ로부터 온 섬유로 구성되어 있다. parabrachial 투사는 시상하부와 편도체 신경에 이차적인 연결을 통해서 통증에 대한 각성과 자율신경 반응을 돕는다. VPL 시상 투사는 자극 modality와 위치 전달을 돕는 반면 다른 자극 지표들에 결코 배타적이지 않다.
PSTT는 두드러지게 lamina Ⅱa,Ⅴ로부터 WDR 뉴론의 축삭으로 구성되어 있다. NS fiber 구성 성분은 소수이다. WDR 세포들의 유해, 비유해 인풋에 대한 이질적인 반응 특징들은 PSTT에 의한 어떤 비-침해수용성 신호의 전달에 기여한다. WDR 뉴론은 침해수용성 인풋(비-침해수용성 구심성 활동에 의한 약한 일제사격을 대신하는)에 대한 후-반응을 점진적으로 가중한다. 이러한 특징들은 자극 강도 차별화에 기여하고 자주 “second" 와 지속적인 통증(쑤시고, 가렵고, 따끔거리는...)을 동반하는 특징적인 “혼합된” 감각에 기여한다.
PSTT는 parabrachial nucleus로 투사하고 연수척수 통증 조절과 원심성의 진통을 돕는 전복측 연수, 미측 연수와 중뇌의 구조로 투사한다.
spinoreticular pathway는 세로토닌성 솔기핵과 노르아드레날린성 전복측 연수와 미측 연수의 큰세포 핵에 각각 투사한다. spinotectal pathway는 중뇌 구역의 PAG/PVG 로 투사한다. 이러한 부위에서 상행 투사는 통증의 지각, 인지, 감정적인 영역을 중재하기 위해 척수와 피질-변연계 뇌척수간을 연결한다. PSTT의 시상의 타겟은 더욱 분산되어 있다. centro-median parafascicular complex, intralaminar, laterodorsal, mediodorsal nuclei로 투사하면서...
brainstem system
뇌간의 특수한 세포들( 예를 들면 on. off, neutral cell)은 유해 자극에 의해 전달된 PSTT 인풋에 대해 다르게 반응한다. “on" cell은 PSTT로부터 침해수용성 인풋에 의해 흥분되고 parabrachial, hyphothalamic, cingulate, insular, septo-hippocampal pathway에 관여하여 통증에 대한 각성과 혐오 반응을 돕는다. 솔기핵의 몇몇 5-HT 뉴론은 하행성 연수척수 진통에 기능을 하는 ”on" cell일지도 모른다. 그리고 만성 염증과 신경병증성 통증 상태에서 일어나는 통각수용 촉진에 참여할지도 모른다. “off" cell은 PSTT 활성화에 대한 반응으로 과분극하고 뇌간에 통각수용 일제사격의 전달을 줄인다. 이러한 cell들의 가중적인 작용은 통증 조절의 억제 또는 촉진 패턴에 기여하는 유해 인풋의 타입, 강도, 기간에 의존한다.
뇌간의 별개의 핵으로의 PSTT 투사는 하행성 세로토닌(5-HT)과 노르에피네프린(NE) 시스템의 어떤 자극-특징적인 관여를 보조한다. 열과 화학적/염증성 통증은 솔기핵-척수 5-HT 순환에 관여하는 것 같다. 반면 기계적인 인풋은 큰세포핵-척수 NE 뇌척수간의 더 큰 활성화를 만들어낸다. 이러한 차이들이 진짜로 자극-특이적인지 또는 자극 강도, 기간, 또는 둘 다에 대한 다른 연수척수 반응들을 반영하는지는 확실하지 않다. 이러한 시스템들이 통증 억제 기능을 한다는 것이 잘 알려진 반면, 최근의 evidence는 통증 촉진에서 솔기핵-척수 5-HT 시스템의 관여를 지지하고 있다.
세로토닌은 일차 또는 이차 오더 구심섬유에서 시냅스 후에서 발견되는 이질적인 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3을 통해 작용한다. 그리고 후각의 천층과 심층에서 인터뉴론을 통해 작용한다. 시냅스 후 5-HT1 and/or 5-HT2 receptor에서 5-HT의 작용은 직접적으로 일차 and/or 이차 오더 셀들이 진통작용을 만들어내는 것을 방해한다. 솔기핵-척수 5-HT는 억제성 신경전달물질(gaba, glycine, enkephalin, dynorphin 같은)의 분비를 불러내기 위해 억제성 인터뉴론에서 흥분성 5-HT3 receptor에 작용함으로서 간접적으로 또한 통증을 조절할 수 있다.
정상적인 상황에서는 아마도 급성 통증 동안, 5-HT3 receptor의 발현과 상대적인 흥분의 “tone"이 제한되어 있고, 척수 침해수용성 뉴런의 pool 내에서 억제가 유지되고 있다. 그러나 더욱 영속성의, 강력한 통증은(말초 염증과 신경 손상 뿐만 아니라) 인터뉴론과 천층 lamina의 소직경, 침해수용성 구심섬유 둘 다에서 5-HT3 site의 상향조절을 일으키는 것 같다. 이전 케이스에서 보면, 이것은 5-HT3 receptor의 감작을 나타낼지도 모른다. 직접적인 PSTT 자극에 대한 반응으로 하행성 솔기-척수 뉴런의 말단으로부터 유리된 5-HT의 점진적으로 상승하는 농도에 대한 감작...
lamina Ⅰ 침해수용성 세포에서 5-HT3 receptor의 발현은 NK-1 receptor 의존성 기전을 포함하는 것 같다. 솔기-척수 5-HT에 흥분성 반응을 중재하는 5-HT3 receptor의 세포막하 부분의 transcription, translation and /or commitment 를 NK-1 receptor의 subs-P 활성화가 개시한다...
인터뉴론의 과도한 흥분은 억제성 신경전달물질을 고갈시키는 turnover를 야기한다.; 5-HT3 receptor 중재된 척수의 침해수용성 세포의 흥분은 솔기-척수 5-HT 시스템의 특징적인 억제성 효과를 “역전”시킨다. 종합해 보았을때, 이러한 작용들은 통각수용 촉진과 통증의 감각을 이끌어내는 것 같다. 염증성, 신경병증성 또는 만성 통증 상태에서 종종 발견되는 기관 손상의 수준 이상으로...
중뇌
PSTT는 PAG 쪽으로 투사하고, 또 뇌간에서 온 인터뉴론을 통해 PAG를 직접적으로 활성화시킨다. PAG는 체국소성 편재이고 그래서 후방 PAG는 caudal cord의 PSTT fiber를 받는 반면 rostral cord로부터 온 PSTT fiber는 전방 PAG로 투사한다. 원심성 통증 조절의 일차적인 부위가 되는 것 뿐만 아니라, PAG는 또한 통증 신호의 구심성의 과정을 보조한다.; PAG로부터 시상하부로의 중격핵과 편도같은 전뇌부의 구조는 혐오의 정서적인 요소와 표현을 가지고 있는 각성과 행동의 활성화를 이끌어낸다.
이러한 반응들은 reticular system, cingulate gyrus, insula, orbito and frontal cortices와 시너지를 발휘하여 mammillo-thalamic tract, anterior thalamic nucleus, cingulatum, hippocampus의 인지 회로를 활성화함으로서 pain conditioning에 기능을 한다.
시상
NSTT 뉴론은 caudal VPLc로 투사하고 체국소성 column으로 정렬된다. 이러한 column 내에 시상 뉴런은 WDR과 NS 세포의 반응 특징들의 많은 부분을 간직하고 있다. 자극 빈도와 강도의 기능으로서 반응들을 합산한다. 시간적, 공간적 가중은 도발하는 유해 자극과 구심성 방전의 일제사격 시간 이상으로 시상 세포를 장시간 발화하게 한다. 그러한 침해수용 인풋의 일련의 과정은 통증 감각의 질적인, 양적인 특징에 기여할지도 모른다.
PSTT는 intralaminar, dorsal centralis lateralis, mediodorsal nuclei, 침해수용, 비침해수용 피부와 내장 구심섬유로부터 인풋에 반응하는 시상 뉴론의 대부분에 투사한다.
intralaminar 뉴런의 체국소성 조직은 더욱 분산되어 있고 이러한 cell들은 S-Ⅱ 체감각 연합 피질, anterior and posterior cingulate gyrus, amygdala에 투사되어 시너지작용을 하여 통증에 대한 혐오와 회피 반응을 중재한다.
시상-피질 투사와 피질의 구심섬유의 역할
VPLc에서 온 시상-피질 섬유는 일차적으로 S-Ⅰ 감각 피질에 투사한다. S-Ⅱ에는 비교적 덜 투사한다. PSTT에 의해 intralaminar, lateral, mediodorsal nuclei으로부터 온 섬유들은 양측에서 S-Ⅱ으로 투사한다. 비록 작은 숫자는 S-Ⅰ에 투사하지만, .
시상의 체국소성 조직은 S-Ⅰ에 유지되어 있고, S-Ⅱ에는 드물다. 피질 영역은 vertical dominance column에 정렬되어 있는채로...
각각의 column의 작은 부분만이 침해수용성 뉴런이다; 시상으로부터 온 침해수용성 인풋의 대부분은 피질 column의 심층에 집중되어 있다. 반면 천층 피질층은 비침해수용성 시상의 인풋을 받는다. 비침해수용성과 침해수용성 구심섬유 둘 다로부터 온 인풋의 분포는 주관적인 감각 중추를 창조하기 위해 신경 신호들의 피질의 “집합체”의 기초가 된다. 통증 신호의 기간, 강도, modality의 독특한 특징은 원인이 되는 뇌척수간을 통해 계층에 따른 구심성 인풋의 점진적인 변형을 반영한다.
S-Ⅱ로부터 anterior cingulate (insula를 통해)와 posterior cingulate로의 투사는 통증 감각과 통증 관련된 행동 반응(각성, 방어 반응..)에 중요한 역할을 한다. cingulate로부터 시상하부 핵으로의 투사는 통증에 대한 신경내분비와 자율신경 반응을 중재한다. 그리고 비non-opioid, hormonally-mediated analgesia와 관련될지도 모른다. anterior cingulate로부터 caudate, putamen, nucleus accumbens로의 원심성 투사는 통증에 대한 운동 반응과 관련되어 있다.
VTA와 SNpc로부터 dopaminergic pathway의 관련은 통증의 인지와 운동 근육의 관점에서 묘사되어 있다.
이종간의 시냅스 후 DA receptor을 통해 작용하여, 이 meso-limbic DA loop는 혐오 자극에 대한 감정적인 그리고 운동의 conditioning 효과를 부정적으로 강화하는 기능을 한다. 그리고 아마 급성과 만성 통증 상태의 특정 정형 행동들을 보조할 것이다.
hippocampus, subicular complex, entorhinal cortex, posterior cingulum으로부터의 경로는 통증의 감정적인, 기억의 그리고 예상의 영역을 매개한다. lateral dorsal thalamic nucleus와 amygdala는 lateral prefrontal, inferomedio-temporal 과 infero-parietal cortices로부터의 원심성 섬유와 함께 작용하여 통증의 기대와 연상 평가 같은 더 높은 order의 인지 영역을 중재한다.
계층에 따른 신경의 처리과정은 통각수용 감각 정보를 통증으로 고통받는 사람에게 주관적이고 존재론적인 의미를 가지고 있는 통증내부 상태, 외부 환경, 기억과 감정의 요소의 의식으로 확장한다.
그러므로 통증의 현상학적인 경험은 각 개인에게 매우 다양할 것이다. 피질-변연계의 외부와 내부 자극의 복합체, 이전 환경과의 관련성, 그리고 심지어는 사회-문화적인 요소를 처리과정의 결과로서. 경험으로서 “통증”은 구심성 경로의 활성화를 반영하는 감각적인 사건이면서 brain state의 다양한 영역의 변화로부터 일어나는 의식의 과정이다.
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