Re: 운동 Exerkine 분비 마이오카인, 헤파토카인 등 분비 뇌기능 개선...

[문형철]

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Re: 운동을 하면 뇌가 좋아지는 이유 - BDNA, Lactate 2020년 리뷰

https://cafe.daum.net/panicbird/H7bB/181

운동화 신은 뇌. 뇌를 젊어지게 하는 놀라운 운동의 비밀(체육 선생님 필 롤러)

https://www.youtube.com/watch?v=z110iTx77HI&t=3s

용어정리)

운동을 할때 분비되는 치유&재생 물질을 exerkine(엑서카인)

운동을 할때 근육에서 분비되는 물질은 myokine(마이오카인), 

간 분비 물질을 hepatokine(헤파토카인), 

심장 분비물질을 cardiokine(카디오카인), 

지방 분비물질을 adipokines(아디포카인), 

신경 분비물질을 neurokine(뉴로카인) 

J Appl Physiol (1985)

. 2022 Nov 23;134(1):28–35. doi: 10.1152/japplphysiol.00565.2022

The role of exerkines on brain mitochondria: a mini-review

Junwon Heo 1,2, Emily E Noble 3, Jarrod A Call 1,2,✉

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PMCID: PMC9799148  PMID: 36417200

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Keywords: adipokines, exercise, hepatokines, mitochondria, myokines

Abstract

Exercise benefits many organ systems, including having a panacea-like effect on the brain. For example, aerobic exercise improves cognition and attention and reduces the risk of brain-related diseases, such as dementia, stress, and depression. Recent advances suggest that endocrine signaling from peripheral systems, such as skeletal muscle, mediates the effects of exercise on the brain. Consequently, it has been proposed that factors secreted by all organs in response to physical exercise should be more broadly termed the “exerkines.” Accumulating findings suggest that exerkines derived from skeletal muscle, liver, and adipose tissues directly impact brain mitochondrial function. Mitochondria play a pivotal role in regulating neuronal energy metabolism, neurotransmission, cell repair, and maintenance in the brain, and therefore exerkines may act via impacting brain mitochondria to improve brain function and disease resistance. Therefore, herein we review studies investigating the impact of muscle-, liver-, and adipose tissue-derived exerkines on brain cognitive and metabolic function via modulating mitochondrial bioenergetics, content, and dynamics under healthy and/or disease conditions.

요약

운동은 

여러 가지 장기 시스템에 이로운 영향을 미치며, 

특히 뇌에 만병통치약과 같은 효과를 줍니다. 

 panacea-like effect

예를 들어, 

유산소 운동은 인지력과 주의력을 향상시키고 

치매, 스트레스, 우울증과 같은 뇌 관련 질병의 위험을 줄여줍니다. 

최근의 연구 결과에 따르면, 

골격근과 같은 말초 시스템으로부터의 내분비 신호가 

뇌에 미치는 운동의 영향을 매개한다고 합니다. 

따라서, 

신체 운동에 반응하여 모든 기관에서 분비되는 요인을 보다

 광범위하게 “엑소키네(exerkines)”라고 부를 것을 제안하고 있습니다. 

축적된 연구 결과에 따르면, 

골격근, 간, 지방 조직에서 분비되는 엑소키네가 

뇌 미토콘드리아 기능에 직접적인 영향을 미친다고 합니다. 

미토콘드리아는 

뇌에서 신경 에너지 대사, 신경 전달, 세포 복구, 유지 기능을 조절하는 데 

중추적인 역할을 담당하고 있기 때문에, 

엑소키네가 뇌 미토콘드리아에 영향을 미쳐 뇌 기능과 질병 저항력을 향상시킬 수 있다고 합니다. 

따라서, 여기에서는 

건강한 상태와/또는 질병 상태에서의 

미토콘드리아 생체에너지, 내용, 역학을 조절함으로써 

뇌 인지 및 대사 기능에 대한 근육, 간, 지방 조직 유래 엑소카인의 영향을 조사한 연구들을 검토합니다.

INTRODUCTION

The discovery in the late 20th century that exercise enhances neurogenesis and neuroplasticity has resulted in a burgeoning area of research investigating the impact of exercise on brain function in health and disease. Given the tremendous impact of exercise on the organ systems of the body, identifying the precise mechanisms by which exercise improves brain function remains challenging. Physical activity reduces cognitive decline associated with Parkinson’s and Alzheimer’s disease, and an individual’s physical activity levels are positively associated with a lower risk of developing several neurocognitive disorders and depression (1). Cellular mechanisms of neurocognitive decline are complicated and multifaceted; however, there is robust literature supporting changes in brain mitochondrial bioenergetics as playing a role in several brain disorder pathophysiologies (2). Herein we investigate the existing literature that physical activity-induced secretory factors (i.e., exerkines) promote brain health by modulating mitochondrial bioenergetics.

소개

20세기 후반에

운동이 신경 발생과 신경 가소성을 향상시킨다는 사실이 밝혀지면서,

운동이 건강과 질병에 미치는 영향을 연구하는 분야가 급성장했습니다.

exercise enhances neurogenesis and neuroplasticity 

운동이 신체 기관 시스템에 미치는 엄청난 영향을 감안할 때,

운동이 뇌 기능을 향상시키는 정확한 메커니즘을 파악하는 것은

여전히 어려운 과제입니다.

신체 활동은

파킨슨병과 알츠하이머병과 관련된 인지 기능 저하를 감소시키고,

개인의 신체 활동 수준은 여러 신경인지 장애와 우울증 발병 위험 감소와 긍정적인 상관관계가 있습니다(1).

신경인지 기능 저하의 세포 메커니즘은 복잡하고 다면적입니다.

그러나,

뇌 미토콘드리아 생체에너지학(bioenergetics)의 변화가

여러 뇌 질환의 병태 생리학에서 중요한 역할을 한다는 것을 뒷받침하는 강력한 문헌이 있습니다(2).

여기에서는

신체 활동으로

유발된 분비 인자(즉, 엑서키네)가 미토콘드리아 생체 에너지를 조절함으로써

뇌 건강을 증진시키는 기존 문헌을 조사합니다.

Mitochondrial Bioenergetics and Dynamics

Mitochondrial bioenergetics describes the redox systems (e.g., dehydrogenases), electron transport chain (ETC) activities (e.g., oxygen reduction), and mitochondrial membrane potential (ΔΨm) regulation that participates in matching ATP resynthesis with energetic demand (for comprehensive review see Ref. 3). In the neuron, for example, mitochondria are spread throughout the dendrites and axons where they produce ATP to support neurotransmission and cell maintenance. Importantly, mitochondria are structurally dynamic organelles that are continuously regulated by biogenesis and dynamics (fusion; mitochondrial elongation and fission; mitochondrial fragmentation) to maintain mitochondrial quality control in response to physiological and/or pathological stimuli (2). In the process of mitochondrial dynamics, dynamin-related protein 1 (Drp1) and mitochondrial fission protein I (Fis1) primarily regulate mitochondrial fission; meanwhile, mitochondrial fusion is mediated by mitofusin 1 and 2 (Mfn1 and Mfn2; outer membrane), and optic atrophy protein 1 (Opa1; inner membrane) (2).

Furthermore, mitochondrial autophagy, called mitophagy, is crucial for neuronal health by recycling the impaired mitochondria (4). Since there is a dearth of direct evidence linking myo-, hepato-, and adipose tissue-mediated exerkines to mitophagy in the brain, in this review, we have not addressed the link between exerkines and mitophagy; however, given that exercise has been shown to activate mitophagy and improve mitochondrial function (5), future research is required to explore the direct relationship between exerkines-mediated mitophagy and brain function. Dysfunctional mitochondrial dynamics, content, and bioenergetics are associated with reduced neuronal activity and greater cell death during neurodegeneration (2), and exercise has been shown to improve mitochondrial function, neuronal activity, and neuroprotection. In this review, we discuss the evidence for the beneficial impacts of exerkines modulating mitochondrial bioenergetics, content, and dynamics.

미토콘드리아 생체에너지학 및 역학

미토콘드리아 생체에너지학은

산화 환원 시스템(예: 탈수소 효소),

전자 수송 사슬(ETC) 활동(예: 산소 환원),

그리고 에너지 수요에 맞춰 ATP 재합성을 조절하는

미토콘드리아 막 전위(ΔΨm)를 설명합니다(자세한 내용은 참고문헌 3 참조).

예를 들어,

뉴런에서 미토콘드리아는

신경 전달과 세포 유지를 지원하기 위해

ATP를 생산하는 수상돌기 및 축삭 전체에 퍼져 있습니다.

중요한 것은,

미토콘드리아는

생체 발생과 역동성(융합, 미토콘드리아 신장, 분열, 미토콘드리아 파편화)에 의해

지속적으로 조절되는 구조적으로 역동적인 소기관으로서,

생리적 및/또는 병리학적 자극에 반응하여 미토콘드리아 품질 관리를 유지한다는 것입니다(2).

미토콘드리아 역학 과정에서,

다이나민 관련 단백질 1(Drp1)과 미토콘드리아 분열 단백질 I(Fis1)는

주로 미토콘드리아 분열을 조절합니다.

한편,

미토콘드리아 융합은

미토푸신 1과 2(Mfn1과 Mfn2; 외막)와 시신경 위축 단백질 1(Opa1; 내막)에 의해

매개됩니다(2).

또한

미토콘드리아 자가포식(mitophagy)이라고 불리는

미토콘드리아 자가포식은

손상된 미토콘드리아를 재활용함으로써

신경세포 건강에 매우 중요합니다(4).

근육, 간, 지방 조직 매개 엑소킨과

뇌의 미토파지를 연결하는 직접적인 증거가 부족하기 때문에,

이 리뷰에서는 엑소킨과 미토파지의 연관성에 대해서는 다루지 않았습니다.

그러나

운동이 미토파지를 활성화하고

미토콘드리아 기능을 향상시키는 것으로 밝혀졌기 때문에(5),

엑소킨 매개 미토파지와 뇌 기능 사이의 직접적인 관계를 탐구하기 위한

미래의 연구가 필요합니다.

미토콘드리아의 역학, 함량, 생체에너지가 제대로 작동하지 않으면

신경세포 활동이 감소하고

신경퇴행 과정에서 세포가 더 많이 죽는다는 사실이 밝혀졌습니다(2).

운동은

미토콘드리아 기능, 신경세포 활동, 신경보호를 개선하는 것으로 나타났습니다.

이 리뷰에서는 미토콘드리아 생체에너지, 함량, 역학을 조절하는

엑서키네의 유익한 영향에 대한 증거를 논의합니다.

Brain-Derived Neurotrophic Factor

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) plays a dominant role in mediating the beneficial effects of exercise on brain function, especially hippocampal-cognitive function (6). BDNF activates neuronal differentiation from stem cells, augments neurite outgrowth and synaptogenesis, and impedes apoptosis. In neurons, BDNF is expressed throughout development and the adult mammalian nervous system (6). Greater levels of BDNF mRNA and protein are associated with the beneficial effects of exercise in rodents and humans and contribute to better cognitive function (for review see Refs. 6, 7). Although BDNF is not believed to cross the blood-brain barrier (BBB) (8), many of the exerkines reviewed herein act via engaging a BDNF-mediated mechanism in the brain. In addition, BDNF impacts mitochondrial bioenergetics, content, and dynamics in the brain. For example, BDNF enhances the complex I substrate-mediated respiratory control index, which indicates mitochondrial integrity by measuring the coupling of the respiratory chain and improves the efficiency of respiratory coupling (9, 10). BDNF activates peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1 α (PGC1α), resulting in an increase in mitochondrial biogenesis, and a corresponding elevation in cellular energy substrates such as ATP and NAD+, as well as the maintenance and formation of the synapses (11). Importantly, PGC1α augments BDNF expression‎ levels, supported by evidence that following the knockdown of PGC1α, synapse formation decreases, and the capability of BDNF to stimulate synaptogenesis is impeded (11). These findings suggest a positive feedback loop mechanism whereby BDNF stimulates PGC1α and vice versa. Overall, current findings suggest that BDNF is directly associated with mitochondrial biogenesis and respiratory coupling efficiency. Next, we summarize how the exerkines released from skeletal muscle, liver, and adipose tissues directly impact the parameters of mitochondrial bioenergetics, content, and dynamics in the brain (Table 1).

뇌유래신경성장인자(Brain-Derived Neurotrophic Factor)

뇌유래신경성장인자(BDNF)는

운동이

뇌 기능, 특히 해마인지 기능에 미치는 유익한 효과를 매개하는 데

중요한 역할을 합니다(6).

BDNF는

줄기세포에서 신경세포 분화를 활성화하고,

신경세포의 성장과 시냅스 형성을 촉진하며,

세포자살을 억제합니다.

BDNF는

발달 과정과 성인 포유류 신경계 전반에 걸쳐 발현됩니다(6).

쥐와 인간에서 BDNF mRNA와 단백질의 수준이 높을수록

운동의 유익한 효과가 더 크고,

인지 기능 향상에 기여합니다(참고 문헌 6, 7 참조).

BDNF가

혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과하지 않는 것으로 여겨지지만(8),

여기에서 검토된 많은 운동성 물질은

뇌에서 BDNF 매개 메커니즘을 통해 작용합니다.

또한,

BDNF는

뇌의 미토콘드리아 생체에너지, 내용, 역학에 영향을 미칩니다.

예를 들어,

BDNF는

호흡 사슬의 결합을 측정하여

미토콘드리아의 완전성을 나타내는 복합 I 기질 매개 호흡 조절 지수를 향상시키고

호흡 결합의 효율성을 향상시킵니다(9, 10).

BDNF는

peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1 α(PGC1α)를 활성화하여

미토콘드리아 생성을 증가시키고,

ATP와 NAD+와 같은 세포 에너지 기질의 증가를 초래하며,

시냅스의 유지와 형성을 촉진합니다(11).

중요한 것은

PGC1α가 BDNF 발현 수준을 증가시킨다는 사실입니다.

PGC1α의 발현이 감소하면 시냅스 형성이 감소하고,

BDNF가 시냅스 형성을 촉진하는 능력이 저해된다는 증거가 있습니다(11).

이 연구 결과는

BDNF가 PGC1α를 자극하고,

PGC1α가 BDNF를 자극하는 긍정적인 피드백 루프 메커니즘을 시사합니다.

전반적으로, 현재의 연구 결과는

BDNF가 미토콘드리아 생성과 호흡 결합 효율과 직접적으로 관련되어 있음을 시사합니다.

다음으로,

골격근, 간, 지방 조직에서 방출되는 엑소카인이

미토콘드리아 생체에너지학, 내용, 뇌의 역학에 직접적으로 영향을 미치는 방식을

요약합니다(표 1).

Table 1.

Role of exerkines on mitochondrial function, content, dynamics, and gene regulation

ExerkineImpact on Mitochondrial HealthFunctionContentDynamicsGene Regulation

BDNF	↑ complex I – induced respiration (9,10), no Δ complex II – induced respiration (9)	↑ mtDNA (11) ↑ protein content (e.g., cytochrome c) (11)		↑ transcription factors PGC1α, NFR1, TFAM (11)
IL-6	↑ intercellular ATP levels (12)	↑ mtDNA (12), ↑ mitochondrial volume (EM) (12)		↑ transcription factors PGC1α, NFR1, TFAM (12)
β-Hydroxybutyrate	↑ respiration (13–15), ↑ complex II – induced respiration (16), ↑ intracellular ATP levels (14, 17), ↓ ROS production (17,18), ↓ ΔΨ (17), no Δ ΔΨ (16), ↑ NAD:NADH redox (14,15) ↑ complex I-IV activities (18,19), ↑ ROS production (14, 16)	↑ content (via CS activity (19), no Δ mtDNA (14)	↓ Drp1-related fission (17), ↑ Drp1-related fission (15), ↓ Mfn1-related fusion (15)	↑ transcription factors PGC1α (15), no Δ transcription factors PGC1α, NRF1 and 2, TFAM (14)
Lactate	↑ intracellular ATP levels (20)		↓ Drp1-related fission (20) ↑ Mfn1/2-related fusion (20), no Δ Opa1-related fusion (20)	↑ transcription factors PGC1α, NRF2, TFAM (20–22) ↑ mRNA levels of mitochondrial complex genes (20)
Adiponectin	↑ intracellular ATP levels (23,24), ↓ ROS production (23–25), ↓ ΔΨ (24), ↑ ΔΨ (23, 25)		↓ Drp1-related fission (23), ↑ mitochondrial mass (24), ↓ mitochondrial swelling and damaged cristae (25)	↑ mRNA levels of mitochondrial complex genes (23), ↑ transcription factors PGC1α, NRF2, TFAM (24)
Irisin	↓ ROS production (26), ↓ ΔΨ (26), ↑ complex I, II, IV (27), ↑ intracellular ATP levels (27)		↓ mitochondrial swelling and vacuolization (28)	↑ transcription factors PGC1α, NRF2, TFAM (26, 28)
FGF21	↓ ROS production (29), ↓ ΔΨ (29), ↑ respiration (30), ↑ NAD+/NADH ratio (30), ↑ ΔΨ (31)	no Δ mtDNA (30)	no Δ mitochondrial surface area (30)	↑ transcription factors PGC1α (29–31), ↑ mitochondrial respiratory-related genes and proteins (31)

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ATP, adenosine triphosphate; BDNF, brain-derived neurotrophic factor; CS, citrate synthase; Drp1, dynamin-related protein 1; EM, electron microscope; IL-6, interleukin-6; Opa1, optic atrophy-1; PGC1α, peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1; mfn 1 and 2, mitofusin-1 and 2; NRF1 and 2, nuclear respiratory factor 1 and 2; ROS, reactive oxygen species; TFAM, transcription factor A; ΔΨ, membrane potential.

Exerkines

Exerkines are defined, broadly, as the secretory factors from any organ in response to physical activity (32). The concept of physical activity-induced secretory factors began to emerge in the early 2000s when Steensberg et al. (33) demonstrated that interleukin-6 (IL-6) is secreted from skeletal muscle into the circulation following acute exercise and acts as an endocrine factor. Later, Pedersen and colleagues (34) introduced the term “myokines” referring to the specific autocrine, paracrine, and endocrine effects of muscle-secreted factors. To date, the biological and physiological functions of a minority of myokines (∼5%) have been defined (7). Furthermore, additional organs are now recognized for their physical activity-induced release of secretory factors, such as the liver (hepatokines) and adipose tissue (adipokines). Presently, there is growing recognition that exerkines impact cognitive function (for review, see Ref. 35).

Herein we review exerkines that 1) pass through the BBB and 2) show evidence of influencing mitochondrial bioenergetics, content, and/or dynamics. The revelations from this review highlight a potential mechanism of physical activity-related brain benefits and also recognize a significant knowledge gap in the field, i.e., that there is a critical need for additional brain region-specific studies.

엑서카인

엑서카인은

신체 활동에 반응하여

모든 기관에서 분비되는 분비 인자를 의미합니다(32).

신체 활동에 의해 분비되는 분비 인자의 개념은

2000년대 초반에 스틴스버그(Steensberg) 등이

인터루킨-6(IL-6)이 급성 운동 후

골격근에서 분비되어 내분비 인자 역할을 한다는 것을 증명하면서

등장하기 시작했습니다(33).

나중에

Pedersen과 동료들(34)은

근육에서 분비되는 인자의 특정 자가분비, 파라크린, 내분비 효과를 가리키는

“미오카인”이라는 용어를 도입했습니다.

지금까지

소수의 미오카인(∼5%)의 생물학적, 생리학적 기능이 정의되었습니다(7).

또한,

간(헤파토킨)과 지방 조직(아디포카인)과 같은

신체 활동에 의해 분비 인자가 방출된다는 사실이 추가로 밝혀졌습니다.

현재,

엑서카인이 인지 기능에 영향을 미친다는 사실이

점점 더 인식되고 있습니다(참고 문헌 35 참조).

여기에서는

1) BBB를 통과하고

2) 미토콘드리아의 생체 에너지, 내용, 그리고/또는 역학에 영향을 미친다는 증거를 보이는

엑서카인을 검토합니다.

이 검토에서 밝혀진 사실은

신체 활동과 관련된 뇌의 이점에 대한 잠재적인 메커니즘을 강조하고,

추가적인 뇌 영역별 연구가 절실히 필요하다는 등 이 분야에 대한 지식 격차가 크다는 것을 보여줍니다.

Myokines

The first discovered and most well-studied myokine is interleukin-6 (IL-6). The role of IL-6 in skeletal muscle adaptations to exercise has been demonstrated extensively. Skeletal muscle contraction promotes IL-6 independent of tumor necrosis factor-α (36), suggesting that muscle-mediated IL-6 increases metabolic function rather than inflammatory function. Several studies have demonstrated that peripherally secreted IL-6 crosses the BBB (37) and regulates food intake, possibly suppressing obesity and obesity-mediated neuronal disorders (for review, see Ref. 7). For example, enhancing muscle-derived IL-6 suppresses food intake and reduces body weight in rodent models by regulating the expression‎ of hypothalamic peptides relevant for energy balance, suggesting that IL-6 may contribute to exercise-induced reductions in body weight (38).

More recently, the discovery of Irisin renewed interest in exercise-induced myokine influences on the brain. Irisin is a membrane molecule that is the cleavage product of fibronectin type III domain containing 5 (FNDC5) and is secreted from muscle in circulation and might cross the BBB (39) and potentially mediates the effects of exercise on BDNF expression‎ in the brain. Exercise upregulates the fndc5 expression‎ via increasing the transcription factor, PGC1α in skeletal muscle, and circulating Irisin also upregulates PGC1α- mediated fndc5 expression‎ and irisin in the brain (40). Specifically, in rodents, greater plasma Irisin is associated with elevated Bdnf gene expression‎ in the hippocampus. In primary cortical neurons, in vitro Irisin treatment promotes Bdnf gene expression‎, whereas RNA-interference-mediated knockdown of fndc5 results in a reduced Bdnf gene expression‎, suggesting that in both the hippocampus and cortical cells, the BDNF levels are increased by circulating Irisin. In further support of the idea that Irisin may mediate some of the benefits of exercise to prevent neurodegenerative disorders, Irisin has recently been identified to improve synaptic plasticity and memory function in an Alzheimer’s disease mouse model (39). However, one caveat to consider is that it has been controversial whether exercise elevates plasma levels of irisin in humans (41).

Lactate is also one of the major exerkines derived from the skeletal muscle following exercise (42). There is accumulating evidence that exercise-derived lactate passes through BBB and engages BDNF-mediated signaling in the hippocampus and improves learning and memory (21). Furthermore, lactate directly augments metabolic function in brain regions such as the hypothalamus and hippocampus. For instance, hypothalamic sensing of lactate in circulation maintains glucose production, which is critical for glucose homeostasis (43).

Taken together, the evidence suggests that exercise-mediated myokines such as lactate, Irisin, and IL-6 are released into circulation, cross the BBB, and influence brain function.

미오카인

가장 먼저 발견되었고

가장 많이 연구된 미오카인은

인터루킨-6(IL-6)입니다.

운동에 대한 골격근 적응에 있어서

IL-6의 역할은 광범위하게 입증되었습니다.

골격근 수축은

종양 괴사 인자-α(36)와 무관하게 IL-6를 촉진하며,

이는 근육 매개 IL-6가 염증 기능보다는 대사 기능을 증가시킨다는 것을 시사합니다.

여러 연구에 따르면

말초에서 분비되는 IL-6가

뇌혈관장벽(BBB)을 통과하여(37)

음식 섭취를 조절함으로써 비만과 비만으로 인한 신경 장애를 억제할 수 있는 것으로

나타났습니다(참고문헌 7 참조).

예를 들어,

근육에서 분비되는 IL-6를 강화하면

에너지 균형과 관련된 시상하부 펩타이드의 발현을 조절하여

설치류 모델에서 음식 섭취를 억제하고 체중을 감소시킬 수 있습니다.

따라서

IL-6가

운동으로 인한 체중 감소에 기여할 수 있음을 시사합니다(38).

최근에는

아이리신의 발견으로 인해

운동으로 인한 미오카인의 뇌에 미치는 영향에 대한 관심이 다시 높아졌습니다.

아이리신은

5(FNDC5)를 포함하는 피브로넥틴 타입 III 도메인의 분해 산물인 막 분자로서,

순환하는 근육에서 분비되며,

뇌혈관장벽(BBB)을 통과할 수 있고(39),

운동이 뇌의 BDNF 발현에 미치는 영향을 잠재적으로 매개할 수 있습니다.

운동은

골격근의 전사 인자 PGC1α를 증가시켜 fndc5 발현을 조절하고,

순환하는 이리신은 또한 뇌의 PGC1α 매개 fndc5 발현과 이리신을 조절합니다(40).

특히 설치류의 경우,

혈장 내 아이리신이 많을수록

해마에서 BDNF 유전자의 발현이 증가합니다.

1차 피질 뉴런에서 시험관 내 아이리신 처리는

BDNF 유전자의 발현을 촉진하는 반면,

RNA 간섭 매개 fndc5의 저하로 인해 BDNF 유전자의 발현이 감소하는 것으로 나타났습니다.

이는 해마와 피질 세포 모두에서

아이리신이 순환함으로써

BDNF 수준이 증가한다는 것을 시사합니다.

아이리신이 운동의 이점을 일부 매개하여

신경 퇴행성 질환을 예방할 수 있다는 생각을 뒷받침하는 또 다른 근거로,

최근에 아이리신이 알츠하이머병 마우스 모델에서

시냅스 가소성과 기억 기능을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다(39).

그러나

한 가지 고려해야 할 점은

운동이 인간의 혈장 내 아이리신 수치를 높이는지 여부가 논란의 대상이 되고 있다는 점입니다(41).

운동은 파킨슨병(PD) 환자를 위한 효과적인 비약물적 관리법으로 제안되어 왔습니다. 최근에 발견된 미오카인인 아이리신은 운동으로 증가하며 에너지 대사에 중요한 역할을 합니다. 그러나 아이리신이 PD에 보호 효과가 있는지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다. 여기에서 우리는 12주 동안 규칙적으로 운동을 한 후 PD 환자의 혈청 아이리신 수치가 현저하게 증가했으며, 이는 베르그 균형 척도(Berg Balance Scale)로 측정한 균형 기능 개선과 양의 상관관계가 있음을 발견했습니다. 외인성 이리신으로 치료하면 운동 기능을 개선하고 파킨슨병 모델에서 도파민 신경 퇴행을 줄일 수 있습니다. 한편, 이리신은 파킨슨병 모델에서 미토콘드리아 기능을 개선하여 세포 사멸을 줄일 수 있으며, 이는 산화 스트레스 감소, 미토콘드리아 복합체 I 활성 및 미토콘드리아 함량 증가, 미토콘드리아 생합성 증가, 미토콘드리아 형태 회복으로 나타났습니다. 또한, 이리신은 미토콘드리아를 직접 표적으로 삼는 것이 아니라 인테그린 수용체를 통해 하류 Akt 신호 전달 경로와 ERK1/2 신호 전달 경로를 상향 조절함으로써 앞서 언급한 측면을 조절합니다. 소분자 억제제를 사용했을 때, 이리신은 Akt 신호 전달 경로와 ERK1/2 신호 전달 경로를 활성화함으로써 PD 모델에서 세포 자멸사를 감소시키고, 정상적인 미토콘드리아 생성을 회복시키며, 미토콘드리아 형태와 동적 균형을 개선할 수 있는 것으로 밝혀졌습니다. 또한, 이리신은 ERK1/2 신호 전달 경로를 활성화하여 산화 스트레스를 감소시킵니다. 그 결과, 외인성 이리신은 파킨슨병 모델에서 신경 보호 작용을 통해 세포 사멸과 산화 스트레스를 완화하고, 미토콘드리아 분열을 억제하며, 미토콘드리아 호흡과 생성을 촉진하는 것으로 밝혀졌습니다. 또한, 이리신은 Akt 신호 전달 경로와 ERK1/2 신호 전달 경로를 활성화하여 앞서 언급한 효과를 발휘했습니다. 따라서, 말초로 전달되는 이리신은 파킨슨병 치료 표적의 유망한 후보가 될 수 있습니다.

젖산은

운동 후 골격근에서 생성되는

주요 엑서카인 중 하나입니다(42).

운동으로 생성된 젖산이

혈액뇌장벽을 통과하여

해마에서 BDNF 매개 신호 전달을 활성화함으로써

학습과 기억력을 향상시킨다는 증거가 점점 더 많이 축적되고 있습니다(21).

또한,

젖산은

시상하부나 해마와 같은 뇌 영역의 대사 기능을 직접적으로 증진시킵니다.

예를 들어,

순환하는 젖산에 대한 시상하부의 감지는

포도당 항상성에 중요한 포도당 생산을 유지합니다(43).

종합해 보면,

젖산, 아이리신, IL-6와 같은 운동 매개성 미오카인이 순환계로 방출되어

뇌혈관장벽을 통과하여 뇌 기능에 영향을 미친다는 증거가 있습니다.

Myokines and Brain Mitochondria

Irisin (FNDC5), IL-6, and lactate each have shown to impact mitochondrial bioenergetics, content, and dynamics (Table 1). In 2013, Wrann et al. (40) demonstrated that the neuronal gene expression‎ of Fndc5 is controlled by PGC1α, and the knockout (KO) of PGC1α in mice induced a decrease in Fndc5 gene expression‎ in the brain, suggesting that PGC1α regulates Fndc5. Conversely, other studies have demonstrated Irisin controls mitochondrial biogenesis, bioenergetics, and structures (26–28). For example, Irisin treatment increases mitochondrial complex I, II, and IV activities, and ATP levels following chronic unpredictable stress (a rodent model of depression) in rats (27). In vivo intracerebroventricular administration of irisin increases mitochondrial biogenesis following subarachnoid hemorrhage in rodents by increasing PGC1α and the mitochondrial transcription factor A (TFAM) protein expression‎ levels (28). Furthermore, the mitochondrial structure observed by transmission electron microscope (TEM) showed that nascent mitochondria increased, with less swelling in mitochondria and fewer vacuoles. Another study has shown that intravenous treatment of Irisin increases nuclear respiratory factor-2 (NRF-2) protein levels and reduces ΔΨm and ROS formation following traumatic brain injury (26). Taken together, Irisin treatment attenuates disease-induced impaired mitochondrial biogenesis, bioenergetics, and structure by enhancing biogenesis factors and structure and lowering ROS and ΔΨm.

Similar to Irisin, IL-6 improves mitochondrial content, mitochondrial bioenergetics, and structure in astrocytes under the lipopolysaccharide-induced sepsis model (12). In this study, in vitro treatment of IL-6 to astrocytes enhanced PGC1α, NFR1, and TFAM protein levels, accompanied by an increase in mtDNA content and mitochondrial volume density, increased intracellular ATP levels, and improved mitochondrial morphology observed via TEM. Surprisingly, although IL-6 is the first discovered myokine, there is a dearth of studies on the link between IL-6 and brain mitochondria. Considering that IL-6 treatment has been shown to directly control mitochondrial dynamics in skeletal muscle (44), future research is necessary to investigate the exercise-derived IL-6 would directly influence mitochondrial bioenergetics and quality control in the brain.

Muscle-derived lactate is associated with mitochondrial bioenergetics, content, and dynamics in the brain. For instance, intraperitoneal lactate injections activate the histone deacetylase SIRT1, which engages the hippocampal PGC1α/FNDC5 pathway, resulting in elevated BDNF and TrkB protein levels (21). Similarly, intraperitoneal injection of lactate elevates hippocampal PGC1α and TFAM mRNA expression‎ (22). Blood lactate injection increases hippocampal lactate levels similar to that in blood, suggesting that lactate crosses the BBB, and the effects of lactate are suppressed by UK5099, a lactate transporter inhibitor, demonstrating that blood lactate elevates hippocampal mitochondrial biogenesis markers (22). In addition, Hu et al. (20) suggest lactate has a role in regulating mitochondrial bioenergetics and structure. They treated lactate to primary hippocampal neurons and demonstrated that lactate increases hippocampal ATP levels and enhances OxPhos-related genes, such as Ubiquinol-Cytochrome C Reductase Core Protein 1 (Uqcrc1; complex III) and ATP synthase subunit α 1 (Atp5a1; complex V). Corroborating previous studies, lactate also induced an increase in mitochondrial biogenesis factors, including PGC1α, NRF2, TFAM gene expression‎ levels, and mtDNA copy number. Finally, the authors demonstrated that mitochondrial dynamics is regulated by lactate treatment in primary hippocampal neurons (20). Although there was no change in Opa1 protein levels, Mfn1 and 2 protein levels are significantly higher after lactate treatment; conversely, mitochondrial Drp1 and Fis1 protein levels were reduced by lactate (20), shifting to more fused mitochondria. Together, these findings suggest that lactate elicited by exercise can directly influence brain mitochondria, regulating mitochondrial bioenergetics, biogenesis, and dynamics.

미이오카인과 뇌 미토콘드리아

아이리신(FNDC5), IL-6, 젖산은

각각 미토콘드리아의 생체에너지, 내용, 역학에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다(표 1).

2013년, Wrann et al. (40)은

Fndc5의 신경세포 유전자 발현이 PGC1α에 의해 조절된다는 것을 증명했고,

생쥐에서 PGC1α의 결핍(KO)이 뇌에서 Fndc5 유전자 발현을 감소시켰다는 것을 통해

PGC1α가 Fndc5를 조절한다는 것을 시사했습니다.

반대로,

다른 연구들은

아이리신이 미토콘드리아 생성과 에너지 생성, 구조를 조절한다는 것을 증명했습니다(26-28).

예를 들어,

아이리신 처리는

쥐의 만성 예측 불가능한 스트레스(우울증의 설치류 모델)에 따른

미토콘드리아 복합체 I, II, IV의 활동과 ATP 수준을 증가시킵니다(27).

생체 내 뇌실내 투여된 이리신은 PGC1α와 미토콘드리아 전사 인자 A(TFAM) 단백질 발현 수준을 증가시킴으로써 설치류에서 지주막하 출혈 후 미토콘드리아 생성을 증가시킵니다(28). 또한, 투과 전자 현미경(TEM)으로 관찰한 미토콘드리아 구조는 미토콘드리아의 팽창이 적고 액포가 적어 초기 미토콘드리아가 증가했음을 보여줍니다. 또 다른 연구에 따르면 아이리신의 정맥 주사는 외상성 뇌 손상 후 핵 호흡 인자-2(NRF-2) 단백질 수준을 높이고 ΔΨm과 ROS 형성을 감소시킨다고 합니다(26).

종합해 보면,

아이리신 치료는

생체 생성 인자와 구조를 강화하고

ROS와 ΔΨm을 낮춤으로써 질병으로 인한 손상된 미토콘드리아 생체 생성, 생체 에너지, 구조를 약화시킵니다.

아이리신과 마찬가지로,

IL-6는 리포폴리사카라이드 유발 패혈증 모델(12)에서

미토콘드리아 함량, 미토콘드리아 생체에너지, 성상교세포 내 미토콘드리아 구조를 개선합니다.

이 연구에서

성상교세포에 대한 IL-6의 체외 처리는

PGC1α, NFR1, TFAM 단백질 수준을 향상시켰고,

mtDNA 함량과 미토콘드리아 부피 밀도의 증가,

세포 내 ATP 수준 증가,

TEM을 통해 관찰된 미토콘드리아 형태 개선을 동반했습니다.

놀랍게도,

IL-6가 최초로 발견된 미오카인임에도 불구하고,

IL-6와 뇌 미토콘드리아 사이의 연관성에 대한 연구는 부족한 실정입니다.

IL-6 치료가

골격근의 미토콘드리아 역학을 직접적으로 조절하는 것으로 나타났다는 점을 고려할 때(44),

운동으로 인한 IL-6가

미토콘드리아 생체에너지와 뇌의 품질 관리에 직접적인 영향을 미치는지 조사하기 위한

향후 연구가 필요합니다.

근육에서 생성된 젖산은

미토콘드리아의 생체에너지, 내용, 뇌의 역동성과 관련이 있습니다.

예를 들어,

복강 내 젖산 주사는

히스톤 탈아세틸화 효소 SIRT1을 활성화시켜

해마의 PGC1α/FNDC5 경로를 활성화시켜 BDNF와 TrkB 단백질 수치를 증가시킵니다(21).

마찬가지로,

젖산염을 복강 내 주사하면

해마의 PGC1α와 TFAM mRNA 발현이 증가합니다(22).

혈액 젖산염 주사는 혈액 내 젖산염 수준과 유사한 해마 젖산염 수준을 증가시킵니다. 이는 젖산염이 뇌혈관장벽을 통과한다는 것을 시사하며, 젖산염의 효과는 젖산염 수송 억제제인 UK5099에 의해 억제되어, 혈액 젖산염이 해마 미토콘드리아 생성을 촉진하는 표지자를 증가시킨다는 것을 보여줍니다(22). 또한, Hu 외(20)는 젖산이 미토콘드리아의 생체에너지와 구조를 조절하는 데 중요한 역할을 한다고 주장합니다. 그들은 1차 해마 뉴런에 젖산을 처리한 결과, 젖산이 해마의 ATP 수준을 높이고 Ubiquinol-Cytochrome C Reductase Core Protein 1(Uqcrc1; complex III)과 ATP synthase subunit α 1(Atp5a1; complex V)과 같은 OxPhos 관련 유전자를 강화한다는 것을 증명했습니다. 이전 연구 결과를 뒷받침하는 락테이트는 또한 미토콘드리아 생합성 인자(PGC1α, NRF2, TFAM 유전자 발현 수준, mtDNA 복제 수 포함)의 증가를 유도했습니다.

마지막으로, 저자들은 1차 해마 뉴런에서 락테이트 처리가 미토콘드리아 역학을 조절한다는 것을 증명했습니다(20). Opa1 단백질 수준에는 변화가 없었지만, 젖산 처리 후 Mfn1과 2 단백질 수준은 상당히 높아졌습니다. 반대로, 미토콘드리아 Drp1과 Fis1 단백질 수준은 젖산에 의해 감소되어(20), 융합된 미토콘드리아로 전환되었습니다. 이러한 연구 결과는 운동으로 유발된 젖산이 뇌의 미토콘드리아에 직접적인 영향을 미쳐 미토콘드리아의 생체에너지, 생합성, 역학을 조절할 수 있음을 시사합니다.

Hepatokines

Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is an exercise-mediated hepatokine that crosses the BBB (45) and has neuroregulatory actions in the brain (29, 45). Especially, in the hypothalamus, FGF 21 regulates sugar intake (46) and circadian behavior (47), and in the hippocampus, FGF21 is shown to protect against cognitive decline by not only enhancing synaptic plasticity in the obese rat (29) but also reducing inflammation and oxidative stress in the db/db and aged mouse (45).

Ketone bodies, similar to lactate, are metabolites that double as signaling molecules and act as exerkines with effects in the brain (48). Ketone bodies are produced in the liver during conditions of limited glucose availability, such as fasting and exercise (49). Under limited glucose conditions, adipocytes secrete fatty acids, which are then converted into the ketone bodies β-hydroxybutyrate (BHB) and acetoacetate by the liver. The metabolic demands of exercise have a potent effect on increasing BHB synthesis and secretion from the liver. BHB passes through the BBB and accumulates in the hippocampus, increasing the histone acetylation in the BDNF promoters, particularly activity-dependent promoter 1, and in turn, increased BDNF expression‎ (50). These findings suggest that BHB as an exerkine provides a link between exercise and BDNF expression‎ in the brain.

헤파토카인

섬유아세포 성장 인자 21(FGF21)은

운동에 의해 생성되는 간세포 성장 인자로,

혈액뇌장벽(BBB)을 통과하여(45)

뇌에서 신경조절 작용을 합니다(29, 45).

fibroblast growth factor 21

특히

시상하부에서 FGF 21은

당 섭취(46)와 일주기 행동(47)을 조절하고,

해마에서 FGF21은

비만 쥐(29)의 시냅스 가소성을 향상시킬 뿐만 아니라

db/db 마우스와 노화 마우스(45)의 염증과 산화 스트레스를 감소시켜

인지 기능 저하를 방지하는 것으로 나타났습니다.

젖산과 유사한 케톤체는

신호 전달 분자로서도 기능하는 대사 산물이며,

뇌에 영향을 미치는 엑서카인(48)의 역할을 합니다.

케톤체는

공복이나 운동과 같이 포도당 이용이 제한되는 상황에서

간에서 생성됩니다(49).

포도당이 제한된 상황에서

지방세포는 지방산을 분비하고,

간에서 이 지방산을 β-하이드록시부티레이트(BHB)와 아세토아세테이트로 전환합니다.

운동의 대사적 요구는

간에서 BHB 합성과 분비를 증가시키는 데 강력한 영향을 미칩니다.

BHB는

BBB를 통과하여 해마에 축적되어

BDNF 프로모터,

특히 활동 의존성 프로모터 1의 히스톤 아세틸화를 증가시키고,

결과적으로 BDNF 발현을 증가시킵니다(50).

이러한 결과는

BHB가

엑서카인으로서 운동과 뇌의 BDNF 발현을 연결하는 역할을 한다는 것을 시사합니다.

Hepatokines and Brain Mitochondria

Hepatokines, such as BHB and FGF21, augment brain function by modulating mitochondrial bioenergetics, content, and dynamics (Table 1). For example, FGF21 treatment to the human dopaminergic neurons increases PGC1α protein levels, oxygen consumption rate, and NAD+/NADH ratio (which is a marker of ETC efficiency) under normal conditions, although mtDNA copy number and mitochondrial surface area are not changed following FGF21 treatment (30). Furthermore, Sa-Nguanmoo et al. (29) found that following 6 wk of high-fat diet consumption, intraperitoneal FGF21 injection for 6 wk increased PGC1α protein levels and attenuated ROS production, normalized ΔΨm, and decreased mitochondrial swelling in rat brain. These results suggest that in vivo injection of FGF21 exerts a neuroprotective effect in obese rats by enhancing mitochondrial bioenergetics, (specifically i.e., amelioration of ROS and ΔΨm, and mitochondrial morphology). Another study showed that in vitro and in vivo treatment of FGF21 improved mitochondrial bioenergetics (ΔΨm), biogenesis, and content under the MPTP-induced Parkinson’s disease (PD) model supported by the evidence where FGF21 treatment improved ΔΨm (in vitro) and the mitochondrial ETC-related gene and proteins expression‎ (in vivo) in the PD model (31).

Similar to FGF21, BHB directly regulates brain mitochondrial bioenergetics, biogenesis, content, and structure. In 2003, Tieu et al. (16) demonstrated that in the 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-treated Parkinson’s disease model, BHB increases mitochondrial oxygen consumption via a complex II-dependent manner. Specifically, suppression of complex II abrogates BHB-induced increases in mitochondrial oxygen respiration and abolishes BHB-mediated neuroprotective effects on substantia nigra pars compacta (SNpc) dopaminergic neurons. However, BHB had no effect on mitochondrial ΔΨm, and mitochondrial hydrogen peroxide (H2O2) production was increased after BHB treatment, suggesting that BHB may not be related to the amelioration of ROS and ΔΨm, perhaps, BHB would increase physiological levels of ROS, and/or cellular antioxidants may increase following BHB treatment. Using high levels of glutamate exposure to mimic metabolically injured neurons, BHB treatment of primary cultured rat cortical neurons increases mitochondrial respiratory capacity, suggesting that neuroprotection by exogenous BHB may partially be regulated by the preservation of mitochondrial respiratory capacity (13). In line with these studies, Marosi et al. (14) found that neurons treated with BHB have an increase in mitochondrial respiration rate, ATP production, and NAD+/NADH ratio, although mitochondrial biogenesis markers (e.g., PGC1α, NFR1 and 2, TFAM) and mtDNA copy number were not changed following BHB treatment; in addition, BHB increased mitochondrial ROS production, which is consistent with the previous study (16).

The increases in ROS production were shown to underlie BHB-mediated Bdnf expression‎, supported by the evidence that reduced mitochondrial ROS production impeded BHB-mediated Bdnf promoter activity (14). In this study, paradoxically, antioxidant enzymes (e.g., superoxide dismutase 2 and heme oxygenase 1) were concurrently increased in neurons treated with BHB, suggesting that although mitochondrial ROS production was increased to promote Bdnf expression‎, simultaneously, enhanced antioxidant defenses after BHB treatment defends against the increased mitochondrial ROS production. Furthermore, in the oxygen-glucose deprivation/reoxygenation (OGD/R) treatment to SH-SY-5Y cells to mimic the ischemic injury model, BHB treatment confers against OGD/R-mediated reductions in ATP generation, increased ROS, and decreased ΔΨm (17). Furthermore, OGD/R-induced Drp1 mitochondrial recruitment promotes mitochondrial fission; however, mitochondrial Drp1 translocation is suppressed by BHB treatment, suggesting that BHB reduces mitochondrial fragmentation.

More recently, Dabke et al. (19) showed that BHB treatment to HT22 hippocampal murine neurons augments mitochondrial complexes (i.e., complex I + III) and citrate synthase enzyme activities. In the same cell line, BHB treatment increased mitochondrial complex I and IV enzyme activities (18). The findings suggest that BHB increases mitochondrial respiratory enzyme activity. Furthermore, the authors found that hippocampal neurons treated with BHB exhibited lower ROS production and improved antioxidants, such as glutathione and catalase, which is inconsistent with previous studies (14, 16) showing an increase in ROS production following BHB treatment. These divergent findings may be attributed to timing, dose-dependent manner, and experimental type (in vitro vs. in vivo). Finally, using both an in vivo model using a mutated uracil-DNA glycosylase 1 that induces mitochondrial toxicity and an in vitro model where cultured hippocampal neurons and human fibroblasts were treated with H2O2 to cause oxidative stress, BHB treatment improves mitochondrial biogenesis, structure, and function markers by upregulating PGC1α protein and gene expressions (in vivo) and increasing oxygen consumption rate and NAD+/NADH ratio (in vitro) (15). These findings suggest that BHB improves mitochondrial bioenergetics, biogenesis, and dynamics under normal and disease conditions.

Taken together, mitochondrial biogenesis and respiration markers are consistently improved by the hepatokines (BHB and FGF21). However, although FGF21 ameliorated ROS production, ROS production following BHB treatment is more nuanced, with conflicting results. Future studies into these opposing findings are needed to establish the impact of hepatokines on ROS production in the brain and the relationship with mitochondrial function.

간세포와 뇌 미토콘드리아

BHB와 FGF21 같은 간세포는

미토콘드리아의 생체에너지, 내용, 역학을 조절함으로써 뇌 기능을 증강시킵니다(표 1).

예를 들어,

인간 도파민성 뉴런에 FGF21을 처리하면

정상적인 조건에서 PGC1α 단백질 수준, 산소 소비율, NAD+/NADH 비율(ETC 효율의 지표)이 증가하지만,

mtDNA 복제 수와 미토콘드리아 표면적은 FGF21 처리 후에도 변하지 않습니다(30).

또한,

Sa-Nguanmoo 외(29)는

6주 동안 고지방 식사를 한 후 6주 동안 복강 내 FGF21 주사를 투여했을 때,

쥐의 뇌에서 PGC1α 단백질 수치가 증가하고 ROS 생성이 감소하며,

ΔΨm이 정상화되고, 미토콘드리아의 부종이 감소하는 것을 발견했습니다.

이 결과는

FGF21의 생체 내 주사가

미토콘드리아 생체 에너지를 향상시킴으로써(특히, ROS와 ΔΨm의 개선, 미토콘드리아 형태)

비만 쥐에게서 신경 보호 효과를 발휘한다는 것을 시사합니다.

또 다른 연구에 따르면,

FGF21의 체외 및 체내 처리가

MPTP 유발 파킨슨병(PD) 모델에서

미토콘드리아 생체에너지(ΔΨm), 생합성, 함량을 개선한다는 사실이 밝혀졌습니다

(FGF21 처리가 PD 모델에서 ΔΨm(체외)과 미토콘드리아 ETC 관련 유전자 및 단백질 발현(체내)을

개선한다는 증거로 뒷받침됨(31).

FGF21과 유사하게,

BHB는

뇌 미토콘드리아의 생체에너지, 생합성, 함량, 구조를 직접적으로 조절합니다.

2003년, Tieu 외. (16)는

1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)으로 치료한 파킨슨병 모델에서

BHB가 복합체 II에 의존하는 방식으로 미토콘드리아 산소 소비를 증가시킨다는 것을 증명했습니다.

구체적으로,

복합 II의 억제는

BHB에 의한 미토콘드리아 산소 호흡의 증가를 억제하고,

BHB에 의한 흑질 소구(SNpc) 도파민성 뉴런에 대한 신경 보호 효과를 없앱니다.

그러나

BHB는 미토콘드리아 ΔΨm에 영향을 미치지 않았고,

BHB 처리 후 미토콘드리아 과산화수소(H2O2) 생성이 증가하여

BHB가 ROS와 ΔΨm의 개선과 관련이 없을 수 있음을 시사합니다.

아마도

BHB가 생리적 수준의 ROS를 증가시키고/하거나

세포 항산화제가 BHB 처리 후 증가할 수 있습니다.

대사적으로 손상된 뉴런을 모방하기 위해

높은 수준의 글루타메이트 노출을 사용하는

1차 배양된 쥐의 대뇌 피질 뉴런에 대한 BHB 처리는 미토콘드리아 호흡 능력을 증가시켜,

외인성 BHB에 의한 신경 보호가 부분적으로

미토콘드리아 호흡 능력의 보존에 의해 조절될 수 있음을 시사합니다(13).

이러한 연구 결과에 따라 Marosi 등은 (14)

BHB로 처리된 뉴런의 미토콘드리아 호흡 속도,

ATP 생산,

NAD+/NADH 비율이 증가하는 것을 발견했습니다.

그러나

미토콘드리아 생성과 관련된 마커(예: PGC1α, NFR1 및 2, TFAM)와 mtDNA 복제 수는

BHB 처리 후에도 변하지 않았습니다.

또한,

BHB는

미토콘드리아 ROS 생성을 증가시켰는데,

이는 이전 연구(16)와 일치하는 결과입니다.

ROS 생산의 증가는

BHB 매개 Bdnf 발현의 기초가 되는 것으로 밝혀졌으며,

미토콘드리아 ROS 생산 감소가

BHB 매개 Bdnf 프로모터 활성을 저해한다는 증거에 의해 뒷받침되었습니다(14).

이 연구에서 역설적이게도,

BHB로 처리된 뉴런에서

항산화 효소(예: 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 2 및 헴 옥시게나제 1)가 동시에 증가했는데,

이는 미토콘드리아 ROS 생성이 Bdnf 발현을 촉진하기 위해 증가되었지만,

동시에 BHB 처리 후 항산화 방어 기능이 강화되어

미토콘드리아 ROS 생성 증가를 방어한다는 것을 시사합니다.

또한,

허혈성 손상 모델을 모방하기 위해

SH-SY-5Y 세포에 산소-포도당 결핍/재산소화(OGD/R) 치료를 실시했을 때,

BHB 치료는

OGD/R에 의한 ATP 생성 감소, ROS 증가, ΔΨm 감소에 대한 저항력을 부여합니다(17).

또한,

OGD/R에 의해 유도된 Drp1 미토콘드리아 모집은 미토콘드리아 분열을 촉진하지만,

미토콘드리아 Drp1 전좌는 BHB 처리에 의해 억제되어,

BHB가 미토콘드리아 분열을 감소시킨다는 것을 시사합니다.

최근에 Dabke et al. (19)은 HT22 해마 뉴런에 BHB 처리를 하면 미토콘드리아 복합체(즉, 복합체 I+III)와 구연산 합성 효소 활성이 증가한다는 것을 보여주었습니다. 같은 세포주에서 BHB 처리는 미토콘드리아 복합체 I과 IV 효소 활성을 증가시켰습니다(18). 연구 결과에 따르면 BHB가 미토콘드리아 호흡 효소 활성을 증가시킨다고 합니다. 또한, 연구자들은 BHB로 처리한 해마 뉴런이 ROS 생산량이 적고, 글루타티온과 카탈라제와 같은 항산화 물질이 개선된 것을 발견했는데, 이는 BHB 처리 후 ROS 생산량이 증가한다는 이전 연구(14, 16)와 일치하지 않습니다. 이러한 상이한 연구 결과는 타이밍, 용량 의존성, 실험 유형(체외 대 생체)에 기인할 수 있습니다. 마지막으로, 미토콘드리아 독성을 유발하는 돌연변이된 우라실-DNA 글리코실라제 1을 이용한 생체 내 모델과 산화 스트레스를 유발하기 위해 배양된 해마 뉴런과 인간 섬유 아세포를 H2O2로 처리한 생체 외 모델을 사용하여 BHB 처리가 PGC1α 단백질과 유전자 발현을 상향 조절하고(생체 내) 산소 소비율과 NAD+/NADH 비율을 증가시킴으로써(생체 외) 미토콘드리아 생성과 구조, 기능 마커를 개선한다는 것을 밝혀냈습니다(15). 이 연구 결과는 BHB가 정상 상태와 질병 상태 모두에서 미토콘드리아의 생체 에너지, 생체 생성, 역학을 개선한다는 것을 시사합니다.

종합해 보면,

미토콘드리아 생성과 호흡 표지는

간세포 활성화 물질(BHB와 FGF21)에 의해 지속적으로 개선됩니다.

그러나

FGF21이 ROS 생성을 개선하는 반면,

BHB 치료 후의 ROS 생성은 더 미묘하고 상반되는 결과를 보입니다.

이러한 상반되는 결과에 대한 향후 연구가 필요합니다.

이를 통해 간세포 활성화 물질이 뇌의 ROS 생성에 미치는 영향과 미토콘드리아 기능과의 관계를 규명해야 합니다.

Adipokines

Adiponectin (ADN) is a protein that is secreted into the circulation from adipocytes and acts as a signaling molecule (adipokine). ADN has antidiabetic, insulin-sensitizing, antiatherogenic, anti-inflammatory, and neuroprotective effects (51) and is increased following exercise (52).

ADN can pass through the BBB and improve cell proliferation and reduce depression-like behavior (51). Specifically, exercise-mediated mitigation of depression-like behavior was offset in ADN-deficient mice via an impaired AMP-activated protein kinase signaling in the hippocampus. Interestingly, running increased BDNF protein levels in the isolated dentate gyrus of both wild-type (WT) and ADN KO mice, suggesting that ADN does not regulate BDNF in the dentate gyrus (51). Even if the role of ADN indicates a direct interplay between adipose and brain tissues after exercise, the underlying mechanisms of how exercise-induced adipokines influence brain function need to be elucidated.

아디포카인

아디포카인(ADN)은

지방세포에서 분비되어 순환계로 들어가는 단백질로서

신호 전달 분자(아디포카인)의 역할을 합니다.

ADN은

항당뇨, 인슐린 민감성, 항동맥경화, 항염증, 신경보호 효과가 있으며(51),

운동 후에 증가합니다(52).

ADN은

BBB를 통과하여 세포 증식을 촉진하고

우울증과 유사한 행동을 감소시킬 수 있습니다(51).

특히,

운동에 의한 우울증과 유사한 행동의 완화는

해마의 AMP 활성화 단백질 키나아제 신호 전달의 장애를 통해

ADN 결핍 마우스에서 상쇄되었습니다.

흥미롭게도, 야생형(WT)과 ADN KO 마우스의 고립된 치아 이랑에서 BDNF 단백질 수치가 증가하는 것으로 나타났습니다. 이는 ADN이 치아 이랑의 BDNF를 조절하지 않는다는 것을 시사합니다(51).

비록

ADN의 역할이 운동 후 지방 조직과 뇌 조직 사이의 직접적인 상호 작용을 나타내더라도,

운동으로 유발된 아디포카인이 뇌 기능에 영향을 미치는

근본적인 메커니즘은 밝혀져야 합니다.

Adipokines and Brain Mitochondria

Similar to myokines and hepatokines, ADN augments brain mitochondrial bioenergetics, content, and dynamics in several brain disorders (Table 1). For example, in 2018, a study found that ADN protects HT22 hippocampal neuronal cells from oxygen-glucose deprivation (OGD)-induced mitochondrial structural dysfunction and oxidative stress (25). In detail, using the OGD-induced neuronal injured in vitro model, ADN treatment ameliorates mitochondrial structural damages, including vanished cristae and mitochondrial swelling (25). Moreover, ADN treatment attenuated higher ROS and decreased ΔΨm in OGD-treated cells (25). More recently, Wu et al. (23) demonstrated that in transcriptomic analysis, the expression‎ of mitochondrial respiratory-related genes, such as mt-Nd1, Nd4, mt-Atp8, and mt-cytb, are increased after ADN peptide (ADNp) treatment in an intracerebral hemorrhage (ICH)-injured rodent model. In line with these findings, in vivo ADNp intraperitoneal injection increases ATP levels following the ICH injury (23), suggesting adiponectin improved mitochondrial respiratory factors. Using an in vitro ICH model, mitochondrial ROS and ΔΨm are normalized following ADNp incubation in the primary astrocytes (23). In addition, ADNp increased Drp1 (serine 637) phosphorylation, which suppresses the translocation of Drp1 to the mitochondria, and decreases mitochondrial fragmentation in the astrocytes, suggesting that ADNp regulates mitochondrial dynamics by suppressing mitochondrial fragmentation. In an in vivo model of ICH-induced injury, Yu et al. (24) activated ADN receptor 1 by intraperitoneally injecting AdipoRon, the agonist of the ADN receptor and found that activation of the ADN receptor increased ATP levels and reduced ROS production in the brain, and further elevated mitochondrial biogenesis factors by enhancing the protein levels of PGC1α, NFR1, and TFAM. Furthermore, in the ICH model, activation of the ADN receptor increased overall mitochondrial mass and attenuated the hyperpolarized mitochondrial ΔΨm. These findings suggest that ADN improves mitochondrial bioenergetics, content, and dynamics in brain tissues under brain disease models.

아디포카인과 뇌 미토콘드리아

미오카인과 헤파토카인과 마찬가지로,

ADN은 여러 뇌 질환에서 뇌 미토콘드리아의 생체에너지, 내용, 역학을 증강시킵니다(표 1).

예를 들어,

2018년에 발표된 한 연구에 따르면,

ADN은

산소-포도당 결핍(OGD)으로 인한 미토콘드리아 구조적 기능 장애와 산화 스트레스로부터

HT22 해마 신경 세포를 보호하는 것으로 밝혀졌습니다(25).

구체적으로, OGD로 유발된 체외 신경세포 손상 모델을 사용하여, ADN 처리는 사라진 미토콘드리아 막의 돌출부와 미토콘드리아 부종 등 미토콘드리아의 구조적 손상을 개선합니다(25). 또한, ADN 처리는 OGD 처리된 세포에서 더 높은 ROS를 약화시키고 ΔΨm을 감소시킵니다(25). 최근에 Wu 외. (23)는 미토콘드리아 호흡 관련 유전자인 mt-Nd1, Nd4, mt-Atp8, mt-cytb의 발현이 뇌내출혈(ICH)로 인한 설치류 모델에서 ADN 펩타이드(ADNp) 치료 후 증가한다는 것을 전사체 분석에서 입증했습니다. 이러한 연구 결과에 따르면, 생체 내 ADNp 복강 주사는 ICH 손상 후 ATP 수준을 증가시킵니다(23). 이는 아디포넥틴이 미토콘드리아 호흡 인자를 개선한다는 것을 시사합니다. 시험관 내 ICH 모델을 사용하여, 1차 성상교세포에서 ADNp 배양 후 미토콘드리아 ROS와 ΔΨm이 정상화됩니다(23). 또한, ADNp는 미토콘드리아로의 Drp1 전좌를 억제하는 Drp1(세린 637) 인산화를 증가시키고, 성상교세포에서 미토콘드리아 단편화를 감소시킴으로써, 미토콘드리아 단편화를 억제함으로써 미토콘드리아 역학을 조절한다는 것을 시사합니다. 유(Yu) 등은 ICH로 인한 손상 생체 내 모델에서 ADN 수용체 1을 활성화시키기 위해 ADN 수용체의 작용제인 AdipoRon을 복강 내 주사함으로써 ADN 수용체의 활성화가 ATP 수준을 증가시키고 뇌의 ROS 생성을 감소시키는 한편, PGC1α, NFR1, TFAM의 단백질 수준을 향상시킴으로써 미토콘드리아 생성을 촉진한다는 사실을 발견했습니다. 또한, ICH 모델에서 ADN 수용체의 활성화는 전반적인 미토콘드리아 질량을 증가시키고 과분극화된 미토콘드리아 ΔΨm을 약화시켰습니다. 이러한 결과는 ADN이 뇌 질환 모델 하에서 뇌 조직의 미토콘드리아 생체에너지, 내용, 역학을 개선한다는 것을 시사합니다.

CONCLUSIONS

In this mini-review, we describe how exerkines influence brain health by directly modulating mitochondrial bioenergetics, content, and dynamics (Fig. 1). Since the initial findings that exercise increases BDNF levels in the brain, promoting neural plasticity and neurogenesis and improving cognitive function, researchers have been searching to identify factors mediating these beneficial actions of exercise on the brain. In the past two decades, several exerkines derived from muscle, liver, and adipose tissues have been shown to directly affect brain mitochondria, thereby showing the prevention or treatment of brain disorders. Apart from the exerkines covered in this mini-review, other peripherally derived exerkines have been shown to improve brain function (for review, see Refs. 7, 35, 53). However, whether these exerkines directly affect brain mitochondria is currently unknown. Thus, further studies are needed to shed light on the effects of these exerkines on brain health and/or disease via modulating mitochondrial bioenergetics, content, and dynamics under various disease conditions.

결론

이 미니 리뷰에서는

엑서카인이

미토콘드리아의 생체에너지, 내용, 역학을 직접 조절함으로써

뇌 건강에 어떤 영향을 미치는지 설명합니다(그림 1).

운동이

뇌의 BDNF 수치를 증가시켜

신경 가소성과 신경 발생을 촉진하고 인지 기능을 향상시킨다는 초기 연구 결과가 발표된 이후로,

연구자들은 운동이 뇌에 미치는 이러한 유익한 작용을 매개하는 요인을 규명하기 위해 노력해 왔습니다.

지난 20년 동안

근육, 간, 지방 조직에서 유래된 여러 엑서카인이

뇌 미토콘드리아에 직접적인 영향을 미쳐

뇌 질환의 예방 또는 치료에 도움이 된다는 사실이 밝혀졌습니다.

이 미니 리뷰에서 다루는 엑서카인 외에도,

다른 말초 유래 엑서카인이 뇌 기능을 향상시키는 것으로 나타났습니다

(검토를 위해, 참고문헌 7, 35, 53 참조).

그러나

이러한 엑서카인이 뇌 미토콘드리아에 직접적인 영향을 미치는지는 현재로서는 알 수 없습니다.

따라서

다양한 질병 조건 하에서 미토콘드리아의 생체에너지, 내용, 역학을 조절함으로써

이러한 엑서카인이 뇌 건강 및/또는 질병에 미치는 영향을 밝히기 위해서는

추가 연구가 필요합니다.

Figure 1.

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Effects of exerkines on brain mitochondrial bioenergetics, contents, dynamics, and transcriptional factors.

Exercise-mediated secretion of peripheral factors (exerkines) derived from skeletal muscle (FNDC5/irisin, IL-6, and lactate), adipose tissue (adiponectin), and liver (BHB and FGF21) are elevated in the bloodstream. These exerkines pass through the BBB and directly promote aspects of mitochondrial bioenergetics, content, dynamics, and transcriptional factors or indirectly enhance these parameters via elevating BDNF expression‎ in the brain. Improved mitochondrial function results in increased neurogenesis, neuroplasticity, and cognitive function. BBB, blood-brain barrier; BDNF, brain-derived neurotrophic factor; BHB, β-hydroxybutyrate; FGF21, fibroblast growth factor 21; FNDC5, fibronectin type III domain containing 5; IL-6, interleukin-6.

Recently, Schmidt et al. (3) proposed that to better appreciate mitochondrial bioenergetics and draw the conclusions that are physiologically relevant in the mitochondrial environment, recent advances in comprehensive mitochondrial bioenergetics analyses (e.g., creatine-kinase clamp test, membrane potential, NADH/NAD+ redox states) would be a proper approach. Current bioenergetics studies have been limited because they rely on the supraphysiological environment in the mitochondria and fail to recapitulate the free energies balance (e.g., ΔGredox, ΔGΔΨ, and ΔGATP) and demand-driven environment. Therefore, future research exploring the link between exerkines and brain mitochondria needs to utilize comprehensive mitochondrial bioenergetics testing to better understand the mechanisms of how exerkines derived from peripheral tissues directly influence mitochondrial bioenergetics in a dynamic range of physiologically relevant conditions in the brain.

엑서카인이 뇌 미토콘드리아 생체에너지학, 내용, 역학, 전사 인자에 미치는 영향.

운동을 통해

골격근(FNDC5/이리신, IL-6, 젖산),

지방 조직(아디포넥틴),

간(BHB와 FGF21)에서 분비되는 말초 인자(엑서카인)의 분비가 증가합니다.

이 엑서카인들은

혈액뇌장벽을 통과하여

미토콘드리아 생체에너지, 내용, 역동성, 전사 인자의 측면을 직접적으로 촉진하거나,

뇌에서 BDNF 발현을 증가시킴으로써

이러한 매개변수를 간접적으로 향상시킵니다.

미토콘드리아 기능이 개선되면

신경 발생, 신경 가소성, 인지 기능이 향상됩니다.

BBB, 혈액-뇌 장벽; BDNF, 뇌유래신경성장인자; BHB, β-하이드록시부티레이트; FGF21, 섬유아세포성장인자21; FNDC5, 피브로넥틴 타입 III 도메인 5; IL-6, 인터루킨-6.

최근 Schmidt et al. (3)은 미토콘드리아 생체에너지학을 더 잘 이해하고 미토콘드리아 환경에서 생리학적으로 관련된 결론을 도출하기 위해 최근의 포괄적인 미토콘드리아 생체에너지학 분석(예: 크레아틴-키나아제 클램프 테스트, 막 전위, NADH/NAD+ 산화 환원 상태)의 발전이 적절한 접근 방식이 될 것이라고 제안했습니다. 현재의 생체에너지학 연구는 미토콘드리아의 초생리학적 환경에 의존하고 자유 에너지 균형(예: ΔGredox, ΔGΔΨ, ΔGATP)과 수요 중심 환경을 재현하지 못하기 때문에 제한적입니다. 따라서 엑서카인과 뇌 미토콘드리아 사이의 연관성을 탐구하는 미래의 연구는 포괄적인 미토콘드리아 생체에너지 테스트를 활용하여 말초 조직에서 유래된 엑서카인이 뇌의 생리학적으로 관련된 다양한 조건에서 미토콘드리아 생체에너지에 직접적으로 영향을 미치는 메커니즘을 더 잘 이해할 필요가 있습니다.

GRANTS

We acknowledge support by the Department of Defense, through the Clinical & Rehabilitative Medicine Research Program: W81XWH-20-1-0885 (to J.A.C.).

DISCLAIMERS

Opinions, interpretations, conclusions, and recommendations are those of the authors and are not necessarily endorsed by the Department of Defense and/or the National Institutes of Health.

DISCLOSURES

No conflicts of interest, financial or otherwise, are declared by the authors.

AUTHOR CONTRIBUTIONS

J.H., E.E.N., and J.A.C. conceived and designed research; J.H. prepared figures; J.H. drafted manuscript; J.H., E.E.N., and J.A.C. edited and revised manuscript; J.H., E.E.N., and J.A.C. approved final version of manuscript.

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