Re: 인체 공생균(장내 유익균)의 면역항암제와 함께 암세포 죽이기 전략 2025 네이처!!

[문형철]

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Gut microbiota shapes cancer immunotherapy responses

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• Published: 25 July 2025

Gut microbiota shapes cancer immunotherapy responses

• Wanting Lei, 
• Kexun Zhou, 
• Ye Lei, 
• Qiu Li & 
• Hong Zhu 

npj Biofilms and Microbiomes volume 11, Article number: 143 (2025) Cite this article

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Abstract

The gut microbiota significantly influences cancer immunotherapy efficacy by modulating immune responses, remodeling the tumor microenvironment (TME), and producing key metabolites. Strategies such as FMT, probiotics, and dietary interventions show promise in enhancing responses to ICIs and ACTs while reducing immune-related adverse events (irAEs). This review summarizes clinical and preclinical findings and discusses microbiota-based interventions and future directions for precision immunotherapy.

초록

장내 미생물군은 

면역 반응 조절, 종양 미세환경(TME) 재구성, 핵심 대사산물 생산을 통해 

암 면역치료 효능에 상당한 영향을 미친다. 

modulating immune responses,

remodeling the tumor microenvironment (TME), and

producing key metabolites

분변미생물이식(FMT), 프로바이오틱스, 식이 개입과 같은 전략은 

면역관해제(ICIs) 및 항암치료(ACTs)에 대한 반응을 향상시키면서

 면역 관련 이상반응(irAEs)을 감소시키는 데 유망한 것으로 나타났다. 

본 리뷰는 임상 및 전임상 연구 결과를 종합하고, 

미생물군 기반 중재법과 정밀 면역치료의 향후 방향에 대해 논의한다.

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Introduction

In 2001, the concept of “microbial community” was first introduced, which mainly consists of 40 trillion microorganisms, including bacteria, fungi, archaea, and viruses, with more than 100 times as many genes as the human genome1,2,3,4. Among them, the gut microbiota is particularly significant, colonizing the colon and comprising over 97% of the total microbial population2,5. Given that it contains up to 60-70% of peripheral immune cells and interacts with a substantial number of microbiota, the gut is regarded as the largest peripheral immune organ in the body6,7. These microorganisms help maintain intestinal homeostasis through metabolic and immune-mediated pathways, influencing key physiological processes such as metabolism, inflammation, immunity, and neurology8,9,10. For instance, microbial metabolites such as short-chain fatty acids (SCFAs) and bile acids (BAs) play crucial roles in shaping both innate and adaptive immune responses11,12,13.

서론

2001년, “미생물 군집”이라는 개념이 처음 소개되었는데,

이는 주로 박테리아, 진균, 고세균, 바이러스를 포함한 40조 개의 미생물로 구성되며,

인간 게놈보다 100배 이상 많은 유전자를 보유하고 있다1,2,3,4.

그중 장내 미생물 군집은 특히 중요하며,

대장에 서식하며 전체 미생물 개체군의 97% 이상을 차지한다2,5.

장은 말초 면역 세포의 최대 60-70%를 포함하고

상당한 수의 미생물군과 상호작용하기 때문에

인체 최대의 말초 면역 기관으로 간주됩니다6,7.

이러한 미생물들은

대사 및 면역 매개 경로를 통해 장의 항상성 유지에 기여하며,

대사, 염증, 면역, 신경학 등 핵심 생리 과정에 영향을 미칩니다8,9,10.

예를 들어,

단쇄 지방산(SCFAs) 및 담즙산(BAs)과 같은 미생물 대사산물은

선천적 및 적응성 면역 반응 형성에 중요한 역할을 합니다11,12,13.

Disruptions in gut microbial composition have been linked to cancer development through multiple mechanisms, including genomic instability, alterations in the tumor microenvironment, and modulation of immune evasion strategies14,15. Malignant tumors remain the second leading cause of death globally, and while conventional treatments like chemotherapy, radiotherapy, and surgery have improved patient outcomes, they are often limited by drug resistance, recurrence, and adverse side effects. In recent years, immunotherapies—such as immune checkpoint inhibitors (ICIs) and adoptive cell transfer therapies (ACTs)—have revolutionized cancer treatment16,17. However, responses to these therapies vary significantly among patients, with some exhibiting primary or acquired resistance, underscoring the need for novel adjuvant approaches18,19,20.

In recent years, the influence of the gut microbiota on tumorigenesis and therapeutic response has been gradually uncovered with the help of next-generation sequencing (NGS) and third-generation sequencing technologies21,22,23. Specific microbial compositions not only differentiate cancer patients from healthy individuals but also correlate with immunotherapy outcomes, making them potential biomarkers for predicting treatment efficacy24,25. Strategies to modulate gut microbiota—such as fecal microbiota transplantation (FMT), probiotics, prebiotics, and dietary interventions—have shown promise in enhancing immunotherapy response and mitigating treatment-related toxicity26,27,28,29,30. Additionally, tumor-associated microbiota within the tumor microenvironment (TME) may influence therapeutic outcomes by modulating inflammation, promoting immune cell infiltration, and enhancing drug-induced immunogenic cell death31,32,33. These findings have opened new avenues for microbiome-based precision oncology.

장내 미생물 구성의 교란은

유전체 불안정성, 종양 미세환경 변화, 면역 회피 전략 조절 등

다양한 기전을 통해 암 발생과 연관되어 있습니다14,15.

genomic instability,

alterations in the tumor microenvironment, and

modulation of immune evasion strategies

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02280-1

면역 회피는 종양학에서 중대한 도전 과제이다. 이는 종양이 면역 감시와 파괴를 회피할 수 있게 하여 치료적 개입을 복잡하게 하고 환자 예후가 최적이 되지 못하게 하는 요인으로 작용한다. 본 리뷰는 암이 어떻게 면역 감시를 회피하는지 이해해야 할 중요성을 다룬다. 종양에 의해 유발되는 면역 억제, 면역 체크포인트 조절, 유전적 및 후생유전적 영향 등을 검토함으로써 종양이 면역 탐지를 피하는 전략에 대한 포괄적인 개요를 제공하는 것을 목표로 한다. 또한 종양 미세환경(TME)이 면역 저항성을 촉진하는 역동적 역할을 탐구하고, 대사 재프로그래밍이 면역 억제에 미치는 영향을 강조한다. 더불어 본 고찰은 종양 이질성이 면역 회피에 미치는 영향에 주목하며, 현재 면역요법의 한계를 논의한다. 프로그램된 세포사멸 단백질 1/프로그램된 세포사멸 리간드 1(PD-1/PD-L1), 세포독성 T 림프구 관련 항원 4(CTLA-4), 변형 성장 인자-β(TGF-β), 활성화 B 세포의 핵인자 카파-경쇄 증강인자(NF-κB), 사이클릭 GMP-AMP 합성효소-인터페론 유전자 자극인자(cGAS–STING)의 역할을 분석하여 면역 회피에 기여하는 메커니즘을 밝힙니다. 면역 회피의 복잡성을 강조하며, 본 리뷰는 치료 저항성 극복을 위한 맞춤형 접근법과 다중 오믹스 데이터 통합의 중요성을 부각한다. 또한 이중특이성 항체, 종양용해 바이러스, 나노기술 기반 면역요법 등 새롭게 등장하는 치료 전략을 논의하며 암 치료의 혁신적 방향을 제시한다. 본 리뷰의 중요성은 향후 면역치료 연구 및 혁신을 이끌 잠재력에 있으며, 궁극적으로 환자 예후 개선과 암 면역학에 대한 이해 증진에 기여할 수 있다는 점에 있다.

악성 종양은

여전히 전 세계적으로 두 번째 주요 사망 원인이며,

화학요법, 방사선 치료, 수술과 같은 기존 치료법이 환자 예후를 개선시켰음에도 불구하고

약물 내성, 재발, 부작용으로 인해 종종 한계에 부딪힙니다.

최근 몇 년간

면역 체크포인트 억제제(ICIs) 및 채택 세포 이식 요법(ACTs)과 같은 면역요법이

암 치료에 혁명을 일으켰습니다16,17.

immune checkpoint inhibitors (ICIs) and

adoptive cell transfer therapies (ACTs)

Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer.pdf

990.74KB

이 과정은 환자 체내 종양에서 암 특이적 T세포를 분리·증식·선별해, 대량 투여로 맞춤형 항암면역치료를 실현하는 프로토콜을 보여줍니다.5~6주 만에 수십억 개(10^10~10^11) 암 특이적 TIL을 얻을 수 있어, 환자 맞춤형·강력한 항암 효과가 가능합니다.

그러나

이러한 치료법에 대한 반응은 환자마다 크게 다르며,

일부는 선천적 또는 후천적 내성을 보이기 때문에 새로운 보조적 접근법이 필요함을 강조한다18,19,20.

최근 몇 년간 오믹스(차세대 시퀀싱(NGS) 및 3세대 시퀀싱 기술)의 도움으로

장내 미생물이 종양 발생 및 치료 반응에 미치는 영향이 점차 밝혀지고 있다21,22,23.

특정 미생물 구성은 암 환자와 건강한 개인을 구분할 뿐만 아니라

면역치료 결과와도 연관되어 치료 효능 예측을 위한

잠재적 바이오마커 역할을 한다24,25.

분변 미생물 이식(FMT), 프로바이오틱스, 프리바이오틱스, 식이 개입 등

장내 미생물군집 조절 전략은

면역치료 반응 증진 및 치료 관련 독성 완화에 유망한 결과를 보였다26,27,28,29,30.

또한 종양 미세환경(TME) 내 종양 관련 미생물군은

염증 조절, 면역 세포 침윤 촉진, 약물 유발성 면역원성 세포 사멸 강화 등을 통해

치료 결과에 영향을 미칠 수 있다31,32,33.

이러한 발견은

미생물군 기반 정밀 종양학의 새로운 길을 열었다.

Despite these advancements, the mechanisms underlying interactions between the gut microbiota and tumor immunity remain incompletely understood, and research on microbiota-driven immunotherapy optimization is still in its early stages. A deeper understanding of the molecular and systems biology functions of gut microbes is critical for identifying novel therapeutic targets and improving clinical applications. In this review, we examine the role of the gut microbiota in shaping immunotherapy efficacy, focusing on ICIs and ACTs, and exploring its impact on treatment-related toxicity. We also discuss emerging microbiota-targeted interventions and personalized therapeutic strategies, highlighting key studies that have advanced the field. Finally, we address current challenges and future perspectives in leveraging gut microbiota for cancer immunotherapy.

이러한 진전에도 불구하고,

장내 미생물군집과 종양 면역 간의 상호작용을 뒷받침하는 기전은

아직 완전히 이해되지 않았으며,

미생물군집 주도 면역치료 최적화에 대한 연구는 여전히 초기 단계에 머물러 있다.

장내 미생물의 분자 및 시스템 생물학적 기능을 깊이 이해하는 것은

새로운 치료 표적 식별과 임상 적용 개선에 매우 중요하다.

본 리뷰에서는 면역치료제(특히 ICIs 및 ACTs)의 효능 형성에 장내 미생물이 미치는 역할을 검토하고,

치료 관련 독성에 대한 영향을 탐구한다.

또한 새롭게 등장하는 미생물군집 표적 중재 및 맞춤형 치료 전략을 논의하며,

해당 분야를 발전시킨 주요 연구를 조명한다.

마지막으로,

암 면역치료를 위한 장내 미생물군 활용의 현재 과제와 미래 전망을 다룬다.

The evolving role of gut microbiota in cancer immunotherapy: a historical perspective

Immunotherapies, particularly ICIs and ACTs—including T-cell receptor-engineered T cells (TCR-T) and chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)—have transformed cancer treatment and significantly improved patient outcomes34,35,36. These therapies work by activating or modulating the immune system to enhance anti-tumor responses. However, their efficacy varies widely across cancer types and patient populations, with key challenges such as antigen escape, limited transport, and insufficient tumor infiltration affecting treatment success37,38,39,40,41. Additionally, tumor mutation burden (TMB)—the total number of somatic mutations per coding region of a tumor genome—has emerged as a significant biomarker predicting immunotherapy response. Tumors with higher TMB, such as melanoma and non-small-cell lung cancer (NSCLC), tend to generate more neoantigens, thereby enhancing tumor immunogenicity and responsiveness to ICIs42. Conversely, cancers with lower TMB, such as prostate and pancreatic cancer, often exhibit reduced neoantigen formation, resulting in limited immune recognition and decreased efficacy of immunotherapies43. Emerging clinical studies have identified a strong correlation between gut microbiota composition and immunotherapy outcomes in cancer patients (Fig. 1 and Table 1)44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89. Fecal sample analyses suggest that variations in gut microbial communities may influence treatment efficacy through underlying biological mechanisms. These studies demonstrate the utility of microbiota interventions in clinical practice. However, given the complexity of the gut microbiota and significant individual heterogeneity, translation of microbiota-based insights into clinical practice remains limited. Further investigation is needed to fully elucidate these interactions and harness the gut microbiota to optimize immunotherapy strategies.

암 면역치료에서 장내 미생물군의 진화하는 역할: 역사적 관점

면역치료법,

특히 면역관문억제제(ICIs)와

항원결합체(ACTs)—T세포 수용체 공학화 T세포(TCR-T) 및 키메라 항원 수용체 T세포(CAR-T) 포함—는

암 치료를 혁신하고 환자 예후를 크게 개선시켰다34,35,36.

T-cell receptor-engineered T cells (TCR-T) and chimeric antigen receptor T cells (CAR-T)

이러한 치료법은

면역 체계를 활성화하거나 조절하여 항종양 반응을 강화하는 방식으로 작용한다.

그러나

항원 회피, 제한된 수송, 불충분한 종양 침윤과 같은 주요 과제들로 인해

암 유형과 환자 집단에 따라 효능이 크게 달라지며 치료 성공에 영향을 미친다37,38,39,40,41.

또한

종양 돌연변이 부담(TMB)—종양 게놈의 코딩 영역당 체세포 돌연변이 총수—은

면역요법 반응을 예측하는 중요한 바이오마커로 부상했습니다.

 tumor mutation burden (TMB)

종양 돌연변이 부담(TMB)은 암 유전체 내에 존재하는 체세포 비동일성 돌연변이의 총 수로 정의되며, 암 유형 간 및 유형 내에서도 차이가 있다. 초기 회고적 및 전향적 연구를 통해 TMB가 면역 체크포인트 억제제에 대한 반응을 예측하는 바이오마커로 확인되었으며, Keynote-158 임상시험 데이터를 바탕으로 TMB가 높은 종양을 가진 환자를 대상으로 펨브롤리주맙이 질환 무관 승인을 받는 데까지 이르렀다. 이 임상시험 결과가 모든 암 유형에 적용 가능한지, TMB의 최적 임계값은 아직 확인되지 않았으나, TMB 연구는 세 가지 주요 방향으로 진전되고 있다: 제한된 패널 범위 및 낮은 종양 순도와 같은 혼란 요인을 완화하는 등 실험실 과정 내 엄격한 품질 관리 조치를 통한 TMB 평가 향상; 클론성, 지속성 또는 HLA 보정 TMB, 종양 신항원 부하, 돌연변이 시그니처 등 혁신적 개념을 도입한 기존 TMB 프레임워크 정교화; PD-L1 발현, 미세위성 불안정성, 면역 유전자 발현 프로파일, 종양 면역 컨텍스처 등 기존 및 신흥 바이오마커와의 TMB 통합. TMB는 암 발병 기전과 면역 체계의 종양 인식 능력 모두에서 중추적 기능을 수행하므로, 그 기초 원리에 대한 심층적 이해와 지속적인 진화는 종양학 분야에서 가장 중요한 의미를 지닌다.

흑색종 및 비소세포폐암(NSCLC)과 같이 TMB가 높은 종양은

더 많은 신항원을 생성하는 경향이 있어

종양 면역원성과 면역관문억제제(ICI)에 대한 반응성을 높입니다42.

반대로

전립선암 및 췌장암과 같이 TMB가 낮은 암은

신항원 형성이 감소하는 경우가 많아

면역 인식이 제한되고 면역요법의 효능이 떨어지는 결과를 초래합니다43.

Emerging clinical studies have identified a strong correlation between gut microbiota composition and immunotherapy outcomes in cancer patients (Fig. 1 and Table 1)44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89.

대변 샘플 분석 결과, 장내 미생물 군집의 변이가 근본적인 생물학적 기전을 통해 치료 효능에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. 이러한 연구들은 임상 현장에서 미생물군집 중재의 유용성을 입증한다. 그러나 장내 미생물군집의 복잡성과 상당한 개인 간 이질성을 고려할 때, 미생물군집 기반 통찰력을 임상 현장에 적용하는 것은 여전히 제한적이다. 이러한 상호작용을 완전히 규명하고 장내 미생물군집을 활용하여 면역치료 전략을 최적화하기 위해서는 추가 연구가 필요하다.

Fig. 1: Timeline for key advancements of gut microbiota research on immunotherapy.

ACT, adoptive cell therapy; PD-L1, programmed cell death ligand 1; CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4; ICI, immune checkpoint inhibitor; Rs, responders; NRs, non-responders; TME, tumor microenvironment; CAR-T, chimeric antigen receptor T-cell therapy; NGS, next generation sequencing.

Early mouse studies (2007–2013) demonstrated that gut microbiota can enhance anti-tumor immune responses, whereas antibiotic treatment attenuates the efficacy of ACT. In 2015, research first revealed a direct relationship between gut microbiota and ICI response, identifying specific bacterial species such as Bifidobacterium and Bacteroides fragilis as promoters of ICI efficacy. Subsequent preclinical and clinical studies in 2018 explored the potential of gut microbiota and its metabolites as predictive markers for the effectiveness of ICIs and ACTs. Clinical breakthroughs between 2020 and 2021 further demonstrated that fecal microbiota transplantation (FMT) could enhance ICI response, while gut microbial metabolites were found to improve the activity of CAR-T cells. More recent retrospective and prospective studies (2022–2023) have established correlations between gut microbiome composition and CAR-T cell therapy efficacy, leveraging next-generation sequencing (NGS) and machine learning algorithms for predictive analysis. In 2024–2025, researchers focus on multi-omics and metabolic mechanisms underlying gut microbiota interactions with immunotherapy.

그림 1: 면역요법에 대한 장내 미생물군 연구의 주요 발전 시기.

ACT, 채택 세포 치료; PD-L1, 프로그램된 세포사 리간드 1; CTLA-4, 세포독성 T 림프구 관련 항원-4; ICI, 면역 체크포인트 억제제; Rs, 반응자; NRs, 비반응자; TME, 종양 미세환경; CAR-T, 키메라 항원 수용체 T세포 치료; NGS, 차세대 염기서열 분석.

초기 마우스 연구(2007–2013)는 장내 미생물이 항종양 면역 반응을 강화할 수 있음을 보여주었으며, 항생제 치료는 ACT의 효능을 약화시킵니다.

2015년 연구에서는 장내 미생물군집과 ICI 반응 간의 직접적 연관성을 최초로 밝혀내며,

비피도박테리움(Bifidobacterium) 및 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis)와 같은

특정 세균 종이 ICI 효능 촉진제임을 확인했다.

이후 2018년 진행된 전임상 및 임상 연구에서는

장내 미생물군집과 그 대사산물이 ICI 및 ACT 효과의 예측 지표로서의 잠재력을 탐구했다.

2020년부터 2021년 사이의 임상적 돌파구는

분변 미생물군 이식(FMT)이 ICI 반응을 향상시킬 수 있음을 추가로 입증했으며,

장내 미생물 대사산물이 CAR-T 세포 활성을 개선하는 것으로 밝혀졌다.

보다 최근의 후향적 및 전향적 연구(2022–2023)는

차세대 염기서열 분석(NGS)과 예측 분석을 위한 기계 학습 알고리즘을 활용하여

장내 미생물군 구성과 CAR-T 세포 치료 효능 간의 상관관계를 확립하였다.

(NGS) 및 예측 분석을 위한 기계 학습 알고리즘을 활용했습니다.

2024–2025년에는 연구자들이

다중 오믹스 및 장내 미생물군과 면역요법의 상호작용을 뒷받침하는

대사 메커니즘에 주목하고 있습니다.

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Table 1 Some clinical studies on the impact of the gut microbiome on immunotherapy efficacy

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Gut microbiota and ICIs: modulation, response and therapeutic potential

ICIs work by enhancing the body’s immune response against tumors, primarily by blocking inhibitory immune checkpoints such as programmed cell death protein 1 (PD-1), its ligand PD-L1, and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4). Currently, ICIs have been widely used in the treatment of a variety of cancers. Apart from mismatch repair deficient (dMMR) colorectal cancer, which is consistently responsive to ICIs, in general, only 20-40% of patients (including the most responsive tumor types such as melanoma, lung cancer and renal cell carcinoma) are susceptible to ICIs45,46. Early preclinical research suggested that gut microbiota plays a key role in modulating anti-tumor immune responses90,91,92. In 2015, Sivan et al. first reported that commensal bacteria influence both spontaneous immune responses to tumors and the effectiveness of ICIs93. They demonstrated that oral administration of Bifidobacterium enhanced the anti-tumor efficacy of PD-L1 inhibitors by promoting dendritic cell (DC) maturation and increasing tumor-specific CD8 + T cell activity. Another study that same year showed that antibiotic treatment could reduce the effectiveness of ICIs, while supplementation with Bacteroides fragilis in melanoma models restored anti-CTLA-4 efficacy by stimulating Th1 cell activation in tumor-draining lymph nodes and enhancing intra-tumoral dendritic cell maturation94.

장내 미생물군과 면역관문억제제(ICIs): 조절, 반응 및 치료 잠재력

면역관문억제제(ICIs)는

주로 프로그램된 세포사멸 단백질 1(PD-1),

그 리간드 PD-L1, 세포독성 T 림프구 연관 항원-4(CTLA-4)와 같은

억제성 면역 체크포인트를 차단함으로써

신체의 종양에 대한 면역 반응을 강화하는 방식으로 작용합니다.

cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4

현재 ICIs는

다양한 암 치료에 널리 사용되고 있습니다.

일관되게 ICIs에 반응하는 불일치 수리 결핍(dMMR) 대장암을 제외하면,

일반적으로 환자의 20~40%만이(흑색종, 폐암, 신세포암과 같이 가장 반응이 좋은 종양 유형 포함)

ICIs에 반응한다45,46.

초기 전임상 연구는

장내 미생물이 항종양 면역 반응 조절에 핵심적인 역할을 한다는 점을 시사했다90,91,92.

2015년 Sivan 등은

공생균이 종양에 대한 자연 면역 반응과 면역관문억제제의 효과 모두에

영향을 미친다는 점을 최초로 보고했다93.

그들은 비피도박테리움의 경구 투여가

수지상세포(DC) 성숙을 촉진하고

종양 특이적 CD8⁺ T 세포 활성을 증가시켜

PD-L1 억제제의 항종양 효능을 향상시킨다는 것을 입증했다.

고형 종양의 T 세포 침윤은 환자의 양호한 예후와 연관되나, 개인 간 면역 반응의 차이를 유발하는 기전은 아직 명확히 규명되지 않았다. 장내 미생물 군집이 한 가지 조절 인자로 작용할 수 있다. 우리는 서로 다른 공생 미생물 군집을 보유한 생쥐에서 흑색종 성장 정도를 비교했으며, 자연 발생 항종양 면역 반응의 차이를 관찰했다. 이러한 차이는 공동 사육 또는 분변 이식 후 소멸되었다. 16S 리보솜 RNA 염기서열 분석을 통해 항종양 효과와 연관된 균주로 Bifidobacterium이 확인되었다. Bifidobacterium 단독 경구 투여는 프로그램된 세포사멸 단백질 1 리간드 1(PD-L1) 특이적 항체 치료(체크포인트 차단)와 동등한 수준의 종양 억제 효과를 보였으며, 병용 치료 시 종양 증식을 거의 완전히 억제하였다. 이 효과는 수지상 세포 기능 증강을 통해 CD8+ T 세포의 활성화 및 종양 미세환경 내 축적을 촉진함으로써 매개되었다. 본 연구 결과는 미생물군집 조작이 암 면역치료 효과를 조절할 수 있음을 시사한다.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8890472/

같은 해의 또 다른 연구에서는

항생제 치료가 ICI의 효과를 감소시킬 수 있는

반면, 흑색종 모델에서 Bacteroides fragilis 보충은

종양 배액 림프절에서 Th1 세포 활성화를 자극하고 종양 내 수지상 세포 성숙을 강화함으로써

항-CTLA-4 효능을 회복시켰습니다94.

By 2018, clinical trials confirmed that gut microbiota composition and diversity could predict ICI response25,45. Patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) and renal cell carcinoma (RCC) who had higher gut microbial diversity responded better to anti-PD-1 therapy25. In metastatic melanoma, responders exhibited increased levels of Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens, and Enterococcus faecium, and fecal microbiota transplantation (FMT) from these patients into germ-free mice improved anti-PD-L1 therapy outcomes45. Retrospective studies further linked antibiotic use to reduced ICI efficacy and lower survival rates in patients with advanced solid tumors, reinforcing the role of gut microbiota in shaping anti-tumor immune responses95,96. Prospective studies have since demonstrated significant correlations between microbiome composition and ICI outcomes in melanoma, NSCLC, and hepatocellular carcinoma (HCC)46,47,48,49. Notably, researchers showed that FMT from ICI responders, combined with anti-PD-1 therapy, could overcome resistance in patients with refractory melanoma55,74. The first phase I FMT clinical trial further highlighted the role of gut microbiota in modulating responses to anti-PD-1 therapy54. Researchers then focused on multi-omics and metabolite mechanisms. Zhu et al. characterized five response-associated gut phenotypes through multi-omics analysis, in which the metabolite phenylethyl fluoride was negatively associated with response and shown to attenuate anti-PD-1 efficacy in vivo, elucidating the interplay between gut microbiota, gut metabolome, and immunotherapy response97.

2018년까지 임상 시험을 통해 장내 미생물 군집 구성과 다양성이

ICI 반응을 예측할 수 있다는 사실이 확인되었습니다25,45.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5827966/

장내 미생물 다양성이 높은 비소세포폐암(NSCLC) 및 신세포암(RCC) 환자들은

항-PD-1 치료에 더 잘 반응했습니다25.

전이성 흑색종에서 반응자들은

비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum),

콜린셀라 에어로파시엔스(Collinsella aerofaciens),

엔테로코커스 파에시움(Enterococcus faecium)의 증가된 수준을 보였으며,

이러한 환자들로부터 무균 마우스에 대한 분변 미생물군 이식(FMT)은

항-PD-L1 치료 결과를 개선시켰다45.

후향적 연구들은

항생제 사용이 진행성 고형 종양 환자에서 면역관문억제제(ICI) 효능 감소 및

생존율 저하와 연관됨을 추가로 입증하여,

항종양 면역 반응 형성에 장내 미생물 군집이 미치는 역할을 강화하였다95,96.

이후 전향적 연구들은

흑색종, 비소세포폐암(NSCLC), 간세포암(HCC)에서

미생물 군집 구성과 ICI 치료 결과 간에 유의미한 상관관계가 있음을 보여주었다46,47,48,49.

특히 연구진은

ICI 반응자의 FMT를 항-PD-1 치료와 병용하면

불응성 흑색종 환자의 내성을 극복할 수 있음을 보여주었다55,74.

최초의 1상 FMT 임상시험은

항-PD-1 치료에 대한 반응 조절에서 장내 미생물군의 역할을 더욱 부각시켰다54.

이후 연구자들은 다중 오믹스 및 대사체 메커니즘에 주목했다.

Zhu 등은

다중 오믹스 분석을 통해 반응과 연관된 다섯 가지 장내 표현형을 규명했으며,

이 중 대사체인 페닐에틸 플루오라이드는 반응과 음의 상관관계를 보였고

생체 내에서 항-PD-1 효능을 약화시키는 것으로 밝혀져

장내 미생물군집, 장내 대사체 및 면역치료 반응 간의 상호작용을 규명했다97.

Despite concerted efforts by researchers to combine diverse cohorts and expand sample sizes for studying microbiota associated with immunotherapy63, identifying consistent beneficial microbial markers remains challenging. This difficulty stems from multiple confounding factors, including individual and environmental variability, differences in clinical trial design, and methodological inconsistencies. Moreover, gut microbiota linked to response varies by ICI type—bacteria associated with anti-PD-1 and anti-PD-L1 efficacy may differ from those influencing anti-CTLA-4 response, reflecting distinct mechanisms of immune modulation54,93,98. For example, Gunjur et al. suggest that future development of gut microbiota diagnostics or therapeutics should be tailored to ICB treatment protocols rather than to cancer type. Tumor type further influences microbiome interactions, resulting in variability among patients99,100,101. For example, in advanced melanoma, high levels of Bifidobacterium, Coriobacteriaceae, Ruminococcaceae, and Lachnospiraceae correlate with favorable anti-PD-1 responses25,45,46,47,62. In contrast, NSCLC, RCC, and HCC patients with greater abundance of Akkermansia muciniphila exhibit improved anti-PD-1 efficacy25,102. Interestingly, Akkermansia muciniphila has also been linked to resistance in antibiotic-treated patients, suggesting a dual role in ICI response103. Most studies to date have relied on metagenomic sequencing of fecal samples to identify microbial species associated with ICI response. However, a comprehensive analysis at the subspecies or strain level has yet to be conducted. Recent studies have revealed that two branches of the same bacterial subspecies do not play identical roles in tumorigenesis and progression, which underscore the necessity for finer-grained studies to elucidate the precise interactions between the microbiome and ICI, with the objective of optimizing the effects of immunotherapy104.

연구자들이 면역요법 관련 미생물군집 연구를 위해

다양한 코호트를 통합하고 표본 크기를 확대하기 위해 노력했음에도 불구하고63,

일관된 유익한 미생물 표지자를 확인하는 것은 여전히 어려운 과제이다.

이러한 어려움은

개인 및 환경적 변동성, 임상시험 설계 차이, 방법론적 불일치 등

여러 혼란 요인에서 기인한다.

더욱이 반응과 연관된 장내 미생물군은

ICI 유형에 따라 달라진다—항-PD-1 및 항-PD-L1 효능과 연관된 박테리아는

항-CTLA-4 반응에 영향을 미치는 박테리아와 다를 수 있으며,

이는 면역 조절의 상이한 메커니즘을 반영한다54,93,98.

예를 들어, Gunjur 등은

장내 미생물군 진단법 또는 치료법의 향후 개발이

암유형보다는 ICB 치료 프로토콜에 맞춰져야 한다고 제안한다.

종양 유형은

미생물군집 상호작용에 추가적인 영향을 미쳐 환자 간 변이를 초래한다99,100,101.

예를 들어,

진행성 흑색종에서 높은 수준의 비피도박테리움(Bifidobacterium),

코리오박테리아과(Coriobacteriaceae), 루미노코카과(Ruminococcaceae),

라크노스피라과(Lachnospiraceae)는

유리한 항-PD-1 반응과 상관관계를 보인다25,45,46,47,62.

반면,

NSCLC, RCC 및 HCC 환자에서

Akkermansia muciniphila의 풍부도가 높을수록

항-PD-1 효능이 향상되는 것으로 나타났습니다25,102.

흥미롭게도,

아케르만시아 뮤시니필라는

항생제 치료 환자의 내성과도 연관되어 있어

면역관문억제제 반응에 이중적 역할을 시사한다103.

현재까지 대부분의 연구는

면역관문억제제 반응과 연관된 미생물 종을 확인하기 위해

분변 샘플의 메타게놈 시퀀싱에 의존해왔다.

그러나 아종 또는 균주 수준에서의 포괄적 분석은 아직 수행되지 않았다.

최근 연구에 따르면 동일한 세균 아종의 두 가지 계통이

종양 발생 및 진행에서 동일한 역할을 수행하지 않는 것으로 밝혀졌으며,

이는 면역요법의 효과를 최적화하기 위한 목표로

미생물군집과 ICI 간의 정확한 상호작용을 규명하기 위한 보다 정밀한 연구의 필요성을 강조한다104.

Gut microbiota and ACTs: influence on efficacy and toxicity

ACTs, refer to collecting and modifying a patient’s immune cells in vitro to enhance their tumor-killing ability before reinfusion into the body, include T-cell receptor (TCR) therapy, chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy, natural killer (NK) cell therapy, and tumor-infiltrating lymphocyte (TIL) therapy. Many studies have shown that ACTs, particularly CAR-T cell therapy, has demonstrated significant efficacy in hematologic malignancies and melanoma105,106.

The influence of gut microbiota on ACT efficacy was first discovered in 2007 when researchers found that the broad-spectrum antibiotic ciprofloxacin reduced the therapeutic effectiveness of ACT in mice. This effect was reversed by supplementing bacterial lipopolysaccharide (LPS), which activates the Toll-like receptor (TLR)-4 pathway107. Subsequent studies have provided further indirect evidence linking gut microbiota to ACT outcomes. In 2017, a study showed that vancomycin treatment, which increased Proteobacteria while depleting Firmicutes and Bacteroidetes, enhanced ACT efficacy by promoting CD8α + DCs and upregulating interleukin (IL)-12. In contrast, antibiotics such as neomycin and metronidazole, which deplete Gram-negative aerobic and anaerobic bacteria, respectively, impaired ACT efficacy108. This suggests that gut microbiota modulation may improve ACT effectiveness. In 2018, it was shown that gut microbiota-mediated bile acid metabolism increased CXCR6 + NKT cells in the liver, contributing to the anti-tumor activity of HCC109. In the same year, researchers found that SCFA, another key microbial metabolite, could strengthen anti-tumor immunity of ACT by inhibiting histone deacetylase to increase the cytotoxicity of CD8+ T cells110. Since then, researchers have gradually focused on the effects of gut microbial metabolites on the efficacy of ACT and demonstrated these findings111,112,113.

장내 미생물군과 ACTs: 효능 및 독성에 미치는 영향

ACTs는

환자의 면역 세포를 체외에서 채취 및 변형하여

종양 살상 능력을 강화한 후 체내로 재주입하는 치료법을 의미하며,

여기에는 T세포 수용체(TCR) 치료,

키메라 항원 수용체(CAR) T세포 치료,

자연살해(NK) 세포 치료,

종양 침윤 림프구(TIL) 치료가 포함됩니다. (TIL) 치료를 포함한다.

다수의 연구에서 ACT,

특히 CAR-T 세포 치료가 혈액암 및 흑색종에서 상당한 효능을 보인 것으로 나타났다105,106.

장내 미생물이 ACT 효능에 미치는 영향은

2007년 연구진이 광범위 항생제 시프로플록사신이

생쥐에서 ACT의 치료 효과를 감소시킨다는 사실을 발견하면서 처음 밝혀졌다.

이 효과는

Toll-like 수용체(TLR)-4 경로를 활성화하는

세균성 지질다당류(LPS)를 보충함으로써 역전되었다107.

후속 연구들은

장내 미생물과 ACT 결과 간의 연관성을 보여주는 추가적인 간접적 증거를 제공했다.

2017년 연구에서는

프로테오박테리아를 증가시키고

퍼미큐테스와 박테로이데테스를 감소시키는 반코마이신 치료가

CD8α⁺수지상세포를 촉진하고 인터루킨(IL)-12 발현을 증가시켜

ACT 효능을 향상시킨다는 사실을 보여주었다.

반면,

그람 음성 호기성 및 혐기성 세균을 각각 감소시키는

네오마이신 및 메트로니다졸과 같은 항생제는

ACT 효능을 저해했습니다108.

이는 장내 미생물군 조절이

ACT 효과를 개선할 수 있음을 시사합니다.

2018년에는 장내 미생물군집 매개 담즙산 대사가

간 내 CXCR6⁺ NKT 세포를 증가시켜

간세포암(HCC)의 항종양 활성에 기여한다는 사실이 밝혀졌다109.

같은 해 연구진은

또 다른 핵심 미생물 대사산물인 단쇄지방산(SCFA)이 '

히스톤 탈아세틸화효소(HDAC)를 억제하여

CD8⁺ T 세포의 세포독성을 증가시킴으로써

ACT의 항종양 면역력을 강화할 수 있음을 발견했다110.

이후 연구자들은

점차 장내 미생물 대사 산물이 항암제 치료 효과에 미치는 영향에 주목하기 시작했으며,

이러한 연구 결과를 입증했습니다111,112,113.

During this time, as ACT therapies evolved, several retrospective studies found that gut microbiota were associated with ACT toxicity and had potential as biomarkers. One study analyzing plasma samples from colorectal cancer (CRC) patients treated with ACT and chemotherapy found that responders had significantly higher blood levels of Bifidobacterium, Lactobacillus, and Enterococcus, indicating that the blood microbiome may serve as a biomarker for immunotherapy response60. In 2022, Lauren et al. found that patients treated with piperacillin/tazobactam, meropenem, or imipenem/cilastatin (P-I-M) antibiotics within four weeks before CD19-targeted CAR-T therapy had lower survival rates and higher neurotoxicity risks. Sequencing data identified Ruminococcus, Bacteroides, and Faecalibacterium as key microbial taxa associated with CAR-T efficacy, with bacterial metabolic pathways such as peptidoglycan synthesis and pentose phosphate metabolism emerging as potential biomarkers for response monitoring70. In the same year, Melody et al. found that the composition of the gut microbiota appeared to change at different stages of CAR-T therapy. In multiple myeloma (MM) patients, microbial diversity and abundance varied between those in complete remission (CR) and partial remission (PR), with Bifidobacterium, Prevotella, Sutterella, and Collinsella showing significant fluctuations. Moreover, patients who developed severe cytokine release syndrome (CRS) exhibited higher levels of Bifidobacterium, Leuconostoc, Stenotrophomonas, and Staphylococcus, suggesting a potential role of gut microbes in CAR-T-associated toxicities71. Targeted microbiota modulation could offer a strategy to mitigate these side effects.

Additionally, gut microbes can shape TME by promoting chemokine secretion, recruiting tumor-infiltrating T cells, and improving patient prognosis114. Notably, intratumoral injection of Escherichia coli MG1655 has been shown to normalize tumor vasculature and reprogram tumor-associated macrophages (TAMs) to the M1 phenotype, leading to increased chemokine CCL5 production and enhanced T cell infiltration of ACTs115. This approach, which combined bacterial therapy targeting the interior of solid tumors with ACT targeting the periphery of tumors, successfully eradicated early melanoma and slowed pancreatic tumor progression. Current research on the interaction between gut microbiota and ACTs is still in its early stages, with most studies focused on hematologic malignancies. The role of gut microbiota in ACTs efficacy for solid tumors remains unexplored, and the dominant bacterial species and underlying mechanisms require further investigation. In the future, interventions such as microbiota transplantation or metabolite supplementation before T-cell activation could enhance the effectiveness of ACTs and reduce treatment-related toxicity.

이 기간 동안 ACT 치료법이 발전함에 따라

여러 후향적 연구에서 장내 미생물군이

ACT 독성과 연관되어 있으며 바이오마커로서의 잠재력을 지닌다는 사실이 밝혀졌다.

ACT 및 화학요법으로 치료받은 대장암(CRC) 환자의 혈장 샘플을 분석한 한 연구에서는

반응자군에서 비피도박테리움, 락토바실러스, 엔테로코커스의 혈중 농도가 유의하게 높게 나타났으며,

이는 혈액 미생물군이 면역요법 반응의 바이오마커 역할을 할 수 있음을 시사한다60.

2022년 Lauren 등은

CD19 표적 CAR-T 치료 4주 전

피페라실린/타조박탐, 메로페넴 또는 이미페넴/실라스타틴(P-I-M) 항생제 치료를 받은 환자들이

생존율이 낮고 신경독성 위험이 높다는 사실을 발견했습니다.

시퀀싱 데이터는 루미노코커스(Ruminococcus), 박테로이데스(Bacteroides), 페칼리박테리움(Faecalibacterium)을 CAR-T 효능과 관련된 주요 미생물 분류군으로 확인했으며, 펩티도글리칸 합성 및 오탄당 인산 대사 같은 세균 대사 경로가 반응 모니터링을 위한 잠재적 바이오마커로 부상하고 있음을 보여주었다70. 같은 해 Melody 등은 CAR-T 치료의 각 단계에서 장내 미생물 군집 구성이 변화하는 것으로 나타났다고 보고했다. 다발성 골수종(MM) 환자에서 완전 관해(CR)와 부분 관해(PR) 상태 간 미생물 다양성과 풍부도가 차이를 보였으며, 특히 비피도박테리움(Bifidobacterium), 프레보텔라(Prevotella), 수테렐라(Sutterella), 콜린셀라(Collinsella)에서 유의미한 변동이 관찰되었다. 또한, 심각한 사이토카인 방출 증후군(CRS)이 발생한 환자들은 비피도박테리움, 류코노스톡, 스테노트로포모나스, 포도상구균의 수치가 더 높았으며, 이는 장내 미생물이 CAR-T 관련 독성에 잠재적인 역할을 할 수 있음을 시사합니다71. 표적화된 미생물군 조절은 이러한 부작용을 완화하는 전략이 될 수 있습니다.

또한 장내 미생물은 케모카인 분비를 촉진하고, 종양 침윤 T 세포를 모집하며, 환자의 예후를 개선함으로써 TME를 형성할 수 있습니다114. 특히, 대장균 MG1655를 종양 내 주사하면 종양 혈관 구조를 정상화하고 종양 관련 대식세포(TAM)를 M1 표현형으로 재프로그래밍하여 케모카인 CCL5 생산을 증가시키고 ACT의 T 세포 침투를 강화하는 것으로 나타났습니다115. 이 접근법은 고형 종양 내부를 표적으로 하는 박테리아 치료와 종양 주변부를 표적으로 하는 ACT를 결합하여 초기 흑색종을 성공적으로 근절하고 췌장 종양 진행을 늦추는 데 성공했습니다. 장내 미생물군과 ACT 간의 상호작용에 대한 현재 연구는 아직 초기 단계이며, 대부분의 연구가 혈액암에 집중되어 있다. 고형 종양에 대한 ACT 효능에서 장내 미생물군의 역할은 아직 탐구되지 않았으며, 우세한 세균 종과 근본적인 메커니즘은 추가 연구가 필요하다. 향후 T 세포 활성화 전 미생물군 이식이나 대사산물 보충과 같은 중재는 ACT의 효과성을 높이고 치료 관련 독성을 줄일 수 있을 것이다.

Gut microbiota and CpG-ODN immunotherapy: modulation and clinical implications

Pattern recognition receptors (PRRs) play a crucial role in initiating and sustaining innate immunity. Among them, TLRs, nucleotide-binding oligomeric domain-like receptors (NLRs), and C-type lectin receptors (CLRs) are key mediators116. Innate immune cells such as DCs and NK cells express PRRs to detect pathogen-associated molecular patterns, bridging innate and adaptive immune responses. CpG oligodeoxynucleotides (CpG-ODNs), synthetic immunomodulatory agents, enhance immune responses by activating TLR9, thereby stimulating both cellular and humoral immunity117,118.

Studies have demonstrated the gut microbiota’s essential role in CpG-ODN-based immunotherapy. Guiducci et al. found that CpG-ODN treatment in tumors rapidly shifts macrophages from an immunosuppressive M2 phenotype to a pro-inflammatory M1 state, producing high levels of TNF and IL-12, leading to tumor necrosis. However, this effect was absent in sterile or antibiotic-treated mice, suggesting that gut microbiota–derived LPS activate TLR4, priming myeloid cells in tumors to respond to TLR9 stimulation119. Similarly, Iida et al. reported that disrupting the microbiota impaired tumor responses to CpG-ODNs and platinum-based chemotherapy120. Their findings linked specific bacterial species to TNF production, where Gram-negative Ruminococcus (e.g., A. shahii) enhanced TNF expression‎, while Gram-positive Lactobacillus species (e.g., L. murinum, L. intestinalis, L. fermentum) were negatively associated. Notably, restoring A. shahii in antibiotic-treated mice reinstated TNF production, underscoring the microbiota’s role in mediating immune responses. The influence of gut microbiota on CpG-ODN immunotherapy has been further validated in clinical trials. A phase II study in melanoma patients receiving CpG-ODN combined with ICIs revealed that responders had an enriched population of Gram-negative Bacteroidaceae, Enterobacteriaceae, and Firmicutes, reinforcing the microbiota’s role in modulating bone marrow-derived immune functions within the TME85.

Although the precise mechanisms linking gut microbiota to tumor immunotherapy remain under investigation, emerging research suggests that distinct microbial subtypes influence clinical outcomes, with shared genetic traits modulating host immune responses62. Future studies should focus on identifying key bacterial strains and their metabolites to develop targeted microbiota-based strategies for enhancing immunotherapy efficacy.

Gut microbiota and cancer immunotherapy: mechanisms of immune modulation

As mentioned earlier, gut microbes can modulate immunotherapy responses, and the mechanisms by which gut microbiota modulate anti-tumor immune responses also have important implications, with roles involving the immunomodulation of the body, including the immune system and the TME, by the microbiota, either directly or through its metabolites, and by exerting interactions with immunotherapy (Fig. 2).

장내 미생물군과 CpG-ODN 면역요법: 조절 및 임상적 함의

패턴 인식 수용체(PRRs)는

선천성 면역의 개시 및 유지에 핵심적인 역할을 한다.

그중에서도 TLR,

뉴클레오티드 결합 올리고머 도메인 유사 수용체(NLRs),

C형 렉틴 수용체(CLRs)가 주요 매개체이다116.

수지상 세포(DCs) 및 자연살해 세포(NK cells)와 같은 선천성 면역 세포는

병원체 관련 분자 패턴을 감지하기 위해

PRRs를 발현하여 선천성 및 적응성 면역 반응을 연결합니다.

합성 면역 조절제인 CpG 올리고데옥시뉴클레오티드(CpG-ODNs)는 TLR9를 활성화하여

세포성 및 체액성 면역을 모두 자극함으로써 면역 반응을 강화합니다117,118.

연구들은 CpG-ODN 기반 면역요법에서 장내 미생물 군집의 필수적 역할을 입증했다. Guiducci 등은 종양 내 CpG-ODN 치료가 대식세포를 면역억제성 M2 표현형에서 염증성 M1 상태로 신속히 전환시켜 높은 수준의 TNF 및 IL-12를 생성하고 종양 괴사를 유발함을 발견했다. 그러나 무균 상태 또는 항생제 처리 마우스에서는 이러한 효과가 관찰되지 않았는데, 이는 장내 미생물군집 유래 LPS가 TLR4를 활성화하여 종양 내 골수계 세포가 TLR9 자극에 반응하도록 준비시킨다는 점을 시사한다119. 마찬가지로 Iida 등은 미생물군집 교란이 CpG-ODN 및 백금 기반 화학요법에 대한 종양 반응을 저해한다고 보고했다120. 그들의 연구 결과는 특정 박테리아 종과 TNF 생산을 연결했는데, 그람 음성 Ruminococcus (예: A. shahii)는 TNF 발현을 증가시키는 반면, 그람 양성 Lactobacillus 종 (예: L. murinum, L. intestinalis, L. fermentum)은 TNF 생산과 음의 상관관계를 보였습니다. 특히 항생제 처리 마우스에서 A. shahii를 복원하면 TNF 생산이 회복되어 미생물 군집이 면역 반응을 매개하는 역할을 강조한다. CpG-ODN 면역요법에 대한 장내 미생물 군집의 영향은 임상 시험을 통해 추가로 검증되었습니다. CpG-ODN과 ICIs를 병용 투여받은 흑색종 환자를 대상으로 한 2상 연구에서 반응자들은 그람 음성 박테로이데스과, 장내세균과 및 펌리쿠테스 군집이 풍부한 것으로 나타났으며, 이는 TME85 내에서 골수 유래 면역 기능을 조절하는 미생물 군집의 역할을 강화하는 결과였습니다.

장내 미생물군집과 종양 면역치료를 연결하는 정확한 메커니즘은 여전히 연구 중이지만, 최근 연구에 따르면 서로 다른 미생물 하위군이 임상 결과에 영향을 미치며, 공유된 유전적 특성이 숙주 면역 반응을 조절하는 것으로 나타났습니다62. 향후 연구는 면역치료 효능 향상을 위한 표적 미생물군집 기반 전략 개발을 위해 핵심 박테리아 균주와 그 대사물 식별에 집중해야 합니다.

장내 미생물군과 암 면역치료: 면역 조절 메커니즘

앞서 언급한 바와 같이, 장내 미생물은 면역치료 반응을 조절할 수 있으며, 장내 미생물군이 항종양 면역 반응을 조절하는 메커니즘 역시 중요한 함의를 지닌다. 이는 미생물군이 직접적으로 또는 대사 산물을 통해 면역 체계 및 종양 미세환경(TME)을 포함한 신체의 면역 조절에 관여하고, 면역치료와의 상호작용을 통해 역할을 수행하는 것을 포함한다(그림 2).

Fig. 2: Gut microbiota exert intrinsic and adaptive immunity in the gut and TME.

DC, dendritic cell; MHC-I, major histocompatibility complex class I; MHC-II, major histocompatibility complex class II; TCR, T cell receptor; PRR, pattern recognition receptor; NK, natural killer; CTL, cytotoxic T lymphocyte. Within the gut, the gut microbiota plays a crucial role in maintaining the intestinal barrier, protecting against pathogens, and shaping immune responses. Certain bacterial species, such as Bifidobacterium and Bacteroides fragilis, can interacting with DCs and activate CD8 + T cells and Th1 cells. Additionally, invasive microbiota and microbiota-derived metabolites—including lipopolysaccharides (LPS) and peptidoglycans—activate PRRs, promoting macrophage polarization toward the pro-inflammatory M1 phenotype and enhancing T cell activation. Specific microbial strains, such as Lactobacillus plantarum and Bifidobacterium, also stimulate NK cell activation, reinforcing antitumor immunity. Systemically, these microbiota-driven immune responses extend beyond the gut, increasing CTL infiltration into distant tumor sites, particularly within the tumor microenvironment (TME). Notably, Bifidobacterium, Clostridiales, and certain microbial metabolites enhance CD8 + T cell infiltration into tumor tissues, strengthening the immune response against cancer. Furthermore, gut microbiota-derived antigens share similar epitopes with tumor-associated antigens, promoting cross-reactivity and amplifying tumor-targeting immune responses. Conversely, some microbial metabolites may inhibit T cell recognition of tumor epitopes, potentially dampening anti-tumor immunity.

그림 2: 장내 미생물은 장 및 종양 미세환경(TME)에서 선천적 및 후천적 면역 기능을 발휘한다.

DC, 수지상 세포; MHC-I, 주요 조직적합성 복합체 I형; MHC-II, 주요 조직적합성 복합체 II형; TCR, T 세포 수용체; PRR, 패턴 인식 수용체; NK, 자연살해세포; CTL, 세포독성 T 림프구. 장 내에서 장내 미생물군은 장 장벽 유지, 병원체 방어, 면역 반응 형성에 핵심적인 역할을 한다. 비피도박테리움(Bifidobacterium) 및 프라질리스 박테로이데스(Bacteroides fragilis)와 같은 특정 박테리아 종은 수지상 세포(DC)와 상호작용하여 CD8⁺ T 세포 및 Th1 세포를 활성화할 수 있습니다. 또한 침습성 미생물군 및 지질다당류(LPS)와 펩티도글리칸을 포함한 미생물군 유래 대사산물은 PRR을 활성화하여 대식세포를 염증성 M1 형질로 분화시키고 T 세포 활성화를 증진시킵니다. 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) 및 비피도박테리움(Bifidobacterium)과 같은 특정 미생물 균주는 자연살해(NK) 세포 활성화를 자극하여 항종양 면역력을 강화합니다. 체계적으로, 이러한 미생물군집에 의한 면역 반응은 장을 넘어 확장되어 원격 종양 부위, 특히 종양 미세환경(TME) 내로의 세포독성 T 림프구(CTL) 침투를 증가시킵니다. 특히 비피도박테리움, 클로스트리디알레스 및 특정 미생물 대사산물은 CD8⁺ T 세포의 종양 조직 침투를 촉진하여 암에 대한 면역 반응을 강화합니다. 또한 장내 미생물군 유래 항원은 종양 관련 항원과 유사한 에피토프를 공유하여 교차 반응성을 촉진하고 종양 표적 면역 반응을 증폭시킵니다. 반대로 일부 미생물 대사산물은 T 세포의 종양 에피토프 인식을 억제하여 항종양 면역 반응을 약화시킬 수 있습니다.

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Shaping innate and adaptive immunity

Growing evidence indicates that gut microbiota plays a crucial role in regulating innate immunity by influencing immune signaling and maintaining gut barrier integrity. The microbiota shapes the development and function of key innate immune cells, including DCs and macrophages. Disruptions in microbial balance weaken the intestinal mucosal barrier, allowing microbial products such as lipopolysaccharides (LPS), peptidoglycan, and flagellin to enter the bloodstream. These microbial components activate pattern recognition receptors (PRRs), such as TLRs and NLRs, triggering proinflammatory cytokine production, DC maturation, and NK cell activation, all of which contribute to immune responses and inflammation121. Additionally, specific gut bacteria activate PRRs within gut-associated lymphoid tissue (GALT) and mesenteric lymph nodes, further stimulating DCs and enhancing immune function122. For example, Bifidobacterium bifidum and Bifidobacterium fragilis promote innate immunity by interacting with DCs and macrophages through their metabolites and stimulating the release of cytokines such as IL-12 and TNF-α92,93,123. Gut microbiota also influence innate immune signaling through NLRs. Studies suggest that commensal bacteria help regulate intestinal inflammation by interacting with these receptors124,125,126. In addition, lactobacillus plantarum can enhance the expression‎ of natural cytotoxicity receptors (NCRs), activating NK cells and reinforcing innate immunity127. Furthermore, the microbiota plays a role in shaping the phenotype and function of innate lymphoid cells (ILCs), particularly ILC3s, further underscoring its importance in immune regulation128. For instance, Gut microbiota metabolites can directly modulate ILC3 functions, influencing cytokine production, tissue repair, and inflammation regulation129. These interactions subsequently alter the immune microenvironment, which can enhance or impair responses to cancer immunotherapy. Recent studies highlight that microbial-derived aryl hydrocarbon receptor (AhR) ligands enhance ILC3 functionality, promoting anti-tumor immunity and improving immunotherapeutic outcomes130.

Beyond innate immunity, gut microbiota contributes to the development of adaptive immune responses, particularly through molecular mimicry and thus stimulation of T cell activation and differentiation, which in turn influence systemic immune homeostasis131,132,133. Studies suggest that gut microbes regulate CD4 + T cell subtypes, including Th1, Th2, Th17, and regulatory T cell (Treg)134,135,136. Germ-free (GF) mice, for instance, exhibit an imbalance skewed toward a Th2-dominant response137. Certain bacterial species, such as Bacteroides fragilis, produce polysaccharide A (PSA), which engage TLR 2/1 heterodimers and Dectin-1, triggering downstream phosphoinositide 3-kinase signaling138. This cascade leads to the production of the immunomodulatory cytokine IL-10 by CD4+ Tregs, contributing to immune homeostasis. The gut microbiota also influences intestinal CD8 + T cell function, which extends to the regulation of peripheral immune cells139,140,141,142. Moreover, the gut microbiota has been shown to play a dual role in cancer progression by mediating B cell responses and thus modulating immune responses. On the one hand, B-cell responses that are indirectly induced by specific microbiota (e.g., Bifidobacterium bifidum, Ackermannia spp.) through activation of DC and CD8 + T cells may promote antitumor immunity through the production of tumor-reactive antibodies, the enhancement of antigen presentation, and the promotion of cytotoxic T-cell responses143,144. Conversely, under certain conditions, certain intestinal flora (e.g., Mycobacterium spp.) may attenuate T-cell-mediated antitumor responses by inducing regulatory B-cell differentiation and secreting immunosuppressive factors such as IL-10 and TGF-β143. The specific microbial communities and their metabolites play a pivotal role in determining whether B cells exert tumor-promoting or tumor-suppressive effects.

Disruptions in microbiota-T cell interactions can create a proinflammatory environment within and beyond the gastrointestinal tract, including the TME. These insights highlight the intricate crosstalk between the gut microbiota and host immunity, offering potential therapeutic avenues to enhance immunotherapy efficacy.

선천적 및 적응 면역 형성

증가하는 증거에 따르면 장내 미생물군은 면역 신호 전달에 영향을 미치고 장 장벽 무결성을 유지함으로써 선천성 면역 조절에 중요한 역할을 합니다. 미생물군은 DC 및 대식세포를 포함한 주요 선천성 면역 세포의 발달과 기능을 형성합니다. 미생물 균형의 교란은 장 점막 장벽을 약화시켜 리포폴리사카라이드(LPS), 펩티도글리칸, 플래겔린과 같은 미생물 생성물이 혈류로 유입되도록 합니다. 이러한 미생물 성분들은 TLR 및 NLR과 같은 패턴 인식 수용체(PRR)를 활성화하여, 전염증성 사이토카인 생성, DC 성숙, NK 세포 활성화를 유발하며, 이 모든 과정이 면역 반응과 염증에 기여한다121. 또한 특정 장내 세균은 장 관련 림프 조직(GALT) 및 장간막 림프절 내 PRR을 활성화하여 DC를 추가로 자극하고 면역 기능을 강화한다122. 예를 들어, 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum)과 비피도박테리움 프라질리스(Bifidobacterium fragilis)는 대사 산물을 통해 DC 및 대식세포와 상호작용하고 IL-12 및 TNF-α와 같은 사이토카인의 방출을 자극함으로써 선천성 면역력을 촉진합니다92,93,123. 장내 미생물군은 또한 NLRs를 통해 선천성 면역 신호 전달에 영향을 미칩니다. 연구에 따르면 공생 세균은 이러한 수용체와 상호작용함으로써 장 염증을 조절하는 데 도움을 줍니다124,125,126. 또한, 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)은 자연 세포독성 수용체(NCRs)의 발현을 증가시켜 NK 세포를 활성화하고 선천성 면역력을 강화할 수 있습니다127. 더 나아가, 미생물군은 선천성 림프구 세포(ILCs), 특히 ILC3의 표현형과 기능 형성에 역할을 하여 면역 조절에서의 중요성을 더욱 부각시킵니다128. 예를 들어, 장내 미생물군 대사산물은 사이토카인 생산, 조직 복구 및 염증 조절에 영향을 미치며 ILC3 기능을 직접 조절할 수 있습니다129. 이러한 상호작용은 이후 면역 미세환경을 변화시켜 암 면역치료에 대한 반응을 강화하거나 저해할 수 있습니다. 최근 연구에 따르면 미생물 유래 아릴하이드로카본 수용체(AhR) 리간드가 ILC3 기능을 강화하여 항종양 면역력을 촉진하고 면역치료 결과를 개선하는 것으로 밝혀졌다130.

선천성 면역 외에도 장내 미생물군은 특히 분자 모방(molecular mimicry)을 통해 적응성 면역 반응의 발달에 기여하며, 이는 T 세포 활성화 및 분화를 자극하여 전신 면역 항상성(homeostasis)에 영향을 미친다131,132,133. 연구에 따르면 장내 미생물은 Th1, Th2, Th17 및 조절 T 세포(Treg)를 포함한 CD4⁺ T 세포 하위 유형을 조절한다134,135,136. 예를 들어 무균(GF) 마우스는 Th2 우세 반응으로 치우친 불균형을 보인다137. Bacteroides fragilis와 같은 특정 박테리아 종은 다당류 A(PSA)를 생성하며, 이는 TLR 2/1 이합체와 Dectin-1을 활성화하여 하류 인산인오시타이드 3-키나제 신호전달을 유발한다138. 이 연쇄 반응은 CD4+ Treg에 의한 면역조절 사이토카인 IL-10 생산으로 이어져 면역 항상성에 기여한다. 장내 미생물은 또한 장 CD8+ T 세포 기능에 영향을 미치며, 이는 말초 면역 세포의 조절까지 확장됩니다139,140,141,142. 더욱이 장내 미생물은 B 세포 반응을 매개하여 면역 반응을 조절함으로써 암 진행에 이중 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다. 한편, 특정 미생물군(예: 비피도박테리움 비피덤, 애커만니아 속)에 의해 간접적으로 유도되는 B 세포 반응은 DC 및 CD8+ T 세포의 활성화를 통해 종양 반응성 항체 생성, 항원 제시 강화, 세포독성 T 세포 반응 촉진을 통해 항종양 면역력을 증진시킬 수 있습니다143,144. 반대로 특정 조건 하에서는 일부 장내 미생물(예: 마이코박테리움 속)이 조절 B세포 분화를 유도하고 IL-10 및 TGF-β와 같은 면역억제 인자를 분비함으로써 T세포 매개 항종양 반응을 약화시킬 수 있다143. 특정 미생물 군집과 그 대사산물은 B세포가 종양 촉진 효과 또는 종양 억제 효과를 발휘하는지를 결정하는 데 핵심적인 역할을 한다.

미생물군집-T 세포 상호작용의 교란은 위장관 내외부(종양 미세환경 포함)에 전염증성 환경을 조성할 수 있다. 이러한 통찰은 장내 미생물군집과 숙주 면역 간의 복잡한 상호작용을 부각시키며, 면역치료 효능을 향상시킬 잠재적 치료 경로를 제시한다.

Harnessing metabolites for the regulation of anti-tumor immunity

Gut microbiota influence both systemic and tumor-specific immune responses through their metabolites—small molecules that diffuse from the gut and modulate the immune system145. These microbial metabolites can be broadly categorized based on their origin and synthesis: (1) metabolites derived from dietary components, such as SCFAs, tryptophan metabolites, and inosine; (2) host-produced metabolites modified by gut microbiota, such as secondary bile acids; and (3) metabolites synthesized directly by gut microbiota, including branched-chain amino acids (BCAAs) and vitamins146.

SCFAs, such as butyrate and propionate, play a key role in immune regulation. Bacteroidetes, Lachnospiraceae, and Roseburia produce propionic acid via the succinate or acrylic acid pathways, while Firmicutes species, including Ruminococcus and Clostridium, generate butyric acid147,148. These SCFAs are absorbed in the colon and influence T cell differentiation through G-protein-coupled receptor signaling and histone deacetylase inhibition149,150. Similarly, tryptophan metabolism by gut microbiota yields various bioactive compounds, such as indoles, 5-hydroxytryptamine, and kynurenine, which exert bidirectional effects on immune responses151. For example, Lactobacillus reuteri metabolizes tryptophan in the TME to produce indole-3-aldehydes, which enhance CD8+ T cell activity and inhibit melanoma growth via AhR signaling152. However, in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) models, Lactobacillus reuteri-derived tryptophan metabolites activate TAMs, promoting an immunosuppressive phenotype153. These findings highlight the need for tumor-specific intervention strategies. Other microbial metabolites also modulate immune responses. Inosine, a purine metabolite produced by Akkermansia muciniphila and Bifidobacterium longum, enhances antitumor immunity by inhibiting UBA6 expression‎ in tumor cells, thereby increasing tumor immunogenicity154. Additionally, inosine interacts with adenosine 2A receptors on T lymphocytes, leading to IL-12 receptor β2 activation and IFN-γ upregulation, further strengthening immune responses155.

Gut microbiota-derived lipid metabolites, particularly sphingolipids such as ceramides and sphingosine-1-phosphate (S1P), also significantly modulate immune responses and influence cancer immunotherapy efficacy156,157,158. Sphingolipids not only serve as structural components of cellular membranes but also act as signaling molecules that regulate cell behavior and immune cell communication. Specific gut microbes, including Bacteroidetes, produce sphingolipids that shape host immune responses157,159. These microbiota-derived sphingolipids can either enhance or impair the efficacy of immunotherapies by modulating immune cell trafficking, proliferation, and activation. For instance, S1P has been shown to regulate lymphocyte egress from lymphoid tissues, influencing their availability at tumor sites, thus directly impacting immunotherapy outcomes160. The immunomodulatory roles of these lipid metabolites underscore the importance of exploring microbial lipid metabolism further to develop targeted strategies enhancing the effectiveness of cancer immunotherapies.

Bile acids, primarily converted by gut microbiota in the cecum and colon, also influence immune function. Species within Firmicutes, particularly Clostridium, convert primary bile acids into secondary bile acids such as lithocholic acid (LCA) and deoxycholic acid (DCA)161. These metabolites regulate T cell differentiation and macrophage polarization, with secondary bile acids notably suppressing Th17 cell function162,163. However, their effects on tumor immunity are complex. For example, secondary bile acids from Clostridium scindens impair the tumor-suppressive function of NKT cells109. In contrast, LCA inhibits breast cancer cell growth by activating TGR5 and constitutive androstane receptors, leading to oxidative stress, suppression of epithelial-mesenchymal transition (EMT), and reduced angiogenesis and metastasis164. Gut microbiota also produce BCAAs and vitamins that influence anti-tumor immune response. Bacteria degrade proteins and unabsorbed amino acids to synthesize BCAAs such as leucine, isoleucine, and valine, which promote effector T cell activation and proliferation through mTORC1 signaling165. Meanwhile, Firmicutes (such as Lactobacillus and Enterococcus) and Bacteroides synthesize B vitamins. Bacteroides fragilis, Prevotella, and Ruminococcus lactis produce vitamin B3, which binds to GPR109A receptors in myeloid cells, inhibiting NF-κB signaling, reducing immunosuppressive myeloid cell polarization and enhancing CD8 + T cell cytotoxicity166,167. Likewise, vitamin B6, synthesized by Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium bifidum, boosts T lymphocyte proliferation and promotes antitumor immunity by stimulating T cell activity168,169.

These findings underscore the critical role of microbial metabolites in shaping antitumor immune responses. However, their bidirectional effects and individual variability present challenges in therapeutic applications. To maximize their potential, future research must integrate multi-omics data and develop personalized strategies to optimize tumor immunotherapy with minimal toxicity.

항종양 면역 조절을 위한 대사산물 활용

장내 미생물은 장에서 확산되어 면역계를 조절하는 소분자인 대사산물을 통해 전신 및 종양 특이적 면역 반응 모두에 영향을 미칩니다145. 이러한 미생물 대사산물은 기원과 합성에 따라 크게 분류할 수 있습니다: (1) 식이 성분에서 유래된 대사산물(예: SCFA, 트립토판 대사산물, 이노신); (2) 장내 미생물에 의해 변형된 숙주 생성 대사산물(예: 2차 담즙산); (3) 장내 미생물에 의해 직접 합성된 대사산물(예: 분지쇄 아미노산(BCAA), 비타민146).

부티레이트와 프로피오네이트와 같은 SCFA는 면역 조절에 핵심적인 역할을 합니다. 박테로이데테스(Bacteroidetes), 라크노스피라세아(Lachnospiraceae), 로제부리아(Roseburia)는 숙신산 또는 아크릴산 경로를 통해 프로피온산을 생성하는 반면, 루미노코커스(Ruminococcus)와 클로스트리디움(Clostridium)을 포함한 퍼미큐테스(Firmicutes) 종은 부티르산을 생성합니다147,148. 이러한 SCFA는 결장에서 흡수되어 G단백질 결합 수용체 신호전달과 히스톤 탈아세틸화효소 억제를 통해 T세포 분화에 영향을 미칩니다149,150. 마찬가지로 장내 미생물에 의한 트립토판 대사는 인돌, 5-하이드록시트립타민, 키누레닌 등 다양한 생리활성 화합물을 생성하며, 이는 면역 반응에 양방향적 효과를 발휘합니다151. 예를 들어, 락토바실러스 루테리(Lactobacillus reuteri)는 TME에서 트립토판을 대사하여 인돌-3-알데하이드를 생성하며, 이는 AhR 신호 전달을 통해 CD8+ T 세포 활성을 강화하고 흑색종 성장을 억제합니다152. 그러나 췌관 선암종(PDAC) 모델에서는 락토바실러스 루테리 유래 트립토판 대사 산물이 TAM을 활성화하여 면역 억제 표현형을 촉진한다153. 이러한 연구 결과는 종양 특이적 중재 전략의 필요성을 강조한다. 다른 미생물 대사 산물도 면역 반응을 조절합니다. Akkermansia muciniphila 및 Bifidobacterium longum에 의해 생성되는 퓨린 대사 산물인 이노신은 종양 세포에서 UBA6 발현을 억제하여 종양 면역 원성을 증가시킴으로써 항종양 면역력을 강화합니다154. 또한 이노신은 T 림프구의 아데노신 2A 수용체와 상호작용하여 IL-12 수용체 β2 활성화를 유도하고 IFN-γ 발현을 증가시켜 면역 반응을 더욱 강화한다155.

장내 미생물군에서 유래된 지질 대사산물, 특히 세라마이드 및 스핑고신-1-인산(S1P)과 같은 스핑고지질도 면역 반응을 크게 조절하고 암 면역 치료 효능에 영향을 미칩니다156,157,158. 스핑고지질은 세포막의 구조적 구성 요소 역할을 할 뿐만 아니라 세포 행동과 면역 세포 간 소통을 조절하는 신호 전달 분자로도 작용합니다. 박테로이데테스(Bacteroidetes)를 포함한 특정 장내 미생물은 숙주의 면역 반응을 형성하는 스핑고지질을 생성합니다157,159. 이러한 미생물군에서 유래한 스핑고지질은 면역 세포의 이동, 증식 및 활성화를 조절함으로써 면역 치료의 효능을 향상시키거나 저해할 수 있습니다. 예를 들어, S1P는 림프구 조직에서의 림프구 유출을 조절하여 종양 부위에서의 가용성에 영향을 미침으로써 면역치료 결과에 직접적인 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다160. 이러한 지질 대사 산물의 면역 조절 역할은 암 면역치료의 효과를 높이는 표적 전략 개발을 위해 미생물 지질 대사를 더욱 탐구할 필요성을 강조한다.

담즙산은 주로 맹장과 결장의 장내 미생물에 의해 전환되며, 면역 기능에도 영향을 미친다. Firmicutes 속의 종들, 특히 Clostridium은 1차 담즙산을 리토콜산(LCA) 및 데옥시콜산(DCA)과 같은 2차 담즙산으로 전환합니다161. 이러한 대사산물은 T 세포 분화 및 대식세포 분극을 조절하며, 특히 2차 담즙산은 Th17 세포 기능을 억제하는 것으로 알려져 있습니다162,163. 그러나 종양 면역에 미치는 영향은 복잡합니다. 예를 들어, 클로스트리디움 신덴스(Clostridium scindens)에서 생성된 2차 담즙산은 NKT 세포의 종양 억제 기능을 손상시킵니다109. 반면, LCA는 TGR5 및 구성적 안드로스탄 수용체를 활성화하여 산화 스트레스를 유발하고 상피-중간엽 전이(EMT)를 억제하며 혈관신생과 전이를 감소시켜 유방암 세포의 성장을 억제합니다164. 장내 미생물은 또한 항종양 면역 반응에 영향을 미치는 분지쇄 아미노산(BCAA)과 비타민을 생성합니다. 박테리아는 단백질과 흡수되지 않은 아미노산을 분해하여 류신, 이소류신, 발린과 같은 BCAA를 합성하며, 이는 mTORC1 신호전달을 통해 효과기 T 세포의 활성화와 증식을 촉진합니다165. 한편, 펌르키테스문(예: 락토바실러스, 엔테로코커스)과 박테로이데스는 B 비타민을 합성합니다. Bacteroides fragilis, Prevotella 및 Ruminococcus lactis는 비타민 B3를 생성하며, 이는 골수성 세포의 GPR109A 수용체에 결합하여 NF-κB 신호전달을 억제하고, 면역억제성 골수성 세포 분극을 감소시키며 CD8⁺ T 세포의 세포독성을 강화합니다166,167. 마찬가지로, 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus)와 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum)이 합성하는 비타민 B6는 T 림프구 증식을 촉진하고 T 세포 활성화를 자극하여 항종양 면역력을 증진시킵니다168,169.

이러한 연구 결과는 항종양 면역 반응 형성에 미생물 대사 산물이 중요한 역할을 한다는 점을 강조합니다. 그러나 이들의 양방향 효과와 개인별 변이성은 치료적 적용에 어려움을 제기합니다. 그 잠재력을 극대화하기 위해 향후 연구는 다중 오믹스 데이터를 통합하고 최소한의 독성으로 종양 면역요법을 최적화하는 개인 맞춤형 전략을 개발해야 합니다.

Synergizing ICI to enhance antitumor efficacy and managing risks

As previously mentioned, the gut microbiota has the capacity to augment the efficacy of immunotherapy by modulating host immunity. However, several studies have demonstrated that the gut microbiota can also interact with immunotherapy to further enhance its efficacy. Vétizou et al. found that Bacteroides thetaiotaomicron and Bacteroides fragilis stimulate TLR4- and IL-12- dependent T helper 1 (Th1) responses, enhancing the effects of CTLA-4 blockade94. Other studies have shown that Firmicutes and Actinobacteria activate mucosa-associated innate T cells and CD56 + CD8+ T cells in peripheral blood, increasing the expression‎ of human leukocyte antigen (HLA) class II genes, CD74, and granzyme K (GZMK) in CD8+ T cells at tumor sites, thereby improving anti-PD-1 responses55. Certain bacterial species also facilitate immune cell infiltration into tumors, further amplifying the effects of immunotherapy. Enterococcus hirae migrates from the small intestine to secondary lymphoid organs, increasing the intratumoral CD8 + T/Treg ratio, while Bacteroides intestinihominis accumulates in the colon and stimulates IFN-γ-producing γδ T cells, improving cyclophosphamide efficacy in advanced lung and ovarian cancer patients115,170. Similarly, Akkermansia and high-fiber diets have been shown to induce tumor-infiltrating NK cell-DC interactions through stimulator of interferon genes (STING) signaling, leading to type I interferon (IFN-I) production and enhanced ICI efficacy171. Additionally, Bifidobacterium preferentially accumulates in tumors and promotes CD47-based immunotherapy in a STING- and interferon-dependent manner172. Beyond direct immune modulation, the commensal microbiota may also activate tumor antigen-specific T cell responses by modulating the immunogenicity of tumor cells. Microbiota can enhance ICI efficacy by providing tumor cross-antigens that stimulate tumor-specific T cell responses131,173,174. Fluckiger et al. found that a tail-length tapering protein (TMP) from an Enterococcus phage closely resembles the proteasomal subunit β-4, triggering TMP-specific CD8+ T cell responses during cyclophosphamide or anti-PD-1 therapy173. Similarly, Bessell’s team identified an antigenic epitope (SVYRYYGL) in Bifidobacterium breve that mimics the tumor epitope (SIYRYYGL), enabling cross-reactive T cell responses that suppress tumor growth174. Moreover, bacterial-specific peptides have been identified in HLA molecules from glioblastoma tissues and tumor cell lines, suggesting a direct link between gut microbiota and tumor antigen presentation175.

While gut microbiota enhance immunotherapy, they also play a dual role in modulating immunotherapy-related toxic responses, particularly immune-associated adverse events (irAEs), either by promoting immune homeostasis and treatment tolerance or by exacerbating adverse effects through immune dysregulation (Fig. 3). These toxicities vary by therapy type—anti-CTLA-4 therapy is often linked to colitis and pituitary inflammation, anti-PD-1 therapy to thyroid dysfunction and pneumonitis, and CAR-T therapy to cytokine release syndrome (CRS) and neurotoxicity176,177,178. A key mechanism underlying immunotherapy-related toxicity is intestinal barrier disruption. Studies show that SCFA-rich diets can significantly reduce gastrointestinal toxicity induced by immunotherapy179,180. Specific microbial taxa, such as Akkermansia muciniphila and members of the Ruminococcaceae family, have been associated with high-fiber and omega-3-rich diets, promoting both optimal antitumor immune responses and reduced irAEs by supporting mucus turnover and epithelial integrity64. Certain bacterial populations also confer resistance to irAEs. For instance, increased Bacteroidetes abundance has been linked to reduced colitis risk in anti-CTLA-4 therapy, and Bacteroides vulgatus and Bacteroides dorei were found to correlate negatively with irAE development in metastatic melanoma patients receiving anti-CTLA-4 and anti-PD-1 treatment44,181. Furthermore, FMT from healthy donors has been shown to restore microbial diversity, increase Treg proportions in colonic mucosa, and mitigate ICI-induced colitis182.

항종양 효능 증강을 위한 ICI 시너지 효과 및 위험 관리

앞서 언급한 바와 같이, 장내 미생물군은 숙주 면역력을 조절하여 면역요법의 효능을 증강시킬 수 있습니다. 그러나 여러 연구에서 장내 미생물군이 면역요법과 상호작용하여 그 효능을 더욱 향상시킬 수 있음을 입증했습니다. Vétizou 등은 Bacteroides thetaiotaomicron 및 Bacteroides fragilis가 TLR4 및 IL-12 의존성 T helper 1 (Th1) 반응을 자극하여 CTLA-4 차단 효과를 증강시킨다는 사실을 발견했습니다94. 다른 연구에서는 Firmicutes 및 Actinobacteria가 점막 관련 선천성 T 세포와 말초혈액 내 CD56+ CD8+ T 세포를 활성화하여 인간 백혈구 항원(HLA) II형 유전자, CD74 및 그라자임 K(GZMK)의 발현을 증가시킨다는 사실을 보여주었습니다.관련 선천성 T 세포와 말초혈액 내 CD56⁺ CD8⁺ T 세포를 활성화하여 종양 부위 CD8⁺ T 세포에서 인간 백혈구 항원(HLA) II형 유전자, CD74 및 그랜자임 K(GZMK) 발현을 증가시킴으로써 항-PD-1 반응을 개선한다55. 특정 세균 종은 또한 종양 내 면역 세포 침투를 촉진하여 면역요법의 효과를 더욱 증폭시킨다. 엔테로코커스 히라에(Enterococcus hirae)는 소장에서 이차 림프기관으로 이동하여 종양 내 CD8⁺ T/Treg 비율을 증가시키는 반면, 박테로이데스 인테스티니호미니스(Bacteroides intestinihominis)는 대장에 축적되어 IFN-γ 생성 γδ T 세포를 자극하여 진행성 폐암 및 난소암 환자에서 시클로포스파미드 효능을 향상시킵니다115,170. 마찬가지로, Akkermansia 및 고섬유질 식단은 인터페론 유전자 자극제(STING) 신호를 통해 종양 침윤 NK 세포-DC 상호작용을 유도하여 제1형 인터페론(IFN-I) 생산과 ICI 효능 향상을 가져오는 것으로 나타났습니다171. 또한, 비피도박테리움은 종양에 우선적으로 축적되어 STING 및 인터페론 의존적 방식으로 CD47 기반 면역요법을 촉진합니다172. 직접적인 면역 조절 외에도, 공생 미생물 군집은 종양 세포의 면역원성을 조절하여 종양 항원 특이적 T 세포 반응을 활성화할 수도 있습니다. 미생물군은 종양 특이적 T 세포 반응을 자극하는 종양 교차 항원을 제공함으로써 ICI 효능을 향상시킬 수 있다131,173,174. Fluckiger 등은 엔테로코커스 파지의 꼬리 길이 테이퍼링 단백질(TMP)이 프로테아좀 서브유닛 β-4와 매우 유사하여 사이클로포스파미드 또는 항-PD-1 치료 중 TMP 특이적 CD8+ T 세포 반응을 유발함을 발견했다173. 마찬가지로 Bessell의 팀은 Bifidobacterium breve에서 종양 에피토프(SIYRYYGL)를 모방하는 항원성 에피토프(SVYRYYGL)를 확인하여 종양 성장을 억제하는 교차 반응성 T 세포 반응을 가능하게 했습니다174. 또한, 교모세포종 조직 및 종양 세포주에서 HLA 분자 내 세균 특이적 펩타이드가 확인되어 장내 미생물군과 종양 항원 제시 사이의 직접적인 연관성을 시사한다175.

장내 미생물은 면역요법을 강화하는 한편, 면역 항상성 및 치료 내성을 촉진하거나 면역 조절 장애를 통해 부작용을 악화시키는 등 면역요법 관련 독성 반응, 특히 면역 관련 부작용(irAEs)을 조절하는 이중 역할을 수행합니다(그림 3). 이러한 독성은 치료 유형에 따라 다릅니다. 항-CTLA-4 치료는 대장염 및 뇌하수체 염증과, 항-PD-1 치료는 갑상선 기능 장애 및 폐렴과, CAR-T 치료는 사이토카인 방출 증후군(CRS) 및 신경 독성과 관련이 있는 경우가 많습니다176,177,178. 면역 치료 관련 독성의 주요 기전은 장 장벽 파괴입니다. 연구에 따르면 SCFA가 풍부한 식단은 면역요법으로 유발되는 위장관 독성을 현저히 감소시킬 수 있다179,180. 아케르만시아 무시니필라(Akkermansia muciniphila) 및 루미노코카세아과(Ruminococcaceae) 균주와 같은 특정 미생물 군집은 고섬유질 및 오메가-3 풍부한 식단과 연관되어 점액 대사와 상피 무결성을 지원함으로써 최적의 항종양 면역 반응을 촉진하고 irAE를 감소시키는 것으로 나타났다64. 특정 세균 군집은 또한 irAE에 대한 저항성을 부여한다. 예를 들어, 박테로이데테스(Bacteroidetes)의 풍부도 증가는 항-CTLA-4 치료에서 대장염 위험 감소와 연관되었으며, 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus)와 박테로이데스 도레이(Bacteroides dorei)는 항-CTLA-4 및 항-PD-1 치료를 받는 전이성 흑색종 환자에서 irAE 발생과 음의 상관관계를 보였다44,181. 또한 건강한 기증자의 FMT는 미생물 다양성을 회복시키고, 결장 점막 내 Treg 비율을 증가시키며, ICI 유발 대장염을 완화시키는 것으로 나타났습니다182.

Fig. 3: Bidirectional regulation of immunotherapeutic toxicity by gut microbiota.

LPS, lipopolysaccharide; SCFA, short chain fatty acids; FMT, fecal microbiota transplantation. With respect to the amplification of immunotherapy toxicity, the presence of certain bacterial species, including Lactobacillus intestinalis, Streptococcus, and E. faecalis, along with other Firmicutes, disrupt the intestinal barrier, leading to elevated levels of LPS and promotion of Th17 cell activation, which in turn, promotes an increase in interleukin-17 (IL-17) secretion and inflammatory response. Conversely, microbiota exemplified by Akkermansia muciniphila, Lactobacillus, Bifidobacterium fragilis, and Bifidobacterium bifidum, as well as FMT from healthy donors, which collectively enhanced Treg activity, promoted SCFA production, and upregulated anti-inflammatory cytokines such as IL-10 and TGF-β, thereby reducing immunotherapy toxicity.

그림 3: 장내 미생물에 의한 면역치료 독성의 양방향 조절.

LPS, 지질다당류; SCFA, 단쇄 지방산; FMT, 분변 미생물 이식. 면역치료 독성 증폭과 관련하여, Lactobacillus intestinalis, Streptococcus, E. faecalis 및 기타 Firmicutes를 포함한 특정 세균 종의 존재는 장 장벽을 파괴하여 LPS 수치를 상승시키고 Th17 세포 활성화를 촉진하며, 이는 다시 인터루킨-17(IL-17) 분비 및 염증 반응 증가를 유발한다. 반대로, 아케르만시아 뮤시니필라(Akkermansia muciniphila), 락토바실러스(Lactobacillus), 비피도박테리움 프라질리스(Bifidobacterium fragilis), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum)으로 대표되는 미생물군집과 건강한 기증자의 FMT는 Treg 활성을 증강시키고, SCFA 생성을 촉진하며, IL-10 및 TGF-β와 같은 항염증성 사이토카인을 상향 조절하여 면역요법 독성을 감소시킵니다.

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Conversely, gut microbiota imbalances can amplify immunotherapy toxicity by fostering pro-inflammatory conditions. For example, a high abundance of Bacteroides intestinalis has been associated with colitis and upregulation of mucosal IL-1β in melanoma patients treated with anti-CTLA-4 and anti-PD-1 therapy56. Additionally, studies in mice have shown that antibiotic treatment can reduce colitis, CRS, and liver injury caused by immunoagonist therapy, suggesting a microbiota-driven mechanism183. However, antibiotic use has also been linked to increased neurotoxicity in patients receiving CD19-targeted CAR-T therapy71. Interestingly, baseline gut microbiota composition may predict both treatment efficacy and toxicity. In metastatic melanoma patients treated with anti-CTLA-4, an abundance of Faecalibacterium and other Firmicutes was associated with improved treatment responses but higher irAEs, whereas Bacteroidetes correlated with poorer responses and lower irAE incidence—an effect termed the “efficacy-toxicity coupling effect”184.

These findings underscore the complex and individualized nature of microbiota-mediated immune regulation in immunotherapy. However, the mechanisms of the gut microbiota are complex and individualized, and further studies are needed to elucidate the precise pathways of the gut microbiota before translating its regulatory role into new strategies in clinical treatment.

The intratumoral microbiome: a critical regulator of TME and immunotherapy responses

The TME constitutes a sophisticated ecosystem that includes tumor cells, stromal cells, immune cells, and an intricate molecular and physical landscape. A critical yet often overlooked component of this ecosystem is the tumor-associated microbiota, consisting of bacteria, fungi, archaea, and viruses, which are either intrinsically present at the tumor site or translocated into tumors via various physiological routes152,185,186. Recent research has underscored the pivotal roles these microbial communities play in tumorigenesis, progression, metastasis, and response to cancer therapies187.

The composition and diversity of the intratumoral microbiota are variable across cancer types, reflecting distinct environmental niches and tumor-specific physiological conditions. For instance, breast cancer tissues exhibit richer microbial diversity compared to other cancers, predominantly harboring Proteobacteria and Firmicutes188. In gastrointestinal cancers, a notable enrichment of Fusobacterium nucleatum (Fn) has been documented189,190,191,192. In gastric cancer, Fn recruits tumor-associated neutrophils via IL17/NF-κB signaling, driving their polarization toward immunosuppressive phenotypes and increasing PD-L1 expression‎. Paradoxically, Fn-infected tumors exhibit increased sensitivity to anti-PD-L1 therapy, indicating dual roles in immune modulation189. Similarly, in CRC, Fn secretes the Fap2 protein, which interacts with TIGIT receptors on NK cells, thereby inhibiting their activity, recruiting myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), and enhancing tumor cell proliferation while impairing antitumor immunity190. Moreover, Fusobacterium nucleatum has been found to colonize hepatic metastases via hematogenous dissemination, subsequently promoting tumor cell invasiveness through activation of the TLR4/MyD88 signaling axis191. In NSCLC, butyrate-producing bacteria, notably Roseburia, correlate with disease recurrence and metastasis. Circulating microbial DNA signatures enriched with butyrate producers have also emerged as predictive biomarkers for recurrence, underscoring the clinical relevance of microbial metabolites192.

Microbial influence on tumor progression also extends to other cancer types. In squamous cell carcinoma, Staphylococcus species release enterotoxin B, which enhances the expression‎ of CD4 + STAT5 and HDAC-1 in T cells, subsequently increasing IL-9 secretion and promoting apoptosis of carcinoma cells193. Additionally, microbial metabolites significantly impact tumor development through mechanisms such as induction of DNA damage and activation of oncogenic pathways194. Escherichia coli, for example, produces colibactin, leading to DNA methylation changes and double-strand DNA breaks. Similarly, Bacteroides fragilis generates reactive oxygen species (ROS), thereby inducing genomic instability and facilitating tumorigenesis195,196.

The intratumor microbiota is not only affected by the dynamics of the TME, but also acts as a feedback regulator of its morphology and function. Hypoxia, low pH, and metabolic stress in the TME may be more favorable for the growth of both parthenogenetic and purely anaerobic bacteria197. Bifidobacterium, for example, migrates to colonize and enrich CRC tumors198. The microbiota, in turn, affects the TME through metabolic and immune interactions. Numerous studies have demonstrated that specific gut microbiota and their metabolites influence the TME by promoting the formation and maturation of tertiary lymphoid structures (TLS). TLS serve as critical hubs for local immune activation, facilitating the recruitment, organization, and activation of immune cells, notably antigen-presenting cells, T cells, and B cells, thus coordinating robust anti-tumor immunity. For example, in CRC mouse models, the gut commensal bacterium H. hepaticus has been shown to drive TLS formation by inducing CD4+ T cell differentiation into follicular helper T (Tfh) cells, thereby enhancing immune cell infiltration within the TME199. Additionally, microbial metabolites such as SCFAs and trimethylamine N-oxide can reshape the TME to support TLS maturation through activation of the STING signaling pathway and enhancement of T and NK cell activity200. Furthermore, other microbial-derived metabolites—including indole derivatives, hydrogen sulfide, and bile acids—modulate tumor cell metabolism and immune homeostasis201. The dynamic evolution of the gut microbiome is intimately associated with mechanisms of immune escape in tumors. Specific Clostridium spp. produce metabolites that induce the differentiation of Tregs while inhibiting the establishment of immunosuppression in the TME202. Moreover, D-Lactate produced by Lactobacillus is capable of converting M2-type TAMs to M1-type, thereby remodeling the TME and enhancing anti-tumor immune responses203.

Given these insights, targeting tumor-associated microbiota and their metabolites emerges as a promising therapeutic strategy. Synthetic microbiome interventions, inhibitors against specific tumor-associated bacteria, or microbiome-based metabolite modulation could effectively disrupt oncogenic microbial interactions, thereby enhancing immune responsiveness and treatment efficacy. Future research should thus prioritize comprehensive characterization of the intratumoral microbiome across diverse cancer types, unraveling the precise molecular mechanisms underlying microbial-tumor-immune interactions. This approach holds significant potential for optimizing personalized cancer immunotherapy strategies, ultimately improving patient outcomes across multiple malignancies.

반대로, 장내 미생물군집 불균형은 염증 촉진 조건을 조성하여 면역치료 독성을 증폭시킬 수 있습니다. 예를 들어, 항-CTLA-4 및 항-PD-1 치료를 받은 흑색종 환자에서 Bacteroides intestinalis의 높은 풍부도는 대장염 및 점막 IL-1β의 상향 조절과 연관되었습니다56. 또한 생쥐 연구에서 항생제 치료가 면역작용제 치료로 인한 대장염, CRS 및 간 손상을 감소시킬 수 있음을 보여주어 미생물군집에 의한 메커니즘을 시사합니다183. 그러나 항생제 사용은 CD19 표적 CAR-T 치료를 받는 환자에서 신경독성 증가와도 연관되었습니다71. 흥미롭게도, 기저 장내 미생물군 구성은 치료 효과와 독성을 모두 예측할 수 있습니다. 항-CTLA-4 치료를 받은 전이성 흑색종 환자에서, Faecalibacterium 및 기타 Firmicutes의 풍부함은 치료 반응 개선과 연관되었으나 더 높은 irAE를 보인 반면, Bacteroidetes는 더 나쁜 반응과 낮은 irAE 발생률과 연관되었습니다—이를 “효능-독성 결합 효과”라고 합니다184.

이러한 결과는 면역치료에서 미생물군집 매개 면역 조절의 복잡하고 개인화된 특성을 강조한다. 그러나 장내 미생물군집의 작용 기전은 복잡하고 개인차가 크며, 그 조절 역할을 임상 치료의 새로운 전략으로 전환하기 전에 장내 미생물군집의 정확한 경로를 규명하기 위한 추가 연구가 필요하다.

종양 내 미생물군집: 종양 미세환경(TME) 및 면역치료 반응의 핵심 조절자

종양 미세환경(TME)은 종양 세포, 기질 세포, 면역 세포 및 복잡한 분자적·물리적 환경을 포함하는 정교한 생태계를 구성한다. 이 생태계의 중요하지만 종종 간과되는 구성 요소는 종양 관련 미생물군으로, 종양 부위에 본질적으로 존재하거나 다양한 생리적 경로를 통해 종양으로 이동된 박테리아, 진균, 고세균 및 바이러스로 이루어진다152,185,186. 최근 연구는 이러한 미생물 군집이 종양 발생, 진행, 전이 및 암 치료 반응에서 수행하는 중추적 역할을 강조하고 있다187.

종양 내 미생물 군집의 구성과 다양성은 암 유형에 따라 변동하며, 이는 서로 다른 환경적 틈새와 종양 특이적 생리적 조건을 반영한다. 예를 들어, 유방암 조직은 다른 암에 비해 풍부한 미생물 다양성을 보이며, 주로 프로테오박테리아(Proteobacteria)와 퍼미큐테스(Firmicutes)를 보유하고 있다188. 위장관암에서는 Fusobacterium nucleatum(Fn)의 현저한 풍부화가 보고되었다189,190,191,192. 위암에서 Fn은 IL17/NF-κB 신호전달을 통해 종양 관련 호중구를 모집하여, 이들의 면역억제형 표현형으로의 분극화를 유도하고 PD-L1 발현을 증가시킨다. 역설적으로, Fn에 감염된 종양은 항-PD-L1 치료에 대한 민감도가 증가하여 면역 조절에서 이중 역할을 시사한다189. 마찬가지로, 대장직장암(CRC)에서 Fn은 Fap2 단백질을 분비하며, 이는 자연살해세포(NK 세포)의 TIGIT 수용체와 상호작용하여 그 활성을 억제하고, 골수유래억제세포(MDSCs)를 모집하며, 항종양 면역을 손상시키면서 종양 세포 증식을 촉진한다190. 또한, Fusobacterium nucleatum은 혈행성 전이를 통해 간 전이에 집락화한 후, TLR4/MyD88 신호 전달 축을 활성화하여 종양 세포의 침습성을 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다191. 비소세포폐암(NSCLC)에서는 부티레이트 생성균, 특히 로제부리아(Roseburia)가 질병 재발 및 전이와 상관관계를 보인다. 부티레이트 생성균이 풍부한 순환 미생물 DNA 시그니처 역시 재발 예측 바이오마커로 부상하며 미생물 대사산물의 임상적 중요성을 강조한다192.

미생물이 종양 진행에 미치는 영향은 다른 암 유형으로도 확장된다. 편평세포암종에서 포도상구균(Staphylococcus) 종은 장독소 B를 분비하는데, 이는 T 세포에서 CD4+ STAT5 및 HDAC-1 발현을 증가시켜 IL-9 분비를 촉진하고 암세포의 세포사멸을 유도한다193. 또한 미생물 대사산물은 DNA 손상 유도 및 발암 경로 활성화와 같은 기전을 통해 종양 발생에 상당한 영향을 미친다194. 예를 들어, 대장균(Escherichia coli)은 콜리박틴(colibactin)을 생성하여 DNA 메틸화 변화와 이중 가닥 DNA 절단을 유발한다. 마찬가지로, 프라질리스 박테로이데스(Bacteroides fragilis)는 활성산소종(ROS)을 생성하여 유전체 불안정성을 유도하고 종양 형성을 촉진한다195,196.

종양 내 미생물 군집은 종양 미세환경(TME)의 역학에 영향을 받을 뿐만 아니라, 그 형태와 기능의 피드백 조절자 역할도 한다. TME 내 저산소증, 낮은 pH, 대사 스트레스는 단성생식성 및 순수 혐기성 세균의 성장에 더 유리할 수 있다197. 예를 들어, 비피도박테리움(Bifidobacterium)은 대장직장암(CRC) 종양으로 이동하여 정착하고 증식한다198. 미생물군은 대사 및 면역 상호작용을 통해 TME에 영향을 미친다. 수많은 연구에서 특정 장내 미생물군과 그 대사산물이 삼차 림프구 구조(TLS)의 형성 및 성숙을 촉진함으로써 TME에 영향을 미친다는 사실이 입증되었다. TLS는 지역적 면역 활성화의 핵심 허브 역할을 하며, 특히 항원제시세포, T 세포, B 세포와 같은 면역 세포의 모집, 조직화 및 활성화를 촉진함으로써 강력한 항종양 면역 반응을 협응력을 발휘한다. 예를 들어, CRC 마우스 모델에서 장내 공생균인 H. hepaticus는 CD4+ T 세포를 여포 보조 T 세포(Tfh)로 분화시켜 TLS 형성을 유도함으로써 TME 내 면역 세포 침투를 강화하는 것으로 나타났습니다199. 또한 SCFA 및 트리메틸아민 N-옥사이드와 같은 미생물 대사 산물은 STING 신호 전달 경로의 활성화와 T 및 NK 세포 활동의 강화를 통해 TLS 성숙을 지원하기 위해 TME를 재구성할 수 있습니다200. 또한, 인돌 유도체, 황화수소, 담즙산 등 기타 미생물 유래 대사산물은 종양 세포 대사와 면역 항상성을 조절한다201. 장내 미생물 군집의 역동적 진화는 종양의 면역 회피 메커니즘과 밀접하게 연관되어 있다. 특정 클로스트리디움 종은 Treg 분화를 유도하는 동시에 TME 내 면역억제 확립을 억제하는 대사물을 생성한다202. 또한 락토바실러스가 생성하는 D-젖산은 M2형 TAM을 M1형으로 전환시켜 TME를 재구성하고 항종양 면역 반응을 강화할 수 있다203.

이러한 통찰을 바탕으로, 종양 관련 미생물군집과 그 대사물을 표적화하는 것이 유망한 치료 전략으로 부상하고 있다. 합성 미생물군집 개입, 특정 종양 관련 박테리아에 대한 억제제, 또는 미생물군집 기반 대사물 조절은 발암성 미생물 상호작용을 효과적으로 차단하여 면역 반응성과 치료 효능을 향상시킬 수 있다. 따라서 향후 연구는 다양한 암 유형에 걸친 종양 내 미생물군집의 포괄적 특성화와 미생물-종양-면역 상호작용의 정확한 분자적 메커니즘 규명을 우선시해야 한다. 이러한 접근법은 맞춤형 암 면역치료 전략을 최적화하고 궁극적으로 다양한 악성 종양 환자의 예후를 개선할 상당한 잠재력을 지닌다.

Strategies for gut microbiota intervention combined with immunotherapy

The composition and diversity of the gut microbiota are closely linked to the efficacy of cancer therapies. Beyond merely understanding these associations, researchers are now exploring ways to modulate the microbiota to enhance immunotherapy effectiveness and reduce toxicity. Strategies for microbiota-targeted interventions combined with immunotherapy include antibiotics, FMT, probiotics, dietary and prebiotic-based approaches, and engineered microbiota therapies (Fig. 4). A multitude of pertinent clinical trials are currently ongoing, and a comprehensive review of studies pertaining to these therapeutic strategies from recent years is provided below.

면역치료와 결합된 장내 미생물군집 개입 전략

장내 미생물군집의 구성과 다양성은 암 치료 효과와 밀접하게 연관되어 있다. 이러한 연관성을 단순히 이해하는 것을 넘어, 연구자들은 현재 면역치료 효과를 높이고 독성을 줄이기 위해 미생물군집을 조절하는 방법을 모색하고 있습니다. 면역치료와 결합된 미생물군집 표적 중재 전략에는 항생제, FMT(분변 미생물군집 이식), 프로바이오틱스, 식이 및 프리바이오틱스 기반 접근법, 그리고 공학적으로 설계된 미생물군집 치료법이 포함됩니다(그림 4). 현재 다수의 관련 임상시험이 진행 중이며, 최근 몇 년간 이러한 치료 전략과 관련된 연구에 대한 포괄적인 검토를 아래에 제시합니다.

Fig. 4: Therapeutic strategies combining gut microbial interventions with immunotherapy.

FMT, fecal microbiota transplantation. Gut microbiota modulation through different approaches, including antibiotics, FMT, probiotics, diet and prebiotics, and other strategies, has been shown to influence immunotherapy outcomes. Selective antibiotics, such as vancomycin and tigecycline, can be beneficial, whereas broad-spectrum antibiotics may negatively impact treatment response. FMT, administered via oral capsules, colonoscopy, or gastroscopy, facilitates the transfer of beneficial gut microbiota from immunotherapy-responsive donors to patients. The use of probiotics, including Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium butyricum, and Akkermansia, supports a favorable gut microbial composition. Diet and prebiotics, such as inulin gel, pectin, high-fiber diets, fasting-mimicking diets, and ketogenic diets, contribute to microbiota modulation and immune system support. Additionally, other strategies, including engineered microorganisms, microbial peptides, and microbial metabolites, represent emerging therapeutic approaches. These interventions collectively contribute to optimizing gut microbiota composition, thereby promoting immune responses and enhancing immunotherapy efficacy.

그림 4: 장내 미생물 개입과 면역요법을 결합한 치료 전략.

FMT, 분변 미생물군 이식. 항생제, FMT, 프로바이오틱스, 식이 및 프리바이오틱스, 기타 전략 등 다양한 접근법을 통한 장내 미생물군 조절이 면역요법 결과에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 반코마이신 및 티게사이클린과 같은 선택적 항생제는 유익할 수 있는 반면, 광범위 항생제는 치료 반응에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 경구 캡슐, 대장내시경 또는 위내시경을 통해 시행되는 FMT는 면역요법에 반응하는 기증자의 유익한 장내 미생물을 환자에게 이식하는 것을 용이하게 합니다. 락토바실러스, 비피도박테리움, 클로스트리디움 부티리쿰, 아커만시아 등 프로바이오틱스의 사용은 유리한 장내 미생물 구성을 지원합니다. 이눌린 젤, 펙틴, 고섬유질 식이, 단식 모방 식이, 케톤 생성 식이와 같은 식이 및 프리바이오틱스는 미생물군 조절과 면역 체계 지원에 기여합니다. 또한, 공학적으로 설계된 미생물, 미생물 펩타이드, 미생물 대사산물 등 다른 전략들도 새롭게 등장하는 치료 접근법을 나타냅니다. 이러한 중재들은 종합적으로 장내 미생물군 구성을 최적화하여 면역 반응을 촉진하고 면역요법 효능을 향상시키는 데 기여합니다.

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Antibiotics

The utilization of antibiotics in the management of patients with malignant tumors is predominantly driven by postoperative prophylactic infections, treatment-related infections, and the management of comorbidities. However, these interventions inevitably alter the gut microbiota, potentially affecting immunotherapy outcomes204,205,206. Preclinical and clinical studies suggest that antibiotic use, particularly broad-spectrum antibiotics, may impair ICI efficacy (Table 2)95,207,208,209,210,211,212,213,214,215,216,217,218,219,220,221,222,223,224,225,226,227,228. In mouse models of NSCLC and melanoma, antibiotics such as vancomycin, ampicillin, metronidazole, and neomycin disrupted IL-17-producing γδT17 cells, promoting tumor metastasis229. Clinical studies have similarly reported reduced progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients with advanced RCC and NSCLC who received antibiotics prior to ICI therapy230. The results of a retrospective analysis and two clinical studies related to ICI for NSCLC showed that both antibiotics and another microbiologically modifiable proton pump inhibitor significantly shortened PFS and OS in patients treated with atalizumab231. These findings suggest a pivotal role for the antibiotic-influenced gut microbiota in ICI treatment.

항생제

악성 종양 환자 관리에서 항생제 사용은 주로 수술 후 예방적 감염, 치료 관련 감염, 동반 질환 관리에 의해 주도됩니다. 그러나 이러한 개입은 필연적으로 장내 미생물군집을 변화시켜 면역치료 결과에 잠재적 영향을 미칠 수 있습니다204,205,206. 전임상 및 임상 연구에 따르면 항생제 사용, 특히 광범위 항생제는 면역관문억제제(ICI) 효능을 저해할 수 있습니다 (Table 2)95,207,208,209,210,211,212,213,214,215,216,217,218,219,220,221,222,223,224,225,226,227,228. 비소세포폐암(NSCLC) 및 흑색종 마우스 모델에서 반코마이신, 암피실린, 메트로니다졸, 네오마이신과 같은 항생제는 IL-17 생성 γδT17 세포를 교란시켜 종양 전이를 촉진했습니다229. 임상 연구에서도 ICI 치료 전 항생제를 투여받은 진행성 신세포암(RCC) 및 NSCLC 환자에서 무진행 생존 기간(PFS)과 전체 생존 기간(OS)이 감소한 것으로 보고되었습니다230. NSCLC에 대한 ICI 관련 후향적 분석 및 두 임상 연구 결과에 따르면, 항생제와 미생물학적으로 조절 가능한 또 다른 약물인 프로톤 펌프 억제제 모두 아탈리주맙 치료 환자에서 PFS와 OS를 유의하게 단축시켰다231. 이러한 결과는 항생제 영향 하의 장내 미생물군이 ICI 치료에서 중추적 역할을 함을 시사한다.

Table 2 Some Clinical studies of Antibiotic-modulated immunotherapy

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The impact of antibiotics on tumor immunotherapy is also related to the duration of patient exposure to antibiotics. A multicenter prospective study reported that antibiotic treatment given prior to, but not at the time of, ICI treatment were associated with poorer response and lower OS118. Conversely, another study suggested that antibiotic use within 30 days before or after ICI initiation correlated with improved benefit from immunotherapy213. The divergent outcomes observed in the two studies may be attributable to factors such as the timing of antibiotic administration, the specific nature of the tumor, and individual variations. A meta-analysis further highlighted the impact of antibiotic timing, showing that patients who avoided antibiotics within 42 days before ICI therapy had significantly longer OS than those who received antibiotics within 60 days prior to treatment, which is consistent with previous findings, as the microbiota returned to near-baseline levels within 42 days after administration of an antibiotic cocktail regimen (ABX) for 4 days to healthy adults208,232. The aforementioned studies underscore the pivotal role of the temporal aspect of antibiotic administration in the context of immunotherapy. Additionally, broad-spectrum antibiotics appear to have a more detrimental impact on OS compared to narrow-spectrum antibiotics226,233.

표 2 항생제 조절 면역요법에 관한 일부 임상 연구

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항생제가 종양 면역요법에 미치는 영향은 환자의 항생제 노출 기간과도 관련이 있다. 다기관 전향적 연구에 따르면, ICI 치료 시점이 아닌 그 이전에 시행된 항생제 치료는 반응률 저하 및 OS 감소와 연관되었다118. 반대로, 다른 연구에서는 ICI 시작 전후 30일 이내의 항생제 사용이 면역요법의 개선된 이점과 상관관계가 있다고 제안했습니다213. 두 연구에서 관찰된 상이한 결과는 항생제 투여 시기, 종양의 특이적 특성, 개인별 변이와 같은 요인에 기인할 수 있습니다. 메타분석은 항생제 투여 시점의 영향을 더욱 부각시켰는데, 면역관문억제제 치료 42일 전부터 항생제 사용을 피한 환자들이 치료 60일 전까지 항생제를 투여받은 환자들보다 유의하게 긴 OS를 보였으며, 이는 건강한 성인에게 4일간 항생제 복합 요법(ABX)을 투여한 후 42일 이내에 미생물 군집이 기준치 수준으로 회복된다는 기존 연구 결과와 일치한다208,232. 앞서 언급된 연구들은 면역요법 맥락에서 항생제 투여 시점의 중요성을 강조합니다. 또한 광범위 항생제는 좁은 스펙트럼 항생제에 비해 OS에 더 해로운 영향을 미치는 것으로 보입니다226,233.

Despite concerns about their negative impact on immunotherapy, certain antibiotics may enhance treatment efficacy when used selectively. Vancomycin, which targets gram-positive bacteria such as Clostridium difficile, has been shown to promote NKT cell migration and IFN-γ production, thereby inhibiting primary and metastatic HCC growth in mice109,234. A clinical trial (NCT03785210) is currently eval‎uating the efficacy of vancomycin in combination with ICIs for HCC treatment. Antibiotics may also counteract tumor-associated microbial activities that impair therapy. For example, some Clostridium species synthesize androgens, reducing the effectiveness of androgen deprivation therapy (ADT) in prostate cancer235. Vancomycin-containing antibiotic regimens may enhance ADT efficacy by eliminating these bacteria236. Similarly, tigecycline has demonstrated synergistic effects with B-cell lymphoma-2 inhibitors, suggesting potential therapeutic applications in diffuse large B-cell lymphoma237. Beyond systemic effects, localized antibiotic interventions may be particularly beneficial in tumors with a high microbial burden. The pancreas, due to its anatomical connection with the gut, harbors a substantial microbial load linked to pancreatic cancer progression and immunosuppression238,239. ABX has been shown to disrupt these microbial communities, inhibits pancreatic ductal adenocarcinoma invasion, and promotes ICI outcome by increasing the differentiation of M1 macrophages and Th1 CD4 + T cells, activating CD8 + T cells, and upregulating the expression‎ of PD-1 on effector T cells240. Additionally, ABX can reduce bacterial translocation to the liver and intestine, thereby inhibiting CRC metastasis241.

While antibiotics offer potential benefits in modulating tumor-associated microbiota, their application in cancer treatment must be carefully tailored. Factors such as the patient’s immune status, tumor genetics, TME, and antibiotic resistance should be considered. Therefore, treatment regimens should be tailored to the specific condition of the patient and can be based on pre-treatment sequencing of the gut microbiome and targeted formulation design approaches to enhance treatment efficacy while reducing disruption of the gut microbiota by broad-spectrum antibiotics.

면역요법에 대한 부정적 영향에 대한 우려에도 불구하고, 특정 항생제는 선택적으로 사용될 때 치료 효능을 향상시킬 수 있습니다. 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile)와 같은 그람양성균을 표적으로 하는 반코마이신은 NKT 세포 이동과 IFN-γ 생성을 촉진하여 생쥐에서 원발성 및 전이성 간세포암(HCC)의 성장을 억제하는 것으로 나타났습니다109,234. 현재 진행 중인 임상 시험(NCT03785210)에서는 간세포암 치료를 위해 ICIs와 병용한 반코마이신의 효능을 평가하고 있습니다. 항생제는 또한 치료를 저해하는 종양 관련 미생물 활동을 상쇄할 수 있습니다. 예를 들어, 일부 클로스트리디움 종은 안드로겐을 합성하여 전립선암에서 안드로겐 박탈 요법(ADT)의 효과를 감소시킵니다235. 반코마이신을 포함한 항생제 요법은 이러한 박테리아를 제거함으로써 ADT 효능을 향상시킬 수 있습니다236. 마찬가지로 티게사이클린은 B세포 림프종-2 억제제와 시너지 효과를 보여 확산성 대세포 B세포 림프종 치료에 잠재적 적용 가능성을 시사한다237. 전신적 효과 외에도, 국소적 항생제 개입은 미생물 부하가 높은 종양에서 특히 유익할 수 있다. 췌장은 장과의 해부학적 연결로 인해 상당한 미생물 부하를 보유하며, 이는 췌장암 진행 및 면역억제와 연관된다238,239. 항생제(ABX)는 이러한 미생물 군집을 교란시키고, 췌관 선암의 침습을 억제하며, M1 대식세포와 Th1 CD4⁺ T 세포의 분화를 증가시키고, CD8⁺ T 세포를 활성화하며, 효과기 T 세포에서 PD-1 발현을 상향 조절함으로써 면역관해제(ICI) 치료 결과를 개선하는 것으로 나타났습니다240. 또한 ABX는 간과 장으로의 세균 전이를 감소시켜 대장암 전이를 억제할 수 있다241.

항생제가 종양 관련 미생물군 조절에 잠재적 이점을 제공하지만, 암 치료에서의 적용은 신중하게 맞춤화되어야 한다. 환자의 면역 상태, 종양 유전학, 종양 미세환경(TME), 항생제 내성 등의 요인을 고려해야 한다. 따라서 치료 요법은 환자의 특정 상태에 맞춰 조정되어야 하며, 광범위 항생제에 의한 장내 미생물군 교란을 최소화하면서 치료 효능을 높이기 위해 장내 미생물군 사전 시퀀싱 및 표적 제형 설계 접근법을 기반으로 할 수 있다.

FMT

FMT refers to the reconstitution of a new intestinal flora by transplanting functional flora from healthy human feces into a patient’s gastrointestinal tract, either orally or via colonoscopy or gastroscopy. Originally developed to treat refractory Clostridium difficile infections, FMT has since been explored for other gastrointestinal disorders such as Crohn’s disease and ulcerative colitis242,243,244. Its potential in oncology has emerged from preclinical studies demonstrating that germ-free mice receiving fecal transplants from immunotherapy-responsive patients exhibit stronger anti-tumor immune responses compared to those receiving transplants from non-responders46,94.

Currently, clinical trials investigating FMT in cancer immunotherapy are in early stages (Table 3)244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,256,257,258,259,260,261,262,263,264,265,266,267,268,269,270,271,272,273,274,275. Two independent trials (NCT03353402 and NCT03341143) first demonstrated that FMT could overcome resistance to ICI therapy in metastatic melanoma26,55. In NCT03353402, 10 patients with PD-1–refractory melanoma underwent FMT followed by renewed anti-PD-1 therapy, resulting in tumor reduction in three patients, including two partial responses (PRs) and one complete response (CR)26. Similarly, NCT03341143 assessed FMT combined with pembrolizumab in 15 patients, yielding two PRs, one overall response (OR), and three cases of stable disease (SD) lasting over a year55. These studies also highlighted favorable immune changes, including increased CD8 + T-cell activation and reduced IL-8–expressing myeloid cells. Microbiome analysis revealed enrichment of beneficial bacteria (Bifidobacterium longum, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae) and a decline in potentially detrimental species such as Bacteroides. Additionally, microbial diversity changes correlated with increased levels of primary and secondary bile acids and benzoic acid metabolites. A subsequent FMT study (NCT03772899) differed from the two previous studies. The present study was distinctive in that its FMT donor was from a healthy individual. Although its conclusions are subject to further validation due to the trial’s small sample size and lack of a control group, the preliminary results suggest that the use of a healthy donor is also a safe alternative. Concomitantly, this prompts further inquiry into the optimal FMT donor: a cancer survivor with heightened sensitivity to immunotherapy, or a non-malignant individual devoid of a medical history74.

FMT

FMT는 건강한 사람의 대변에서 기능성 미생물을 환자의 위장관으로 경구 또는 대장내시경/위내시경을 통해 이식하여 새로운 장내 미생물군을 재구성하는 것을 의미합니다. 원래 난치성 클로스트리디움 디피실 감염 치료를 위해 개발된 FMT는 이후 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 다른 위장관 질환에 대한 적용 가능성도 탐구되어 왔습니다242,243,244. 종양학에서의 잠재력은 면역요법에 반응하는 환자의 분변 이식을 받은 무균 마우스가 비반응자의 분변 이식을 받은 마우스에 비해 더 강력한 항종양 면역 반응을 보인다는 전임상 연구에서 드러났다46,94.

Currently, clinical trials investigating FMT in cancer immunotherapy are in early stages (Table 3)244,245,246,247,248,249,250,251,252,253,254,255,256,257,258,259,260,261,262,263,264,265,266,267,268,269,270,271,272,273,274,275. 두 개의 독립적인 임상시험(NCT03353402 및 NCT03341143)에서 FMT가 전이성 흑색종에서 ICI 치료에 대한 내성을 극복할 수 있음을 최초로 입증했습니다26,55. NCT03353402에서 PD-1 불응성 흑색종 환자 10명이 FMT를 시행한 후 항-PD-1 치료를 재개한 결과, 3명의 환자에서 종양 감소가 나타났으며, 그 중 2명은 부분 반응(PR), 1명은 완전 반응(CR)을 보였습니다26. 마찬가지로, NCT03341143에서는 15명의 환자를 대상으로 펨브롤리주맙과 FMT를 병용한 치료를 평가한 결과, 2건의 PR, 1건의 전체 반응(OR), 그리고 1년 이상 지속된 3건의 안정병(SD)이 나타났습니다55. 이 연구들은 또한 CD8⁺ T세포 활성화 증가 및 IL-8 발현 골수성 세포 감소 등 유리한 면역 변화를 부각시켰다. 미생물군 분석 결과 유익균(Bifidobacterium longum, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae)이 풍부해지고 Bacteroides와 같은 잠재적 유해균이 감소한 것으로 나타났다. 또한 미생물 다양성 변화는 1차 및 2차 담즙산과 벤조산 대사산물 수치 증가와 상관관계를 보였다. 후속 FMT 연구(NCT03772899)는 이전 두 연구와 차별화되었습니다. 본 연구는 FMT 기증자가 건강한 개인이라는 점에서 독특했습니다. 시험의 작은 표본 크기와 대조군 부재로 인해 결론은 추가 검증이 필요하나, 예비 결과는 건강한 기증자 사용 역시 안전한 대안임을 시사합니다. 동시에 이는 최적의 FMT 기증자에 대한 추가 연구를 촉발합니다: 면역요법에 대한 민감도가 높아진 암 생존자, 또는 병력이 없는 비악성 개인74.

Table 3 Clinical trials of FMT interventions on immunotherapy

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Beyond tumor response, FMT is also being explored for managing irAEs, particularly in reducing steroid-refractory colitis. Trials such as NCT03819296, NCT04038619, NCT04721041, and NCT04163289 are assessing its potential to mitigate irAEs. Early studies suggest FMT is effective in treating steroid-resistant gastrointestinal graft-versus-host disease (GvHD) following hematopoietic stem cell transplantation (HSCT), with patients showing significant clinical remission276,277. Similarly, in ICI-induced colitis, case reports and small trials indicate that FMT can restore gut homeostasis, with notable increases in beneficial microbes such as Akkermansia, Blautia, and Bifidobacterium182. A study by Halsey et al. reported that 92% of 12 patients with refractory immune-mediated colitis achieved clinical remission post-FMT, accompanied by increased gut microbial diversity and enrichment of Collinsella and Bifidobacterium278. These findings, supported by numerous ongoing and completed trials, reinforce the therapeutic potential of FMT in malignancies279,280,281,282. Despite these promising outcomes, concerns remain regarding the long-term safety of FMT. In 2019, two patients developed Escherichia coli bacteremia, with one fatality, following FMT from the same donor283. This finding prompted the Food and Drug Administration (FDA) to issue a safety warning regarding the risk of infection with FMT therapy. A retrospective study further revealed that 9% of screened donors carried multidrug-resistant organisms, highlighting the need for stringent donor screening protocols, particularly for immunocompromised patients284.

However, not all PD-1–refractory patients respond to renewed therapy after FMT, likely due to factors such as immunosuppression, donor-recipient microbiota incompatibility, or suboptimal FMT delivery methods. Additionally, there are many off-target microbiota components in donor feces that are transplanted into recipients that have unknown effects. Future research should focus on refining microbiota transfer protocols, identifying optimal donor-recipient pairings, and integrating FMT with complementary approaches to enhance antitumor efficacy.

표 3 면역요법에 대한 FMT 중재의 임상 시험

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종양 반응 외에도 FMT는 특히 스테로이드 불응성 대장염 감소에 있어 irAE(면역 관련 부작용) 관리 수단으로도 연구되고 있다. NCT03819296, NCT04038619, NCT04721041, NCT04163289 등의 임상시험은 irAE 완화 가능성을 평가 중이다. 초기 연구에 따르면 FMT는 조혈모세포이식(HSCT) 후 스테로이드 저항성 위장관 이식편대숙주병(GvHD) 치료에 효과적이며, 환자들은 상당한 임상적 관해를 보였습니다276,277. 마찬가지로, ICI로 유발된 대장염의 경우, 사례 보고 및 소규모 시험을 통해 FMT가 장의 항상성을 회복시키고, Akkermansia, Blautia 및 Bifidobacterium과 같은 유익한 미생물을 현저하게 증가시킬 수 있음을 나타냅니다182. Halsey 등의 연구에 따르면, 난치성 면역매개성 대장염 환자 12명 중 92%가 FMT 후 임상적 관해를 달성했으며, 장내 미생물 다양성 증가와 함께 콜린셀라(Collinsella) 및 비피도박테리움(Bifidobacterium)이 풍부해졌습니다278. 이러한 결과는 수많은 진행 중 및 완료된 임상시험에 의해 뒷받침되며, 악성 종양에서 FMT의 치료적 잠재력을 강화합니다279,280,281,282. 이러한 유망한 결과에도 불구하고 FMT의 장기적 안전성에 대한 우려는 지속된다. 2019년 동일 기증자로부터 FMT를 시행한 두 환자에서 대장균 균혈증이 발생했으며, 이 중 한 명은 사망했다283. 이 결과로 미국 식품의약국(FDA)은 FMT 치료의 감염 위험에 관한 안전 경고를 발령했다. 추적 연구에 따르면 선별된 기증자의 9%가 다제내성균을 보유한 것으로 밝혀져, 특히 면역저하 환자의 경우 엄격한 기증자 선별 프로토콜이 필요함을 강조한다284.

그러나 모든 PD-1 불응성 환자가 FMT 후 재치료에 반응하는 것은 아니며, 이는 면역억제, 기증자-수혜자 미생물군집 부적합성, 또는 부적절한 FMT 전달 방법 등의 요인 때문일 가능성이 있다. 또한 기증자 분변에는 수혜자에게 이식되는 수많은 표적 외 미생물군집 성분이 포함되어 있으며, 이들의 영향은 아직 알려지지 않았다. 향후 연구는 미생물군집 이식 프로토콜 개선, 최적의 기증자-수혜자 매칭 식별, 그리고 항종양 효능 증진을 위한 FMT와 보완적 접근법의 통합에 초점을 맞춰야 합니다.

Probiotics

The concept of probiotics, first introduced by Metchnikoff, refers to live microorganisms that confer health benefits when administered in sufficient quantities285,286. Preclinical studies indicate that supplementing specific gut microbes, such as Lactobacillus, Bifidobacterium, Enterococcus, Faecalibacterium, and Ruminococcaceae, can enhance tumor immunotherapy287,288,289,290,291. For instance, Bifidobacterium pseudolongum produces inosine, which activates the T cell adenosine A2A signaling pathway, improving immunotherapeutic efficacy176. Similarly, Bifidobacterium bifidum K57 supplementation has been shown to boost the immune response against the TME by enhancing CD4+ and CD8 + T cell activation and increasing IFN-γ and IL-2 secretion, thereby synergizing with anti-PD-1 therapy to reduce tumor burden290.

Advancements in NGS have identified Akkermansia as another probiotic that promotes immunotherapy292,293. In Peyer’s patches, Akkermansia induces an increase in Tfh cells, while its outer membrane protein, Amuc, triggers adaptive immune responses by activating the TLR2 signaling pathway and decreasing immunosuppressive Treg cell levels294,295. In addition, commensal bacterial strains contribute to immunotherapy by maintaining gut homeostasis. Tanoue et al. isolated 11 bacterial strains from healthy donors that induced IFN-γ production by CD8 + T cells, thereby enhancing ICI efficacy in murine tumor models296. While some Clostridium species are linked to colon carcinogenesis, others, such as Roseburia intestinalis, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, and Anaerostipes caccae, have demonstrated tumor-suppressive properties by activating and infiltrating intratumoral CD8+ T cells, effectively reducing tumor growth297.

These studies suggest that the interaction between the gut microbiota and the tumor and immune system may involve more complex processes.

Early clinical trials have explored probiotics to modulate the gut microbiota and enhance antitumor immunity in cancer patients. Probiotic strains with anti-inflammatory and mucosal-protective properties, such as Lactobacillus and Bifidobacterium, have been used to mitigate chemotherapy- and radiotherapy-induced toxicity298,299,300. Consoli et al. reported that probiotic treatment significantly reduced IL-1β, IL-10, and IL-23A mRNA levels in colonic mucosa, leading to a lower incidence of postoperative infections301. A clinical trial in CRC patients found that supplementation with Bifidobacterium lactis and Lactobacillus increased butyrate-producing bacteria, particularly Faecalibacterium and Clostridiales spp., in tumor, mucosal, and fecal microbiota, further supporting the role of probiotics in enhancing antitumor responses302. Several ongoing clinical trials are eval‎uating the safety and efficacy of probiotics in combination with ICI therapy (Table 4)303,304,305,306,307,308,309,310,311,312,313,314,315,316,317. MRx0518, a flagellin-producing probiotic, activates TLR5 and NF-κB signaling pathways to exert antitumor effects318. A phase 1/2 trial combining MRx0518 with pembrolizumab met its primary efficacy endpoint in RCC patients, though the pharmaceutical company later withdrew from development due to financial constraints319. Retrospective analyses have shown that Clostridium butyricum CBM588 significantly PFS and OS in NSCLC patients receiving anti-PD-1 therapy, even among those who also received antibiotics320. In a phase I clinical trial (NCT03829111), CBM588 significantly extended PFS in metastatic RCC patients, with a response rate of 58% when combined with an ICI, compared to 20% with ICI alone27. Additionally, CBM588 improved ICI efficacy in NSCLC patients treated with proton pump inhibitors (PPIs)321. Another promising probiotic, Bifidobacterium bifidum EDP1503, enhances the CD8 + T cell-to-Treg cell ratio, and preliminary results from a phase I clinical trial (NCT03775850) suggest it is safe and well tolerated in combination with pembrolizumab322.

프로바이오틱스

메트니코프가 최초로 소개한 프로바이오틱스 개념은 충분한 양으로 투여될 때 건강상의 이점을 제공하는 생균체를 의미합니다285,286. 전임상 연구에 따르면 락토바실러스, 비피도박테리움, 엔테로코커스, 파칼리박테리움, 루미노코카세아과와 같은 특정 장내 미생물을 보충하면 종양 면역요법의 효과를 높일 수 있습니다287,288,289,290,291. 예를 들어, 비피도박테리움 슈도롱검(Bifidobacterium pseudolongum)은 이노신을 생성하여 T 세포 아데노신 A2A 신호 전달 경로를 활성화하고, 면역 치료 효능을 개선합니다176. 마찬가지로, 비피도박테리움 비피덤 K57 보충은 CD4+ 및 CD8+ T 세포 활성화를 강화하고 IFN-γ 및 IL-2 분비를 증가시켜 TME에 대한 면역 반응을 촉진함으로써 항-PD-1 치료와 시너지 효과를 발휘하여 종양 부하를 감소시키는 것으로 나타났습니다290.

NGS 기술의 발전으로 아커만시아(Akkermansia)가 면역요법을 촉진하는 또 다른 프로바이오틱스임이 확인되었다292,293. 페이어 패치(Peyer’s patches)에서 아커만시아는 Tfh 세포 증가를 유도하며, 그 외막 단백질인 Amuc는 TLR2 신호전달 경로를 활성화하고 면역억제성 Treg 세포 수치를 감소시켜 적응면역 반응을 유발한다294,295. 또한 공생 세균 균주는 장 내 항상성 유지로 면역치료에 기여한다. 타노우에 등은 건강한 기증자로부터 CD8⁺ T 세포의 IFN-γ 생산을 유도하여 생쥐 종양 모델에서 ICI 효능을 향상시키는 11종의 세균 균주를 분리했다296. 일부 클로스트리디움 종은 대장암 발병과 관련이 있지만, 로제부리아 인테스티날리스(Roseburia intestinalis), 유박테리움 할리(Eubacterium hallii), 파칼리박테리움 프라우스니치이(Faecalibacterium prausnitzii), 아나에로스티페스 카카에(Anaerostipes caccae)와 같은 다른 종들은 종양 내 CD8+ T 세포를 활성화하고 침투시켜 종양 성장을 효과적으로 감소시킴으로써 종양 억제 특성을 입증했습니다297. 이러한 연구들은 장내 미생물군과 종양 및 면역 체계 간의 상호작용이 더 복잡한 과정을 수반할 수 있음을 시사합니다.

초기 임상 시험에서는 장내 미생물 군집을 조절하고 암 환자의 항종양 면역력을 강화하기 위한 프로바이오틱스를 탐구했습니다. 락토바실러스(Lactobacillus) 및 비피도박테리움(Bifidobacterium)과 같이 항염증 및 점막 보호 특성을 가진 프로바이오틱 균주는 화학요법 및 방사선 치료로 인한 독성을 완화하는 데 사용되어 왔습니다298,299,300. Consoli 등은 프로바이오틱스 치료가 대장 점막에서 IL-1β, IL-10 및 IL-23A mRNA 수준을 현저히 감소시켜 수술 후 감염 발생률을 낮추는 것으로 보고했습니다301. 대장암 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 비피도박테리움 락티스(Bifidobacterium lactis)와 락토바실러스(Lactobacillus) 보충은 종양, 점막 및 대변 미생물군에서 부티레이트 생성 박테리아, 특히 파켈리박테리움(Faecalibacterium) 및 클로스트리디알레스(Clostridiales) 종을 증가시켜 항종양 반응 강화에 프로바이오틱스의 역할을 더욱 뒷받침했습니다302. Several ongoing clinical trials are eval‎uating the safety and efficacy of probiotics in combination with ICI therapy (Table 4)303,304,305,306,307,308,309,310,311,312,313,314,315,316,317. 편모 단백질 생성 프로바이오틱스인 MRx0518은 TLR5 및 NF-κB 신호 전달 경로를 활성화하여 항종양 효과를 발휘합니다318. MRx0518과 펨브롤리주맙을 병용한 1/2상 임상시험은 신세포암 환자에서 1차 효능 평가 변수를 충족했으나, 제약사는 재정적 제약으로 인해 이후 개발을 중단했다319. 후향적 분석에 따르면, 항-PD-1 치료를 받는 비소세포폐암 환자에서 클로스트리디움 부티리쿰 CBM588은 항생제를 병용한 환자군에서도 무진행 생존기간(PFS)과 전체 생존기간(OS)을 유의미하게 개선했다320. 1상 임상시험(NCT03829111)에서 CBM588은 전이성 신세포암 환자에서 무진행 생존 기간(PFS)을 유의하게 연장했으며, 면역관문억제제(ICI) 단독 투여 시 20%였던 반응률이 ICI 병용 시 58%로 증가했다27. 또한 CBM588은 양성자 펌프 억제제(PPI)를 복용 중인 비소세포폐암 환자에서 ICI 효능을 향상시켰다321. 또 다른 유망한 프로바이오틱스인 비피도박테리움 비피덤 EDP1503은 CD8⁺ T 세포 대 Treg 세포 비율을 향상시키며, 1상 임상시험(NCT03775850)의 예비 결과는 펨브롤리주맙과 병용 시 안전하고 내약성이 양호함을 시사한다322.

Table 4 Clinical trials of probiotics interventions on immunotherapy

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Despite their demonstrated benefits in non-neoplastic diseases, probiotic-based cancer therapies remain underexplored, with only a limited number of clinical trials available for validation323,324. The heterogeneity of commercial probiotics and the lack of standardized quality control raise concerns about their integration with immunotherapy. Indeed, studies have demonstrated that patients who consume sufficient dietary fiber and do not utilize probiotics tend to exhibit optimal efficacy with immunotherapy28. Moreover, recent studies suggest that specific gut microbes may enhance anti-tumor immune responses by influencing TLS within the TME, which are closely linked to patient responses to ICI therapy200,325,326. These emerging insights highlight the potential for developing targeted microbiota-based interventions to optimize cancer immunotherapy.

표 4 면역요법에 대한 프로바이오틱스 중재의 임상시험

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비종양성 질환에서 입증된 이점에도 불구하고, 프로바이오틱스 기반 암 치료법은 검증 가능한 임상시험이 제한적일 정도로 여전히 충분히 연구되지 않았습니다323,324. 상업용 프로바이오틱스의 이질성과 표준화된 품질 관리의 부재는 면역요법과의 통합에 대한 우려를 제기합니다. 실제로 연구에 따르면 충분한 식이섬유를 섭취하고 프로바이오틱스를 사용하지 않는 환자들이 면역요법에서 최적의 효능을 보이는 경향이 있다28. 또한 최근 연구들은 특정 장내 미생물이 종양 미세환경(TME) 내 종양 관련 염증(TLS)에 영향을 미쳐 항종양 면역 반응을 강화할 수 있음을 시사하며, 이는 환자의 면역관문억제제(ICI) 치료 반응과 밀접하게 연관되어 있다200,325,326. 이러한 새로운 통찰은 암 면역요법을 최적화하기 위한 표적화된 미생물군 기반 중재법 개발 가능성을 부각시킨다.

Diet and prebiotics

Beyond direct modulation of the gut microbiota, dietary interventions can significantly influence microbial composition, bacterial metabolites, and immune responses327,328,329. Preclinical studies suggest that dietary strategies such as caloric restriction, intermittent fasting, high-fiber diets, ketogenic diets, and targeted micronutrient supplementation can enhance immunotherapy by reshaping gut microbiota composition330,331,332,333,334,335. For example, dietary restriction in mice promotes the accumulation of memory T cells in the bone marrow, strengthening immune responses against infections and tumors336. Consistent with the previous study, during chronic or intermittent fiber deficiency, the gut microbiota utilizes host-secreted mucus glycoproteins as a nutrient source, leading to a disruption of the colonic mucosal barrier and inducing a decrease in Bifidobacterium abundance and an increase in Mucococcus abundance28,337. Consequently, a poor response to anti-PD-1 therapy was observed in mice fed a low-fiber diet28. A ketogenic diet and its primary metabolite, 3-hydroxybutyrate, have been shown to enhance anti-PD-1 therapy by preventing PD-L1 upregulation in bone marrow cells and promoting the expansion of CXCR3+ T cells328. In addition, a serine/glycine-free diet has been shown to slow CRC growth while promoting the accumulation of cytotoxic T cells to enhance anti-tumor immunity. And blocking the PD-1/PD-L1 pathway further enhances the effects of this dietary approach, which highlight the potential of combining the serine/glycine-free diet with immunotherapy338.

Clinical studies further support the role of diet in immunotherapy outcomes. An analysis by Wastyk et al. found that high-fiber and fermented food diets influenced gut microbiota and immune function in distinct ways: high-fiber diets increased carbohydrate-active enzymes involved in glycan metabolism with moderate effects on microbial diversity, while fermented diets enhanced microbial diversity and reduced inflammatory markers339. A prospective study of melanoma patients undergoing ICI therapy across multiple cohorts found that higher dietary fiber intake correlated with better clinical outcomes, particularly in patients with greater bacterial diversity65. Additionally, dietary fiber produces SCFAs, such as butyrate, which can directly activate tumor-fighting CD8+ T cells and enhance anti-PD-1 therapy109,339,340. However, conflicting evidence suggests that elevated SCFA levels in peripheral blood may limit anti-CTLA-4 efficacy, indicating that the role of metabolites in antitumor immunity may vary across tissues341. Therefore, precision in dietary interventions is crucial for optimizing their therapeutic potential.

Prebiotics, a more targeted dietary approach, are chemically defined non-digestible fibers—primarily oligosaccharides and polysaccharides such as inulin and pectin—that selectively promote the growth of beneficial gut microbes342,343,344. Prebiotics improve epithelial integrity, enhance mucosal barrier function, and activate innate immune cells, contributing to improved immunotherapy outcomes345,346,347,348. Han et al. demonstrated that an oral inulin gel, designed to release in the colon, effectively modulated gut microbiota, promoted SCFA metabolism, induced systemic memory T cell responses, and strengthened anti-PD-1 therapy349. Meanwhile, pectin has been shown to enhance ICI efficacy through multiple mechanisms and it improves anti-PD-1 responses in colorectal cancer by increasing butyrate-producing gut flora and modulating T cell infiltration into the TME350. Additionally, pectin has been linked to increased abundance of mucophilic bacilli, which produce cyclic AMP and activate STING signaling, resulting in type I interferon-mediated immunity229.

Other prebiotics, such as polysaccharides derived from medicinal plants, have also shown promise. Ginseng polysaccharides have been found to enhance anti-PD-1 therapy by remodeling gut metabolite composition, altering tryptophan metabolism, and suppressing Treg cell responses351. Similarly, polyphenol-rich Kamagra supplementation in mice increased gut microbial diversity and boosted beneficial bacteria such as Ruminococcaceae, Oscillospiraceae, and Akkermansia muciniphila352. These changes improved the CD8+ T/Treg cell ratio in the TME and reversed ICI resistance. Unlike whole-food dietary interventions, these extracted or modified prebiotics allow for more precise modulation of gut microbiota and offer potential for targeted immunotherapy enhancements. Building on these findings, a number of clinical trials of dietary or prebiotic interventions for tumor immunotherapy are underway (Table 5)353,354,355,356,357,358,359,360,361,362,363,364,365,366,367. We look forward to the results of these clinical trials.

식이 및 프리바이오틱스

장내 미생물군집의 직접적 조절을 넘어, 식이 개입은 미생물 구성, 세균 대사산물 및 면역 반응에 상당한 영향을 미칠 수 있다327,328,329. 전임상 연구에 따르면, 열량 제한, 간헐적 단식, 고섬유질 식이, 케톤 생성 식이, 표적 미량영양소 보충과 같은 식이 전략은 장내 미생물군 구성 재편성을 통해 면역요법을 강화할 수 있다330,331,332,333,334,335. 예를 들어, 생쥐에서 식이 제한은 골수 내 기억 T 세포 축적을 촉진하여 감염 및 종양에 대한 면역 반응을 강화한다336. 이전 연구와 일관되게, 만성적 또는 간헐적 섬유질 결핍 시 장내 미생물은 숙주 분비 점막 당단백질을 영양원으로 활용하여 대장 점막 장벽을 파괴하고 비피도박테리아(Bifidobacterium)의 풍부도는 감소시키며 뮤코코쿠스(Mucococcus)의 풍부도는 증가시킵니다28,337. 결과적으로 저섬유질 식이를 섭취한 생쥐에서는 항-PD-1 치료에 대한 반응이 저조하게 관찰되었다28. 케톤 생성 식이 및 그 주요 대사산물인 3-하이드록시부티레이트는 골수 세포에서 PD-L1의 상향조절을 방지하고 CXCR3+ T 세포의 증식을 촉진함으로써 항-PD-1 치료 효과를 향상시키는 것으로 밝혀졌다328. 또한, 세린/글리신 제거 식이요법은 대장암(CRC)의 성장을 늦추면서 세포독성 T 세포의 축적을 촉진하여 항종양 면역력을 강화하는 것으로 나타났습니다. 그리고 PD-1/PD-L1 경로를 차단하면 이 식이 접근법의 효과가 더욱 증강되어, 세린/글리신 제거 식이요법과 면역요법의 병용 가능성을 시사합니다338.

임상 연구는 면역치료 결과에 식단이 미치는 역할을 추가로 뒷받침한다. Wastyk 등의 분석에 따르면, 고섬유질 식단과 발효 식품 식단은 장내 미생물군집과 면역 기능에 서로 다른 방식으로 영향을 미쳤다: 고섬유질 식단은 당류 대사 관련 탄수화물 활성 효소를 증가시키면서 미생물 다양성에 중간 정도의 영향을 미친 반면, 발효 식단은 미생물 다양성을 증진시키고 염증 표지자를 감소시켰다339. 다중 코호트에서 ICI 치료를 받는 흑색종 환자를 대상으로 한 전향적 연구에서는 식이 섬유 섭취량이 높을수록 임상 결과가 더 우수했으며, 특히 미생물 다양성이 높은 환자에서 이 같은 경향이 두드러졌습니다65. 또한 식이 섬유는 부티레이트와 같은 SCFA(단쇄 지방산)를 생성하는데, 이는 종양 퇴치 CD8+ T 세포를 직접 활성화하고 항-PD-1 치료 효과를 증강시킬 수 있습니다109,339,340. 그러나 상충되는 증거에 따르면 말초혈액 내 SCFA 수치 상승이 항-CTLA-4 효능을 제한할 수 있어, 항종양 면역에서 대사 산물의 역할이 조직에 따라 다를 수 있음을 시사한다341. 따라서 식이 중재의 정밀성은 치료 잠재력을 최적화하는 데 매우 중요하다.

프리바이오틱스는 보다 표적화된 식이 접근법으로, 화학적으로 정의된 비소화성 섬유질(주로 이눌린 및 펙틴과 같은 올리고당 및 다당류)로, 유익한 장내 미생물의 성장을 선택적으로 촉진합니다342,343,344. 프리바이오틱스는 상피 세포의 무결성을 개선하고, 점막 장벽 기능을 강화하며, 선천성 면역 세포를 활성화하여 면역요법 결과 개선에 기여한다345,346,347,348. 한(Han) 등은 대장에서 방출되도록 설계된 경구용 이눌린 젤이 장내 미생물군을 효과적으로 조절하고, 단쇄지방산(SCFA) 대사를 촉진하며, 전신 기억 T 세포 반응을 유도하고, 항-PD-1 치료 효과를 강화함을 입증했다349. 한편, 펙틴은 다양한 기전을 통해 면역관문억제제(ICI) 효능을 향상시키는 것으로 나타났으며, 부티레이트 생성 장내 미생물을 증가시키고 종양 미세환경(TME) 내 T 세포 침투를 조절함으로써 대장암에서 항-PD-1 반응을 개선한다350. 또한 펙틴은 사이클릭 AMP를 생성하고 STING 신호전달을 활성화하여 제1형 인터페론 매개 면역을 유도하는 점액성 간균의 풍부도 증가와 연관되어 있다229.

약용 식물 유래 다당류와 같은 다른 프리바이오틱스도 유망한 결과를 보였다. 인삼 다당류는 장내 대사산물 구성을 재구성하고 트립토판 대사를 변화시키며 Treg 세포 반응을 억제함으로써 항-PD-1 치료 효과를 증강시키는 것으로 밝혀졌다351. 마찬가지로, 폴리페놀이 풍부한 카마그라를 생쥐에게 보충한 결과 장내 미생물 다양성이 증가하고 루미노코카세아, 오실로스피라세아, 아케르만시아 뮤시니필라352와 같은 유익한 박테리아가 증가했습니다. 이러한 변화로 TME에서 CD8+ T/Treg 세포 비율이 개선되고 ICI 내성이 역전되었습니다. 전체 식품 식이 개입과 달리, 이러한 추출 또는 변형된 프리바이오틱스는 장내 미생물군을 보다 정밀하게 조절할 수 있게 하며 표적 면역요법 강화의 잠재력을 제공한다. Building on these findings, a number of clinical trials of dietary or prebiotic interventions for tumor immunotherapy are underway (Table 5)353,354,355,356,357,358,359,360,361,362,363,364,365,366,367. We look forward to the results of these clinical trials.

Table 5 Clinical trials of diet and prebiotics interventions on immunotherapy

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Other strategies such as engineered microorganisms

Advancements in synthetic biology have enabled the genetic modification of bacteria to selectively target tumors. Engineered strains such as Salmonella, Escherichia coli, and Bifidobacterium can colonize the TME, exert immunogenic effects, and locally release therapeutic agents to enhance immune-mediated tumor clearance368,369,370,371. For instance, L-arginine plays a crucial role in T cell metabolism, supporting their survival and anti-tumor activity372. The engineered probiotic Escherichia coli Nissle 1917 has been designed to colonize tumors and convert ammonia, a metabolic byproduct, into L-arginine, thereby promoting CD4 + T and CD8 + T cell infiltration and enhancing the efficacy of anti-PD-L1 therapy373. Another engineered strain, SYNB1891, derived from E. coli Nissle, stimulates STING activation in antigen-presenting cells (APCs), triggering innate immune pathways that contribute to anti-tumor immunity374. Although a clinical trial (NCT04167137) eval‎uating SYNB1891 in combination with atezolizumab for advanced solid tumors was paused due to funding constraints, its potential remains promising. Chowdhury et al. engineered a non-pathogenic E. coli strain to target lysis and release anti-CD47 nanoantibodies in the tumor microenvironment.CD47 is overexpressed in a variety of human cancers, and inhibition of its function promotes tumor phagocytosis by immune cells. The engineered bacteria showed significant anti-tumor effects in a mouse model, promoting the activation of tumor-infiltrating T cells, stimulating rapid tumor regression and inhibiting metastasis, thereby prolonging the survival of the mice375.

Recent studies have further expanded the use of engineered microorganisms in tumor immunotherapy. Engineered E. coli Nissle 1917 strains have been developed to deliver tumor-specific neoantigens, and stimulate a robust anti-tumor immune response by activating DCs, NK cells, and tumor-infiltrating T cells. This targeted approach enhances immunotherapy specificity while minimizing toxicity to normal tissues376. Other strategies include using engineered E. coli to deliver an IL-18 mutant, which significantly boosts CD8 + T cell and NK cell activity, suppresses tumor growth, and enhances the tumor-targeting abilities of CAR-NK cells377. Several engineered bacterial strains, such as ADXS11-001, Ty21a, JNJ-64041809, and VXM01, have also demonstrated potential in immunotherapy by leveraging tumor-specific antigen presentation378,379,380,381,382,383. In addition, Chen et al. genetically engineered the skin-dwelling bacterium Staphylococcus epidermidis to express tumor antigens, thereby eliciting T-cell responses against melanoma. Following colonization, these engineered bacteria induce tumor-specific T cells that mature, enter systemic circulation, and infiltrate both local and metastatic tumor sites which exert cytotoxic effects and suppress tumor growth384. Notably, recent studies have identified that microbiota, such as Bifidobacterium and Lactobacillus derive vesicles—such as outer membrane vesicles (OMVs) and extracellular vesicles (EVs)—that have the ability to deliver immunomodulatory molecules, antigens, or adjuvants to immune cells385,386,387. For example, Lactobacillus-derived EVs can inhibit colon tumor formation by modulating the SIRT5/p53 axis and thereby inhibiting colon tumor formation. These studies further expand the scope of microbiota-based oncology interventions.

Beyond engineered bacteria, other microbiota-based approaches are being explored to improve immunotherapy. Phage therapy, particularly CRISPR-Cas3 engineered phages, can modulate the gut microbiota, immune system, and TME388,389,390,391,392. Microbial metabolites, such as valproic acid (VPA), function as histone deacetylase (HDAC) inhibitors, influencing immune signaling pathways and promoting tumor cell apoptosis393. Clinical trials assessing VPA in combination with immune checkpoint inhibitors (NCT02446431, NCT02624128, NCT01106872) are underway. Small-molecule peptides derived from the microbiota also hold promise394. EO2401, a microbial peptide that mimics tumor-associated antigens (TSAs), has been shown to activate memory T cells and elicit a strong immune response395. In the ROSALIE Phase 1/2 trial, EO2401 combined with nivolumab and bevacizumab in glioblastoma patients led to a median survival of 14.5 months and an 18-month survival rate of 43.1%, with favorable tolerability396.

Furthermore, the field is moving towards the development of synthetic consortia with defined immunomodulatory properties and the implementation of longitudinal studies linking microbiota dynamics to the durability of therapeutic responses. By tracking temporal changes in the microbiome and immune parameters, researchers can identify predictive biomarkers of long-term response and resistance397. Meanwhile, advances in synthetic biology enable the rational design of microbial communities or synthetic constructs that integrate multiple immunoregulatory mechanisms, thus providing a multi-faceted and precise approach to cancer immunotherapy. These studies underscore the potential of microbiota-based interventions in cancer treatment. Engineered microorganisms not only provide precise modulation of the TME but may also offer systemic protection against metastasis. While challenges remain, continued research and technological advancements are expected to position microbiota-based therapies as a key component of future cancer treatment strategies.

유전자 조작 미생물 등 기타 전략

합성 생물학의 발전으로 유전자 변형 박테리아를 통해 종양을 선택적으로 표적화할 수 있게 되었다. 살모넬라, 대장균, 비피도박테리아 등의 공학적으로 설계된 균주는 종양 미세환경(TME)에 정착하여 면역원성 효과를 발휘하고, 치료제를 국소적으로 방출하여 면역 매개 종양 제거를 강화할 수 있다368,369,370,371. 예를 들어, L-아르기닌은 T 세포 대사에 중요한 역할을 하여 생존과 항종양 활성을 지원한다372. 공학화된 프로바이오틱 대장균 Nissle 1917은 종양에 정착하여 대사 부산물인 암모니아를 L-아르기닌으로 전환하도록 설계되어, CD4⁺ T 및 CD8⁺ T 세포 침투를 촉진하고 항-PD-L1 치료의 효능을 향상시킨다373. E. coli Nissle에서 파생된 또 다른 공학적으로 설계된 균주인 SYNB1891은 항원 제시 세포(APC)에서 STING 활성화를 자극하여 항종양 면역에 기여하는 선천성 면역 경로를 유발합니다374. 진행성 고형 종양에 대해 SYNB1891과 아테졸리주맙의 병용 요법을 평가하는 임상 시험(NCT04167137)은 자금 제약으로 중단되었지만, 그 잠재력은 여전히 유망합니다. Chowdhury 등은 종양 미세환경에서 용해 및 항-CD47 나노항체 방출을 목표로 비병원성 대장균 균주를 공학적으로 설계했습니다. CD47은 다양한 인간 암에서 과발현되며, 그 기능의 억제는 면역 세포에 의한 종양 식균 작용을 촉진합니다. 이 공학적으로 조작된 박테리아는 마우스 모델에서 상당한 항종양 효과를 보였으며, 종양 침윤 T 세포의 활성화를 촉진하고, 신속한 종양 퇴행을 자극하며, 전이를 억제하여 마우스의 생존 기간을 연장했습니다375.

최근 연구에서는 종양 면역치료에서 공학적으로 설계된 미생물의 활용 범위를 더욱 확장하였다. 종양 특이적 신항원 전달을 위해 설계된 대장균 Nissle 1917 균주가 개발되었으며, 이는 수지상세포(DC), 자연살해세포(NK 세포), 종양 침윤 T 세포를 활성화하여 강력한 항종양 면역 반응을 자극한다. 이러한 표적 접근법은 정상 조직에 대한 독성을 최소화하면서 면역치료의 특이성을 향상시킨다376. 다른 전략으로는 변형된 대장균을 이용해 IL-18 돌연변이체를 전달하는 방법이 있는데, 이는 CD8⁺ T 세포 및 NK 세포 활성을 크게 증진시키고 종양 성장을 억제하며 CAR-NK 세포의 종양 표적 능력을 향상시킵니다377. ADXS11-001, Ty21a, JNJ-64041809, VXM01과 같은 여러 공학적으로 변형된 균주들도 종양 특이적 항원 제시를 활용하여 면역 치료에서 잠재력을 입증했습니다378,379,380,381,382,383. 또한 Chen 등은 피부 상주 세균인 표피 포도상구균(Staphylococcus epidermidis)을 유전자 조작하여 종양 항원을 발현하도록 함으로써 흑색종에 대한 T 세포 반응을 유도했습니다. 이 공학적으로 조작된 세균은 정착 후 종양 특이적 T 세포를 유도하며, 이 세포들은 성숙하여 전신 순환계로 진입하고 국소 및 전이성 종양 부위에 침투하여 세포독성 효과를 발휘하고 종양 성장을 억제합니다384. 특히, 최근 연구에 따르면 비피도박테리움(Bifidobacterium) 및 락토바실러스(Lactobacillus)와 같은 미생물 군집은 외막 소포(OMVs) 및 세포외 소포(EVs)와 같은 소포를 생성하며, 이러한 소포는 면역 조절 분자, 항원 또는 보조제(adjuvants)를 면역 세포에 전달하는 능력이 있는 것으로 밝혀졌습니다385,386,387. 예를 들어, 유산균 유래 엑소좀은 SIRT5/p53 축을 조절하여 대장 종양 형성을 억제할 수 있습니다. 이러한 연구들은 미생물군집 기반 종양학 중재의 범위를 더욱 확장합니다.

공학적으로 변형된 박테리아 외에도, 면역요법을 개선하기 위한 다른 미생물군집 기반 접근법들이 탐구되고 있다. 파지 치료, 특히 CRISPR-Cas3로 공학적으로 변형된 파지는 장내 미생물군집, 면역 체계 및 종양 미세환경(TME)을 조절할 수 있다388,389,390,391,392. 발프로산(VPA)과 같은 미생물 대사산물은 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제로 기능하여 면역 신호 전달 경로를 영향을 미치고 종양 세포 사멸을 촉진한다393. 면역 체크포인트 억제제와의 병용 요법으로 VPA를 평가하는 임상 시험(NCT02446431, NCT02624128, NCT01106872)이 진행 중이다. 미생물군집에서 유래된 소분자 펩타이드 역시 유망한 결과를 보여주고 있다394. 종양 연관 항원(TSAs)을 모방하는 미생물 펩타이드인 EO2401은 기억 T 세포를 활성화하고 강력한 면역 반응을 유발하는 것으로 입증되었다395. ROSALIE 1/2상 임상시험에서 EO2401을 니볼루맙 및 베바시주맙과 병용 투여한 교모세포종 환자의 경우, 중간 생존 기간이 14.5개월, 18개월 생존율이 43.1%로 나타났으며 내약성도 양호한 것으로 확인되었습니다396.

또한 해당 분야는 정의된 면역조절 특성을 지닌 합성 컨소시엄 개발과 치료 반응의 지속성과 미생물군집 역학 간의 연관성을 규명하는 종단 연구 수행으로 진화하고 있다. 미생물군집과 면역 매개변수의 시간적 변화를 추적함으로써 연구자들은 장기적 반응 및 내성의 예측 바이오마커를 식별할 수 있다397. 한편, 합성생물학의 발전은 다중 면역조절 기전을 통합한 미생물 군집 또는 합성 구조물의 합리적 설계를 가능케 하여 암 면역치료에 다각적이고 정밀한 접근법을 제공한다. 이러한 연구들은 암 치료에서 미생물군집 기반 중재의 잠재력을 강조한다. 공학적으로 설계된 미생물은 종양 미세환경(TME)의 정밀한 조절을 제공할 뿐만 아니라 전이에 대한 전신적 보호 효과도 제시할 수 있다. 아직 해결해야 할 과제가 남아 있지만, 지속적인 연구와 기술 발전으로 미생물군집 기반 치료법이 미래 암 치료 전략의 핵심 요소로 자리매김할 것으로 기대됩니다.

Challenges and future directions

Understanding the relationship between gut microbiota and immunotherapy remains complex. The microbiota influences immune responses through various mechanisms such as metabolite production and inflammation regulation, but these interactions are bidirectional—some microbial communities enhance immunity, while others suppress it. Moreover, variations in TMEs further complicate microbiota-driven immune modulation398. Many current findings are derived from animal models, yet differences in microbial composition and immune function between mice and humans limit their clinical relevance399,400. The absence of standardized research methodologies also contributes to inconsistent data, making it difficult to draw definitive conclusions. Critically, this field faces additional limitations. First, technical variability in microbiome sequencing methods—such as differences in 16S rRNA gene regions targeted, DNA extraction protocols, and sequencing platforms—can result in substantial discrepancies between studies401,402. Second, inter-trial inconsistencies, including patient selection, sample handling, and data processing, further undermine reproducibility403. FMT also suffers from significant ‘donor effects,’ where outcomes depend strongly on the specific microbiota composition of the donor, complicating interpretation and clinical standardization404. Moreover, host genetics can profoundly shape microbial composition and immune responses, yet is often underappreciated in current research designs405,406. Addressing these methodological and biological confounders is essential for the field’s progress.

Despite its promise, microbiota modulation faces significant clinical hurdles. Many studies have small sample sizes, limiting statistical power and generalizability. Standardization is another major challenge, as microbiota composition varies widely among individuals due to factors such as diet, medication use, and environmental exposure. Additionally, the lack of uniform protocols for microbiome analysis affects reproducibility. Safety concerns further complicate clinical translation—approaches like FMT may not reliably restore beneficial bacteria, and unintended microbial shifts could lead to adverse effects407. Addressing these issues will be critical for integrating microbiota-based strategies into clinical practice.

Advancements in genomics, metabolomics, and microbiomics are driving more precise microbiota research408. Non-invasive techniques, such as microbial DNA analysis from blood samples, hold potential for early cancer detection and treatment monitoring409. Emerging tools, including artificial gut models and ingestible biosensors, will enhance real-time microbiota analysis410,411. Multi-omics approaches combining microbiome, immune, and metabolic data may identify key microbial factors influencing immunotherapy responses, paving the way for targeted interventions. Notably, recent studies have revealed a significant influence of the gut microbiota on vaccine efficacy, particularly highlighting the roles of Bifidobacterium and Bacteroides412. These bacteria can interact with DCs, which are pivotal for initiating anti-tumor immune responses. Modulating the gut microbiota through dietary interventions or targeted microbial supplementation may enhance the host’s ability to recognize and respond to tumor antigens introduced by vaccines. For example, Jing et al. demonstrated that the synergistic administration of Lactobacillus rhamnosus GG and jujube powder markedly improved the efficacy of whole-cell cancer vaccines in the MC38 murine cancer model, primarily by increasing the proportion of CD8 + IFNγ + T cells413. Moreover, vaccine efficacy has been found to correlate with gut microbiota composition414. Therefore, integrating gut microbiota modulation with cancer vaccination represents a promising therapeutic strategy. As research progresses, personalized cancer immunotherapy may become a reality. Patients with an imbalanced microbiome might benefit from interventions, such as strain-specific probiotics, engineered bacterial therapies, or dietary modifications, while those with a favorable microbiota profile associated with positive immune responses may require only minor adjustments to optimize treatment outcomes. Beyond the gut, microbial communities in the oral cavity, skin, and TME may also influence immune responses, broadening the scope of personalized therapeutic strategies415,416,417.

Achieving clinical translation will require interdisciplinary collaboration among immunologists, microbiologists, oncologists, and data scientists. Large-scale, multi-center studies and standardized data collection methods are essential for generating clinically relevant insights. Artificial intelligence (AI) and machine learning can improve patient stratification and help identify microbiota-driven mechanisms that influence treatment outcomes. By integrating expertise across multiple fields, microbiota research can play a central role in advancing precision medicine for cancer treatment.

과제와 향후 방향

장내 미생물군집과 면역치료의 관계는 여전히 복잡합니다. 미생물군집은 대사산물 생성 및 염증 조절 등 다양한 기전을 통해 면역 반응에 영향을 미치지만, 이러한 상호작용은 양방향적입니다—일부 미생물 군집은 면역력을 강화하는 반면, 다른 군집은 이를 억제합니다. 게다가 종양 미세환경의 변이는 미생물군집에 의한 면역 조절을 더욱 복잡하게 만든다398. 현재 많은 연구 결과는 동물 모델에서 도출되었으나, 생쥐와 인간의 미생물 구성 및 면역 기능 차이는 임상적 관련성을 제한한다399,400. 표준화된 연구 방법론의 부재 역시 데이터 불일치를 초래하여 명확한 결론을 도출하기 어렵게 한다. 결정적으로, 이 분야는 추가적인 한계에 직면해 있다. 첫째, 미생물군집 시퀀싱 방법의 기술적 변동성—표적 16S rRNA 유전자 영역, DNA 추출 프로토콜, 시퀀싱 플랫폼의 차이 등—은 연구 간 상당한 불일치를 초래할 수 있다401,402. 둘째, 환자 선정, 샘플 처리, 데이터 처리 등을 포함한 시험 간 불일치는 재현성을 더욱 약화시킨다403. FMT는 또한 '기증자 효과'라는 중대한 문제점을 안고 있습니다. 결과는 기증자의 특정 미생물군 구성에 크게 좌우되어 해석과 임상 표준화를 복잡하게 만듭니다404. 더욱이 숙주의 유전적 요인은 미생물 구성과 면역 반응에 깊은 영향을 미칠 수 있으나, 현재 연구 설계에서는 종종 간과되고 있습니다405,406. 이러한 방법론적·생물학적 혼란 요인을 해결하는 것이 분야 발전을 위해 필수적입니다.

유망함에도 불구하고, 미생물군 조절은 상당한 임상적 장벽에 직면해 있다. 많은 연구가 표본 크기가 작아 통계적 검정력과 일반화 가능성을 제한한다. 식이, 약물 사용, 환경 노출 등의 요인으로 인해 개인 간 미생물군 구성 차이가 크므로 표준화 역시 주요 과제이다. 또한 미생물군 분석을 위한 통일된 프로토콜 부재는 재현성에 영향을 미친다. 안전성 문제 또한 임상 적용을 더욱 복잡하게 만듭니다—분변미생물이식(FMT)과 같은 접근법은 유익균을 안정적으로 회복시키지 못할 수 있으며, 의도하지 않은 미생물 변화는 부작용을 초래할 수 있습니다407. 이러한 문제 해결은 미생물군집 기반 전략을 임상 실무에 통합하는 데 핵심적일 것입니다.

유전체학, 대사체학, 미생물체학 분야의 발전은 보다 정밀한 미생물군집 연구를 주도하고 있습니다408. 혈액 샘플로부터 미생물 DNA 분석과 같은 비침습적 기법은 조기 암 검출 및 치료 모니터링에 잠재력을 지닙니다409. 인공 장 모델 및 섭취 가능한 바이오센서 등 신흥 도구는 실시간 미생물군 분석을 향상시킬 것입니다410,411. 미생물군, 면역, 대사 데이터를 결합한 다중 오믹스 접근법은 면역치료 반응에 영향을 미치는 핵심 미생물 요인을 식별하여 표적 개입의 길을 열 수 있습니다. 특히 최근 연구들은 장내 미생물군이 백신 효능에 상당한 영향을 미친다는 사실을 밝혀냈으며, 특히 비피도박테리움(Bifidobacterium)과 박테로이데스(Bacteroides)의 역할을 강조하고 있다412. 이 박테리아들은 항종양 면역 반응을 시작하는 데 핵심적인 역할을 하는 DC(수지상 세포)와 상호작용할 수 있다. 식이 개입이나 표적 미생물 보충을 통해 장내 미생물군을 조절하면, 백신에 의해 도입된 종양 항원을 인식하고 반응하는 숙주의 능력을 향상시킬 수 있다. 예를 들어, Jing 등은 락토바실러스 람노서스 GG와 대추 가루의 병용 투여가 MC38 마우스 암 모델에서 전세포 암 백신의 효능을 현저히 향상시켰으며, 이는 주로 CD8⁺ IFNγ⁺ T 세포의 비율을 증가시킴으로써 이루어졌음을 입증했습니다413. 또한 백신 효능은 장내 미생물군 구성과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌습니다414. 따라서 장내 미생물군 조절을 암 백신 접종과 통합하는 것은 유망한 치료 전략으로 제시된다. 연구가 진전됨에 따라 맞춤형 암 면역치료가 현실화될 수 있다. 미생물군집 불균형 환자는 균주 특이적 프로바이오틱스, 공학적으로 설계된 박테리아 치료법, 식이 조절 등의 중재로 혜택을 볼 수 있으며, 긍정적 면역 반응과 연관된 유리한 미생물군집 프로필을 가진 환자는 치료 결과 최적화를 위해 소규모 조정만 필요할 수 있다. 장을 넘어 구강, 피부, 종양 미세환경(TME)의 미생물 군집도 면역 반응에 영향을 미칠 수 있어 맞춤형 치료 전략의 범위를 확장한다415,416,417.

임상 적용을 위해서는 면역학자, 미생물학자, 종양학자, 데이터 과학자 간의 학제적 협력이 필요하다. 대규모 다기관 연구와 표준화된 데이터 수집 방법은 임상적으로 의미 있는 통찰력을 도출하는 데 필수적이다. 인공지능(AI)과 기계 학습은 환자 계층화를 개선하고 치료 결과에 영향을 미치는 미생물군집 기반 기전을 규명하는 데 기여할 수 있다. 다분야 전문성을 통합함으로써 미생물군집 연구는 암 치료를 위한 정밀의학 발전에 핵심적 역할을 수행할 수 있다.

결론

요약하자면, 장내 미생물군은 암 면역치료 조절에 중추적 역할을 하며 치료 효능, 환자 반응, 치료 관련 독성에 영향을 미친다. 최근 시퀀싱 기술 발전과 FMT(분변미생물이식), 프로바이오틱스, 식이 조절과 같은 미생물군 표적 중재법은 면역치료 결과 향상을 위한 새로운 길을 열었다. 그러나 개인 간 변이성과 숙주-미생물군집 상호작용의 복잡성으로 인해 이러한 연구 결과를 임상 현장에 적용하는 데는 여전히 상당한 어려움이 존재한다. 향후 연구는 다중 오믹스 접근법, 인공지능(AI), 정밀의학을 통합하여 미생물군집 구성과 면역요법 반응 간의 인과관계를 규명하는 데 집중해야 한다. 또한 미생물 대사산물이 종양 면역 미세환경에 미치는 영향 메커니즘을 탐구하는 것은 새로운 치료 전략 개발에 핵심적일 것이다. 장내 미생물군집의 잠재력을 활용함으로써, 임상의들은 면역요법 요법을 개인화하고 치료 효능을 개선하며 약물 내성을 극복할 수 있을 것입니다. 궁극적으로, 미생물군집 표적 중재의 임상적 잠재력을 완전히 실현하기 위해서는 지속적인 학제간 연구가 필수적이며, 이는 보다 효과적이고 개인화된 암 치료의 길을 열어줄 것입니다.

Conclusion

In summary, the gut microbiota plays a pivotal role in modulating cancer immunotherapy, influencing treatment efficacy, patient response, and therapy-associated toxicity. Recent advances in sequencing technologies and microbiota-targeted interventions, such as FMT, probiotics, and dietary modifications, have opened new avenues for enhancing immunotherapy outcomes. However, significant challenges remain in translating these findings into clinical practice, primarily due to inter-individual variability and the complexity of host-microbiota interactions. Future research should focus on integrating multi-omics approaches, AI, and precision medicine to establish causal relationships between microbiota composition and immunotherapy response. Additionally, exploring the mechanisms by which microbial metabolites influence tumor immune microenvironments will be crucial for developing novel therapeutic strategies. By harnessing the potential of the gut microbiota, clinicians may be able to personalize immunotherapy regimens, improve treatment efficacy, and overcome drug resistance. Ultimately, continued interdisciplinary research will be essential to fully unlock the clinical potential of microbiota-targeted interventions, paving the way for more effective and individualized cancer treatments.

Data availability

No datasets were generated or analysed during the current study.

References

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