췌장암 RAS 돌연변이를 치료하는 항암제 Dzraxonrasib 다락손라십 -- oncogene

[문형철]

Daraxonrasib in Previously Treated Advanced RAS-Mutated Pancreatic Cancer
저널: New England Journal of Medicine (2026)

1. 왜 이 약이 중요한가?

췌장암의 90% 이상에서

RAS 유전자 변이가 있습니다.

RAS가 활성화되면

암세포가 계속 성장하는 신호가 켜집니다.

기존에는

RAS를 직접 막는 약이 거의 없었고,

특히 췌장암에서 효과적인 표적치료가 부족했습니다.

**다락손라십(Daraxonrasib, RMC-6236)**은
**활성화된 RAS(RAS-ON 상태)**를 막는 새로운 경구 약입니다.

2. 약의 작용 원리 (쉽게)

• 다락손라십은 세포 안에서 **사이클린필린 A(CypA)**라는 단백질과 먼저 결합합니다.
• 이 복합체가 활성화된 RAS에 붙어서 삼중 복합체(tri-complex)를 만듭니다.
• 이렇게 되면 RAS가 다음 신호를 보내는 단백질과 결합하지 못하게 됩니다.
• 결과적으로 암세포 성장 신호가 차단됩니다.

비유하자면,
“계속 켜져 있는 스위치(RAS)를 직접 끄는 방식”입니다.

3. 연구 설계

• 1/2상 임상시험
• 대상: 이전에 항암치료를 받은 RAS 변이 진행성 췌장암 환자
• 약 168명 분석
• 하루 1회 경구 복용 (300mg을 주요 용량으로 평가)

4. 주요 효과

환자군                                                                 반응률 (ORR)               무진행 생존 (PFS)               전체 생존 (OS)

RAS G12 변이, 2차 치료, 300mg (26명)	35%	8.5개월	13.1개월
모든 RAS 변이, 2차 치료, 300mg (38명)	29%	8.1개월	15.6개월

• 종양이 줄어든 환자(반응)가 있었고, 반응이 유지되는 기간도 약 8개월 정도였습니다.
• 기존 2차 화학요법 대비 좋은 성적을 보였다는 평가를 받았습니다.

5. 부작용

• 대부분의 환자(약 96%)에서 부작용이 발생했습니다.
• 흔한 부작용: 발진, 설사, 메스꺼움, 구내염, 피로
• 3등급 이상 부작용은 약 30%
• 치명적인 부작용은 보고되지 않았습니다.

6. 이 논문의 의미

• 췌장암에서 RAS를 직접 표적하는 경구 약이 실제 환자에게서 효과를 보인 중요한 초기 결과입니다.
• 이 결과를 바탕으로 이후 **3상 임상시험(RASolute 302)**이 진행되었고,
  다락손라십이 기존 화학요법보다 생존 기간을 유의미하게 늘리는 결과를 확인했습니다.

Titration of RAS alters senescent state and influences tumour initiation
(Nature, 2024년 8월 7일) 논문 설명입니다.

기본 정보

• 저자: Adelyne S. L. Chan, Haoran Zhu, Masako Narita, Masashi Narita 등
• 저널: Nature
• 발행: 2024년 8월 7일 (온라인), Volume 633, pages 678–685
• DOI: 10.1038/s41586-024-07797-z
• 유형: Research Article (Open Access)

**온코진성 RAS 유도 노화(Oncogenic RAS-induced senescence, OIS)**는

전암 단계에서 종양 억제 기전으로 알려져 있습니다.

일반적으로 높은 RAS 신호가 강한 OIS를 유도하지만,

낮은 수준의 RAS가 어떤 표현형을 만드는지에 대해서는 잘 알려져 있지 않았습니다.

핵심 발견

연구진은 **NRAS(G12V)**의 발현 수준을 조절(titration)하는 모델을 구축했습니다.

• 높은 수준의 NRAS(G12V):
  • 전형적인 OIS 유도
  • 면역 시스템에 의해 제거됨 → 종양 발생하지 않음
• 중간 수준의 NRAS(G12V):
  • 전구세포 유사(progenitor-like) 특징 나타냄
  • 면역 회피 가능 → 종양 발생

단일세포 RNA 시퀀싱(scRNA-seq)을 통해 간세포에서 두 가지 주요 클러스터를 확인했습니다:

• 높은 RAS → OIS 특징
• 중간 RAS → 전구세포 특징

종양 발생

RAS 수준을 낮추면 면역 저항성이 생기고 종양이 발생했습니다. 시간 경과에 따른 관찰에서 두 가지 유형의 종양이 확인되었습니다:

1. 조기 발생: 공격적이고 미분화된 간세포암
2. 후기 발생: 분화된 간세포암

각 종양 유형의 분자 시그니처는 인간의 간세포암 아형과도 연관되었습니다.

결론

RAS 온코진의 **용량(dosage)**에 따라 노화 상태가 연속적으로 변하며,

높은 용량은 면역 제거를 통한 종양 억제로,

중간 용량은 면역 회피와 종양 발생으로 이어집니다.

이는

초기 종양 발생에서 노화와 종양 개시가 단순히 대립되는 것이 아니라,

온코진 용량에 따라 스펙트럼을 이룬다는 점을 보여줍니다.

RAS signaling in carcinogenesis, cancer therapy and resistance mechanisms
저널: Journal of Hematology & Oncology (2024)
유형: 리뷰 논문 (Open Access)

1. 논문 개요

이 논문은

RAS 신호 전달 경로가 암 발생(carcinogenesis)에 어떻게 기여하는지,

현재 개발 중인 치료제들, 그리고 치료 저항성 기전을 종합적으로 정리한 최신 리뷰입니다.

RAS 돌연변이는

전체 암의 약 **19%**에서 발견되며, 예후가 나쁜 경우가 많습니다.

특히 KRAS는

오랫동안 “약물로 공략하기 어려운(undruggable)” 표적으로 여겨졌으나,

최근 KRAS G12C 억제제(소토라십, 아다그라십)의 승인으로 상황이 바뀌고 있습니다.

2. RAS 구조와 돌연변이

• RAS 계열: KRAS, NRAS, HRAS
• 주요 돌연변이 핫스팟: G12, G13, Q61
• 이 돌연변이가 생기면 RAS가 GTP 결합 상태(ON)에서 잘 꺼지지 않아 성장 신호가 지속적으로 켜집니다.

암종별 특징:

• KRAS: 췌장암(PDAC), 대장암, 폐선암에서 흔함
• NRAS: 흑색종, 급성골수성백혈병에서 주로 관찰
• HRAS: 두경부암, 방광암 등에서 상대적으로 많음

3. RAS가 암 발생에 기여하는 방식

RAS 신호는 세포 증식, 생존, 대사 재프로그래밍 등을 촉진합니다.
특히 암세포의 대사 변화를 유도하여 성장에 유리한 환경을 만듭니다.

논문은 RAS가 단순히 성장 신호를 보내는 것 이상으로, 암 개시와 진행에 다각적으로 관여한다고 설명합니다.

4. 치료 접근

• KRAS G12C 억제제: 소토라십(sotorasib), 아다그라십(adagrasib) — NSCLC에서 승인
• KRAS G12D 억제제: 현재 개발 중 (췌장암 등에서 주목)
• 직접 억제제 외에도 하류 경로(MEK, ERK 등) 억제, 면역치료 병용 전략 등이 논의됩니다.

5. 저항성 기전

논문은 RAS 표적치료 후 나타나는 저항성을 세 가지로 구분합니다.

• De novo 저항성: 처음부터 효과가 없는 경우
• Acquired 저항성: 치료 중 획득되는 저항성 (2차 돌연변이 등)
• Adaptive 저항성: 적응적 신호 재활성화

한 줄 요약

RAS는 암에서 가장 흔한 드라이버 돌연변이 중 하나이며, 최근 직접 표적 약물이 나오기 시작했지만 저항성 문제가 여전히 중요한 과제로 남아 있습니다. 이 논문은 RAS 신호의 암 발생 기전부터 최신 치료와 저항성까지를 포괄적으로 다룬 유용한 리뷰입니다.

RAS 이외의 주요 **온코젠(oncogene)**과 관련 최신·고영향력 논문

주요 온코젠 목록

온코젠                                         주요 암종                                                                   특징

MYC	다양한 암	전사인자, 세포 증식·대사 조절의 핵심
BRAF	흑색종, 대장암, 폐암	V600E 돌연변이가 대표적
EGFR	폐암, 대장암, 뇌종양	수용체 티로신 키나아제
PIK3CA	유방암, 자궁내막암, 대장암	PI3K 경로 활성화
ALK	폐암	주로 융합(fusion) 형태로 작용
HER2 (ERBB2)	유방암, 위암, 폐암	증폭 또는 돌연변이
NTRK	다양한 희귀암	융합 형태로 종양 무관 표적
MET	폐암, 위암	증폭 또는 엑손 14 스킵

관련 최신·고영향력 논문

1. 다양한 온코젠의 공통 기전
제목: Diverse oncogenes use common mechanisms to drive growth of major forms of human cancer
저널: Science Advances (2025~2026)
DOI: 10.1126/sciadv.adt1798

• 다양한 온코젠이 최종적으로 MYC와 CDK4/6 경로를 통해 암 성장을 유도한다는 점을 보여준 논문입니다.
• 암종별 온코젠은 다르지만, 하류에서 공통된 메커니즘으로 수렴한다는 점을 강조합니다.

Diverse oncogenes use common mechanisms to drive growth of major forms of human cancer
(Science Advances, 2025년 8월 20일) 논문 설명입니다.

기본 정보

• 저자: Otto Kauko, Mikko Turunen, Päivi Pihlajamaa, Jussi Taipale 등
• 저널: Science Advances
• 발행: 2025년 8월 20일
• Volume: 11, Issue 34
• DOI: 10.1126/sciadv.adt1798
• 유형: Research Article (Molecular Biology)

암은 다양한 온코진(oncogene) 돌연변이에 의해 발생하지만,

악성 표현형 자체는 비교적 단순합니다(무한 증식, 침윤, 전이 등).

이 논문은

다양한 온코진이 공통된 하위 기전을 통해 종양 성장을 유도하는지 규명하고자 했습니다.

핵심 발견

연구진은 다중 오믹스(multiomic) 접근을 사용해 주요 암종에서 공통으로 조절되는 경로를 분석했습니다.

• 공통 타깃: **번역(translation)**과 **리보솜 생합성(ribosome biogenesis)**이 다양한 온코진 경로의 공통 하류 표적으로 확인되었습니다.
• 핵심 노드: **Nucleolar and coiled-body phosphoprotein 1 (NOLC1)**이 중요한 조절 인자로 밝혀졌습니다.
  • NOLC1은 전사적(transcriptional) + 번역후(posttranslational) 수준에서 수렴적으로 조절됨
  • 종양 세포 증식에 필수적

결론

암 유형별로 다른 온코진 경로가 활성화되더라도, 세포 증식을 위해 **같은 하류 타깃(특히 리보솜 생합성 관련)**을 조절합니다.
이는 다양한 암에서 공통으로 작용하는 치료 또는 화학예방 타깃을 제시할 수 있는 가능성을 보여줍니다.

전체 개념 (Panel A, E)

• 암마다 다른 온코진(돌연변이)이 있지만, 결국 세포 증식이라는 공통 목표를 위해 같은 하류 타깃을 조절합니다.
• 특히 **리보솜 생합성(ribosome biogenesis)**과 번역(translation) 관련 유전자들이 핵심 공통 타깃입니다.

각 패널 쉬운 설명

패널                  내용                                               쉬운 의미

A	종양 특이적 vs 공통 조절	암 종류마다 다른 유전자 돌연변이가 있어도, 최종적으로 같은 성장 타깃을 건드립니다
B	온코진 전사인자 → 공통 타깃	여러 온코진이 활성화하는 전사인자(TF)들이 결국 같은 유전자를 조절
C	ChIP-seq 분석	여러 온코진이 공통으로 결합하는 유전자 중 MYC와 CDK4/6 등이 상위 타깃
D	GWAS	암 위험과 관련된 유전자 영역 중 MYC 등이 중요하게 나타남
E	성장 신호 → 공통 타깃	서로 다른 성장 신호 경로가 합쳐져 같은 타깃을 조절
F	scRNA-seq	여러 암세포주에서 MYC 타깃 유전자가 공통으로 높게 나타남
G	공통 타깃 유전자 분류	공통으로 조절되는 유전자 중 리보솜 생합성, 번역 관련 유전자가 가장 풍부
H	NOLC1 등	MYC 타깃이면서 리보솜 생합성에 관여하는 유전자들. NOLC1이 중요한 노드로 강조됨

한 줄 요약

암이 종류마다 다른 온코진을 쓰더라도, 세포가 빠르게 자라기 위해 필요한 “단백질 공장(리보솜)”을 키우는 일은 공통으로 한다.

이 공통 타깃(특히 NOLC1 같은 단백질)을 겨냥하면 여러 암에 동시에 효과를 낼 수 있는 치료 전략이 될 수 있다는 메시지입니다.

2. 비소세포폐암의 온코젠 타깃 치료 현황
제목: Oncogenic mutations in non-small cell lung cancer: from molecular mechanisms to clinical practice
저널: Signal Transduction and Targeted Therapy (2026)
DOI: 10.1038/s41392-026-02689-2

• EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET, HER2, NTRK 등 폐암의 주요 온코젠과 표적치료제를 포괄적으로 정리한 최신 리뷰입니다.
• 비편평 비소세포폐암의 약 60%에서 작용 가능한 온코젠 변이가 존재한다고 보고합니다.

제목: Oncogenic mutations in non-small cell lung cancer: from molecular mechanisms to clinical practice
저널: Signal Transduction and Targeted Therapy (2026.10.19)
유형: 리뷰 논문 (Open Access)

1. 논문 개요

비소세포폐암(NSCLC)에서

온코젠 돌연변이에 대한 표적치료의 현황과 임상 적용을 종합적으로 정리한 최신 리뷰입니다.

비편평 NSCLC 환자의 약 **60%**에서 치료 가능한 온코젠 변이가 발견되며,

아시아인과 서양인 사이에 변이 분포 차이가 있습니다

(아시아인은 EGFR 변이가 더 흔함).

2. 주요 내용

주요 온코젠과 표적치료제

• EGFR: 가장 흔한 변이. 3세대 TKI(오시머티닙, 라제르티닙 등)가 표준
• ALK, ROS1, RET: 융합 유전자 형태로 작용하며 TKI로 치료
• KRAS G12C: 소토라십, 아다그라십 등 직접 억제제 등장
• BRAF, MET, HER2, NTRK 등도 포함

현재 FDA 승인 표적치료제가 30개 이상에 달합니다.

뇌전이 관리

• NSCLC 표적치료 환자에서 뇌전이 빈도가 높음
• 혈액-뇌장벽(BBB) 투과율이 높은 약제 선택이 중요
• 3세대 EGFR TKI들이 뇌전이 조절에서 우수한 효과를 보임

저항성 문제

• 표적치료 후 저항성 출현이 주요 과제
• 저항성 기전과 이를 극복하기 위한 전략을 논의

조기 및 국소진행 병기

• 수술 전·후 보조요법으로서 표적치료제의 역할도 다룸
• 절제 불가능한 국소진행 병기에서의 적용 가능성도 언급

3. 핵심 포인트

• 온코젠 구동 NSCLC는 더 이상 소수 변이에 국한되지 않음
• EGFR, ALK뿐 아니라 KRAS, BRAF, MET, HER2, NTRK 등으로 표적 범위가 확대됨
• 약제 선택 시 전신 효과와 뇌전이 조절력을 함께 고려해야 함
• 저항성 극복과 개인 맞춤형 치료가 앞으로의 과제

한 줄 요약

비소세포폐암의 온코젠 표적치료가 어떻게 발전해 왔는지, 현재 어떤 약제들이 쓰이는지, 그리고 뇌전이와 저항성이라는 남은 과제를 어떻게 다루고 있는지를 체계적으로 정리한 리뷰입니다.

3. 유전자 융합(fusion) 온코젠
제목: Targeting gene fusions found in one in five cancers
출처: Peter MacCallum Cancer Centre / Science Advances (2026)

• 전체 암의 약 20%에서 유전자 융합이 발견되며, 이 중 상당수가 온코젠 드라이버로 작용한다는 내용입니다.
• BCR-ABL1, EWSR1-FLI1 등 대표적인 융합 온코젠을 다룹니다.

참고

• 온코젠은 돌연변이나 증폭, 융합을 통해 과활성화되면서 암을 촉진하는 유전자입니다.
• RAS 외에 MYC, BRAF, EGFR, PIK3CA가 가장 대표적인 온코젠으로 꼽힙니다.
• 최근에는 단일 온코젠 표적뿐만 아니라, 여러 온코젠이 공통으로 이용하는 하류 경로(MYC, CDK 등)를 함께 공략하는 전략이 주목받고 있습니다.

제목: Programmable and selective silencing of oncogenic fusion transcripts by CRISPR-Cas13b via breakpoint sequence recognition
저널: Science Advances (2026.10.16)
주요 저자: Wenxin Hu, Mohamed Fareh 등 (Peter MacCallum Cancer Centre)

1. 연구 배경

• **유전자 융합(gene fusion)**은 두 개의 유전자가 비정상적으로 붙어 새로운 융합 유전자를 만드는 현상입니다.
• 전체 암의 약 **20%**에서 유전자 융합이 발견되며, 이 중 상당수(약 16.5%)가 실제 암 드라이버로 작용합니다.
• 대표적 예:
  • BCR::ABL1: 만성골수성백혈병(CML)의 거의 대부분
  • EWSR1::FLI1: 유잉육종의 85% 이상
• 문제는 이런 융합 유전자들이 대부분 기존 약물로 표적하기 어렵다는 점입니다. 특히 약제 내성이 생기면 치료 옵션이 더 줄어듭니다.

2. 연구 핵심

연구팀은 CRISPR-Cas13b(RNA를 절단하는 CRISPR 시스템)를 이용해 융합 유전자의 **접합부(breakpoint)**를 정확히 인식하고 절단하는 방법을 개발했습니다.

• 융합 유전자의 접합부는 암세포에만 존재하는 고유한 서열입니다.
• 이 서열을 타깃으로 하면 정상 유전자는 건드리지 않고 융합 유전자만 선택적으로 침묵시킬 수 있습니다.
• 총 9가지 서로 다른 융합 유전자에서 효과를 확인했습니다.

3. 주요 결과

• BCR::ABL1을 표적으로 했을 때:
  • 야생형뿐 아니라 약제 내성 돌연변이(예: T315I)도 효과적으로 제거
  • 하류 신호(STAT5, ERK) 억제
  • 세포 증식 억제 및 세포사멸 유도
• 다른 융합 유전자(RUNX1::RUNX1T1, EWSR1::FLI1 등)에서도 유사한 침묵 효과 확인
• 절단 후 생성되는 RNA는 번역이 제대로 되지 않는 비정상 형태로 변함

4. 의의

• 기존 약물로 표적하기 어려운 융합 드라이버를 RNA 수준에서 직접 공략하는 새로운 접근입니다.
• 환자마다 융합 형태가 조금씩 다를 수 있기 때문에, 개인 맞춤형으로 설계할 수 있다는 점이 장점입니다.
• 약제 내성이 생긴 경우에도 적용 가능성이 있다는 점에서 주목됩니다.

한 줄 요약

유전자 융합이 만든 “암세포만의 지문”을 CRISPR-Cas13으로 정확히 잘라내어, 기존에 치료하기 어려웠던 융합 구동 암을 선택적으로 억제할 수 있다는 개념 증명 연구입니다.