동생 최진영도 탤런트. 동명 여중-선일여고 졸업. 형편상 진학을 못했고 아르바이트를 하며 지내던 중 88년 4월, 동생 진영이 소속되어 있던 모델 에이전시에 함께 갔다가, 제의를 받아 출연한 첫 CF가 박영선이 모델인 아모레 화장품 CF로, 수영장에 뛰어드는 엑스트라였다고 한다. (그녀는 박영선의 표정이나 걸음 때문에 NG가 나서 30번이나 물에 빠져야 했으며, 이때 출연료로 30만원을 받았다고)
엑스트라 모델로 활동하던 중 당시 한국화장품 광고에서 메인 모델 김희애 옆에 서 있던 그녀의 모습을 눈여겨 본 삼성전자 홍보부장에 의해 1년간 전속모델로 계약, 이때 삼성전자 CF가 유행어를 만들며 대히트를 치자 그녀의 주가가 상승한다. 그때부터 신인 TV 탤런트 시절을 거쳐 수 많은 CF 히트작을 터뜨렸다. (이때 삼성전자로부터 받은 전속금 2천만원을 받아 단칸 사글세방에서 독채 전세로 옮길 수 있었다고 한다.)
첫 TV 출연은 MBC <일요일 일요일 밤에>였으며, 곧이어 <조선왕조 오백년 - 한중록>에서 평양 기생 출신인 장미 역을 맡아 최수종과 공연했다. MBC 베스트셀러 극장 <시진읍>이 그녀의 첫 TV 드라마 주연작.
1988년 MBC 탤런트로 특채되며 본격 연기 활동을 시작, 드라마 '질투' '별은 내 가슴에', '그대 그리고 나' 등에 출연하며 최고의 여자 연기자로 큰 사랑을 받아 왔다.
영화는 1990년 <남부군>으로 데뷔, <꼭지딴>, <있잖아요 비밀이에요 2>, <나의 사랑 나의 신부>, 그리고 스웨덴으로 입양되고 양어머니와 파란눈의 남자에게서 버림받은 한국인 미혼모의 이야기를 영화화한 <수잔 브링크의 아리랑>(91)을 통해 연기 변신을 시도하기도 했다. 이에 걸맞게 그녀는 1991년 대종상, 춘사영화제, 청룡영화제 신인상을 휩쓸었으며, 백상예술대상 인기상을 수상하였다.
<숲속의 방>의 실패와 연이은 영화 출연 무산으로 소강 상태 빠져있던 최진실은 92년 선풍적인 인기를 끈 TV 드라마 <질투>로 새롭게 최진실 신드롬을 불러 일으킨다. 그 여세를 몰아 영화 <미스터 맘마>에 출연하였다.
'최진실 신드롬'을 만들며 국세청에서 발표한 91년도 연예인 고액 납세자 명단에 5위를 차지한 그녀는 많은 CF, 영화, 드라마에 출연하면서도 하루 용돈을 1만원만 쓰고 철저한 검약 생활로 92년 10월 27일 저축의 날 기념식에서 대통령 표창을 받았다. 그녀는 자신의 이름으로 된 은행 통장을 6개나 갖고 있다고 하여 화제를 모았다. (92년에만 CF출연료로 8∼9억을 벌었다고 한다.)
하지만 1993년에는 종합소득세를 신고하면서 수입 17억원 중 어머니에게 지급한 매니저비 2억4,000만원을 필요경비로 제하고 신고하자 강남세무서는 "어머니에게 지급한 돈 중 1억3,000만원은 세금을 줄이기 위해 부당 계산한 것"이라며 1억1,000만원의 세금을 추가 부과했다. 이에 부당하다는 소송을 냈다가 2심에서 패소했다.
그녀는 95년 대종상 여우주연상, 백상예술대상 인기상(1991년, 1995년, 1997년), MBC 연기대상 대상(1997년), 한국방송대상 여자탤런트상(1998년) 등 굵직한 상을 잇따라 거머쥐었다.
하지만 그녀의 연예계 활동과 사생활은 순탄치 않았다. 1994년 최진실의 전 매니저였던 배병수 씨가 살해되는 사건은 충격을 주었다. 배 씨는 최진실의 운전사로 일했던 전용철 씨에게 살해됐고, 최진실은 공판에서 증인으로 출석하기도 했다.
2000년 12월 5일, 그녀는 5살 연하의 일본 요미우리 자이언츠팀 투수 조성민과 서울 하얏트호텔 리젠시룸에서 화려한 세기의 결혼식을 올렸다. 개그맨 이경규의 사회로, 국내 연예인, 스포츠 인사는 물론 일본 스타들까지 모두 1300여 명이 참석하였다.
하지만, 두 사람은 결혼 3년 9개월만에 파국을 맞는다. 조성민이 2002년 12월 결혼 생활이 파경을 맞았다는 기자회견을 한 후 부부는 별거생활을 해왔고, 2004년 8월 조성민이 최진실의 집에서 폭력을 휘둘러 긴급체포되는 사건까지 불거졌다. 최진실은 “조성민이 룸살롱 마담과 바람을 피워 이혼을 결심했다”고 밝혀 세상을 놀래켰다. 그러나 당시 조성민의 애인으로 거론된 룸살롱 마담은 언론과 만나 “최진실이 거짓말을 하고 있다”며 법정 공방을 벌였다. - 일간스포츠 2007-01-19
결국 최진실은 2004년 9월 이혼서류에 도장을 찍고 결혼생활을 마무리했다. 조성민은 최진실과 그의 가족에게 진 빚을 전액 변제받는 대가로 아버지로서 친권을 포기했다.
사생활에서의 불화와 이혼소동으로 큰 타격을 입은 그녀는 설상가상, 한 아파트 건설업체로부터 "분양광고 모델계약을 맺은 뒤 사생활 관리를 잘못해 기업이미지를 훼손시켰다"는 이유로 30억 원 규모의 손해배상 청구소송에 휘말리기도 했다.
하지만 2005년 암에 걸린 살림꾼 주부를 연기한 <장밋빛 인생>이 큰 시청률을 기록하면서 마침내 재기에 성공, KBS 연기대상 여자 최우수연기상과 백상예술대상 방송부문 최우수 여자연기상을 받았다. 하지만 MBC 드라마 <나쁜 여자 착한 여자> 등 여전히 '동정심을 구하는 착한 여성' 역할이라는 천편일률적인 모습으로 실망을 함께 받고 있기도 하다.
그녀는 자녀의 성을 엄마의 성으로 바꿔 큰 화제를 모으기도 했다. 2008년 1월 법원에 성본변경허가 신청을 냈으며 5월 법원이 이 신청을 받아들임에 따라 7살 아들과 5살 딸의 성과 본을 자신의 것으로 고쳤다. 2008년에는 MBC TV '내 생애 마지막 스캔들'에서 아줌마의 판타지를 자극하며 '줌마렐라 신드롬'을 일으켰으며, OBS 경인TV의 '최진실의 진실과 구라'에 출연 중이었다.
2008년 10월 2일 오전 6시 15분께, 서울 서초구 잠원동 자택에서 샤워부스에 목을 매 숨진채 어머니 정모(60)씨에 의해 발견되어 온국민에게 충격을 주었다. 그녀는 5년전 이혼 후 약간의 우울증 증세로 신경안정제를 복욕 중에서 재기에 성공했으나, 자살한 고 안재환에게 돈을 빌려줬다는 이른바 '최진실 25억 사채 루머' 로 인해 커다른 심적 고통을 입었으며, 인터넷 유포자들을 처벌해 달라며 직접 서초경찰서에 조사를 의뢰, 결국 증권사 여직원이 긴급 체포되기도 했었다.