스크랩 Re:중성지방 낮추는 고지혈약이요..

[김진수(86)]

PHARMACOTHERAPY INFORMATION

[약물치료정보]

written by 임 재웅, edited by 오 정미 Pharm.D.

고지혈증(Hyperlipidemia)

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I. 개요(Introduction)

지질과잉혈증이라고도 하는 고지혈증은 혈장 중에 지질의 농도가 높아진 상태에 대한 일반용어로서 hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia 등이 모두 포함된다.⁽¹⁾ 즉 cholesterol, cholesterol esters, phospholipids, triglycerides 중 하나 또는 그 이상이 증가된 상태를 일컫는다.

혈장(plasma) 내의 지방은 주로 cholesterol, triglyceride, phospholipid의 형태로 되어 있으며 apolipoprotein과 함께 결합하여 lipoprotein의 형태로 운반된다. 혈장의 lipoprotein은 구형(spherical particles)인데 표면은 phospholipid, free cholesterol, protein으로 구성되어 있고 중심부(core)는 triglyceride와 cholesterol ester로 구성이 되어 있다. Lipoprotein은 밀도에 따라 4가지로 나뉘는데 chylomicron, very-low-density lipoprotein(VLDL), low-density lipoprotein(LDL), high-density lipoprotein(HDL) 순으로 밀도가 높다. 이 중 chylomicron과 VLDL은 triglyceride를 많이 함유한 반면 LDL은 cholesterol이 가장 많으며 HDL은 protein의 비율이 가장 높다.

혈장 내 lipoprotein수치가 정상범위보다 높은 상태가 되면 관상동맥질환(coronary artery disease), 췌장염, 황색종(xanthomas), 신경질환 등을 야기할 수 있고 특히 관상동맥 죽상경화증(coronary artherosclerosis)을 야기하여 허혈성 심질환(ischemic heart disease)의 발병률과 밀접한 관련을 맺고 있다는 점에서 유의할 필요가 있다.

Ⅱ. 역학(epidemiology)

미국의 National Health and Nutrition Examination Survey (1988-1991)와 Adult Treatment Panel II(ATP II)의 지침에 따르면 미국의 20-74세 성인 중 40%는 공복시 lipoprotein 분석(fasting lipoprotein analysis)을 받을 필요가 있으며 29% (52만 명)는 식이요법을 받을 필요가 있다고 하였다. 식이요법으로 LDL-C(cholesterol) 수치를 10%까지 내릴 수 있다고 가정하면 7%에 해당하는 약 12만 7천명은 약물을 복용해야 하는데 그 중 4만 명은 관상동맥질환(coronary heart disease, CHD)을 앓고 있고 8만 7천명은 아직 CHD로 확진되지 않은 상태이다. 후자의 경우 3만 천명은 65세 이상이다.⁽²⁾

Framingham study에 의하면 심혈관계 질환을 일으킬 위험인자(risk)는 cholesterol 수치와 LDL-C의 상승과 단계적이고, 연속적인 경향으로 관계를 맺고 있다. 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)은 흡연, 고혈압, 당뇨 등의 지질이 아닌(nonlipid) 위험인자와 같이 CHD에 상가적(additive)이다.^(3,4)

CHD로 확진 되었거나 전에 심근경색에 걸렸던 경험이 있는 환자는 CHD를 경험하지 않은 환자에 비해 5-7배 더 심근경색에 걸릴 위험이 높고, LDL-C 수치는 이환률(morbidity)과 사망률(mortality)을 예측하는데 중요한 인자가 된다. 대략 50%의 심근경색 환자와 CHD로 사망하는 환자의 70%는 CHD를 가진 환자들이므로 이런 환자들을 구별하여 진단하여 치료하는데 목표를 두어야 한다.

다만 hypercholesterolemia등 지질대사 이상으로 CHD에 걸릴 위험성이 높은 환자들을 구별해내기란 어려운 일이며, 그 이유는 심근경색 직후에라도 지방 수치가 항상 높아져 있는 것이 아니기 때문이다.^(5,6)

HDL-C에는 2종의 분획인 HDL₂-C와 HDL₃-C가 있는데 그 중 HDL₂-C가 심혈관 질환을 예방하는데 더 중요한 것으로 알려져 있다. HDL은 지질을 포함하고 있는 포말세포(lipid-ladened foam cell)로부터 간으로 cholesterol을 운반한다. 대략, HDL이 1 mg/dL씩 줄어들 때 CHD risk는 2-3%씩 증가하게 된다. Triglyceride 수치가 높아지면 췌장염을 일으킬 수는 있으나 CHD와의 관련성은 cholesterol보다 적고 특히 무작위로 선택된 환자들을 대상으로 한 연구에서 triglyceride와 CHD의 발병률과 유의한 연관성은 없었다. VLDL은 cholesterol ester가 많은데 이 밀도가 높을수록 죽종을 더 잘 형성한다. 단순히 triglyceride의 측정만으로는 혈장내 VLDL의 종류를 구별할 수 없다. Triglyceride가 많은 lipoprotein 수치가 상승되어 있으면 HDL치가 낮아지는데 이 비율로 risk를 예측할 수 있다. The Helsinki Heart Study에서는 LDL-C/HDL-C 비율과 혈청 triglyceride 농도를 가지고 고위험(high-risk) 상태인 환자를 예측하거나 치료에 대한 반응을 평가하는데 이용할 수 있다고 보고하였다.⁽⁷⁾

Stockholm Ischaemic Heart Disease 연구에서는 niacin과 clofibrate을 투여하면 triglyceride 수치가 높은 환자에게서 CHD 발생률의 현저한 감소를 볼 수 있다고 보고하였다.⁽⁸⁾

고지혈증(triglyceridemia)은 특히 당뇨, 신증후군(nephrotic syndrome), 만성 신질환(chronic renal disease) 환자, 여성에게서 심혈관계 risk를 증가시키는 것으로 알려져 있다.

Ⅲ. Lipoprotein의 특징 (charateristics of lipoprotein)

Cholesterol과 triglyceride는 혈장 지질의 주성분이고 세포막이나 hormone의 합성시 필수적인 자유 지방산(free fatty acid)을 공급한다.

Lipid는 그 자체로는 소수성이기 때문에 혈장 내에 있을 수 없고 apoprotein과 결합하여 lipoprotein 형태로 운반된다. Apoprotein은 운반단백(carrier protein)으로서 phospholipid, cholesterol, cholesteryl ester, triglyceride로 이루어져 있으며 그 조성에 따라 여러 형태를 갖게 되는데 현재까지 9종의 apolipoprotein이 발견되었다. 각각의 특성을 정리하면 <표. 1>과 같다.

<표. 1> Apolipoprotein들의 특성과 기능

Apolipoprotein	분자량	관계된 Lipoprotein	알려진 기능
ApoA-I	28,331	HDL	LCAT의 활성화*
ApoA-II	17,380	HDL
ApoA-IV	44,000	Chylomicrons, HDL
ApoB-48	240,000	Chylomicrons
ApoB-100	513,000	VLDL, LDL	LDL receptor와 결합
ApoC-I	7,000	VLDL, HDL
ApoC-II	8,837	Chylomicrons, VLDL, HDL	Lipoprotein lipase의 활성화
ApoC-III	8,751	Chylomicrons, VLDL, HDL	Lipoprotein lipase를 억제
ApoD	32,500	HDL
ApoE	34,145	Chylomicrons, VLDL, HDL	VLDL과 chylomicron remnants의 제거(clearance)를 촉진

*LCAT: Lecithin-cholesterol acyl transferase

Lipoprotein은 크게 나누어 chylomicron, VLDL, LDL과 HDL로 나뉘어지게 되는데 후자로 갈수록 밀도가 높다. Chylomicron은 밀도가 1.006 g/ml로 lipoprotein 중 밀도가 가장 낮고 triglyceride가 풍부한 거대 분자로 음식물로부터 섭취한 triglyceride를 골격근과 adipose tissue에 나누어주는 역할을 한다.

VLDL은 밀도가 0.95-1.006 g/ml로 음식물로부터 섭취되어 필요한 세포에 공급되고 남은 과잉의 triglyceride를 함유하며 cholesterol과 cholesteryl ester를 포함하고 있다. VLDL은 3종이 있고 10-15%의 혈청 cholesterol을 운반하며 공복시 대부분의 triglyceride를 운반한다. VLDL은 LDL의 전구체이고 죽종 형성의(atherogenic) 가능성이 있기 때문에 VLDL 수치도 유의할 필요가 있다. LDL은 세부적으로 LDL₁(intermediate-density lipoprotein)과 LDL₂로 나뉘어지는데 LDL₁은 밀도가 1.006-1.019 g/ml이고 LDL₂는 1.019-1.063 g/ml이다. 이 중 LDL₂가 주요 LDL이고 총 cholesterol의 60-70%를 운반한다. HDL은 HDL₂(1.063-1.125 g/ml)와 HDL₃(1.125-1.21 g/ml)로 나뉘고 총 cholesterol의 20-30%를 운반한다. 각 lipoprotein들의 특성을 정리하면 <표. 2>와 같다.

<표. 2> Lipoprotein의 조성⁽⁹⁾

Lipoprotein	밀도(g/ml)	조성(중량 %)
		Protein	Phospholipid	Free cholesterol	Cholesteryl esters	Triglycerides
Chylomicrons	<1.006	2	9	1	3	85
VLDL	0.95-1.006	10	18	7	12	50
LDL	1.006-1.063	23	20	8	37	10
HDL	1.063-1.210	55	24	2	15	4

Ⅳ. 지질과 지질의 수송 (lipids and lipids transport)

Cholesterol은 담즙산과 steroid hormone의 전구체이며 세포막의 주요 구성요소이다. 보통 cholesterol 양의 40-60%는 인체에서 만들어지고 나머지는 음식물로부터 유래된다.⁽¹⁰⁾ Triglyceride는 자유지방산(free fatty acid)으로부터 만들어지며 에너지원으로 사용된다.

지질의 수송을 내인성(endogenous)과 외인성(exogenous) 경로(pathway)로 나눌 때 음식물로부터 유래된 cholesterol과 triglyceride는 외인성 경로를 통해 들어오게 된다. Cholesterol과 triglyceride는 chylomicron을 형성하여 소장 내벽을 통해 림프계를 거쳐 전신순환으로 들어간다. 혈류로 운반된 chylomicron은 혈관 내막(vascular endothelium)에서 lipoprotein lipase와 상호작용을 한다. Lipase는 triglyceride를 지방산과 monoglyceride로 가수분해하는데 지방산은 산화되어 에너지원으로 사용되거나 다시 triglyceride로 변환되고 monoglyceride는 근육 및 지방조직에서 흡수된다. 이런 조작을 통해서 chylomicron은 cholesterol이 풍부한(cholesterol-rich) remnant로 변환된다. 이 remnant particle은 간으로 운반되어 cholesterol을 bile salt로 전환하거나 cholesterol을 다른 체내 조직으로 재분포시킨다. Bile salt는 소장 내로 분비되어 소장내의 음식물에 있는 지방을 가용화하여 흡수를 증가시킨다.

몸 안에서 만들어진 지질들은 내인성 경로를 통해 운반된다. 탄수화물이 많을 때에는 간에서 triglyceride가 생산이 되는데 간은 이를 VLDL 형태로 혈류에 방출한다. Chylomicron과 마찬가지로 VLDL은 혈관 내막에서 lipoprotein lipase에 의해 VLDL remnant로 전환이 된다. 이 remnant들 중 약 반이 간에 의해 대사 되고 나머지는 LDL로 전환되어 대부분의 triglyceride들이 제거되거나 cholesterol ester로 치환된다. LDL은 cholesterol을 여러 체내 조직으로 수송하여 세포막의 LDL receptor와 반응하고 LDL particle은 cell내로 들어가 steroid 합성이나 세포막 구성에 사용된다. 그런데 LDL cholesterol이 과잉이 되면 세포 바깥쪽에 침착이 되어 혈관 벽에 atherogenic plaque를 형성하게 된다. 일부 LDL은 scavenger pathway를 통해 분해 또는 소실되기도 한다.^(11,12)

HDL은 간과 소장에서 합성된다. HDL은 조직에서 필요 없는 cholesterol을 담아두는 담체(receptacle) 역할을 한다. 그래서 HDL은 cholesterol을 간과 신장으로 운반을 하며 거기서 cholesterol의 대사가 일어나게 한다. HDL 수치가 비정상적으로 낮은 사람은 CHD의 risk가 높아지게 되는데 이것은 과잉의 cholesterol을 제거하는 능력의 저하 때문인 것 같다.^(13,14) 이상을 도식화하면 <그림. 1>과 같다.

<그림. 1> 지질의 수송

Ⅴ. 병인론 (etiology)

고지혈증의 원인은 크게 유전적 소인과 이차적 원인으로 나눌 수 있는데 가장 심각한 상태는 유전적으로 지방 대사와 운반에 관여하는 유전자에 결함이 있는 경우로서 약물치료와 집중적인 관리가 필요하다. 경한 고지혈증이나 중등도의 고지혈증은 주로 유전적인 소인과 하나 또는 그 이상의 이차적 원인에 의해 일어나게 된다.⁽¹³⁾

이차적 원인 중 식이와 생활양식은 지방대사에 많은 영향을 준다. 몸무게는 LDL과 triglyceride와는 정비례의 관계가 있고, HDL과는 반비례인 관계가 있다. 따라서 과체중인 환자에 있어서 체중감량을 실시하면 LDL과 triglyceride의 감소와 HDL의 적당한 증가를 기대할 수 있다. 마찬가지로 식이섭취 역시 중요한 인자이므로 식이를 바꾸어 주는 것이 필요하다. 식이에 의한 원인 다음으로 갑상선기능 저하증(hypothyroidism)은 이차적 고지혈증의 중요한 원인이 된다. 이차적 원인들을 정리하면 <표. 3, 4>와 같다.⁽¹⁵⁾

<표. 3> 고지혈증을 일으키는 이차적 요인들

지질대사 이상 중 hypertriglyceridemia가 우세할 때	지질대사 이상 중 hypercholesterolemia가 우세할 때
선단비대증(Acromegaly) Alcohol 과잉 β-차단제 화상 만성 신부전 당뇨 Estrogen 치료 Glucocorticoids Glycogen storage disease 여성에 있어 androgen 과잉증 Isotretinoin 지방성이영양증(lipodystrophy) 전신성 낭창(systemic lupus)과 다클론성 감마글로불린장애(polyclonal gammopathy) Thiazide계 이뇨제 체중 증가	Amiodarone Anabolic steroids Anorexia nervosa Chlorinated hydrocarbon insecticides 담즙 울체(cholestasis) Cyclosporine 치료 성장 hormone 결핍 갑상선기능 저하증 골수종증(myelomatosis) (IgA, IgG) 신증후군(nephrotic syndrome) Progestins Thiazide계 이뇨제

<표. 4> 지질과 lipoprotein의 이상상태를 야기하는 이차적 원인의 예

지질/Lipoprotein의 양상	High Cholesterol	Triglyceride 과잉(200-400 mg/dL)	Low HDL (< 35 mg/dL)	Chylomicronemia syndrome (Triglyceride > 1000 mg/dL)
식이	포화지방, 식이성 cholesterol	체중증가	저지방 식이	Alcohol과 지방에 일차적 장애가 있을 때
약물	이뇨제, prednisone, cyclosporine	Retinoic acid, β-차단제	Anabolic steroids, progestins, β-차단제	일차적 장애에 steroids나 estrogens이 더해졌을 때
대사이상	갑상선 기능 항진증, 임신, 당뇨	비만, insulin 비의존형 당뇨병, 임신	비만, insulin 비의존형 당뇨병	일차적 장애에 갑상선기능 저하증의 당뇨가 더해졌을 때
질환	신증후군, 폐쇄성 간 질환	투석을 하거나 또는 하지 않는 만성 신부전	투석을 하거나 또는 하지 않는 만성 신부전	드물지만 전신성 낭창, 홍반성 림프종

혈장 지질에 영향을 주는 약물은 다음과 같다.

·이뇨제: Thiazide계 이뇨제, potassium sparing diuretics는 triglyceride와 VLDL 수치를 상승시키는 경향이 있고 LDL 수치는 조금 상승시키고 HDL 수치에는 미약한 영향을 미친다. 이에 반해 nonthiazide계 이뇨제인 indapamide는 이러한 영향을 일으키지 않는다.

·자율신경계 약물: propranolol같이 교감신경 유사작용이 없는 비선택적인 β-차단제들은 혈청내 triglyceride 수치를 상승시키고 HDL 수치를 감소시킨다. LDL과 총 cholesterol 수치에는 거의 영향을 미치지 않는다. Metoprolol과 atenolol등의 β₁에 선택적인 제제는 triglyceride에 대해 비슷한 영향을 미치지만 HDL에는 덜 영향을 준다. 반면, pindolol 같은 교감신경 유사작용이 있는 β-차단제는 triglyceride 수치에 거의 영향을 주지 않고 실제적으로 HDL 수치를 상승시킨다. Prazosin, doxazosin, terazosin과 같은 α₁ 차단제들은 triglyceride 수치를 감소시키고 HDL 수치를 상승시키며 총 cholesterol과 LDL cholesterol 수치는 약간 감소시킨다.

·중추신경계에 작용하는 약물: clonidine과 methyldopa 등은 LDL과 총 cholesterol 수치를 약간 낮춘다. 이외에도 혈장지질에 영향을 주는 약물로는 다음 <표. 5>와 같다.

<표. 5> Lipoprotein 수치에 영향을 미치는 약물

제제	총 Cholesterol 수치	LDL	HDL	VLDL	Triglyceride
Estrogens	감소	감소	증가	증가	증가
Progestins		증가	감소	감소	감소
Anabolic Steroids	별로 변화가 없음	증가	감소	별로 변화가 없음	별로 변화가 없음
Retinoids	증가	증가	감소	증가	증가
Cortico- steroids	증가	증가	증가	증가	증가
Cyclosporin A	증가	증가	별로 변화가 없음		별로 변화가 없음
Phenothiazines	증가		감소
항전간제	별로 변화가 없음	별로 변화가 없음	증가		별로 변화가 없음
Thiazides		증가	별로 변화가 없음	증가	증가
비 선택적 β-차단제	별로 변화가 없음	별로 변화가 없음	감소	증가	증가
α1-차단제		감소	증가		감소

Ⅵ. 환자의 평가 (patient eval‎uation)

미국 National Cholesterol Education Program (NCEP)의 두 번째 보고서에서는 adults treatment panel II를 발표하였는데 각 cholesterol 및 triglyceride의 정상수치와 CHD에 걸릴 위험이 있는 수치들의 기준을 정하였다.⁽¹⁴⁾ 이를 표로 정리하면 <표. 6>과 같다. Triglyceride 수치가 높은 것만으로는 CHD에 걸릴 위험인자가 될 수 없으나 triglyceride 수치가 높을 때는 LDL 수치가 높고 HDL 수치가 낮으므로 이와 관련되어 CHD risk가 증가할 수 있으므로 triglyceride 수치를 낮추는 것이 유익하다. 경계역에 있는 hypertriglyceridemia 환자는 보통 치료가 필요치 않으나 cholesterol 수치가 상승되었거나 CHD를 일으킬만한 위험인자가 있을 때는 치료가 필요하다. 다른 위험인자가 없을 때에는 triglyceride 수치가 200 mg/dL 이하이면 정상이다.

<표. 6> NCEP (ATP II)의 지침에 따른 cholesterol과 triglyceride 수치의 분류 (단위는 mg/dL)

	바람직한 수치	경계역에 있는 고위험군(borderline high risk)	CHD 고위험군	췌장염 고위험군
Cholesterol	<200	200-239	≥240
LDL Cholesterol	<130	130-159	160
HDL Cholesterol	≥60		<35
Triglyceride	<200	200-400	400-1000	>1000

ATP II에서는 총 cholesterol, HDL, LDL 수치 검사 결과와 취해야 할 조치에 대해 발표하였는데 이는 <표. 7>과 같다.

<표. 7> Coronary heart disease가 없는 성인에 있어 일차적 예방을 위한 혈중 Cholesterol 수치의 평가 방법

	나타난 결과	취해야 할 조치
비공복시 (non- fasting) 총 혈 중 cholesterol과 HDL cholesterol 측정	HDL ≥35 mg/dL이고 혈중 cholesterol이 정상치일 때	5년 후에 HDL 및 총 cholesterol 수치 검사를 할 것과 일반적인 사항을 알려 준다.
	경계역 고 cholesterol군에 속하고 CHD 위험인자가 2개 미만이며 HDL ≥35 mg/dL일 때	식이요법 운동요법에 대해 상담을 해 주어 위험인자를 줄여야하며 HDL 및 총 cholesterol 수치 검사를 1-2년 내에 할 것을 지시한다.
	HDL <35 mg/dL이거나 2개 이상의 위험인자를 가진 경계역 고 cholesterol 군에 속하거나 혈 중 고 cholesterol 수치를 보일 때	Lipoprotein 분석을 추가로 실시하고 LDL 수치에 기초하여 치료 결정을 한다.
9-12시간 공복 후 lipoprotein 분석	LDL 수치가 정상일 때	5년 후에 HDL 및 총 cholesterol 수치 검사를 할 것과 일반적인 사항을 알려 준다.
	LDL 수치가 경계역 고 위험 군에 속하고 위험인자가 2개 미만일 때	Step I 식이요법을 하게 하고 운동요법을 실시한다. 매년 lipoprotein 분석 및 위험인자를 재평가 한다.
	2종 이상의 검사를 했을 때 위험인자가 2개 이상이면서 LDL 수치가 경계역 고 위험 군이거나 고 위험 군에 속할 때	이차적 원인, 가족력, 나이, 성별, 기타 다른 CHD 위험인자에 대한 임상 평가를 한다. 식이요법을 시작한다.

위의 <표.7>에서 사용된 위험인자(risk factor)들은 다음과 같다.

·45세 이상의 남성

·55세 이상의 여성이거나 폐경기 이후 estrogen 대체치료를 받지 않고 있는 여성

·CHD의 가족력이 있는 사람: 아버지나 그 형제 중 심근경색이나 급사로 55세 이전에 사망한 예가 있거나

어머니나 그 형제 중 같은 이유로 65세 이전에 사망한 예가 있는 경우

·흡연

·고혈압: 혈압이 140/90 mmHg 이상이거나 고혈압 약물을 복용하고 있는 경우

·HDL 수치가 35 mg/dL 이하인 경우

·당뇨

·만약 HDL 수치가 60 mg/dL 이상으로 높을 경우는 위험인자 하나를 감해서 계산한다.

Ⅶ. 치료(treatment)

고지혈증의 치료에는 CHD의 위험인자들을 유의하며 임해야 한다. 이차성 고지혈증의 경우는 그 이차적 요인들을 치료하면 자연히 해결되는 경우가 있는데 그런 요인들에는 갑상선 기능저하증, 당뇨, 식이, 약물 등이 있으므로 유의할 필요가 있다. 치료의 시작은 금연, 고혈압의 조절 등으로 시작한다. 환자의 생활 양식을 주의 깊게 상담하여야 하며 적당한 운동, 체중 조절 등 간단하면서도 cholesterol 수치를 낮출 수 있는 방법을 반드시 치료 계획에 포함시켜야 한다.

<표. 8> LDL 수치와 그에 따른 치료

	치료(interventon)	LDL 수치가 아래 이상이 되면 치료를 시작한다.	목표 LDL 수치
식이 요법	CHD는 없고 위험인자가 2개 이하인 경우	≥160 mg/dL	<160 mg/dL
	CHD는 없으나 위험인자가 2개 이상인 경우	≥130 mg/dL	<130 mg/dL
	CHD가 있는 경우	>100 mg/dL	≤100 mg/dL
약물 요법	CHD는 없고 위험인자가 2개 이하인 경우	≥190 mg/dL	<160 mg/dL
	CHD는 없으나 위험인자가 2개 이상인 경우	≥160 mg/dL	<130 mg/dL
	CHD가 있는 경우	≥130 mg/dL	≤100 mg/dL

1) 식이(diet)

식이는 고지혈증을 치료하는데 있어 초석이 된다. 포화지방, cholesterol과 calory를 과잉 섭취하면cholesterol 수치를 높이므로 이런 식이습관을 바꾸도록 해야 한다. 몇몇 dietary protocol이 있는데 American Heart Association과 ATP II의 지침에 따라 만든 것으로 불포화지방의 섭취는 늘이는 대신 포화지방의 섭취는 줄이고 cholesterol 섭취를 줄여 정상체중을 유지하도록 하며 탄수화물과 단백질의 비율을 적절히 하여 균형진 식이를 하도록 하는 것을 목표로 한다. NCEP ATP II의 식이요법 지침(dietary guideline)을 요약하면 <표. 9>와 같다.

-아래와 같은 비율로 식이를 구성한다.

<표. 9> Hypercholesterolemia의 치료를 위한 ATP II의 추천 식이요법

영양소	Step I Diet	Step II Diet
총 지방	≤30%	≤30%
포화 지방	<10%	<7%
다가 불포화 지방	<10%	<10%
Monounsaturated fat	5-15%	5-15%
탄수화물	50-70%	50-70%
단백질	10-20%	10-20%
Cholesterol	<300 mg	<200 mg
Calories	적당한 체중을 유지할 만큼만	적당한 체중을 유지할 만큼만

Step I diet은 공중보건상 모든 개인에게 권장되고 처음 hypercholesterolemia 치료를 시작할 때 이용된다. Step II diet은 중증의 hypercholesterolemia 환자나 step I diet으로 cholesterol을 적절히 조절하지 못한 경우에 적용한다. 우리 나라도 식생활이 많이 서구화되었기 때문에 저칼로리 식이를 하기 어려운 경우가 많으므로 환자와 그 가족들이 직접 음식을 요리하는 노력이 필요하다. 과일이나 야채는 권장해야 하고 가공식품은 금해야 한다. 아래 <표. 10>에 먹어도 되는 식품과 피해야 할 식품을 나타내었다.

<표. 10> Cholesterol 수치를 낮출 수 있는 식이 요령 (The NCEP Step I Diet)⁽¹³⁾

Category	이용할 수 있는 식품	줄이거나 피해야 하는 식품
생선류, 닭, 칠면조, 살코기	생선, 닭고기 (껍질은 제외), 쇠고기 (살코기), 양고기, 돼지고기, 패류	육류의 기름 부분, 내장, 소시지, 핫도그, 베이컨, 정어리, 생선 알
Skim처리를 한 저지방 우유, cheese, yogurt 등의 유제품	저지방 우유 (분유), 무지방 또는 저지방 yogurt, 저지방 cottage cheese (지방 함량 1% 내지 2% ), 각종 저지방 cheese (ounce당 지방이 2-6 이내여야 한다.), 샤베트 (Sherbet)	우유, yogurt, cheese (지방 함량 4%), Ice cream
달걀	달걀 흰자 (요리할 때 흰자 2개는 달걀 1개로 간주한다.), cholesterol이 없는 계란이 들어간 식품	달걀 노른자
과일 및 야채	냉장, 냉동, 통조림, 건조시킨 과일, 야채	버터, 크림등 기타 기름진 소스와 곁들인 야채, 과일
주식	눈을 벗겨내지 않은 각종 곡식 (현미, 통밀 등등), 불포화유로 집에서 만든 빵, cake, cracker, cooky	상품으로 파는 파이, cake, cracker, cooky, 달걀로 반죽한 면, 달걀을 주로 해서 반죽해 만든 빵
지방 및 식용유	Cocoa유, 불포화 식물유 (옥수수유, olive유, 참기름, 콩기름 등등), 불포화유로 만든 마아가린, 마요네즈, 드레싱, 씨앗, 견과류	쵸콜릿, 버터, 코코넛유, 야자유, lard, bacon fat, 달걀로 만든 드레싱, 코코넛

식이요법만으로도 cholesterol 수치를 5-10% 감소시킬 수 있고, 환자가 지시대로 잘만 적용한다면 그 이상도 감소시킬 수 있다. 그리고 적어도 6개월 이상 꾸준히 실시한 후에 식이요법이 효과가 있는지 없는지를 평가해야 한다. 지속적인 상담과 follow-up을 하지 않으면 식이요법에 실패할 확률이 많으므로 환자 관리가 중요하다. 그리고 식이요법을 적절히 행하였음에도 목표하는 수치로 떨어지지 않으면 약물치료를 고려해야 한다.

아래 <그림. 2>에 식이요법 algorithm을 나타내었다.

2) 약물치료

CHD risks를 줄이기 위해서는 약물치료를 꾸준히 해야 한다. 보통은 비약물요법을 먼저 실시하고 나중에 약물요법을 실시하나 위험인자가 많거나 식이 조절로 LDL 수치가 목표치로 떨어지지않을 경우 일찍 약물요법을 고려할 수 있다. 반대로 35세 이하의 남성, 폐경기 이전의 여성, 고령 환자, benefit-to-risk가 확실치 않은 환자에게는 약물요법이 미뤄질 수 있다. 또는 cholesterol 수치가 높은 환자는 식이요법과 약물요법이 병행되기도 한다.

<그림. 3>에 약물요법 algorithm을 나타내었다.

약물을 선택할 때는 고지혈증의 종류, 약물의 효과, 약물의 부작용, 환자의 복약 순응도(compliance)에 대한 기록, 비용 등을 고려하여 효과적인 약물 치료가 되도록 한다. 약물 치료 시에도 비약물요법은 계속 유지한다. 약물 요법을 시작하면 목표치가 달성되도록 용량을 증가시켜야 하는데 최대 용량을 넘지 않도록 하고 부작용이 나타나면 용량을 줄인다. 단독 약물로 목표에 도달하지 못할 경우 다른 기전으로 작용하는 약물을 포함시켜야 한다.

작용기전에 따라 크게 나누어 VLDL, LDL의 합성을 저해하는 것, VLDL clearance를 촉진하는 것, LDL catabolism을 촉진하는 것, cholesterol 흡수를 억제하는 것, HDL 수치를 올리는 것 등으로 나눌 수 있고 이를 정리하면 <표. 11>와 같다.

<표. 11> 각 약물들이 지질, lipoprotein에 미치는 영향

약물	작용 기전	Lipid에 미치는 영향	Lipoprotein에 미치는 영향	비고
Cholestyramine, colestipol	LDL catabolism, cholesterol 흡수 증가	cholesterol 저하	LDL 저하, VLDL 증가	복약순응도에 문제가 있음, 병용투여 되는 약물과 결합을 함.
Niacin	LDL과 VLDL의 합성 억제	Triglyceride와 cholesterol 저하	VLDL, LDL 저하, HDL 상승	환자적용에 문제가 있음, bile acid resin과 병용 용이.
Dextrothyroxine sodium	LDL catabolism 촉진	Cholesterol 저하	LDL 저하	심장 질환자에서의 사용은 주의.
Clofibrate	VLDL clearance 촉진	Triglyceride와 cholesterol 저하	VLDL과 LDL 저하, HDL 상승	장기 사용할 때 독성이 있을 수 있음, Cholesterol에는 미미한 효과
Neomycin sulfate	LDL catabolism 촉진, cholesterol 흡수 억제	Cholesterol 저하	LDL 저하	이독성(ototoxic)과 신독성 가능성.
Probucol	LDL clearance 촉진	Cholesterol 저하	LDL과 HDL 저하	HDL 저하시킴, 효과가 미미하긴 하지만 LDL 산화를 억제하고 reverse cholesterol transport를 촉진한다.
Gemfibrozil	VLDL clearance 촉진, VLDL 합성 억제	Triglyceride와 cholesterol 저하	VLDL, LDL 저하, HDL 상승	장기 사용할 때 독성이 있을 수 있음, HDL 상승시킴.
Lovastatin, pravastatin, simvastatin	LDL catabolism 촉진, LDL 합성 억제	Cholesterol 저하	LDL 저하	Heterozygotous familial hypercholesterolemia에 높은 효과를 보이고 다른 제제와 병용시에도 효과가 높음.

① Cholestyramine, colestipol: bile acid-binding resins

·적응증: hypercholesterolemia

·기전: 경구투여로 bile acid와 흡수되지 않는 착체를 형성하여 bile acid의 장간 순환을 차단한다. 또한 간에서의 LDL catabolism을 촉진하여 LDL 수치를 15-20% 감소시킨다. 이 때 반동적으로 VLDL 생산이 증가하여 전체적으로 triglyceride 수치가 조금 상승하게 되는데 일시적이지만 cholesterol과 triglyceride로 인한 복합적인 hyperlipidemia 환자에서는 고려를 해야 한다.

·부작용: 변비(20%), 고장(bloating), 복통(abdominal pain), gas, 오심⁽¹⁶⁾ 등이 있는데 유동성 있는 음식과 같이 먹거나 변의 양을 많게 하는 식이를 하여 줄일 수 있고 가루로 하여 orange juice와 함께 복용했을 때 부작용이 많이 감소하였다는 보고가 있다.⁽¹⁷⁾ 이런 부작용들로 인해 1년 내에 치료를 중단하게 되는 환자가 40%에 달하므로⁽¹⁸⁾ 충분한 복약 상담이 필요하다. 또 하루에 24 g 이상을 투여하면 지용성 vitamine의 흡수를 방해하게 되는데 드문 일이지만 vitamine A, D, K 결핍이 일어날 수 있다.

·약물상호작용: 산성 약물의 흡수를 불량하게 하는데 그런 약물에는 anticoagulants, digitoxin, nicotinic acid, thyroxine, acetaminophen, hydrocortisone, hydrocholorothiazide, loperamide, iron 등이 있다.⁽¹⁶⁾ 위의 약물을 복용해야 하는 환자는 cholestyramine이나 colestipol 복용 1시간 전이나 4시간 후에 복용토록 한다.

·용법: 복용할 때 적어도 4 온스 이상의 물이나 스프와 먹거나 사과소스 같이 과육이 풍부한 과일에 섞어 복용한다. 가루 상태에서 물 없이 복용하면 식도의 부식이 일어나거나 막힐 수 있다. 정제로 시판되는 것이 있는데 환자에게 갈아서 주면 안 된다. Cholestyramine은 24 g까지, colestipol은 30 g까지 하루 2-4회로 나누어 투여할 수 있다.

② Niacin (nicotinic acid)

·적응증:Hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, mixed hyperlipidemias

·기전: VLDL 합성 억제, HDL catabolism 억제하여 VLDL triglyceride는 20-40%, LDL은 20-35%까지 저하시키고, HDL은 10-20%까지 상승시킨다.

·부작용: 치료 초기에, 용량의 변화가 있을 때, 복용을 잊었다가 다시 복용할 때 prostaglandin의 매개에 의한 급성 홍조(flushing), 소양증이 나타나나 치료를 계속하면 곧 괜찮아진다. 매 투약 30분전 aspirin 80-325 mg을 투여하거나 niacin을 음식과 같이 복용하면 부작용을 줄일 수 있다.

소화기계와 관련하여 복통과 불쾌감(discomfort)이 있을 수 있으므로 위궤양이 있는 환자에게 투여를 하지 않는 것이 좋다. 음식과 같이 복용하면 부작용을 줄일 수 있고, 확립된 것은 아니지만 서방형 제제를 사용하여도 부작용을 줄일 수 있다.

용량 의존적으로 aspartate aminotransferase와 alkaline phosphatase가 증가하고, 황달, 만성 간손상이 발생할 수 있다. 주기적으로 간효소치를 monitor 해야 한다. 일부 임상의들은 niacin 서방형 제제가 간 손상과 관련 있다고 믿고 있다.⁽¹⁹⁾

·용법: 하루 3-6 g을 분복한다. 간 독성, 홍조, 소화기계 부작용을 최소화하기 위해서 서서히 치료를 시작해야 한다. 100 mg tid로 시작하여 매주 300 mg 정도 점차적으로 용량을 늘려 치료 효과가 나타나거나 최대량이 될 때까지 증가시킨다.

③ 3-Hydroxyl-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibitors

Lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin 등이 있는데 아래 <표. 12>에 정리하였다.

<표. 12> HMG-CoA reductase 저해제 들의 비교

	lovastatin	simvastatin	pravastatin	fluvastatin
특징	prodrug	prodrug		새로운 구조가짐.
단백 결합률	Lipophilic 하기 때문에 95-98%까지 단백 결합.	Lipophilic 하기 때문에 95-98%까지 단백 결합.	Hydrophilic 하기 때문에 50%까지만 단백 결합.	Lipophilic 하기 때문에 95-98%까지 단백 결합.
기전	HMG-CoA reductase를 억제하여 HMG-CoA가 meval‎onate으로 변환되는 것을 막아 내인성 cholesterol 생산을 억제.
Cholesterol 저하 능력	10-80 mg 투여하여 LDL과 총 cholesterol 수치를 30-40% 감소시킴.	좌동	좌동	Lovastatin보다 약간 낮음.
부작용	설사, 복부 경련(abdominal cramps), 변비, 근육통, 근육염(myositis), 안구혼탁 (매년 시력 검사 필요함), 치료 시작 후 3-12개월 사이에 혈청 간 효소(transaminase)가 상승하는 경우가 있는데 치료를 중단하면 정상 치로 되돌아 옴, 간 기능 검사를 주기적으로 실시하여 간 효소 수치가 정상의 3배가 되면 치료 중단	Lovastatin과 비슷하나 아직 충분한 자료가 축적되지 않아 결론을 내리기 어려움. 다만 pravastatin의 경우 단기간의 연구에서 통계학적으로 유의성을 보인 부작용은 피부 발적임.(22)
약물 상호 작용	Gemfibrozil(5%), cyclosporine(28%), niacin(2%)과 병용시 근육염을 일으킴. Erythromycin과 병용시 clearance가 감소하고 warfarin과 병용시 bleeding time, prothrombin time이 증가함.	Warfarin 치료를 받는 환자에게서 Prothrombin time을 증가시킴. Digoxin의 효과를 증가시킴.	Cholestyramine이 bioavailability를 감소시킴.
용법	1일 2회가 가장 효과적, 1일 1회도 가능한데 아침보다 취침전이 더 효과적임. 저녁부터 20 mg으로 시작하여 매 4주마다 20 mg씩 증량하여 치료효과를 얻도록 함. 최대량은 80 mg이고 음식과 함께 복용.	1일 1회 5-10 mg을 저녁부터 시작하여 4주 간격으로 증량 하여 치료효과를 얻도록 함. 하루 최대량은 40 mg.	Cholestyramine과 병용시 1시간 전이나 후에 투여. 취침시 10-20 mg으로 시작하여 4주 간격으로 증량 하여 치료효과를 얻도록 함. 하루 상용량은 10-40 mg.	1일 1회 20 mg을 취침시부터 시작하여 4주 간격으로 증량 하여 치료효과를 얻도록 함. 하루 최대량은 40 mg. 40 mg bid로 할 경우 효과가 약간 증가됨.
비고	비교적 근래에 개발된 약물이어서 장기간 치료에 대한 연구는 부족하다.

④ Clofibrate

·적응증: Hypertriglyceridemia.

·기전: Lipoprotein lipase activity를 증가시켜 VLDL catabolism을 촉진하고, 간에서의 cholesterol 생산을 감소시키며 LDL catabolism을 촉진한다. 결과적으로 VLDL과 triglyceride 수치를 감소시키고 부수적으로 LDL과 총 cholesterol 수치를 감소시킨다.

·부작용: 오심, 설사 등 소화기계 증상. 투여를 중지하면 소실된다. Aspartate aminotransferase 수치를 증가시킨다. flu-like syndrome과 관계가 있는 creatine phosphokinase 수치를 증가시킨다.

·용법: 2 g을 2-4회로 나누어 복용한다.

·비고: Coronary Drug Project⁽²⁰⁾에 의하면 clofibrate에 의해 noncardiovascular mortality와 수술을 요하는 cholelithiasis 발생이 증가하고 합병증이 발생한다고 보고되어 clofibrate은 이제 일차 선택약이 아니다.

⑤ Gemfibrozil

·적응증: Hypertriglyceridemia, mixed hyperlipidemia

·기전: Lipoprotein lipase를 활성화시켜 VLDL catabolism을 촉진하여 혈장 triglyceride 수치를 감소시킨다. Triglyceride와 VLDL 수치를 40-60%까지 감소시킨다. HDL은 17-31%까지 상승한다.⁽²¹⁾

·부작용: 소화기계 부작용으로 복통, 상복부통(epigastric pain), 설사, 오심, 구토, 고장(flatulance)이 있고, 발적, 두통, 시야 흐림, 현기증, 백혈구 감소, 근육통, 간 기능 검사 이상 등이 있다.

·용법: 아침, 저녁 식사 30분전에 900-1500 mg을 2회로 나누어 복용한다. 하루 상용량은 1200 mg이다.

⑥ Probucol

·적응증: Primary hypercholesterolemia

·기전: LDL clearance를 촉진하여 총 cholesterol 수치를 감소시킨다.

·부작용: 10%의 환자에게서 설사를 볼 수 있고, 고장(flatulance), 복통, 오심, 구토, 두통, 현기증, 감각이상(paresthesia) 등이 보고되었다.

·용법: 500 mg을 아침, 저녁 식사와 함께 분복 한다. 하루 총량이 1 g을 넘어서는 안 된다.

Ⅷ. 결론

고지혈증은 혈장 중에 지질의 농도가 비정상적으로 높아진 상태로 죽종을 형성하여 특히 관상동맥 죽상경화증을 야기하여 허혈성 심질환의 발병률과 밀접한 관련을 맺고 있다는 점에서 유의할 필요가 있다.

20세 이상 성인은 적어도 매 5년마다 total cholesterol과 HDL 수치를 검사하는 것이 좋다. 고지혈증이 의심될 때 중요한 요인은 나이, 성별, 여성의 경우 폐경 유무 등을 포함하는 병력(history)과 의사의 검진 및 임상병리 검사치이다.

이를 토대로 고지혈증으로 판명이 된 환자는 먼저 충분한 기간동안 식이요법, 운동요법 등 비 약물 요법을 먼저 실시하고 효과가 없을 때 약물요법을 고려하며 약물요법으로 치료할 때에도 비 약물 요법을 기본으로 유지하여야 한다.

고지혈증에 쓰이는 약물은 작용기전에 따라 크게 나누어 VLDL, LDL의 합성을 저해하는 것, VLDL clearance를 촉진하는 것, LDL catabolism을 촉진하는 것, cholesterol 흡수를 억제하는 것, HDL 수치를 올리는 것 등으로 나눌 수 있고 이를 토대로 치료 계획을 세운다.

약사는 각각의 약물의 부작용을 잘 숙지하여 monitoring을 하여야 하고 환자가 약물/비약물요법을 성공적으로 유지할 수 있도록 상담과 격려를 효과적으로 수행하여야 한다.

그리고 최근 개발된 약물들에 대한 장기간 투여에 대한 연구와 여러 약물들의 병용투여에 대한 많은 임상 연구들이 이루어져야 할 것이다.

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