[정보] 알콜성 간질환

[⊙사♧랑⊙]

알콜성 간질환

적당한 음주는 간경변이나 간암 발생을 초래하지 않으나, 과도한 음주는 간손상을 가져올 수 있습니다. 구미(歐美)에서는 말기 간질환으로 인한 사망의 50%가 알코올에 의한 것으로 알려져 있습니다. 우리 나라에서는 만성간질환의 80% 정도가 B형 또는 C형 간염바이러스에 기인하여 알코올성 간질환의 비중은 상대적으로 떨어지나 그래도 임상에서 알코올성 간질환 환자를 종종 볼 수 있습니다.
알코올은 체내에 저장되지 못하고 대사되어야 하는데, 이 과정은 대부분 간에서 이루어집니다. 간에는 알코올의 분해에 관여하는 효소들이 있어 알코올을 '아세트알데히드'라는 물질을 거쳐 분해하게 되는데, '아세트알데히드'는 독성이 있어 간세포에 손상을 줄 수 있습니다. 그리고 알코올의 대사 결과 지방산(脂肪酸)이 많이 만들어져 간에 지방이 축적되는데 이를 '알코올성 지방간'이라고 합니다.

알코올에 의한 간손상은 마신 알코올의 양과 관계 있으며, 술의 종류에는 무관합니다. 따라서 비싸거나 좋은 술을 마신다고 해서 간손상이 적게 오는 것은 아닙니다. 대개 하루 40-80g 이상의 알코올을 매일같이 10년 이상 마실 때 알코올성 간질환이 올 수 있습니다. 2홉 들이 소주 한 병에는 25%의 알코올이 360 ml 들어있으므로 90g 정도의 알코올이 있는 셈입니다. 따라서 매일 소주 한 병 정도를 10년 이상 꾸준히 마시는 사람은 알코올성 간질환에 걸릴 위험을 갖고 있습니다. 참고적으로 맥주에는 4.5%, 국산 양주에는 40%, 청하에는 14%, 포도주에는 10% 정도의 알코올이 포함되어 있습니다. 재미있는 것은 술을 많이 마신다고 다 알코올성 간질환에 걸리는 것은 아니고, 만성 과음자 중 일부에서만 알코올성 간염이나 간경변증이 발생한다는 점입니다. 만성 과다 음주자의 대부분(90-100%)은 지방간을 갖고 있으나, 알코올성 간염은 10-35%에서, 간경변증은 8-20%에서만 발생합니다. 여기에는 개인적 소인(素因)이 관여할 것으로 생각되고 있으나 그 원인은 아직 확실하게 밝혀져 있지 않습니다. 일부 사람에서는 더 적은 용량의 알코올에서도 간질환이 발생할 수 있는데, 특히 여자와 만성C형간염 환자는 알코올성 간질환에 취약하니 조심하여야 합니다. 여자는 체구가 작고 알코올 분해 능력이 떨어지기 때문에 알코올에 더 취약한 것으로 생각되고 있습니다. 같은 간경변증이라도 알코올에 의한 경우는 간염바이러스에 의한 경우보다 예후가 더 안 좋습니다. 알코올성 간질환이 심한 사람을 보면, 배에 복수(복수)가 차거나 비장이 커져 있고, 가슴이나 목에 '거미상 혈관종'이라 하여 조그만 빨간 반점이 나타나 있고, 식사를 잘 하지 않아 영양 상태가 나쁘고, 남자인데 유방이 부풀어 오르는 '여성형 유방'을 볼 수 있습니다.

알코올성 간질환은 크게 알코올성 지방간, 알코올성 간염, 알코올성 간경변으로 나눌 수 있다. 많은 양의 알코올이 체내에 들어가면 대부분 3~7일간 간세포에 달라붙어 지방세포를 만든다. 거의 매일 또는 일주일에 5일이상 알코올 80g이상(소주 약 1병 정도)을 섭취하거나 한번의 과도한 음주로도 지방간이 발생 될 수 있으면 간세포가 꾸준히 손상된다 한다.

간세포가 알코올에 의해 지속적으로 손상이 되면 간기능이 저하와 함께 간염의 증상까지 나타나게 된다. 실제로 알코올성 지방간으로 진단 받은 환자의 3분의 1은 간경변이 동반되어져 있다는 보고도 있다. 알코올성 간질환은 알코올을 분해하는 간 효소 분해기능의 유전적인 이상이 생겨 나타나는 경우도 있어 개일별로 차이가 있다. 또 여자는 소량의 알코올에 의해서도 남자보다 더 큰 간 손상을 입을 수도 있다.

한의학에서는 주상(酒傷), 주독(酒毒), 내상(內傷) 등으로 표현하고 있으며 갈화해성탕, 대금음자, 청간탕 등으로 주독을 풀어주고 간기능을 활성화 시키는 치료를 하게 된다

알코올성 간질환에서 가장 중요한 것은 술을 끊거나 절제하고, 좋은 영양 상태를 유지하는 것입니다. 알코올성 간질환 환자가 술을 끊으면 그렇지 않은 경우에 비해 간의 조직 소견이 좋아지고, 간경변증의 발생이 적어지며, 간경변증에 의한 합병증도 줄어든다고 합니다. 그리고 간암 발생도 줄어들고 더 오래 살게 된다고 합니다

 에탄올에 의한 간손상기전은 크게 에탄올 자체에 의한 경우, 아세트 알데하이드와 같은 대사물질에 의한 경우, 에탄올 대사과정에서 발생한 물질에 의한 경우, 면역반응에 의한 경우 등으로 나누어 볼 수 있지만 아직도 밝혀지지 않은 부분이 많아 활발한 연구가 이루어 지고 있다.

1. 아세트알데하이드(Acetaldehyde)

아세트알데하이드는 ADH와 MEOS systems에 의하여 생성되는 급성 알콜성 간염을 일으키는 독성 물질이며(표1) 혈관확장물질 로서 안면이나 몸통에 홍조현상을 유발하고 심한 경우 호흡부전을 유발할 수 있다. 아세트알데하이드는 매우 반응성이 높고 독성이 강하여 phospholipids, amino acid residues , sulphydryl group과 결합하여 세포표면의 항원을 변형시키고 depolymerizing protein을 생성하여 세포막에 손상을 주고 lipid peroxidation을 유발시키며 tubulin이라는 물질과 결합하여 세포의 골격을 이루는 microtubules 를 손상시킨다. 아세트알데하이드는 세로토닌, 도파민, 아드레날린과 반응하여 약리 학적인 활성을 갖는 물질을 만들어 내고 이들은 이토세포에서 procollagen type I 과 fibronectin 합성을 촉진시키고 fibroblast를 자극하여 matrix proteins, collagenα1, collagenα2의 분비하게 하고 myobibroblasts collagen 합성을 촉진하여 간 섬유화를 일으킨다.아세트알데하이드는 protein, lipid, DNA와 covalent bind를 하여 stable and unstable adducts를 형성한다. 이들은 neoantigen으로 작용하여 immune-mediated injury를 유발하여 간에 손상을 일으키게 되다. 한편 아세트알데하이드는 oxidative stress를 증가시키고 cellular gluathion(GSH)을 고갈시켜 간손상을 더욱 가중시키게 된다.

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표 1. 아세트알데하이드의 간독성 기전
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지방의 peroxidation
세포질과의 결합
미토콘드리아 전자전달 사슬의 교란
nuclear repair 방해
microtuble 기능의 방해
단백질 결합물질형성
complement의 활성화
neutrophil 의 superoxide형성 촉진
콜라겐 합성 증가
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1.1 세포내 redox potential의 변화
알콜이 간에서 아세트알데하이드로 대사되는 과정(그림1)에서 가장 중요한 변화는 NADH : NAD 비가 증가하는 것이다. 이로 인하여 lactate, glycerol 3-phosphate, malate등은 증가하고 citric acid cycle, aminoacid oxidation, fatty acid oxidation이 감소하게 되어 glycerol 3-phosphate와 fatty acid의 농도가 증가하여 간내 지방의 축척과 lactic acidosis를 유발한다. Redox potential 의 변화는 이밖에도 지방간, 콜라겐합성이상 , 스테로이드 대사이상, 당분합성 이상을 유발한다.

1.2 미토콘드리아
미토콘드리아는 부종이 생기고 기능적으로는 아세트알데하이드와 지방산의 oxidation이 감소하고 cytochrome oxidase 활성도, 호흡능력, oxidative phosphorylation이 감소하다.

1.3 간세포내 물과 단백질의 축척
알콜을 섭취한 쥐에서는 간세포에서 생성된 glycoprotein과 albumin의 분비를 억제하는데 이는 아세트알데하이드가 tubulin과 결합하여 microtubules를 손상시켜 세포 내로부터 단백질분비에 장애가 생기기 때문이며 이로 인해 지방산과 결합한 단백질이 증가하고 세포질내의 총 단백질이 증가하게 된다. 세포내 단백질의 증가로 인하여 간세포내 수분의 축척이 알코올성 간염의 간비대의 가장 큰 원인이다.

2. 면역학적인 간의 손상기전

알콜을 섭취를 중단한 후에도 간질환이 계속 진행하는 이유는 면역학적인 측면으로 설명하고 있다. 알콜성 간질환에서 체액성 면역의 손상은 혈청내 면역단백질의 상승과 간내 sinusoid wall을 따라 IgA가 침착되는 것으로 알 수 있고 세포매개성 면역의 손상은 에탄올에 의해 변형된 토끼의 간세포막 항원에 대한 항체의 생성 으로 알 수 있다.
알콜성 간질환의 발생과 병의 진행에 세포독성 T 임파구와 간세포의 상호작용이 관여한다는 가설은 활동성 알콜성간질환에서 CD4, CD8 임파구의 구성비와 임파구들의 지속적인 분포, 그리고 간세포의 MHC(major histocompatibility complex)의 발현, 알콜성 hyalin과 세포괴사와의 관계 등이 뒷받침하고 있다. Antigen stimulant의 실체는 확실하지는 않치만 Mallory's alcoholic hyaline이 주목받고 있고 아세트알데하이드 콜라겐 복합물이 알콜성 간염의 간조직에서 발견되는데 이것은 병의 활성도와 관련이 있어 세포 매개성 면역기전의 손상을 반영한다.

3. 사이토카인(Cytokine)

심한 병을 앓고 있거나 간경변증 환자의 경우 내독소는 흔히 말초 혈액이나 복수에서 발견된다. 이것은 reticulo-endothelial system 에 의한 내독소 해독작용의 손상에 의해 장에서 생성한 것으로 장의 투과성을 증가시키다. 내독소는 cytochromes IL1, IL2, TNF을 non-parenchymal cells에서 부터 분비하게 한다. 만성 알콜성간염 환자에서는 혈액내 TNF, IL1, IL6, IL8의 농도가 증가 되어 있으며 IL8은 neutrophilic chemotactic factor로서 작용한다. 사이토카인에 의한 전신증상과 알콜성 간염의 증상과 유사한 점이 많아(표2) 식욕부진, 근육손실, 발열, 염증세포증가, 알부민 합성 감소 등의 증상을 보인다. 한편 사이토카인은 섬유아세포의 증식을 촉진시키며 TGF-β는 지방세포에서 콜라겐의 합성을 유도한며 TGF-α는 p-450 drug metabolism을 억제하고 mixed HLA antigens의 세포표면 발현을 촉진하여 간세포 손상을 유발하고 혈청내 농도와 간세포 손상의 정도가 비례하는 것으로 알려졌다.

표2. 급성 알콜성 간염에 의한 생물학적 변화와 사이토카인에 의한 변화의 비교
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변화 알콜성 간염 사이토카인
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발열 ＋ ＋
오심 ＋ ＋
근육소실 ＋ ＋
대사율증가 ＋ ＋
netrophilia ＋ ＋
알부민 감소 ＋ ＋
콜라겐 침착 ＋ ＋
Triglycerides증가 ＋ ＋
bile flow 감소 ＋ ＋
shock ＋ ＋

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알콜성 지방간

지방간에서는 간내 지방의 양이 증가하게 되는데 이는 첫째 음식물 과 지방조직으로부터 유리지방산의 형태로 간에 전달된 지방조직 이 증가 둘째 간 자체에서 지방의 생성의 증가 때문이다. 즉 간내 지방은 섭취한 알콜의 양과 음식물에 함유된 지방의 양에 의해 결정지어 진다. 갑자기 많은 양의 알코올의 단독 섭취는 지방조직에 서 유래한 지방산이 간으로 모이게 되지만 만성적인 섭취의 경우에 는 간내 지방의 생성이 증가하게 되고 지방산의 분해가 감소되어 간내 지방의 축척이 일어난다.

알코올성 간염

에탄올은 Cytochrome P450IIE1(CYP2E1)에 의해 아세트알데하이 드로 대사되는 과정과 에탄올에 의한 미토콘드라아 손상 등으로 superoxide가 생성되어 lipid peroxidation이 증가하게 되어 chemoattracted molecule을 생성하게 되어 polymorphonuclear leukocyte 가 모여들어 세포손상을 일으키고 Kupffer's cell과 fat-storing cells가 활성화 된다.활성화된 Kupffer cell, endothelial cell , fat-storing cell(이토세포)은 콜라겐과 matrix protein을 생성하게 된다. 이토세포는 여러가지 fibrogenic agents 에 의해 fibroblast like, transitional cell로 변형되어 콜라겐과 matrix component의 생산이 증가한다. Transforming growth factor-Β1은 platelet-derived growth factors와 epidermal growth factor의 proliferative effect를 강화하며 이토세포의 콜라겐 합성을 증가시킨다. Reactive oxygen speices 의 생성은 간내 철분에 의하여 촉매 되어지고 ferritin bound iron은 이런 작용을 못하게 되는데 에탄올 의해 유발되는 perivenular hypoxia 와 superoxide에 의해 산도가 낮아지면 유리철분으로 분리되어 간손상을 더욱 가중시키게 된다. 한편 ethanol대사의 영향으로 간내 glycogen이 고갈되고 glycolysis 가 감소하여 TCA(tricarboxylic acid cyle), Na-K-ATP ase, CYP2E1 의 활성도가 증가하는 hypermetabolic state가 된다. 결국은 간세포 부종등에 의한 혈류감소로 간세포내 산소공급은 줄고 hypermetabolic state로 산소요구량은 많아져 perivenular necrosis 와 섬유화를 유발하게된다(표3).

표 3. 알콜성 간염에서 에탄올의 역할
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1. NADH/NAD+ ratio증가로인한 지방산 산화의 저하 및 지방축척
2. 세포막 인지질성분의 면화
3. 비정상적인 지방(fatty acid ethyl esters,phosphadidyethanol)의 형성
4. 독성물질과 약물에 대한 감수성 증가
5. 독성 유리지방산의 생성
6. 과대사상태 유발로 인한 간조직의 산소부족
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알콜성 간경변증

알콜중독자에서 간경변증은 급성 간염이 없이도 간의 섬유화가 진행 되면서 발생할 수 있다. 그 기전은 확실하지는 않지만 젖산이 fibrogenesis를 증가시키는 것과 관계가 있을 것이다. 간의 섬유화는 지방을 저장하는 이토세포의 섬유아세포, 근섬유아세포로 의 변형에 의해야 발생하며 type III procollagen은 peri-sinusoidal collagen deposits에서 발견된다. 세포의 괴사가 콜라겐 형성의 중요한 유발인자이지만 다른 유발인자 의 가능성도 있다. centrizonal(zone3) 의 산소부족은 간의 섬유화를 촉진시킨며 간세포의 부종에 의한 세포내 압력의 증가도 간의 섬유화를 촉진 시킨다. lipid peroxidation에서 발생한 부산물도 이토세포의 콜라겐 합성을 자극한다.