beyond reason
chapter 12. abnormalities in growth control, telomerase activity, apoptosis, and angiogenesis linked to mitochondrial dysfunction
와인버그는 유전체 불안정성이 암이 특성을 가장 잘 대변한다고 주장함. 하지만 산화인산화 기능부전(미토콘드리아 기능부전)이 암이 보편적인 특성임.
성장신호 전달이상과 무한한 복제능력
(growth signaling abnormalities and limitless replicative potential)
성장신호 전달 및 복제능력의 이상과 에너지 대사손상과의 관련성을 이해하려면 휴지기(quiescence)보다는 증식(proliferation)이 미생물이나 후생동물(metazoans)의 기본상태라는 개념을 받아들여야 함. 세포호흡은 분화와 휴지기를 유지시킴. 게다가 p53같은 종양억제 유전자나 pRB와 같은 망막모세포종 단백질 등은 휴지기를 유지하도록 도움. 장기적인 호흡부전은 p53기능을 감소시키고 암이 발생함.
지속적인 호흡손상은 RTG반응을 유발하며 RTG반응은 발효를 항진시키고 ATP를 유지하여 세포를 생존시킴. RTG 반응은 MYC, Ras, HIF-1a, akt, m-Tor와 같은 수많은 종양유전자를 활성화시킴. 호흡부전시 에너지를 얻기 위해서 발효를 지속하려면 이 유전자들이 필요함. 해당과정과 TCA회로의 기질수준 인산화를 통한 발효의 촉진을 위해서 포도당과 글루타민이 주요 에너지원으로 이용됨.
MYC와 Ras는 발효와 기질수준 인산화를 통해서 포도당과 글루타민 대사를 촉진하는 것뿐만 아니라 세포증식도 자극함. 이러한 과정의 한 부분으로서 pRB가 비활성화됨. pRB의 기능은 미토콘드리아 활성도와 세포의 산화환원상태에 의존적임. pRB신호전달의 붕괴는 세포증식과 종양형성을 야기함.
증식은 발효와 연관되며 휴지기는 호흡과 연관됨. 증식 후 호흡으로 복귀하는 정상세포와는 달리 종양세포는 포도당과 글루타민을 이용해 발효를 지속하는데 이는 항상성 유지에 필요한 산화인산화가 부족하기때문임.
텔로미어효소 활성과 세포에너지, 암과의 연관성
텔로미어효소는 텔로미어를 유지시키는 리보핵산단백질 효소복합체로서 세포불멸과 관련이 있음. 텔로미어 효소는 인간 암세포의 약 90%에서 활성화되므로 종양형성에 어떤 역할을 할 것이라는 것을 암시함.
Roles of telomeres and telomerase in cancer, and advances in telomerase-targeted therapies
Mohammad A. Jafri, Shakeel A. Ansari, [...], and Jerry W. Shay
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Abstract
Telomeres maintain genomic integrity in normal cells, and their progressive shortening during successive cell divisions induces chromosomal instability. In the large majority of cancer cells, telomere length is maintained by telomerase. Thus, telomere length and telomerase activity are crucial for cancer initiation and the survival of tumors. Several pathways that regulate telomere length have been identified, and genome-scale studies have helped in mapping genes that are involved in telomere length control. Additionally, genomic screening for recurrent human telomerase gene hTERT promoter mutations and mutations in genes involved in the alternative lengthening of telomeres pathway, such as ATRX and DAXX, has elucidated how these genomic changes contribute to the activation of telomere maintenance mechanisms in cancer cells. Attempts have also been made to develop telomere length- and telomerase-based diagnostic tools and anticancer therapeutics. Recent efforts have revealed key aspects of telomerase assembly, intracellular trafficking and recruitment to telomeres for completing DNA synthesis, which may provide novel targets for the development of anticancer agents. Here, we summarize telomere organization and function and its role in oncogenesis. We also highlight genomic mutations that lead to reactivation of telomerase, and mechanisms of telomerase reconstitution and trafficking that shed light on its function in cancer initiation and tumor development. Additionally, recent advances in the clinical development of telomerase inhibitors, as well as potential novel targets, will be summarized.
최신 연구에 의하면 미토콘드리아 기능부전은 telemerase가 미토콘드리아로부터 핵으로 재배치되도록 만듬. 텔로머라제는 미토콘드리아 내에서는 보호역할을 하는 것으로 보이고 핵내에서는 무한한 복제능력에필수적인 텔로미어의 완전성을 유지하게 함. 텔로머라제의 활성도는 세포증식이 활발한 초기 배아 발생단계에서 높고 분화가 이루어진 휴지기의 성인조직 세포에서는 그 활성도가 낮게 나타남.
이러한 연구결과들은 텔로머라제 활성도와 에너지 대사사이의 연관성을 시사함. 발효를 주요 에너지원으로 사용하는 정상세포나 종양세포에서는 텔로머라제의 활성도가 높음. 그러나 산화인산화를 주요 에너지원으로 사용하는 비종양성 분화세포에서는 텔로머라제 활성도가 낮거나 거의 없음. 이러한 연구결과를 통해 세포의 에너지 상태가 텔로머라제의 활성도를 결정한다는 것을 알 수 있음. 종양세포에서 텔로머라제의 활성도 증가는 암의 원인이라기보다는 결과라고 할 수 있음.
세포자멸사의 회피
(evasion of programed cell death)
세포자멸사는 체계적인 과정으로서 다양한 세포손상에 따른 세포의 죽음을 시작하게 함. 미토콘드리아 에너지 생산과정의 손상은 세포자멸 과정을 촉발시키는 하나의 유발인자임. 이러한 세포자멸 과정에는 미토콘드리아 cytochrome c방출, 세포내 caspase의 활성화, 세포죽음 등이 포함됨. 정상세포와는 달리 대부분의 종양세포는 세포자멸에 대한 저항성을 획득하고 있는 것이 특징임.
종양세포는 암발생 과정에서 호흡기능이 손상되어 발효와 기질수준 인산화를 통해 주요 에너지를 보충할수 있기 때문임. 호흡부전에 대한 반응으로 호흡에서 발효로 서서히 에너지를 전환시킬 수 있는 세포만이 세포자멸사를 피할 수 있음. 이러한 에너지 전환을 일으킬 수 없는 세포는 죽게 되고 종양세포가 되지못함.
해당작용과 글루타민 발효가 지속되기 위해서는 mTOR, MYC, Ras, HIF-1a, IGF-1, P13K, akt신호전달 경로를 필요로 함. 이러한 유전자나 신호전달 경로의 촉진 및 세포자멸사를 유발하는 종양억제 유전자 p53의 비활성화는 세포자멸 신호전달을 차단하여 종양성장을 허용함.
종양세포가 포도당과 글루타민을 이용할 수 있는 한 암세포는 계속해서 세포자멸사를 피해갈 수 있음.
혈관 분포의 유지(혈관형성)
혈관형성은 기존 혈관으로부터 새로운 모세혈관이 생겨나는 것을 의미하며 조직의 염증과정이나 상처재생, 종양형성시에 일어나는 현상임. 대부분의 종양이 0.2~2mm이상 자라기 위해서는 반드시 혈관신행이필요함. 이것은 암세포에게 포도당, 글루타민과 같은 영양소를 공급하고 젖산과 암모니아 같은 독성폐기물을 제거하기 위해서 반드시 필요함.
HIF-1a는 저산소증에 대한 반응으로 해당작용을 증가시키는 역할 외에도 혈관형성을 자극하는 혈관내피형성인자(VEGF)의 주된 전사인자로 작용함. HIF-1a는 IGF-1/P13K/Akt 신호전달 경로의 한 부분임. 이 신호전달 경로는 베타 섬유아세포 성장인자(b fibroblast growth factor FGF)와 또 다른 혈관형성인자의 발현에 간접적으로 영향을 줌. 혈관 생성을 일으키는 수많은 유전자들의 대사물질들은 종양세포의 발효에 의한 이차적인 결과물로 나타남. 따라서 혈관분포를 유지하는 것은 종양세포의 생존에 필수적인 기질수준 인산화 및 발효의 대사적 필요성과 기전적으로 연결될 수 있음.