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[patternfree]

정상조직은  세포분열과정에서 조절인자의 기능으로

new cell growth, old cell death 를  통해 항상성을 유지합니다.

그러나 암조직은 세포의 분열, 분화, 그리고 사멸을 조절하는 유전자의

돌연변이(mutation)로 인해 제한되지 않은 세포 증식을 초래합니다.

그 결과 암은 주위의 정상적인 세포와 장기를 파괴하고

심지어 멀리 있는 다른 장기들 까지도 파괴시킵니다.

이런 암의 생물학적 특징을 살펴보기 전에

정상세포의 세포주기조절인자들에 대해 알아보겠습니다.

세포분열에 관여하는 인자들이 무수히 많지만 대략적으로

세포분열을 가속화 시키는 positive regulator 와

세포분열을 억제하는 negative regulator 로 구분할 수 있습니다.

건강한 세포를 생산하기 위해서는 daughter cell을 생성하는 과정인

세포주기가 정확하게 조절되어야 합니다.

세포주기에서 internal regulatory checkpoint는 세포의 크기, 에너지 저장량,

DNA의 질과 완전성이 세포주기를 진행하기에 충분한지를 확인합니다.

이러한 확인지점에서 positive regulator와 negative regulator는

세포주기를 촉진하거나 억제합니다.

Positive regulator에는 cyclin과 CDK가 포함됩니다.

cyclin은 세포주기를 조절하기 위해 CDK에 결합해야 합니다.

Cyclin/CDKcomplex를 사용하면 세포가 세포주기 확인지점을 통과할 수 있습니다.

negative regulator는 세포가 특정 기준을 충족할 때까지 세포주기 진행을 종료하거나, 일시 정지시키기 때문에 Positive regulator와 마찬가지로 중요 합니다.

가장 잘 알려진negative regulator 에는 Rb, P53 가  있습니다. 

RB단백질은 세포주기 초기에  G1 확인지점에서 대부분의 조절 효과를 발휘합니다.

Rb는 주로 세포 크기에 반응하여 다른 positive regulator에 작용해

세포 주기를 억제적으로 조절합니다.

Rb가 transcription factor E2F에 결합하면

Rb는 G1에서 S 기로 진행하는 데 필요한 단백질의 합성을 억제합니다.

세포가 커짐에 따라, Rb는 활성화되지 않고 E2F에서 분리될 때까지 점차 인산화 됩니다.

인산화된 RB가 E2F를 분리하면, E2F는 다음 세포주기 단계로 진행하는 데 필요한 단백질을 생산하는 유전자를 활성화할 수 있습니다

P53은 세포가 분할을 하려는 지점에 강한 영향을 미칩니다.

P53은 DNA 손상에 반응해 세포 주기를 중단하고

손상을 복구하기 위해 효소를 소환합니다.

만약 DNA 손상을 회복할 수 없다면, p53은 apoptosis를 유도해

세포가 세포주기를 진행하는 것을 막을 수 있습니다.

세포분열과 성장에 관여하는 모든 regulator들이 기능을 잘 유지할 때

몸은 균형을 유지하고 건강하게 됩니다.

세포분열과 사멸에 관여하는 regulator들 중 어느 것이라도 

유전적 변형으로 정상기능을 소실하거나, 과도하게 기능을 발휘하게 되면

세포주기가 조절되지 않아 무한정의 세포분열을 통해 암을 발생시키게 됩니다.

 지금까지 연구자들에 의해  밝혀진 암의 열 가지 특징을 살펴보도록 하겠습니다.

첫 번째 sustaining proliferative signaling

정상세포는 분열하기 위해서 growth signal 이  필요합니다.

이 신호들은 세포 표면에 붙어있는 수용체(receptors)에 의해서 받아들여지고

세포내부로 전달됩니다.

정상적인 세포는 성장신호 없이는 절대 성장하지 않습니다.

암세포에서는 암을 일으키는 유전자(oncogenes)가 성장신호 비슷한 것을 만들어내서 성장신호 없이도 성장하게 합니다.

암세포의 또 다른 특징은 암세포 표면에 붙어있는 growth factor receptor가

변한다는 것입니다.

성장신호를 받아들이는 수용체의 수가 암세포에서는 증가되어 있습니다.

수용체가 세포표면에 증가되어 있으면 성장신호를 과도하게 받아들여

세포가 정상보다 과하게 분열하게 합니다.

정상세포라면 반응하지 않을 작은 신호에도 암세포는 과하게 반응하여

세포 분열을 일으킵니다.

예를 들면 성장신호를 받아들이는 수용체의 한 종류인 EGFR의 경우

위암, 유방암에서 증가되어 있습니다.

다른 예로 HER2 receptor는 위암과 유방암에서 증가되어 있습니다.

수용체는 숫자에서만 변이가 일어나는 것이 아닙니다.

수용체의 모양이 바뀌면 외부 성장신호가 없어도 스스로 신호를 받는 것처럼 변해서

세포내부로 성장신호를 보냅니다.

이렇게 암세포는 지속적인 성장신호를 받아 지속적인 세포분열을 합니다.

두 번째  evading growth suppressor

암세포의 경우는 성장을 멈추라는 신호를 여러 방식으로 피합니다.

정상세포는 세포의 운명을 결정하는 G1시기에 외부환경을 고려하고,

외부에서 오는 신호에 따라 분열할지, 쉬는 기간에 들어갈지,

분화과정에 들어갈지를 결정합니다.

여기서 가장 중요한 것은 R point에서 활동하는 Rb의 작용입니다.

Rb는 평소에 transcription factors E2F 라는 물질에 붙어 있다가

분열 시에 사이클린D, E 가 Rb를 인산화 시킵니다.

인산화가 된 Rb는 E2F에서 떨어져 나오게 되고

자유로워진 E2F는 세포분열을 하게 합니다.

만약 Rb가 일하는 기전이 망가지거나 방해 받게 되면

외부 신호와 상관없이 E2F가 작동하게 되어 세포분열이 일어납니다.

세포분열 주기에서 세포분열을 억제하는 유전자가 변이 되어

억제기능을 상실하면 세포는 제한 없는 증식을 하게 됩니다.

암세포는 성장억제 신호를 회피하여 지속적인 세포분열을 합니다.

정상적인 세포에서는 DNA가 손상되어 생기는 신호나 세포 내 에너지가 적다는 신호, ROS 같은 것은 세포에 스트레스를 줍니다.

세포가 내부스트레스를 해결하기 위해 수행하는 일, 즉 DNA를 고치는 작용이나,

분열을 멈추는 작용은 p53이 합니다.

P53은 Guardian of the genome(유전체의 수호자)라는 명칭으로도 불립니다.

P53이 고칠 수 있는 작용을 넘어선 세포 손상이 왔을 때 세포는 노화되거나 죽게 됩니다.

암세포의 많은 경우 p53의 변이를 일으킵니다.

변이된 P53의 영향으로 암세포는 세포분열, 증식 , 전이, 죽지않음 등으로 암조직을

만들어냅니다.

바이러스로 인해 발생하는 암 중,

자궁경부암의 경우는 human papilloma virus에 의해 생산된 E7 이라는 물질이

이중작용을 합니다.

P16 INK4a를 활성화 시켜 Rb의 인산화를 억제하여 세포주기를 정지시킴과 동시에

Rb의 작용을 막아 E2F를 활성화 시켜 지속적인 세포분열을 일으켜 암을 유발합니다.

세 번째 특징 Genome instability and mutation.

유전자의 불안정성과 변이라는 측면 때문에 우리 몸에 암이 발생한다고 해도

과언이 아닙니다.

어떻게 생각하면 인간을 포함한 생물은 이런 유전자의  불안정성과 변이 때문에

필연적으로 세포가 변하고, 그 과정이 오래 쌓이면 암이 발생해 죽음에 이른다고

생각할 수도 있습니다.

DNA의 약점이 필연적으로 암을 발생하게 하는 것입니다.

정상세포에서는 DNA replication이 매우 정교하게 일어나고

불량품이 있을 시에는 즉각적인 교정 작업에 들어갑니다.

proofreading, mismatch repair, homology directed repair, nucleotide excision repair등의 방법이 있습니다.

DNA를 고치는 시스템이 문제가 생겼을 때 암이 발생합니다.

네 번째 특징 Enabling replicative immortality

염색체의 끝에 텔로미어라는 부분이 있습니다.

한번 분열할 때마다 텔로미어의 끝이 닳아 짧아집니다.

텔로미어는 염색체 양끝에서 캡 같이 씌워져 있는데

염색체의 끝을 보호하는 기능도 합니다.

텔로미어가 짧아져 염색체가 보호되지 못하면 분열을 멈추게 되고

세포노화의 과정에 들어가거나 세포 죽음에 이릅니다.
암세포는 정상세포와 달리 텔로미어를 유지합니다.

모든 종류의 악성 암에서 텔로미어는 닳지 않고 유지됩니다.

85%-90%의 암에서

텔로미어의 길이를 유지하는 텔로머라아제 효소가 증가 되어 있습니다.

텔로머라아제 효소는 염색체의 끝에 텔로미어를 붙이는 역할을 해서

텔로미어 길이가 유지되게 합니다.

이 효소 덕분에 암세포가 분열해도

텔로미어의 길이가 줄어들지 않아 지속적으로 세포분열을 하게 됩니다.

다섯 번째. Tumor promoting inflammation
염증반응은 조직에 상처나 감염이 생겼을 때의  염증시작 단계와

치료 후 복구하는 단계로 나눌 수 있습니다.

병원체 침입 등의 이유로 조직이 손상되면

우리 몸의 세포들은 면역반응을 일으키기 위해 사이토카인을 분비합니다.

주로 감염된 곳에 있던 macrophage가 감염을 인식하고

염증을 일으키는 사이토카인을 분비해서 다른 면역 세포를 불러 모웁니다.

염증시작단계와 치료 후 복구 단계에서 사용되는 

면역세포와 사이토카인의 종류가 다릅니다.
염증시작단계에서는 M1 마크로파지가 역할을 합니다.

이 단계에서 활성화되는  신호전달 물질들은

TNF알파, IL-1, IL-12, ROS등이 있습니다..

이들의 역할은 염증반응 즉 붓고, 열나고, 빨갛게 하고, 통증을 일으키는 반응

과 미생물을 죽이는 작용, 주변조직을 녹이고 파괴하는 작용을 합니다.

치료 후 복구 단계에서는 M2 마크로파지가 역할을 합니다.

이 단계에서 작용하는 신호전달 물질로는  IL-10, TGF베타, VEGF등이 있습니다.

이들의 역할은 염증억제와 혈관생성, 조직복구 입니다.

조직 손상물질을 없애고 조직을 재건하는 염증기전이

암세포가 성장하는 환경과 유사하다는 것이 밝혀져 있습니다.

성장인자와 세포분열신호, 세포를 죽지 않게 하는 신호,

혈관생성 인자, EMT를 일으켜 암전이가 일어나게 하는 등으로

염증후기반응이 암세포가 성장하고 전이하는 것을 돕습니다.

여섯 번째 특징. Inducing angiogenesis

세포의 기능과 생존을 위해서는 산소와 영양분이 공급되어야 합니다.

세포들의 영양과 산소 공급은 혈관을 통해 이루어집니다.

조직 안에 모든 세포는 혈관과 근접한 거리에 있습니다.

장기가 생성되는 과정에서 혈관과 혈관주변조직들이 활발히 자랍니다.

하지만 일단 조직이 형성되면 새로운 혈관의 생성은 제한을 받습니다.

주변혈관에의 의존성 때문에 조직 내에 증식하는 세포는 혈관이 부족할 때는

살기위해 새로운 혈관을 만드는 기전이 있습니다.

암세포가 크게 자라기 위해서는 새로운 혈관이 필요하고

암세포는 혈관을 만드는 능력이 정상세포에 비해 발달해 있습니다.

암세포의 발전과정에서 혈관생성을 유도하고 유지하는 능력은 여러 단계를 통해

획득되고. 활동하지 않는 혈관에 “혈관생성스위치”를 켜는 것으로 작동합니다. 

암세포는 혈관생성신호와 혈관생성을 방해하는 신호가 균형을 이루고 있는 것을

혈관생성 신호 쪽으로 기울도록 합니다.  

이 신호들은 oncogene이나 tumor suppressor gene과도 관련되어 있습니다.

암 억제유전자중 대표적인 P53은 혈관생성을 억제하는 기전이 일어나도록 영향을 주고 암 발생유전자 중 대표적인  ras는 혈관생성을 촉진시킵니다.

일곱 번째 activating invasion & metastasis

세포는 보통 조직에 고정되어 있습니다.

자기가 속한 조직을 떠나 다른 조직으로 이동하는 것은

발생기를 제외하고 정상적인 세포에서는 잘 일어나지 않습니다.

고정된 세포에서  전이가 이루어지기 위해서 암세포는 EMT라는 과정을 거칩니다.

EMT는 Epithelial to Mesenchymal Transition이라는 과정입니다.

Epithelial은 우리 몸의 상피 세포이고

Mesenchymal은 기질세포로 배아세포의 성질을 갖습니다.

상피세포가 배아세포의 성질을 갖는 세포로 바뀌는 것입니다.

이렇게 성질이 바뀐 세포는 이동을 할 수 있고 침윤 할 수 있습니다.

정상세포가 한곳에 고정되어 있는 것과는 차이가 있습니다.

암이 전이 되는 과정이 끝나서 새로운 장기에 암세포가 정착하게 되면

이 과정을 반대로 하는 과정 MET(Mesenchymal- Epithelial Transition)라는

과정을 거쳐 배아세포 같은 특성을 가진 세포가 다시 고정된 세포로 변화합니다.

일반 고정된 세포의 경우 세포와 세포사이가 단단하게 결합되어 있습니다.

세포사이에 결합하고 있는 장치를 E-cadherin이라고 합니다.

암세포가 전이 되기 위해서 배아세포 같은 특성을 가질 때 이 결합구조가 변해서 느슨하게 된 것을 N-cadherin이라고 합니다.

이렇게 느슨해진 암세포는 암 조직에서 떨어져 주변으로 침범을 합니다.

암세포가 전이하기 위해서 암세포자체의 특성이 변해야 되는 것 말고도

극복해야 할 장벽들이 있습니다.

세포들이 붙어있는 basal lamina와 세포주변에 그물처럼 싸고 있는 connective tissue를 뚫고 혈관으로 들어가 혈관을 타고 다른 조직으로 이동해야 합니다.

암세포가 전이하기 전에 Matrix Metalloproteinases라는 단백질분해 효소가

증가합니다. 이 효소의 활성으로

암세포가 basal lamina와 connective tissue 장벽을 뚫고

혈관으로 침입하여 다른 조직으로 이동하게 됩니다.

암전이의 과정을 단계별로 구성해보면  암세포가 근처 정상조직으로 침범하여 성장한 후 근처 림프절 또는 혈관의 벽을 통과 해 이동합니다.

혈관 안을 이동하던 암세포는 정착해서 살기 좋은 곳의 작은 혈관에 들어가

혈관벽을 침범하고 주변조직으로 이동하여 작은 암조직이 형성될 때까지 자랍니다. 

그 자리에서 성장 후  다시  전이할 수 있는  암이 됩니다.

여덟 번째 특징 Avoid immune destruction

암세포가 성장과 전이를 위해서는 면역체계의 감시를 회피해야만 합니다.

이 과정은 매우 동적인 과정으로 3단계로 이루어집니다.

Elimination 제거과정은 면역체계가 종양세포를 인지하고 효과적으로

제거할 수 있는 과정입니다.

Equilibrium 평형과정에서는 면역체계와 종양간의 평형상태를 이룸으로써

종양성장은 억제할 수 있는 단계입니다. 평형과정부터는 더 이상 면역체계가

종양세포를 제거하지 못합니다

Escape도피과정에 이르면 암세포가 면역체계의 종양제거 또는 조절능력을

벗어나게 되어 암의 성장과 전이가 나타나게 됩니다.

면역반응 과정에도 면역반응의 활성화 또는 비활성화에 관여하는

특정 신호전달체계가 있습니다.

이런 면역과정의 조절기전immune checkpoint은 면역 가속기역할을 하는

Co-stimulatory immune checkpoint동시자극 면역관문 수용체와

면역 제동기 역할을 하는 Co-inhibitory immune checkpoint

동시억제 면역관문수용체 그리고 각각의 수용체와 결합하는 ligand의

상호작용을 매우 정교하게 작동 시킴으로서 면역 조절이 이루어집니다.

이는 면역체계가 감염된 또는 변형된 세포에 대해 적절하고 빠른 면역반응을

보이도록 하는 동시에 폭발적인 면역반응으로부터 정상세포손상을 피하거나

최소화 하기 위한 시스템으로 봅니다.

면역관문에서 동시억제수용체 PD-1, CTLA4가  비활성화가 될 때  T cell의  세포면역이 활성화가 되어 정상적인 면역반응이 일어나게 됩니다.

이때 항암 면역 반응과 암세포 사멸로 이어지는 일련의 단계를 수행하며, 이는 cancer immune cycle 로 알려져 있습니다.
그 과정은 1. Tumor cells은 돌연변이 항원을 생산하고,

2. 이것은 dendritic cell에 포획됩니다.

3. Dendritic cell은 종양 항원에 대하여 T cell을 준비 시키고, cytotoxic T cell의 활성을 자극합니다.

4. 활성화된 Tcell은 혈류를 타고 암세포 쪽으로 이동합니다,

5. 활성화된 T cell은 암세포를 찾아서 침투합니다.

6. 활성화된 T cell이 암세포를 인식하고 binding 합니다.

7. Binding 된 effector T cell이 세포독성을 방출하여, 표적이 되는 cancer cell의 apoptosis를 유도합니다.

이런 과정으로 정상적인 암세포 면역반응이 일어납니다.

그런데 아쉽게도 암세포는 면역을 회피하는 여러 기전 중 하나로 이 면역관문체계를 활용합니다.

T cell의 표면에 PD-1 (programmed cell death-1) receptor, CTLA4 receptor 가 발현되며

그에 상응하는lignad PD-L1, B7이 암세포에서 발현이 됩니다.

PD-1 과 PD-L1, CTLA4-B7은 immune checkpoint 반응을 유발해

T cell 반응을 제한해서 Tcell이 암세포를 공격하지 못하게 합니다.

여기서 암세포의 면역치료방법중의 하나로 면역체크포인트를 봉쇄하는 약물을 사용해 T세포의 활성화를 유도해 암세포를 죽게 합니다.

아홉 번째 특징 resisting cell death 

정상적인 세포가 apoptosis유발인자에 노출되면 여러 가지 경로와

핵심인자들간의 유기적인 작용으로 최종적으로는 단백질 분해 효소인 caspase에 의해서 DNA가 분해되면서 식세포에 의한 탐식 작용(phagocytosis)으로 세포죽음에 이르게 됩니다.

이 과정에는 여러 유전자들이 관여합니다..

암세포는 세포 죽음의 과정을 피해서 세포를 계속 분열하고 증가하게 만듭니다.

대표적으로  BCL family(BCL2, BCLxl, MCL)단백질을 증가시켜 세포 죽음을 막는

작용을 합니다.

Burkitt lymphoma는 BCL2 family를 overexpression‎ 시켜서 

세포가 죽지 않고, 계속 분열, 증식하여 초래된 암입니다. 

열번째  deregulating cellular metabolism

정상세포가 흡수한 Glucose는 Glycolysis를 거쳐 미토콘드리아내부에서 산소를 이용한 Oxidative Phosphorylation(OXPHOS)-전자전달 과정을 통하여 최대한의 효율로 36개의ATP를 생산하게 됩니다.

하지만 암세포는 산소가 충분한 조건하에서도 혐기성 대사(Aerobic Glycolysis)과정을 통하여 2개의 ATP만을 생산하게 됩니다.

이러한 비효율적인 대사 과정을 사용하는 이유는 암세포가 빠른 세포 성장에 필요한 핵산, 아미노산, 지질, 등을 확보하기 위함 입니다.

암세포의 대사는 ATP생산이나 효율에 초점이 맞추어 진 것이 아니라 성장에 초점을 맞추어 있으며 이를 통하여 암세포는 빠른 세포분열과 성장이 가능하게 됩니다.