Re: 줄기세포 분화(재생의학) 한약재 탐구 !!

[문형철]

Stem Cell Res Ther

. 2016 Aug 11;7:110. doi: 10.1186/s13287-016-0366-4

Potential role of herbal remedies in stem cell therapy: proliferation and differentiation of human mesenchymal stromal cells

Vindya Lankika Udalamaththa 1, Chanika Dilumi Jayasinghe 1, Preethi Vidya Udagama 1,✉

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PMCID: PMC4982011  PMID: 27515026

Abstract

Stem cell therapy has revolutionized modern clinical therapy with the potential of stem cells to differentiate into many different cell types which may help to replace different cell lines of an organism. Innumerous trials are carried out to merge new scientific knowledge and techniques with traditional herbal extracts that may result in less toxic, affordable, and highly available natural alternative therapeutics. Currently, mesenchyamal stromal cell (MSC) lines are treated with individual and mixtures of crude herbal extracts, as well as with purified compounds from herbal extracts, to investigate the mechanisms and effects of these on stem cell growth and differentiation. Human MSCs (hMSCs) possess multilineage, i.e., osteogenic, neurogenic, adipogenic, chondrogenic, and myogenic, differentiation abilities. The proliferative and differentiation properties of hMSCs treated with herbal extracts have shown promise in diseases such as osteoporosis, neurodegenerative disorders, and other tissue degenerative disorders. Well characterized herbal extracts that result in increased rates of tissue regeneration may be used in both stem cell therapy and tissue engineering for replacement therapy, where the use of scaffolds and vesicles with enhanced attaching and proliferative properties could be highly advantageous in the latter. Although the clinical application of herbal extracts is still in progress due to the variability and complexity of bioactive constituents, standardized herbal preparations will strengthen their application in the clinical context. We have critically reviewed the proliferative and differentiation effects of individual herbal extracts on hMSCs mainly derived from bone marrow and elaborated on the plausible underlying mechanisms of action. To be fruitfully used in reparative and regenerative therapy, future directions in this area of study should (i) make use of hMSCs derived from different non-traditional sources, including medical waste material (umbilical cord, Wharton’s jelly, and placenta), (ii) take account of the vast numbers of herbal extracts used in traditional medicine globally, and (iii) investigate the mechanisms and pathways of their effects on hMSCs.

요약

줄기세포 치료는 

줄기세포가 다양한 세포 유형으로 분화하여 

유기체의 다양한 세포주를 대체할 수 있는 잠재력을 바탕으로 

현대 임상 치료에 혁명을 일으켰습니다. 

새로운 과학 지식과 기술을 전통적인 허브 추출물과 결합하여 

독성이 적고 저렴하며 가용성이 높은 천연 대체 치료제를 개발하기 위해 

수많은 실험이 진행되고 있습니다. 

현재 

중간엽 줄기세포(MSC) 세포주를 

개별 및 혼합 허브 추출물과 허브 추출물에서 정제된 화합물로 처리하여 

줄기세포 성장과 분화에 대한 메커니즘과 효과를 조사하고 있습니다. 

인간 중간엽줄기세포(hMSC)는 

다분화능, 

즉 골 형성, 신경 발생, 지방 발생, 연골 형성, 근육 형성 등 

다양한 분화 능력을 가지고 있습니다. 

허브 추출물로 처리된 hMSC의 증식 및 분화 특성은 

골다공증, 신경 퇴행성 장애 및 기타 조직 퇴행성 장애와 같은 질병에 대한 

가능성을 보여주었습니다. 

조직 재생 속도를 증가시키는 잘 특성화된 허브 추출물은 

줄기세포 치료와 대체 요법을 위한 조직 공학 모두에 사용될 수 있으며, 

후자의 경우 부착 및 증식 특성이 강화된 스캐폴드와 소포의 사용이 매우 유리할 수 있습니다. 

허브 추출물의 임상 적용은 생

리 활성 성분의 다양성과 복잡성으로 인해 아직 진행 중이지만, 

표준화된 허브 제제는 임상 적용을 강화할 것입니다. 

우리는 주로 골수에서 유래한 hMSC에 대한 

개별 약초 추출물의 증식 및 분화 효과를 비판적으로 검토하고 

그럴듯한 기본 작용 메커니즘을 정교화했습니다. 

회복 및 재생 치료에 유용하게 사용되기 위해 이 분야의 향후 연구 방향은 

(i) 의료 폐기물(탯줄, 와튼 젤리, 태반)을 포함한 다양한 비 전통적 출처에서 추출한 hMSC를 활용하고, 

(ii) 전 세계적으로 전통 의학에서 사용되는 방대한 수의 허브 추출물을 고려하고, 

(iii) 허브 추출물이 hMSC에 미치는 영향의 메커니즘과 경로를 조사해야 합니다.

Keywords: Stem cell therapy, Human mesenchymal stromal cells, Bone marrow derived, Proliferation and differentiation effectors, Synthetic stimuli, Herbal extracts, Standardization and quality control, Reparative and regenerative therapy

Background

Stem cell therapy is at the forefront of regenerative medicine with the goal of regenerating and repairing injured tissues in the body. It is emerging as a promising therapeutic technique where tissues generated from stem cells are grafted on damaged tissue to repair and regenerate the original tissue [1]. In addition, stem cells are being investigated for their potential to produce whole organs for organ replacement. This rapidly evolving field of therapy has great promise in treating incurable diseases such as Parkinson’s disease [2], Alzheimer’s disease [3], and diabetes mellitus [4].

Stem cells possess the ability to self-renew and to differentiate into a plethora of different mature cell lineages under certain physiological or experimental conditions. Human mesenchymal stromal cells (hMSCs) are a multipotent group of cells that can be effortlessly isolated from a number of adult tissue types such as bone marrow, adipose tissue, and medical waste material such as umbilical cord and placenta [5]. These have the potential to differentiate into a wide variety of cell lineages (i.e., osteoblasts, adipocytes, chondrocytes, tenocytes, and myocytes [5]) with much promise for use in stem cell therapy. Due to these advantageous properties of MSCs, techniques for increasing MSC proliferation and differentiation are under much scrutiny. In existing stem cell therapy, extensive use of synthetic and semi-synthetic substances, i.e., recombinant cytokines and growth factors currently used as proliferative and differentiation factors in stem cell therapy, may lead to side effects and toxicity while being exorbitantly expensive. Due to these drawbacks, researchers are constantly searching for alternative natural products to be used as growth factors in stem cell therapy.

Herbal remedies have been used in traditional medicine practices for centuries for a wide range of diseases and are a promising alternative, offering substantial improvement of patient conditions and significantly decreased disease symptoms [6, 7], although the mechanisms of action of individual and mixtures of herbal plant extracts mostly remain undetermined. Investigating the proliferative, differentiation, and cytotoxic effects of different herbal extracts on stem cells may provide in-depth insights into their disease-curing mechanisms.

Low rejection rates, the availability and easy isolation of source cells, and in vitro culturing methods have made stem cell therapy advantageous over many other therapeutic methods. New technologies in the emerging field of regenerative medicine and stem cell therapy are currently under development. In the US, more than 100 companies invested nearly 850 million dollars in 2007 and over 55 products were in either clinical or preclinical trials [8]. The literature reviewed here is on recent investigations on the effects of different individual and mixtures of herbal extracts on the proliferation and differentiation of hMSCs, with their underlying mechanisms of action elucidated where possible (summarized in Fig. 1).

배경

줄기세포 치료는

신체의 손상된 조직을 재생하고 복구하는 것을 목표로 하는

재생 의학의 최전선에 서 있습니다.

줄기세포에서 생성된 조직을 손상된 조직에 이식하여

원래의 조직을 복구하고 재생하는

유망한 치료 기술로 떠오르고 있습니다 [1].

또한

줄기세포는

장기 대체를 위한 전체 장기를 생산할 수 있는 잠재력도 연구되고 있습니다.

빠르게 발전하고 있는 이 치료 분야는

파킨슨병[2], 알츠하이머병[3], 당뇨병[4] 등 난치병 치료에 큰 가능성을 가지고 있습니다.

줄기세포는 특정 생리적 또는 실험적 조건 하에서

자가 재생 및 다양한 성숙한 세포 계통으로 분화할 수 있는 능력을 가지고 있습니다.

인간 중간엽 간엽세포(hMSC)는

골수, 지방 조직, 탯줄 및 태반과 같은 의료 폐기물 등

다양한 성인 조직 유형에서 손쉽게 분리할 수 있는 다능성 세포 그룹입니다[5].

Human mesenchymal stromal cells (hMSCs) 

이들은

조골세포, 지방세포, 연골세포, 힘줄세포, 근육세포 등

다양한 세포 계통으로 분화할 수 있는 잠재력을 가지고 있어

줄기세포 치료에 활용될 가능성이 매우 높습니다[5].

이러한 MSC의 유리한 특성으로 인해

MSC의 증식 및 분화를 촉진하는 기술이 많은 주목을 받고 있습니다.

기존 줄기세포 치료에서

증식 및 분화 인자로 사용되는 합성 및 반합성 물질, 즉

재조합 사이토카인과 성장인자의 광범위한 사용은 부작용과 독성을 유발할 수 있으며

비용이 엄청나게 비쌉니다.

이러한 단점 때문에

연구자들은 줄기세포 치료에서 성장 인자로 사용할 수 있는

대체 천연물을 끊임없이 찾고 있습니다.

약초 요법은

수세기 동안 전통 의학에서 다양한 질병에 대해 사용되어 왔으며

환자 상태를 크게 개선하고 질병 증상을 현저히 감소시키는 유망한 대안입니다 [6, 7],

그러나

개별 및 혼합 약초 식물 추출물의 작용 메커니즘은 대부분 밝혀지지 않은 상태로 남아 있습니다.

줄기세포에 대한

다양한 허브 추출물의 증식, 분화 및 세포 독성 효과를 조사하면

질병 치료 메커니즘에 대한 심층적인 통찰력을 얻을 수 있습니다.

낮은 거부 반응률,

원천 세포의 가용성 및 손쉬운 분리,

체외 배양 방법 덕분에

줄기세포 치료는

다른 많은 치료 방법에 비해 유리한 점이 많습니다.

새롭게 떠오르는 재생 의학 및 줄기세포 치료 분야의 새로운 기술이 현재 개발 중입니다.

미국에서는

2007년에 100개 이상의 기업이 약 8억 5천만 달러를 투자했으며

55개 이상의 제품이 임상 또는 전임상 시험 중입니다[8].

여기서 검토한 문헌은

다양한 개별 및 혼합 허브 추출물이

hMSC의 증식 및 분화에 미치는 영향에 대한 최근 연구에 관한 것으로,

가능한 경우 근본적인 작용 메커니즘이 밝혀졌습니다(그림 1에 요약되어 있음).

Fig. 1.

Open in a new tab

Human mesenchymal stromal cells (hMSCs) are isolated from different tissue types and can be proliferated and differentiated using both synthetic and herbal extracts into different cell types. Both synthetic and herbal effectors have their advantages and disadvantages in hMSC proliferation and differentiation

인간 중간엽 기질 세포(hMSC)는 

다양한 조직 유형에서 분리되며 

합성 및 허브 추출물을 모두 사용하여 

다양한 세포 유형으로 증식 및 분화할 수 있습니다. 

합성 및 허브 효과제는 

모두 hMSC 증식 및 분화에서 장단점이 있습니다.

Mesenchymal stromal cells

Because of their scientifically proven abilities and enormous clinical potential, MSCs are currently being researched extensively worldwide.

MSCs are a type of multipotent stem cell and are categorized as adult stem cells as they are isolated from adult tissues. They have the potential to differentiate naturally into adipocytes, osteocytes, and chondrocytes and can be induced into muscle, neurons, glia, and tendon-ligament [9]. MSCs reside in almost all postnatal human tissues and can be easily isolated from bone marrow (BM), umbilical cord (UC), umbilical cord blood (UCB), adipose tissue, dental pulp, cervical tissue, and muscle tissue [10]. MSCs have advantages over embryonic stem cells (ESCs), such as their easy isolation and in vitro culture and minimal ethical issues associated with their use, and, because of their HLA-DR (human leukocyte antigen-antigen D related)-negative characteristic, they are not recognized as foreign cells when used in therapy [9].

The in vitro culture and differentiation of hMSCs derived from BM was practiced in laboratories globally until recent years but sampling difficulties and age-dependent decreases in the number and differentiation potential of hMSCs led to the search for alternative sources [11]. UC and UCB are disposable biological material/medical waste at parturition and have been used in scientifically proven procedures to isolate hMSCs with the potential to differentiate into multipotent cell types [12, 13]. Due to the high availability of UC and UCB, hMSC requirements for transplantation could be fulfilled easily using them [14]. Extra-embryonic tissue-derived MSCs have demonstrated immune-privileged characteristics and broader multipotent plasticity [15]. UCB-hMSCs have demonstrated the highest rates of cell proliferation and clonality and significantly lower expression‎ of p53, p21, and p16, well known markers of senescence, compared with BM-hMSCs and adipose tissue-derived (AD) hMSCs [16]. This has made UC- and UCB-derived hMSCs more popular than those derived from BM in recent years.

In 2015, 493 MSC-based clinical trials were recorded in the database of the US National Institutes of Health, those on bone and cartilage diseases being the highest proportion and cardiovascular diseases being the second highest [10]. hMSCs are currently used in clinical studies of tissue engineering [17], clinical engraftments to repair damaged tissues, and immune disorder therapy [18]. They also have potential applications in dentistry, metabolic disorders, disorders that result in tissue degeneration, and replacing damaged tissue due to accidents. Clinical trials for osteoporosis are being carried out using hMSCs derived from different sources such as BM, adipose tissue, and UC tissue by exogenous introduction of the stem cells into osteoporosis sites [19]. Research on diabetes have utilized MSCs to produce insulin-producing cells [20], treat diabetic ulcers and limb ischemia [21], and enhance islet engraftment and survival [22]. The potential of MSCs to regenerate heart and skeletal muscle tissue has been investigated in murine models, with results leading to preclinical trials on Duchenne muscular dystrophy to replace degenerating muscle tissue and also as carriers with a functioning dystrophin gene [23]. MSCs are candidates in cancer therapy as carriers for anticancer gene therapy [24] and have proven their ability as anti-tumor agents against Kaposi’s sarcoma [25], colon carcinoma [26], Lewis Lung carcinoma, and B16F10 melanoma [27].

중간엽 간엽 세포

과학적으로 입증된 능력과 막대한 임상적 잠재력으로 인해

중간엽줄기세포는

현재 전 세계적으로 광범위하게 연구되고 있습니다.

중간엽줄기세포는

다능성 줄기세포의 일종으로,

성체 조직에서 분리되기 때문에 성체 줄기세포로 분류됩니다.

지방세포, 조골세포, 연골세포로 자연 분화할 수 있으며

근육, 신경세포, 신경교세포, 건-인대 등으로 유도될 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다[9].

MSC는

거의 모든 출생 후 인간 조직에 존재하며

골수(BM), 탯줄(UC), 제대혈(UCB),

지방 조직, 치아 치수, 자궁 경부 조직 및 근육 조직에서

쉽게 분리할 수 있습니다[10].

중간엽줄기세포는

배아줄기세포(ESC)에 비해

분리 및 체외 배양이 용이하고

사용과 관련된 윤리적 문제가 적으며,

HLA-DR(인간 백혈구 항원-항원 D 관련)에 음성인 특성으로 인해

치료에 사용될 때 외부 세포로 인식되지 않는 등의 장점이 있습니다[9].

최근까지 전 세계 실험실에서

BM에서 유래한 hMSC의 체외 배양 및 분화가 이루어졌지만

샘플링의 어려움과 연령에 따른 hMSC의 수 및 분화 잠재력의 감소로 인해

대체 공급원을 찾게 되었습니다[11].

UC와 UCB는 분만 시 일회용 생물학적 물질/의료 폐기물이며,

다능성 세포 유형으로 분화할 수 있는 잠재력을 가진

hMSC를 분리하는 과학적으로 입증된 절차에 사용되어 왔습니다 [12, 13].

UC 및 UCB의 높은 가용성으로 인해

이식을 위한 hMSC 요건을 쉽게 충족할 수 있습니다 [14].

배아 외 조직 유래 MSC는

면역 우위 특성과 광범위한 다능성 가소성을 입증했습니다 [15].

UCB-hMSC는

BM-hMSC 및 지방 조직 유래(AD) hMSC에 비해

세포 증식 및 복제율이 가장 높으며

노화의 잘 알려진 마커인 p53, p21 및 p16의 발현이 현저히 낮은 것으로 나타났습니다 [16].

이로 인해 최근 몇 년 동안

BM에서 유래한 것보다

UC 및 UCB에서 유래한 hMSC가 더 인기를 얻고 있습니다.

2015년 미국 국립보건원 데이터베이스에는

493건의 MSC 기반 임상시험이 기록되어 있으며,

뼈 및 연골 질환에 대한 임상시험이 가장 높은 비율을 차지하고

심혈관 질환이 두 번째로 높습니다 [10].

hMSC는

현재 조직 공학 임상 연구 [17],

손상된 조직을 복구하는 임상 생착,

면역 질환 치료 [18]에 사용되고 있습니다.

또한

치과, 대사 장애, 조직 퇴화를 초래하는 장애,

사고로 인한 손상된 조직 대체 등에도 잠재적인 응용 분야가 있습니다.

골다공증에 대한 임상시험은

골수, 지방 조직, UC 조직 등

다양한 원천에서 유래한 hMSC를 골다공증 부위에

줄기세포를 외인적으로 도입하여 시행하고 있습니다 [19].

당뇨병에 대한 연구에서는

인슐린 생산 세포 생산 [20],

당뇨병성 궤양 및 사지 허혈 치료 [21],

섬 생착 및 생존 향상 [22] 등을 위해 MSC를 활용했습니다.

심장 및 골격근 조직을 재생하는 MSC의 잠재력은

쥐 모델에서 조사되었으며,

그 결과 퇴행성 근육 조직을 대체하고 기능하는 디스트로핀 유전자를 가진 운반체로서

듀센 근이영양증에 대한 전임상 시험으로 이어졌습니다[23].

MSC는

항암 유전자 치료를 위한 운반체로서

암 치료의 후보이며[24],

카포시 육종[25], 대장암[26], 루이스 폐암, B16F10 흑색종[27] 등에 대한 항종양제로서

그 능력이 입증된 바 있습니다.

Current stimulants in stem cell therapy: cytokines and growth factors

Different semi-biological and synthetic substances are currently used for the proliferation and differentiation of MSCs. During the early scientific research, components isolated from human biological sources were used for this [28] but because of ethical controversies and the long and tedious downstream processing for the isolation and purification of such substances, recombinant and synthetic components have emerged as replacements. Currently, a cocktail of dexamethasone, ascorbic acid, and β-glycerophosphate is used for in vitro osteogenic differentiation of hMSCs, while 3-isobutyl-1-methylxanthine, hydrocortisone, and indomethacin are used for adipogenic differentiation, and fibroblast growth factor and bone morphogenetic protein (BMP)-2 are used for higher rates of proliferation [12, 29]. Several extracellular matrix proteins have demonstrated proliferation and differentiation potential-preserving properties [29]. A cytokine, granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), has been used to mobilize and differentiate murine MSCs into cardiomyocytes [30].

현재 줄기세포 치료의 자극제: 사이토카인과 성장 인자

현재 다양한 반생물학적 및 합성 물질이

중간엽줄기세포의 증식과 분화를 위해 사용되고 있습니다.

초기 과학 연구에서는

인간 생물학적 공급원에서 분리된 성분을 사용했지만[28],

윤리적 논란과 이러한 물질의 분리 및 정제를 위한 길고 지루한 다운스트림 공정으로 인해

재조합 및 합성 성분이 대체 물질로 등장했습니다.

현재 덱사메타손, 아스코르브 산 및 β- 글리세로 인산염의 칵테일은

hMSC의 체외 골 형성 분화에 사용되는 반면

3- 이소부틸 -1- 메틸 잔틴,

하이드로 코르티손 및 인도 메타 신은

지방 형성 분화에 사용되며

섬유 아세포 성장 인자 및 골 형성 단백질 (BMP)-2는

더 빠른 증식 속도를 위해 사용됩니다 [12, 29].

몇몇 세포 외 기질 단백질은

증식 및 분화 잠재력 보존 특성을 입증했습니다 [29].

사이토카인인 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF)는

쥐 MSC를 심근세포로 동원하고 분화시키는 데 사용되었습니다 [30].

Drawbacks of current stimulants

Many companies produce recombinant cytokines using Escherichia coli cells, plant cells, and other mammalian cells. Yet, the recombinant and synthetic cytokines, growth factors, and other proteins involved in the proliferation and differentiation of stem cells used in cell culture and in clinical treatment may show side effects and toxic effects [31] when used continuously and the stem cells may have the potential for rejection due to the different origins of the stimulants. Ascorbic acid used for osteogenic differentiation is unstable at 37 °C and toxic at high doses [32]. Dexamethasone shows immunosuppressive properties, which limit its application in osteoblast differentiation [33], and some growth factors can cause malignant formation in cells [34]. Most importantly, these reagents rapidly degrade and thus need to be continuously replaced and are highly expensive, making them unaffordable in developing countries. Due to these restrictions, a new research stream has evolved to investigate the use of natural products as effective stem cell proliferation and differentiation stimulants with minimum side effects, low toxicity, and high availability and affordability.

기존 자극제의 단점

많은 회사에서

대장균 세포, 식물 세포 및 기타 포유류 세포를 사용하여

재조합 사이토카인을 생산합니다.

그러나

세포 배양 및 임상 치료에 사용되는 줄기세포의 증식 및 분화에 관여하는

재조합 및 합성 사이토카인,

성장 인자 및 기타 단백질은

지속적으로 사용할 경우 부작용 및 독성 효과[31]를 보일 수 있으며

줄기세포는 자극제의 기원이 다르기 때문에

거부 반응을 일으킬 가능성이 있습니다.

골 형성 분화에 사용되는

아스코르브산은 37°C에서 불안정하고

고용량에서는 독성이 있습니다 [32].

덱사메타손은

면역 억제 특성을 보여

조골 세포 분화에 적용을 제한하며 [33],

일부 성장 인자는 세포에서 악성 형성을 유발할 수 있습니다 [34].

무엇보다도 이러한 시약은 빠르게 분해되기 때문에

지속적으로 교체해야 하고

가격이 비싸 개발도상국에서는 감당할 수 없는 수준입니다.

이러한 제약으로 인해 부작용이 적고 독성이 낮으며

가용성과 경제성이 높은 효과적인 줄기세포 증식 및 분화 자극제로서

천연물을 사용하는 새로운 연구 흐름이 발전했습니다.

Herbal remedies

Herbal extracts have shown much promise in the proliferation and differentiation of hMSCs in many different studies. The origin of these herbal extracts is mainly from Chinese traditional medicine, Indian Ayurveda medicine, and other South East Asian and Middle Eastern traditional medicine practices. Herbal extracts contain a plethora of phytochemicals such as polyphenols, flavonoids, and other plant-derived chemicals which synergistically aid in treating diseases in traditional medicine methods. Not only individual herbal extracts but also mixtures of different herbal extracts have shown promising results in traditional medicine. Also, the different parts of medicinal herbs, such as roots, leaves, stem, and fruits, are used in preparations for the treatment of different diseases. The herb Tithonia diversifolia is a worthy example, an extract of it being used for the treatment of diabetes, diarrhea, menstrual pain, malaria, hematomas, hepatitis, hepatomas, and wound healing [35].

The proven ability of many herbal extracts to treat a range of diseases has captured the attention of modern scientists and preliminary research is being carried out using stem cells and other cell types to find herbal extracts that are suitable stimulants based on their promising results in traditional medicine. Since herbs grow naturally, their local availability is high and the preliminary production costs will presumably be lower than for recombinant growth factors. As these extracts are composed of naturally occurring medicinal herbs, which may be regularly consumed by local communities, these may cause minimum side effects and have lower toxicity than the current stimulants. Therefore, herbal remedies may be safe and affordable alternatives to highly expensive recombinant and synthetic stimulants.

허브 요법

허브 추출물은 다양한 연구에서

hMSC의 증식 및 분화에 많은 가능성을 보여주었습니다.

이러한 허브 추출물의 기원은

주로 중국 전통 의학, 인도 아유르베다 의학 및 기타 동남아시아 및 중동 전통 의학에서 비롯됩니다.

허브 추출물에는

폴리페놀, 플라보노이드 및 기타 식물 유래 화학물질과 같은

식물성 화학물질이 풍부하게 함유되어 있어

전통 의학에서 질병을 치료하는 데 시너지 효과를 발휘합니다.

개별 허브 추출물뿐만 아니라

다양한 허브 추출물의 혼합물도 전통 의학에서 유망한 결과를 보여주었습니다.

또한 뿌리, 잎, 줄기, 열매와 같은 약초의 다양한 부위는

다양한 질병 치료를 위한 제제에 사용됩니다.

허브 티 토니아 다이버 시폴 리아는

당뇨병, 설사, 생리통, 말라리아, 혈종, 간염, 혈종 및 상처 치유에 사용되는 추출물 인 가치있는 예입니다 [35].

다양한 질병을 치료하는 많은 허브 추출물의 입증된 능력은

현대 과학자들의 관심을 끌었으며,

줄기세포 및 기타 세포 유형을 사용하여

전통 의학에서 유망한 결과를 바탕으로 적합한 자극제인 허브 추출물을 찾기 위한 예비 연구가 수행되고 있습니다.

허브는

자연적으로 자라기 때문에

현지 가용성이 높고 예비 생산 비용이 재조합 성장 인자보다 낮을 것으로 예상됩니다.

이러한 추출물은

지역 사회에서 정기적으로 섭취할 수 있는 자연 발생 약초로 구성되어 있기 때문에

부작용을 최소화하고 현재의 자극제보다 독성이 낮을 수 있습니다.

따라서

약초 요법은

고가의 재조합 및 합성 각성제에 대한 안전하고

저렴한 대안이 될 수 있습니다.

Effects of herbal extracts on the differentiation and proliferation of hMSCs

The studies described in the following sections elaborate on such herbal remedies and their possible mechanisms of action on hMSCs.

Osteogenic effects of herbal extracts

A traditional Chinese herbal formula (ZD-1) was found to have stimulatory effects on the proliferation and inhibitory effects on mineralization of hMSCs through down-regulation of several osteogenic markers such as osteocalcin, BMP-2, and osteopontin in the late stages [36].

The dried root of Drynariae fortune, Rhizoma Drynariae, contains flavonoid and triterpenoid compounds and its use results in increased bone cell viability, intracellular total proteins, alkaline phosphatase, and acid phosphatase [37]. Naringin, which is the main component of the Rhizoma Drynariae extract, enhanced the proliferation and osteogenic differentiation of BM-derived hMSCs [38]. The regulation of β-catenin, which is involved in osteoblastogenesis via Akt (protein kinase B) and AMPK (AMP activated protein kinase) signaling, has been demonstrated as a possible mechanism for the osteogenic properties of naringin [39].

An ethanol extract of the fruit of Ligustrum lucidum demonstrated an inhibitory activity on the proliferation of BM-derived hMSCs in a dose-dependent manner and a cytotoxic effect at a concentration of ≥200 μg/mL [40]. Conversely, the same study illustrated accelerated osteogenic activity at two specific concentrations, 50 μg/mL and 75 μg/ml. A suggested mechanism of action is based on a significant increase in expression‎ of osteogenesis stimulating genes, β-catenin, BMP-2, cyclin D1, MT1-MMP (membrane type-1 matrix metalloproteinase), osteoprotegerin, and TBX3(T-Box 3) [40].

Dried root extract of the Korean herb Dipsacus asper, Dipsaci Radix, is used in the treatment of bone fracture. A dichloromethane fraction of Dipsaci Radix demonstrated not only that the whole extract possessed the ability to enhance osteoblastic differentiation from BM-derived hMSCs, but that the isolated single compound (hedraganin-3-O-(2-O-acetyl)-α-L-arabinopyranoside) worked similarly. Researchers suggested that the enhanced osteoblast differentiation was due to induced alkaline phophatase activity and expression‎ of bone-specific proteins (bone sialoprotein and osteocalcin) by both the crude Dipsaci Radix extract and the isolated compound [33].

Foeniculum vulgare has been used in traditional medicine to increase milk secretion, promote menstruation, facilitate birth, and alleviate the symptoms of dysmenorrhea, which are conditions involving estrogenic activity. Based on estrogenic activity, a study on an ethanol extract of F. vulgare dried root showed a significant increase of BM-derived hMSC proliferation and differentiation into osteoblasts. The antiosteoporotic activity was thought to be stimulated through estrogenic activity of trans-anatole, an abundant component of the F. vulgare extract [41].

Herba epimedii extract showed increased rates of osteogenic activity on human BM-derived hMSCs via enhanced mRNA expression‎ of BMP-2, BMP-4, Runx2 (Runt-related transcription factor 2), beta-catenin, and cyclinD1, all of which are BMP or Wnt signaling pathway-related regulators. This elucidated that the flavonoids of this extract promote osteogenesis through the BMP or Wnt-signaling pathway [42].

Ferula gummosa is used in Iranian traditional medicine and has applications in treating different types of diseases. The ethanol root extract of F. gummosa was proven to proliferate and differentiate human BM-derived hMSCs into osteocytes, demonstrating increased alkaline phosphatase activity [43].

허브 추출물의 골 형성 효과

한약재(ZD-1)는

후기 단계에서 오스테오칼신, BMP-2 및 오스테오폰틴과 같은

여러 골 형성 마커의 하향 조절을 통해

hMSC의 증식 및 광물화 억제 효과에 자극 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다 [36].

드라이나리아에의 말린 뿌리인 근경 드라이나리아에에는

플라보노이드와 트리테르페노이드 화합물이 함유되어 있으며,

이를 사용하면 뼈 세포 생존력, 세포 내 총 단백질, 알칼리성 포스파타제 및 산성 포스파타제가 증가합니다 [37].

뿌리줄기줄기 추출물의 주성분인 나린진(지각)은

BM 유래 hMSC의 증식 및 골 형성 분화를 향상시켰습니다 [38].

나린진의 골 형성 특성에 대한 가능한 메커니즘으로 Akt (단백질 키나제 B) 및 AMPK (AMP 활성화 단백질 키나제) 신호를 통해 조골 세포 형성에 관여하는 β- 카테닌의 조절이 입증되었습니다 [39].

Drynariae fortune, Rhizoma Drynariae 골쇄보

naringin 지각

영지 열매의 에탄올 추출물은

용량 의존적으로 BM 유래 hMSC의 증식을 억제하는 활성과 ≥200 μg/mL의 농도에서

세포 독성 효과를 입증했습니다 [40].

반대로,

동일한 연구에서는 50 μg/mL 및 75 μg/ml의 두 가지 특정 농도에서

가속화된 골 형성 활성을 보여주었습니다.

작용 기전은 골 형성 자극 유전자, β-카테닌, BMP-2, 사이클린 D1, MT1-MMP(막형-1 매트릭스 메탈로프로테아제), 오스테오프로테제린, TBX3(T-Box 3)의 발현이 크게 증가한다는 것입니다 [40]라고 제안했습니다.

한국 약초인 디사쿠스 아스퍼의 말린 뿌리 추출물인 디사쿠시 라딕스는 골절 치료에 사용됩니다. 딥사시 라딕스의 디클로로메탄 분획은 전체 추출물이 BM 유래 조골세포 분화를 강화하는 능력을 가지고 있을 뿐만 아니라 분리된 단일 화합물(헤드라가닌-3-O-(2-O-아세틸)-α-L- 아라비노피라노사이드)도 유사하게 작용한다는 것을 입증했습니다. 연구자들은 조골세포 분화가 강화된 것은 알칼리성 포파타제 활성과 뼈 특이 단백질(골 시알로 단백질 및 오스테오칼신)의 발현을 유도했기 때문이라고 제안했습니다 [33].

Dipsacus asper 속단

포에니쿨룸 불가레는 전통 의학에서 모유 분비 증가, 월경 촉진, 출산 촉진, 에스트로겐 활성과 관련된 질환인 월경통 증상 완화를 위해 사용되어 왔습니다.

에스트로겐 활성을 기반으로 한 한 연구에 따르면,

복령 건조 뿌리의 에탄올 추출물은

BM 유래 hMSC의 증식과 조골세포로의 분화를 유의미하게 증가시키는 것으로 나타났습니다.

항 골다공증 활성은

F. vulgare 추출물의 풍부한 성분 인 트랜스 아나톨의 에스트로겐 활성을 통해 자극되는 것으로 생각되었습니다 [41].

Foeniculum vulgare 회향

허바 에피메디 추출물은 BMP-2, BMP-4, Runx2(Runt 관련 전사인자 2), 베타카테닌, 사이클린D1의 mRNA 발현을 증가시켜 인간 BM 유래 hMSC에서 골 형성 활성을 증가시키는 것으로 나타났는데, 이는 모두 BMP 또는 Wnt 신호 경로 관련 조절인자입니다. 이를 통해 이 추출물의 플라보노이드가 BMP 또는 Wnt 신호 경로를 통해 골 형성을 촉진한다는 사실이 밝혀졌습니다 [42].

페룰라 검모사는 이란 전통 의학에서 사용되며 다양한 유형의 질병을 치료하는 데 응용됩니다. F. 검모사의 에탄올 뿌리 추출물은 알칼리성 포스파타제 활성이 증가하여 인간 BM 유래 hMSC를 골세포로 증식 및 분화시키는 것으로 입증되었습니다 [43].

Anti-adipogenic effects of herbal extracts

A Chinese herbal remedy, Quzhisu, had inhibitory effects on the adipogenic differentiation of BM-derived hMSCs by reducing the expression‎ of PPARγ (peroxisome proliferator activated receptor γ) mRNA [44].

Tithonia diversifolia demonstrated antioxidant properties, which may help in treating obesity, a condition associated with decreased antioxidant levels resulting in high levels of adipogenesis [35]. This study recorded significant antiadipogenic activity due to reduced levels of reactive oxygen species by treating adipose derived hMSCs with a T. diversifolia aqueous extract [35]. Increased levels of pAMPK (phosporylated 5′-adenosine monophoshate-activated protein kinase), a key regulating enzyme involved in adipocyte differentiation and maturation [45], were detected [35].

Aloe-emodin is an anthraquinone present in aloe latex and has proven inhibitory effects on adipocyte differentiation when hMSCs were induced with 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX) for adipogenesis. In comparison with control cultures, hMSCs treated with aloe-emodin had reduced expression‎ levels of mRNA for resistin, adiponectin, aP(2), lipoprotein lipase, PPARγ, and tumor necrosis factor-α, which influence adipogenic pathways [46].

허브 추출물의 항지방 생성 효과

중국 약초 치료제인 취지수는

PPARγ(퍼옥시좀 증식 활성화 수용체 γ) mRNA의 발현을 감소시켜

BM 유래 hMSC의 지방 분화를 억제하는 효과가 있었습니다[44].

티토니아 디시폴리아는 항산화 특성을 입증하여 항산화 수준 감소로 인한 높은 수준의 지방 형성과 관련된 상태인 비만 치료에 도움이 될 수 있습니다 [35]. 이 연구에서는 지방 유래 hMSC를 T. diversifolia 수성 추출물로 처리하여 활성 산소 종의 수준 감소로 인해 상당한 항지방 생성 활성을 기록했습니다 [35]. 지방세포 분화 및 성숙에 관여하는 주요 조절 효소인 pAMPK(인산화 5′-아데노신 모노포세이트 활성화 단백질 키나아제)의 증가 수준이 검출되었습니다 [45]가 검출되었습니다 [35].

알로에-에모딘은 알로에 라텍스에 존재하는 안트라퀴논으로, 지방 형성을 위해 3-이소부틸-1-메틸잔틴(IBMX)으로 hMSC를 유도했을 때 지방 세포 분화 억제 효과가 입증되었습니다. 알로에-에모딘으로 처리한 hMSC는 대조 배양액과 비교하여 지방 생성 경로에 영향을 미치는 레지스틴, 아디포넥틴, aP(2), 지질 단백질 리파제, PPARγ 및 종양 괴사인자-α의 mRNA 발현 수준이 감소했습니다 [46].

Neurogenic effects of herbal extracts

BM-derived hMSCs treated with a 1 % acetic acid extract of Mucuna gigantea had high proliferative characteristics and exhibited higher expression‎ of mRNA for nestin (a neural precursor marker) and β-III tubulin (an immature neuron marker), suggesting the importance of M. gigantea in neural differentiation. As the M. gigantea extract contains L-DOPA, which is a precursor for neurotransmitter dopamine, using it in nerve-related stem cell therapy would enhance treatment capacity [47].

The extract of Angelica sinensis (Danggui) dried root, known as Radix Angelica sinesis (RAS), decreased β-amyloid peptide-induced neurotoxicity and tau phosphorylation in cultured cortical neurons [48], suggesting it has applications in neurodegenerative disorders. Treatment with RAS extract showed significantly higher percentages of neural like cell differentiation from AD-hMSCs compared with hMSCs treated with butylated hydroxyanisole; a commonly used neuronal inducer [49]. Ferulic acid, a main component of the RAS extract, also has proven ability to inhibit neurotoxic β-amyloid peptide aggregation in animal models [50], but the effects on patients with neurodegenerative disorders are yet to be determined.

Salvia miltiorrhiza extract demonstrated positive effects on differentiating Wharton jelly-derived hMSCs into neural like cells with significant morphological changes. Strongly positive markers were observed for nestin, β-tubulin, neurofilament, and glial fibrillary acidic protein. Neurite outgrowth-promoting protein expression‎ (a neural cell marker) was markedly increased in hMScs after induction with the S. miltiorrhiza extract [51].

허브 추출물의 신경 생성 효과

1% 초산 추출물로 처리한 BM 유래 hMSC는 높은 증식 특성을 보였으며

네스틴(신경 전구체 마커)과 β-III 튜불린(미성숙 신경세포 마커)의 mRNA 발현이 증가하여

신경 분화에 있어 초석잠의 중요성을 시사합니다.

당귀 추출물에는

신경 전달 물질인 도파민의 전구체인 L-DOPA가 포함되어 있기 때문에

신경 관련 줄기 세포 치료에 사용하면 치료 능력을 향상시킬 수 있습니다 [47].

당귀(당귀) 건조 뿌리 추출물은

RAS(Radix Angelica sinesis)로 알려져 있으며,

배양된 피질 신경세포에서 β-아밀로이드 펩타이드에 의한 신경 독성과 타우 인산화를 감소시켜[48],

신경 퇴행성 질환에 응용할 수 있음을 시사합니다.

RAS 추출물로 처리한 결과, 일반적으로 사용되는 신경 유도제인 부틸화 하이드록시아니솔로 처리한 hMSC에 비해 AD-hMSC에서 신경 유사 세포 분화 비율이 상당히 높은 것으로 나타났습니다 [49]. RAS 추출물의 주성분인 페룰산도 동물 모델에서 신경 독성 β-아밀로이드 펩타이드 응집을 억제하는 능력이 입증되었지만[50], 신경 퇴행성 질환 환자에 대한 효과는 아직 밝혀지지 않았습니다.

샐비어 밀티오리자 추출물은 와튼 젤리 유래 hMSC를 상당한 형태학적 변화를 가진 신경 유사 세포로 분화시키는 데 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 네스틴, β-튜불린, 신경섬유, 아교 섬유소 산성 단백질에 대한 강한 양성 마커가 관찰되었습니다. 신경세포 마커인 뉴라이트 성장 촉진 단백질 발현은 S. 밀티오르히자 추출물로 유도한 후 hMSC에서 현저하게 증가했습니다 [51].

Endothelial/vascular genesis and angiogenesis effects of herbal extracts

Olive leaf extract resulted in hMSCs differentiating into endothelial cells and further into tubular structures, which are required in angiogenesis and vasculogenesis processes, while the genes for vascular endothelial growth factor, PCAM, platelet derived growth factor receptor, and vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)-1, involved in endothelial differentiation, are increasingly expressed in olive leaf extract-treated cells [52].

The rhizome extract of Curcumin longa L contains the phytochemical curcumin as the main component, which has antioxidant and anti-inflammatory properties. As stem cells require an antioxidant mechanism to survive and repair cells, curcumin with its antioxidant properties becomes a potential candidate to be applied in stem cell therapy research. An ethanol extraction of curcumin dried rhizome resulted in enhanced proliferation and differentiation of AD-hMSCs into endothelial progenitor cells through increased expression‎ of the cell surface markers CD34, CD133, and VEGFR2 [53].

허브 추출물의 내피/혈관 생성 및 혈관 신생 효과

올리브 잎 추출물은 혈관 신생 및 혈관 형성 과정에 필요한 혈관 내피 세포로 분화되고 더 나아가 관상 구조로 분화되는 hMSC를 유도하였으며, 혈관 내피 분화에 관여하는 혈관 내피 성장 인자, PCAM, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 및 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR)-1의 유전자가 올리브 잎 추출물 처리 세포에서 발현이 증가했습니다 [52].

커큐민 롱가 L의 뿌리줄기 추출물에는 항산화 및 항염증 작용을 하는 식물성 화학물질 커큐민이 주성분으로 함유되어 있습니다. 줄기세포가 생존하고 세포를 복구하려면 항산화 메커니즘이 필요하기 때문에 항산화 특성을 가진 커큐민은 줄기세포 치료 연구에 적용될 수 있는 잠재적 후보가 될 수 있습니다. 커큐민 건조 뿌리줄기를 에탄올로 추출한 결과 세포 표면 마커인 CD34, CD133 및 VEGFR2의 발현이 증가하여 AD-hMSC가 내피 전구세포로 증식 및 분화가 촉진되었습니다 [53].

Proliferative and other effects of herbal extracts

Dhanwantram kashaya, used in Ayurvedic medicine to stimulate growth and nerve regeneration, resulted in increased proliferation and delayed senescence of Wharton jelly-derived hMSCs [54]. Yet another Chinese herbal remedy, Dan-Qi-TongMai-Pian, prepared mainly using Astragalus and Salvia, resulted in negative apoptosis of BM-derived hMSCs via stimulating c-IAP-1/2 expression‎ and restricting caspase-3 activation [55].

The leaf extract of Carica papaya was found to have an effect on improving thrombocyte counts in both human and murine models, which suggest C. papaya leaf extract as an invaluable potential therapeutic agent for diseases such as dengue. The C. papaya extract up-regulated the in vitro synthesis of thrombopoiesis-related cytokines interleukin-6 and stem cell factor by hMSCs isolated from exfoliated deciduous teeth [56].

Viscum album, also known as Korean mistletoe lectin, was investigated for cytotoxic and proliferative activities on placenta-derived hMSCs. V. album extract showed cytotoxicity on HepG2 cancer cells at low concentrations of 1–5 pg/ml but induced significant proliferative properties in naive placenta-derived hMSCs via autophagy mechanisms [57].

허브 추출물의 증식 및 기타 효과

아유르베다 의학에서 성장과 신경 재생을 촉진하기 위해 사용되는 단완트람 카샤야는 와튼젤리 유래 hMSC의 증식을 증가시키고 노화를 지연시키는 결과를 가져왔습니다 [54]. 또 다른 한약 요법인 단기통마이피안은 주로 황기와 샐비어를 사용하여 제조한 것으로, c-IAP-1/2 발현을 자극하고 카스파제-3 활성화를 제한함으로써 BM 유래 hMSC의 세포 사멸을 억제하는 결과를 가져왔습니다 [55].

카리카 파파야의 잎 추출물은 인간과 쥐 모델 모두에서 혈소판 수 개선에 효과가 있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 뎅기열과 같은 질병에 대한 귀중한 잠재적 치료제로서 C. 파파야 잎 추출물을 제안합니다. C. 파파야 추출물은 각질 제거된 낙엽 치아에서 분리된 hMSC에 의해 혈소판 생성 관련 사이토카인 인터루킨-6 및 줄기세포 인자의 시험관 내 합성을 상향 조절했습니다 [56].

한국 겨우살이 렉틴으로도 알려진 비장 앨범은 태반 유래 hMSC에 대한 세포 독성 및 증식 활성을 조사했습니다. V. 앨범 추출물은 1-5 pg/ml의 낮은 농도에서 HepG2 암세포에 세포 독성을 보였지만 자가포식 메커니즘을 통해 순진한 태반 유래 hMSC에서 상당한 증식성을 유도했습니다 [57].

Beneficial effects of herbal extracts in scaffolds

In vivo studies have shown an extract of Cissus quadrangularis, known as the Asthisandhani (bone setter) in Indian traditional medicine, to have bone fracture-healing properties [58]. Scaffolds treated with a C. quadrangularis extract showed significant differences with regard to hMSC proliferation, attachment, and enhanced osteoblast differentiation properties compared with scaffolds not treated with the extract [59].

The extract of Terminalia bellirica contains gallic acid, with anti-oxidant and cytoprotective properties, as a major component. In a study on hydrogel composition for use in stem cell therapy, a T. bellirica extract was found to result in significantly higher rates of hMSC proliferation and cell attachment [60].

비계에서 허브 추출물의 유익한 효과

생체 내 연구에 따르면 인도 전통 의학에서 아스티산다니(뼈 세터)로 알려진 시서스 쿼드랭귤라리스 추출물은 골절 치유 효능이 있는 것으로 나타났습니다[58]. C. 쿼드랭귤라리스 추출물로 처리한 스캐폴드는 추출물로 처리하지 않은 스캐폴드에 비해 hMSC 증식, 부착 및 조골세포 분화 특성 강화와 관련하여 유의미한 차이를 보였습니다 [59].

터미널리아 벨리리카 추출물은 항산화 및 세포 보호 특성을 가진 갈산을 주요 성분으로 함유하고 있습니다. 줄기세포 치료에 사용하기 위한 하이드로겔 조성물에 대한 연구에서, T. bellirica 추출물은 hMSC 증식 및 세포 부착률이 상당히 높은 것으로 밝혀졌습니다 [60].

Adverse effects of herbal extracts

The root extract of Angelicae dahuricae has been used as an anti-inflammatory, analgesic, antipyretic, and antioxidant remedy in Chinese and Korean herbal medicine. Nevertheless, this did not produce any significant rates of proliferation in hMSCs derived from gingiva [61].

The dried root of Cimicifuga heracleifolia or Cimicifuga foetida is known as Cimicifugae Rhizoma. An extract of Cimicifugae Rhizoma possesses anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic properties and also been suggested as a potential treatment for dental diseases. hMSCs derived from healthy gingival tissue were treated with an aqueous Cimicifugae Rhizoma extract which, at high concentrations (such as 100 and 1000 μg/ml) affected stem cell morphology and reduced cell viability, suggesting potential adverse effects if administered orally [62].

A study on a root extract of Asiasarum, suggested for treating oral diseases, showed reduced cell viability of hMSCs derived from gingiva at higher concentrations (such as 100 and 1000 μg/ml), suggesting adverse effects on oral tissues at high doses of the extract [63].

허브 추출물의 부작용

당귀의 뿌리 추출물은 중국과 한국 한의학에서 항염증, 진통제, 해열제 및 항산화 치료제로 사용되어 왔습니다. 그럼에도 불구하고, 치은에서 추출한 hMSC에서는 유의미한 증식률을 나타내지 못했습니다 [61].

시미시푸가 헤라클리폴리아 또는 시미시푸가 포에티다의 말린 뿌리는 시미시푸개 뿌리줄기종으로 알려져 있습니다. 시미시푸가 뿌리줄기 추출물은 항염증, 진통, 해열 작용을 하며 치과 질환의 잠재적 치료제로도 제안되었습니다. 건강한 치은 조직에서 추출한 hMSC를 수성 시미시푸가 뿌리줄기 추출물로 처리한 결과, 고농도(100 및 1000 μg/ml)에서 줄기세포 형태에 영향을 주고 세포 생존력이 감소하여 경구 투여 시 잠재적인 부작용이 나타났습니다[62].

구강 질환 치료를 위해 제안된 아시아사룸의 뿌리 추출물에 대한 연구에서는 고농도(예: 100 및 1000 μg/ml)에서 치은에서 추출한 hMSC의 세포 생존력이 감소하여 고용량 추출물의 구강 조직에 악영향을 미칠 수 있음을 시사했습니다 [63].

Current drawbacks of use of herbal extracts

Herbal extracts may show promising results in in vitro studies but to apply these natural products in stem cell therapy will require more quality research to provide a better understanding into their mechanisms of action and effective pathways. As a crude extract a herbal could display beneficial properties, but its efficacy may be reduced during the manufacturing processes when produced at a commercial scale. Also, different solvents used to prepare crude extracts may cause adverse effects when used in therapy. Decreased absorption problems may occur when administered orally or intravenously; hence, local administration would be required when transplantation is performed, which can result in an invasive, painful procedure for the patient.

Although herbal products are endorsed as an excellent alternative to synthetic interventions, clinical applications are challenging due to the variability and complexity of bioactive constituents present in herbal formulations. Genetic, environmental, and cultural factors as well as the process of preparation affect the quality and the quantity of bioactive constituents, which may lead to undesirable side effects and low bioactivities. A well-defined and constant composition of the active constituents is a prerequisite for clinical application. Hence, “standardization”, which entails a set of scientific eval‎uations that assure quality, efficacy, safety, and reproducibility, was introduced to ensure the safety of herbal formulations in the global market [64]. Proper standardization will minimize quality issues with herbal preparations and ensure safe application of these in stem cell therapy.

현재 허브 추출물 사용의 단점

허브 추출물은 시험관 내 연구에서 유망한 결과를 보여줄 수 있지만

줄기세포 치료에 이러한 천연물을 적용하려면

작용 메커니즘과 효과적인 경로에 대한 더 나은 이해를 제공하기 위해

더 많은 양질의 연구가 필요합니다.

허브는 원유 추출물로서 유익한 특성을 보일 수 있지만

상업적 규모로 생산할 경우 제조 과정에서

그 효능이 감소할 수 있습니다.

또한 원유 추출물을 제조하는 데 사용되는 용매가 다르면

치료에 사용할 때 부작용을 일으킬 수 있습니다.

경구 또는 정맥 투여 시 흡수 저하 문제가 발생할 수 있으므로

이식을 할 경우 국소 투여가 필요하며,

이는 환자에게 침습적이고 고통스러운 시술로 이어질 수 있습니다.

허브 제품은 합성 중재의 훌륭한 대안으로 인정받고 있지만,

허브 제제에 존재하는 생리 활성 성분의 다양성과 복잡성으로 인해

임상 적용이 어렵습니다.

유전적, 환경적, 문화적 요인과 조제 과정은

생리 활성 성분의 품질과 양에 영향을 미치며,

이로 인해 바람직하지 않은 부작용과 낮은 생리 활성이 발생할 수 있습니다.

활성 성분의 잘 정의되고 일정한 구성은

임상 적용을 위한 전제 조건입니다.

따라서

품질, 효능, 안전성 및 재현성을 보장하는 일련의 과학적 평가를 수반하는

“표준화”는 글로벌 시장에서 허브 제형의 안전성을 보장하기 위해 도입되었습니다 [64].

적절한 표준화는

약초 제제의 품질 문제를 최소화하고

줄기세포 치료에 안전하게 적용할 수 있도록 보장합니다.

Conclusion

Stem cell therapy has immense potential in clinical use when linked with the differentiation and proliferative properties of herbal extracts. Cutting edge technology and widening knowledge in medicine have led researchers to investigate the pathways and regulatory effects of herbal extracts on stem cells, which have shown positive effects in a wide range of diseases.

According to the literature reviewed, herbal extracts as stimulants of hMSC proliferation and differentiation show outstanding results and are suitable for further investigations on their chondrogenic, osteogenic, vasculogenic, and neurogenic potential. The proliferative and differentiation activities of hMSCs treated with herbal extracts may provide for future therapeutics and tissue replacements for diseases such as osteoporosis, heart disease, Parkinson’s disease, and cartilage replacement. Herbal extracts may also be used to treat attaching gels and scaffolds in regenerative therapy. Nevertheless better insights into their mechanisms and modes of action should be studied using hMSCs as most studies have so far been restricted to in vitro and in vivo studies of murine models.

Most of the studies reviewed here were aimed at osteogenic differentiation and proliferation of BM-derived hMSCs; the reason for the extensive use of BM-derived hMSCs in research is their well characterized nature and the wide experience with these cell lines. Nonetheless, studies on hMScs derived from non-traditional sources, such as AD-hMSCs and those from medical waste at parturition, such as UC-, UCB-, and Wharton jelly-derived hMSCs, and placental hMSCs, are being explored since these are associated with fewer ethical considerations than other stem cells and they can be obtained using easy sampling methods. Use of embryos for ESC culture is bound by heavy ethical regulations and religious issues globally. hMSCs are mainly isolated from surgical and parturition waste material, so use of these biological sources does not concern donors to a greater extent, whereas donors are highly concerned about the use of embryos in ESC procedures.

As most of the discussed stimulants are crude extracts of medicinal herbs, once standardized, producing these at a commercial scale will be highly cost effective compared with a recombinant, synthetic line of stimulants. Also, production lines could be established globally, with medicinal herbs grown locally in different regions. Once their availability becomes high and costs decrease, stem cell therapy research and clinical applications will be affordable worldwide, which would help to increase disease-treating capabilities using stem cell therapy. Legal complications may arise due to the use of indigenous herbal varieties in foreign production lines, but a globally accepted agreement may successfully address this issue. Several herbal medicines, including Curcuma longa and Salvia, discussed in this review have beneficial immunomodulatory properties which would boost the use of certain herbals in clinical applications [65]. This review aims to direct stem cell researchers to a potentially effective novel world of stimulants which is currently in its infancy but may pave the way as invaluable candidates in future regenerative and reparative clinical applications with further research.

Strategic use of herbal remedies as stimulants of proliferation and differentiation in stem cell therapy may result in cost-effective, highly available, non-toxic alternatives for therapeutic application as there are vast number of herbal extracts used in traditional medicine globally. Well standardized herbal preparations with consistent quality and effects will be a potential breakthrough in stem cell therapy.

결론

줄기세포 치료는

허브 추출물의 분화 및 증식 특성과 연계할 경우

임상에서 엄청난 잠재력을 가지고 있습니다.

최첨단 기술과 의학 지식이 확대되면서

연구자들은 허브 추출물이 줄기세포에 미치는 경로와 조절 효과를 조사하고 있으며,

이는 다양한 질병에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.

검토된 문헌에 따르면, 허브 추출물은

hMSC 증식 및 분화 자극제로서 뛰어난 결과를 보여주며

연골 생성, 골 형성, 혈관 생성 및 신경 생성 잠재력에 대한 추가 조사에 적합하다고 합니다.

허브 추출물로 처리된 hMSC의 증식 및 분화 활동은

골다공증, 심장병, 파킨슨병, 연골 대체와 같은 질병에 대한 향후 치료제와 조직 대체물을 제공할 수 있습니다.

허브 추출물은

재생 치료에서 부착 젤과 스캐폴드를 치료하는 데에도 사용될 수 있습니다.

그럼에도 불구하고

지금까지 대부분의 연구가 생쥐 모델을 대상으로 한 시험관 및 생체 내 연구에 국한되어 있기 때문에

hMSC를 사용하여 그 메커니즘과 작용 방식에 대한 더 나은 통찰력을 연구해야 합니다.

여기서 검토한 대부분의 연구는

BM 유래 hMSC의 골 형성 분화 및 증식을 목표로 했으며,

BM 유래 hMSC가 연구에 광범위하게 사용되는 이유는

잘 특성화된 특성과 이러한 세포주에 대한 광범위한 경험 때문입니다.

그럼에도 불구하고 AD-hMSC와 분만 시 의료 폐기물에서 유래한 hMSC, UC-, UCB-, 와튼젤리 유래 hMSC, 태반 유래 hMSC와 같은 비 전통적 출처에서 유래한 줄기세포에 대한 연구가 진행되고 있는데, 이는 다른 줄기세포보다 윤리적 고려 사항이 적고 간편한 샘플링 방법을 사용하여 얻을 수 있기 때문인 것으로 분석됩니다. ESC 배양에 배아를 사용하는 것은 전 세계적으로 엄격한 윤리적 규제와 종교적 이슈에 묶여 있습니다. hMSC는 주로 수술 및 분만 폐기물에서 분리되므로 이러한 생물학적 공급원의 사용에 대해 기증자가 크게 우려하지 않는 반면, 기증자들은 ESC 시술에 배아를 사용하는 것에 대해 크게 우려하고 있습니다.

논의되는 대부분의 자극제는 약초에서 추출한 원유 추출물이므로 표준화가 완료되면 상업적 규모로 생산하면 재조합 합성 자극제에 비해 비용 효율성이 매우 높을 것입니다. 또한 여러 지역에서 현지에서 재배한 약초를 사용하여 전 세계적으로 생산 라인을 구축할 수 있습니다. 가용성이 높아지고 비용이 낮아지면 전 세계적으로 줄기세포 치료 연구와 임상 적용이 가능해져 줄기세포 치료를 통한 질병 치료 능력을 향상시키는 데 도움이 될 것입니다. 외국 생산 라인에서 토착 약초 품종을 사용함에 따라 법적 문제가 발생할 수 있지만, 전 세계적으로 인정되는 계약이 체결되면 이 문제를 성공적으로 해결할 수 있습니다. 이 검토에서 논의된 커큐마 롱가 및 샐비어를 포함한 여러 약초는 임상 응용 분야에서 특정 약초의 사용을 촉진할 수 있는 유익한 면역조절 특성을 가지고 있습니다 [65]. 이 리뷰는 줄기세포 연구자들에게 현재 초기 단계에 있지만 추가 연구를 통해 향후 재생 및 회복 임상 응용 분야에서 귀중한 후보가 될 수 있는 잠재적으로 효과적인 새로운 자극제의 세계로 안내하는 것을 목표로 합니다.

줄기세포 치료에서 증식 및 분화 자극제로서 약초 요법을 전략적으로 사용하면 전 세계적으로 전통 의학에서 사용되는 방대한 수의 약초 추출물이 있기 때문에 비용 효율적이고 가용성이 높으며 무독성인 치료용 대안이 될 수 있습니다. 품질과 효과가 일관된 잘 표준화된 허브 제제는 줄기세포 치료의 잠재적 돌파구가 될 것입니다.

Abbreviations

AD, adipose derived; AMPK, AMP activated protein kinase; BM, bone marrow; BMP, bone morphogenetic protein; ESC, embryonic stem cell; hMSC, human mesenchymal stromal cell; MSC, mesenchymal stromal cell; PPARγ, peroxisome proliferator activated receptor γ; RAS, Radix Angelica sinesis; UC, umbilical cord; UCB, umbilical cord blood; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor

Acknowledgements

The authors wish to thank the National Science Foundation, Sri Lanka for funding (NSF/RG/2015/HS/01).

Funding

National Science Foundation, Sri Lanka (NSF/RG/2015/HS/01).

Availability of data and materials

Not applicable.

Authors’ contributions

VLU conceptualized the study, performed the literature search, and drafted the manuscript. CDJ was involved in enriching the drafted manuscript with important intellectual content. PVU revised the article critically, directing the review to be more focused, and gave final approval for the article to be published. All authors read and approved the manuscript.

Authors’ information

PVU is a Professor in Zoology at the University of Colombo (UoC), Sri Lanka and is currently supervising a research project on “Proliferative, differentiation and toxicological effects of selected herbal/sponge extracts tested on in house established mesenchymal and haematopoietic stem cell lines”. CDJ, a Senior Lecturer at the Open University of Sri Lanka is currently reading for her PhD at the department of Zoology, UoC. VLU is currently reading for her PhD through PVU’s project on human Mesenchymal & Haematopoietic stem cells at the Department of Zoology, UoC, Sri Lanka.

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

Consent for publication

Not applicable.

Ethics approval and consent to participate

Not applicable.

Contributor Information

Vindya Lankika Udalamaththa, Email: starlankika@gmail.com.

Chanika Dilumi Jayasinghe, Email: chanika81@yahoo.com.

Preethi Vidya Udagama, Email: dappvr@yahoo.com, Email: preethi@zoology.cmb.ac.lk.

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