중추신경계(뉴런)의 림프 시스템 탐구 : 글림프계 glymphatic system!!

[문형철]

J Neurosci. 2021 Sep 15; 41(37): 7698–7711.

doi: 10.1523/JNEUROSCI.0619-21.2021

PMCID: PMC8603752

PMID: 34526407

The Glymphatic System: A Novel Component of Fundamental Neurobiology

Lauren M. Hablitz

 1 and Maiken Nedergaard 1 , 2

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Abstract

Throughout the body, lymphatic fluid movement supports critical functions including clearance of excess fluid and metabolic waste. The glymphatic system is the analog of the lymphatic system in the CNS. As such, the glymphatic system plays a key role in regulating directional interstitial fluid movement, waste clearance, and, potentially, brain immunity. The glymphatic system enables bulk movement of CSF from the subarachnoid space along periarterial spaces, where it mixes with interstitial fluid within the parenchyma before ultimately exiting from the parenchyma via perivenous spaces. This review focuses on important questions about the structure of this system, why the brain needs a fluid transport system, and unexplored aspects of brain fluid transport. We provide evidence that astrocytes and blood vessels determine the shape of the perivascular space, ultimately controlling the movement of perivascular fluid. Glymphatic fluid movement has the potential to alter local as well as global transport of signaling molecules and metabolites. We also highlight the evidence for cross talk among the glymphatic system, cardiovascular system, gastrointestinal tract, and lymphatic system. Much remains to be studied, but we propose that the glymphatic/lymphatic system acts as a cornerstone in signaling between the brain and body.

요약

림프액 lymphatic fluid 의 움직임은 

몸 전체에서 과도한 체액과 

대사 노폐물 제거를 포함한 

중요한 기능을 지원합니다. 

clearance of excess fluid and metabolic waste

글림프계 glymphatic system 는 

중추신경계의 림프계와 유사합니다. 

따라서 

글리프계는 

방향성 간질액 이동, 

노폐물 제거, 

잠재적으로 뇌 면역을 조절하는 데 

중요한 역할을 합니다. 

directional interstitial fluid movement,

waste clearance, and,

potentially, brain immunity.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4636982/

The glymphatic system is a recently discovered macroscopic waste clearance system that utilizes a unique system of perivascular channels, formed by astroglial cells, to promote efficient elimination of soluble proteins and metabolites from the central nervous system. Besides waste elimination, the glymphatic system may also function to help distribute non-waste compounds, such as glucose, lipids, amino acids, and neurotransmitters related to volume transmission, in the brain. Intriguingly, the glymphatic system function mainly during sleep and is largely disengaged during wakefulness. The biological need for sleep across all species may therefore reflect that the brain must enter a state of activity that enables elimination of potentially neurotoxic waste products, including β-amyloid. Since the concept of the glymphatic system is relatively new, we will here review its basic structural elements, organization, regulation, and functions. We will also discuss recent studies indicating that glymphatic function is suppressed in various diseases and that failure of glymphatic function in turn might contribute to pathology in neurodegenerative disorders, traumatic brain injury and stroke. 글림프계는 최근에 발견된 거시적 노폐물 제거 시스템으로, 성상교세포에 의해 형성된 독특한 혈관 주변 채널 시스템을 활용하여 중추신경계에서 수용성 단백질과 대사 산물을 효율적으로 제거합니다. 노폐물 제거 외에도 글림프계는 포도당, 지질, 아미노산, 체적 전달과 관련된 신경 전달 물질과 같은 비노폐물 화합물을 뇌에 분배하는 기능도 합니다. 흥미롭게도 글림 시스템은 주로 수면 중에 기능하며 깨어 있는 동안에는 거의 작동하지 않습니다. 따라서 모든 종에서 수면에 대한 생물학적 필요성은 뇌가 β-아밀로이드를 포함한 잠재적인 신경 독성 노폐물을 제거할 수 있는 활동 상태에 들어가야 한다는 것을 반영할 수 있습니다. 글리메틱 시스템의 개념은 비교적 새로운 개념이므로 여기서는 기본적인 구조 요소, 조직, 조절 및 기능에 대해 살펴봅니다. 또한 다양한 질병에서 당화 기능이 억제되고 당화 기능의 장애가 신경 퇴행성 장애, 외상성 뇌 손상 및 뇌졸중의 병리에 기여할 수 있음을 나타내는 최근 연구에 대해서도 논의할 것입니다.

뇌의 체액 구획과 장벽의 도식적 표현 뇌의 체액 구획은 세포 내액(ICF)(60-68%), 간질액(ISF)(또는 세포 외액)(12-20%), 혈액(10%) 및 뇌척수액(CSF)(10%)으로 구성됩니다[5, 10]. 혈액은 각각 혈액뇌장벽(BBB)과 혈액-CSF 장벽에 의해 CSF와 간질액에서 분리됩니다. 혈액 내피 세포 사이의 긴밀한 접합부가 BBB를 구성하여 거대 분자가 혈액에서 뇌실질로 자유롭게 이동하는 것을 제한합니다. 내피 세포와 성상 세포 말단 사이에 위치한 혈관 주위 공간의 체액과 용질은 수로 아쿠아포린-4(AQP4)를 발현하여 뇌실질로 확산됩니다. 혈액-CSF 장벽은 맥락막 신경총 상피 세포 사이의 긴밀한 접합에 의해 형성됩니다. 혈액의 거대 분자는 구멍이 뚫린 내피 세포 사이에서 간질액으로 자유롭게 이동할 수 있지만 맥락막총 상피 세포의 단단한 접합부에 의해 제한되며, 따라서 이 세포가 CSF 구성을 결정하는 주요 역할을 하는 것으로 여겨집니다.

The neurovascular unit. The structure and function of the neurovascular unit allow bidirectional communication between the microvasculature and neurons, with astrocytes playing intermediary roles. Pial arteries in the subarachnoid space bathed in CSF become penetrating arteries upon diving into the brain parenchyma. The perivascular space around penetrating arteries is termed the Virchow-Robin space. As the penetrating arteries branch into arterioles and capillaries the CSF-containing Virchow-Robin spaces narrow and finally disappear. However, the perivascular space extends to arterioles and capillaries to venules where it is made up by the basal lamina's extracellular matrix that provides a continuity of the fluid space between arterioles and venules. Astrocytic vascular endfeet expressing aquaporin-4 (AQP4) surround the entire vasculature and form the boundary of the perivascular spaces. 신경혈관 단위. 신경혈관의 구조와 기능은 미세혈관과 뉴런 사이의 양방향 통신을 가능하게 하며, 성상세포가 중간 역할을 합니다. 지주막하 공간에 있는 뇌척수액으로 둘러싸인 동맥은 뇌실질로 내려가면 관통 동맥이 됩니다. 관통 동맥 주변의 혈관 주위 공간을 비르쇼-로빈 공간이라고 합니다. 관통 동맥이 세동맥과 모세혈관으로 분기되면서 CSF가 포함된 비르쇼-로빈 공간은 좁아지다가 결국 사라집니다. 그러나 혈관 주위 공간은 세동맥과 모세혈관으로 확장되어 세동맥과 정맥 사이의 체액 공간의 연속성을 제공하는 기저층의 세포 외 기질에 의해 정맥으로 확장됩니다. 아쿠아포린-4(AQP4)를 발현하는 성상세포 혈관 말단은 전체 혈관을 둘러싸고 혈관 주위 공간의 경계를 형성합니다.

Model of glymphatic function in young, old and in Alzheimer's disease A) In young and healthy people, CSF enters the brain parenchyma via periarterial pathways, washes out solutes from the interstitial space and empties along the veins. B) With aging, glymphatic function is reduced, possibly due to astrocytes becoming reactive and AQP4 de-polarized from the vascular endfeet to parenchymal processes. C) In Alzheimer's disease perivascular space of penetrating arteries are subject to accumulation of β-amyloid peptides. We hypothesize that accumulation of β-amyloid might be caused by impairment of the glymphatic system and that the perivascular pathways are further blocked by protein aggregates such as β-amyloid. In this model, the resulting changes in the perivascular environment lead to abnormal enlargement of perivascular space downstream, which further decreases glymphatic clearance. 젊은이, 노인 및 알츠하이머병에서의 글리머 기능 모델 A) 젊고 건강한 사람의 경우, CSF는 동맥 주위 경로를 통해 뇌실질로 들어가 간질 공간에서 용질을 씻어내고 정맥을 따라 비워집니다. B) 노화가 진행되면 성상교세포가 반응성을 띠고 AQP4가 혈관 말단에서 실질 과정으로 탈분극되기 때문에 글리프 기능이 감소합니다. C) 알츠하이머병에서 관통 동맥의 혈관 주위 공간은 β-아밀로이드 펩타이드의 축적이 일어날 수 있습니다. 우리는 β-아밀로이드의 축적이 당화 시스템의 손상으로 인해 발생할 수 있으며 β-아밀로이드와 같은 단백질 응집체에 의해 혈관 주변 경로가 더 차단된다는 가설을 세웠습니다. 이 모델에서는 혈관 주위 환경의 변화로 인해 혈관 주위 공간이 비정상적으로 비대해져 glymphatic 청소율이 더욱 감소합니다.

글림프계는 

지주막하 공간에서 동맥주위 공간을 따라 

CSF가 대량으로 이동하여 

실질 내 간질액과 혼합된 후 

궁극적으로 주위 공간을 통해 실질에서 빠져나갈 수 있게 합니다. 

이 리뷰에서는 

이 시스템의 구조, 

뇌에 체액 수송 시스템이 필요한 이유, 

뇌액 수송의 미개척 측면에 대한 중요한 질문에 초점을 맞춥니다. 

뇌척수액(CSF) 생리에 대한 전통적인 이해에 따르면, 대부분의 CSF는 맥락막 신경총에서 생성되어 심실, 저장소 및 지주막하 공간을 순환하여 거미막 융모에 의해 혈액으로 흡수됩니다. 이 리뷰에서는 전통적인 개념으로 이어지는 주요 발전 사항을 조사합니다. 이 개념에 도전하는 것은 분자 및 세포 생물학과 신경 영상학을 활용한 새로운 통찰력이며, 이는 CSF 생리가 이전에 믿었던 것보다 훨씬 더 복잡할 수 있음을 나타냅니다. CSF 순환은 CSF의 방향성 흐름뿐만 아니라 혈액, 간질액, CSF 간의 국소적인 체액 교환과 함께 뇌 전체에 걸쳐 박동적으로 왔다 갔다 하는 움직임으로 구성됩니다. 성상 세포, 아쿠아포린 및 기타 막 수송체는 뇌 수분과 CSF 항상성의 핵심 요소입니다. 혈뇌장벽에서 지속적인 양방향 체액 교환은 맥락막 CSF 생성 속도를 훨씬 능가하는 유속을 생성합니다. 지주막하 공간에서 비르코우 로빈 공간으로 침투하는 혈관 주변의 CSF 순환은 뇌에서 노폐물을 제거하는 배수 경로와 전신 면역 체계와 뇌의 면역 체계가 상호 작용하는 장소를 제공합니다. 예를 들어 수면 중 뇌의 재생과 같은 중요한 생리적 기능은 CSF 순환에 따라 달라질 수 있습니다.

비르코우 로빈과 혈관 주변 공간의 형태. 신경아교세포, 피아 및 내피의 기저막으로 묘사된 Virchow Robin 공간(VRS)은 실질로 침투하는 혈관을 둘러싼 공간을 나타냅니다. VRS는 신경아교세포와 내피의 기저막이 결합하는 모세혈관에서 소멸됩니다. 복잡한 피알 구조는 피질과 혈관 피아가 모두 VRS로 침입하는 것으로 이해될 수 있습니다. 피알 깔때기는 일반적인 발견이 아닙니다. 동맥 주변의 피막은 VRS로 확장되지만, 더 많은 창이 생겨서 결국 혈관의 모세혈관 전단에서 사라집니다. 이 그림과 같이 동맥과 달리 정맥은 VRS 내부에 피막을 가지고 있지 않습니다. ISF는 모세혈관과 세동맥의 기저막을 따라 두개골 기저부의 림프관으로 혈관 내 경로를 통해 배출될 수 있습니다(녹색 화살표). 이 그림에는 최근에 제안된 SAS에서 실질로의 동맥 주위 흐름과 정맥을 따라 경부 림프관으로의 바깥쪽 흐름이 묘사되어 있지 않습니다(자세한 내용은 “현재 연구” 텍스트 참조). 또한 혈관의 바깥쪽 기저막과 신경교세포 사이로 확장된 비르코우 로빈 공간이 체액으로 채워진 열린 공간을 나타내는지에 대해서는 여전히 논쟁의 여지가 있습니다(본문 참조). VRS: 비르쇼 로빈 공간, SAS: 지주막하 공간.

비르쇼우 로빈 공간에서의 체액 이동을 나타내는 다이어그램. 버쇼 로빈 공간(VRS)의 복잡한 해부학적 구조는 VRS와 뇌 세포외 공간(ECS) 및 지주막하 CSF 공간(파란색 화살표) 사이의 양방향 체액 교환을 가능하게 합니다. 신경교(파란색 선)와 신경교(노란색 선) 세포막이 VRS를 둘러싸고 있으며 체액 교환을 제어합니다. VRS가 개방된 체액 충전 공간을 나타내는지는 논쟁의 여지가 있습니다(자세한 내용은 본문 참조). 실험 및 임상 증거 모두 모세혈관, 세동맥 및 동맥의 기저막을 따라 ISF와 용질이 림프계로 배출되는 경로가 존재함을 나타냅니다(빨간색 선과 녹색 화살표). 동맥과 정맥 주변의 혈관 주위 공간(하늘색)이 추가적인 배액 경로 역할을 하는지 여부는 불분명합니다. 또한 동맥 및 정맥 VRS와 정맥 혈관 주위 공간(검은색 화살표)을 연결하는 제안된 글리프 경로에 대해서는 여전히 논쟁의 여지가 있습니다. A: 동맥, V: 정맥, C: 모세혈관, VRS: 비르쇼 로빈 공간, SAS: 지주막하 공간.

CSF “순환” 다이어그램. 이 다이어그램은 뇌 구획의 여러 장벽(혈액, 간질액, 비르쇼 로빈 공간, 뇌실을 구성하는 뇌척수액 공간, 기저수조 및 피질 지주막하 공간)에서의 체액 및 세포 움직임을 요약한 것입니다. 아쿠아포린과 기타 수송체는 아교세포, 내피 및 맥락막 신경총 장벽에서 체액 교환을 제어합니다. 아교세포, 내피 및 맥락막 장벽에서 양방향 흐름은 순유입 또는 순유출을 생성하여 유체 교환율을 제공하며, 이는 순 CSF 생성 속도를 훨씬 능가합니다. 맥락막총은 혈액과 CSF 구획을 직접 연결하는 유일한 통로입니다. 뇌수의 대부분은 뇌실 내 동맥 경로(별표)와 뇌신경의 지주막하 공간을 통해 VRS(모세혈관 부분 포함)에서 경추 림프관으로 배출됩니다(뇌신경의 경막 주위 지주막하 공간 경유). 모세혈관 및 정맥 내피는 뇌 수분 흡수에 기여할 수 있습니다. 혈액 매개 염증 세포는 VRS 정맥 또는 CP를 통해 뇌로 유입될 수 있습니다. 장벽에서의 체액 이동은 삼투압 및 정수압 구배 또는 활성 수송체 과정에 의해 주도됩니다. VRS 안팎의 체액 이동은 호흡 및 심장 압력의 맥박에 따라 달라집니다.

우리는 

성상 세포와 혈관이 

혈관 주위 공간의 모양을 결정하여 

궁극적으로 혈관 주위 액체의 움직임을 제어한다는 증거를 제공합니다. 

뇌액 이동은 

신호 분자와 대사 산물의 국소적 이동뿐만 아니라 

전 세계적인 이동을 변화시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 

또한 림프계, 심혈관계, 위장관 및 림프계 간의 

상호 작용에 대한 증거도 강조합니다. 

아직 연구해야 할 부분이 많이 남아 있지만, 

glymphatic/lymphatic system이 

뇌와 신체 사이의 신호 전달에서 초석 역할을 한다고 제안합니다.

Keywords: astrocyte, cerebrospinal fluid, choroid plexus, glymphatic, peptides, perivascular space

Introduction

The awake, active brain builds up metabolic waste such as amyloid-β, which negatively affects neural functions if not removed. The glymphatic hypothesis postulates that the restorative function of sleep is a consequence of basic housekeeping whereby the glymphatic system “sweeps” the brain clear of waste by providing a continuous flow of fluid across the brain and out to the periphery, thereby counteracting protein accumulation and the development of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (Nedergaard and Goldman, 2020).

The glymphatic system enables bulk movement of CSF from the subarachnoid space along periarterial spaces, where it mixes with interstitial fluid (ISF) within the parenchyma before ultimately exiting from the parenchyma via perivenous spaces (Fig. 1) and drains into the peripheral lymphatic system (Iliff et al., 2012). This fluid movement occurs through a mixture of advection and diffusion, and enables rapid exchange of fluid between the tissue and the perivascular space with a net directionality toward the venous system (Thomas, 2019). Physiologic drivers such as arterial pulsatility, vasomotion, and respiration establish this directionality (Rennels et al., 1985; Iliff et al., 2013b; Kiviniemi et al., 2016; Mestre et al., 2018a; Fultz et al., 2019; van Veluw et al., 2020).

소개

깨어 있고 활동적인 뇌는

아밀로이드-β와 같은 대사성 노폐물을 축적하며,

이를 제거하지 않으면 신경 기능에 부정적인 영향을 미칩니다.

글리프 가설은

수면의 회복 기능은

글리프 시스템이

뇌를 가로질러 말초로 지속적인 체액 흐름을 제공함으로써

뇌의 노폐물을 '청소'하여 단백질 축적과 알츠하이머병과 같은

신경 퇴행성 질환의 발병에 대응하는

기본적인 청소의 결과라는 가설입니다(Nedergaard and Goldman, 2020).

The glymphatic hypothesis postulates that the restorative function of sleep is a consequence of basic housekeeping whereby the glymphatic system “sweeps” the brain clear of waste by providing a continuous flow of fluid across the brain and out to the periphery, thereby counteracting protein accumulation and the development of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (Nedergaard and Goldman, 2020)

글림프계는

지주막하 공간에서

동맥주위 공간을 따라

CSF의 대량 이동을 가능하게 하여

실질 내 간질액(ISF)과 혼합된 후

궁극적으로 실질 주위 공간을 통해

실질에서 빠져나와 말초 림프계로 배출됩니다(Iliff et al., 2012).

The glymphatic system enables bulk movement of CSF from the subarachnoid space along periarterial spaces, where it mixes with interstitial fluid (ISF) within the parenchyma before ultimately exiting from the parenchyma via perivenous spaces (Fig. 1) and drains into the peripheral lymphatic system (Iliff et al., 2012).

이러한 체액 이동은

전진과 확산 advection and diffusion의 혼합을 통해 발생하며,

정맥계를 향한 순방향성으로

조직과 혈관 주위 공간 사이에서 체액이 빠르게 교환될 수 있도록 합니다(Thomas, 2019).

대류-확산 방정식은 확산 방정식과 대류( 대류 ) 방정식의 조합으로, 입자, 에너지 또는 기타 물리량이 확산과 대류라는 두 가지 과정으로 인해 물리 시스템 내부로 이동하는 물리 현상을 설명합니다. 문맥에 따라 동일한 방정식을 대류-확산 방정식 , 드리프트-확산 방정식 , [1] 또는 (일반) 스칼라 수송 방정식 [2] 이라고 부를 수 있습니다.

동맥 맥동성, 혈관 운동, 호흡과 같은 생리적 동인이

이러한 방향성을 확립합니다(Rennels 외, 1985; Iliff 외, 2013b; Kiviniemi 외, 2016; Mestre 외, 2018a; Fultz 외, 2019; van Veluw 외, 2020).

Figure 1.

The vascular network is a scaffold for glymphatic fluid transport along the perivascular spaces. Glymphatic fluid (light blue) enters the brain via the perivascular space of the major arteries (red; left). Arteries and veins are lined by perivascular spaces, where astrocyte end feet (green) cover smooth muscle cells (gray) and the endothelial wall of the vasculature (pink; right). This perivascular unit is a critical component of the glymphatic system, and its geometry is biologically optimized to promote fluid movement (blue arrows).

혈관 네트워크는 

혈관 주위 공간을 따라 림프액을 운반하는 발판입니다. 

글림프액(하늘색)은 

주요 동맥의 혈관 주위 공간(빨간색, 왼쪽)을 통해 

뇌로 들어갑니다. 

동맥과 정맥은 

성상세포 말단부(녹색)가 평활근 세포(회색)와 혈관 내피 벽(분홍색, 오른쪽)을 덮고 있는 

혈관 주위 공간으로 둘러싸여 있습니다. 

이 혈관 주위 단위는 

글리프 시스템의 중요한 구성 요소이며, 

그 구조는 체액 이동을 촉진하도록 

생물학적으로 최적화되어 있습니다(파란색 화살표).

Evidence of CSF entering the periarterial space is not novel (Brierley, 1950; Rennels et al., 1985; Hadaczek et al., 2006); nor is the concept that CSF mixes with interstitial fluid (Levin et al., 1970; Kimelberg et al., 1978; Vladić et al., 2009) or even the hypothesis that this pathway may be a waste removal system (Lewis, 1877; Obersteiner, 1890), although the concept was insufficiently tested and thus prematurely discounted (Woollam and Millen, 1954). The features unique to discovery of the glymphatic system were as follows:

(1) the direction of fluid transport, starting with entry of CSF at the periarterial space followed by exit of “dirty” interstitial fluid along the perivenous spaces;

(2) a metabolic waste product, amyloid-β, was shown to be exported via the glymphatic system;

(3) the fluid transport depends on polarized expression‎ of the water channel aquaporin 4 (AQP4) in the vascular end feet of astrocytes; and

(4) fluid transport and CSF entry into the neuropil exhibit a striking upregulation during sleep, paralleled by an increase in the clearance of metabolic waste (Iliff et al., 2012; Xie et al., 2013; Kress et al., 2014; Lundgaard et al., 2017, 2018; Mestre et al., 2018b).

Since its elucidation in 2012, the glymphatic system has provoked controversy, primarily because of a lack of data and adequate tools to characterize noninvasively a low-pressure fluid transport system residing in an electrically active organ encased within the rigid walls of the skull (Mestre et al., 2020a). Procedures associated with acute injection of tracers, such as opening the skull and insertion of a cannula, will effectively inactivate the glymphatic system (Mestre et al., 2018b; Plog et al., 2019). An equally troublesome issue is presented by the postmortem disappearance of fluid-filled CSF perivascular spaces and the reallocation of CSF tracers to other compartments, which invalidates the use of histology for characterization of brain fluid transport (Mestre et al., 2018a; Ma et al., 2019). Similar phenomena are quite commonly reported in the broader literature pertaining to interstitial fluid movement. For example, lymphatic capillaries were thought to be absent from skeletal muscle be cause the capillaries fully collapse in tissue preparations (Schmid-Schönbein, 1990). The more recent discovery of prelymphatic chambers in peripheral human interstitium demonstrates that large interstitial fluid compartments exist in all organs, but disappear during histologic procedures, highlighting the necessity of microscopy in vivo for the study of basic fluid transport (Benias et al., 2018). Finally, the new knowledge that bulk fluid movement through the brain is actively regulated by sleep (Xie et al., 2013; Lundgaard et al., 2017), anesthesia (Benveniste et al., 2017; Gakuba et al., 2018; Hablitz et al., 2019; Lilius et al., 2019), and time of day (Taoka et al., 2018; Cai et al., 2020; Hablitz et al., 2020) makes it inappropriate to compare previous studies in anesthetized animals with current work that includes the state of brain activity and time of day as important variables.

CSF가

동맥주위 공간으로 들어간다는 증거는 새로운 것이 아니며(Brierley, 1950; Rennels 등, 1985; Hadaczek 등, 2006),

CSF가 간질액과 섞인다는 개념도(Levin 등, 1970; Kimelberg et al, 1978; 블라디치 등, 2009)

또는 이 경로가 폐기물 제거 시스템일 수 있다는 가설(Lewis, 1877; Obersteiner, 1890)도 있지만,

이 개념은 충분히 검증되지 않았고 따라서 조기에 할인되었습니다(Woollam and Millen, 1954).

글리프계 발견의 특징은 다음과 같습니다:

(1) 체액 수송의 방향은 동맥주위 공간에서 CSF의 유입으로 시작하여 주변 공간을 따라 “더러운” 간질액이 배출되는 것으로 나타났으며,

(2) 대사 노폐물인 아밀로이드-β가 글리프계를 통해 배출되는 것으로 나타났습니다;

(3) 체액 수송은 성상 세포의 혈관 말단 발에서 물 채널 아쿠아 포린 4 (AQP4)의 극성 발현에 의존합니다.

(4) 체액 수송 및 neuropil로 CSF 유입은 수면 중에 대사 폐기물의 제거 증가와 병행하여 현저한 상향 조절을 나타냅니다 (Iliff et al. , 2012; Xie 외., 2013; Kress 외., 2014; Lundgaard 외., 2017, 2018; Mestre 외., 2018b).

뉴로필 (또는 “뉴로파일”)은 신경계에서 대부분 수초화되지 않은 축삭, 수상돌기 및 아교세포 돌기로 구성되어 상대적으로 적은 수의 세포체를 포함하는 시냅스 밀집 영역을 형성하는 모든 영역입니다. 해부학적으로 뉴로필이 가장 많이 분포하는 부위는 뇌로, 완전히 뉴로필로 구성되어 있지는 않지만 신체에서 가장 크고 시냅스 밀도가 높은 뉴로필 밀집 부위를 가지고 있습니다. 예를 들어 신피질과 후각 전구에는 모두 뉴로필이 포함되어 있습니다[1].대부분 골수화 축삭(따라서 흰색)과 신경교 세포로 구성된백질은 일반적으로 뉴로필의 일부로 간주되지 않습니다[인용 필요]. 뉴로 필(pl. 신경질)은 그리스어에서 유래 : “힘줄, 힘줄; 신경”을 의미하는 뉴로와“느낌”을 의미하는 필로스[2] 이 용어의 기원은 19 세기 후반으로 거슬러 올라갑니다.[3]

2012년에 밝혀진 이후,

글리프 시스템은 주로 두개골의 단단한 벽에 둘러싸인 전기 활성 기관에 존재하는

저압 유체 수송 시스템을 비침습적으로 특성화할 수 있는 데이터와

적절한 도구가 부족하여 논란을 불러 일으켰습니다(Mestre et al., 2020a).

두개골을 열고 캐뉼라를 삽입하는 등 추적자의 급성 주입과 관련된 절차는

글리머 시스템을 효과적으로 비활성화합니다(Mestre et al., 2018b; Plog et al., 2019).

마찬가지로 문제가 되는 것은

체액으로 채워진 CSF 혈관 주위 공간이 사후에 사라지고

CSF 추적자가 다른 구획으로 재배치되어 뇌액 수송의 특성화를 위한

조직학 사용이 무효화되는 것입니다(Mestre et al., 2018a; Ma et al., 2019).

간질액 이동과 관련된 광범위한 문헌에서 유사한 현상이 매우 흔하게 보고되고 있습니다. 예를 들어, 림프 모세혈관이 골격근에 없는 것으로 여겨졌던 것은 조직 제제에서 모세혈관이 완전히 붕괴되기 때문입니다(Schmid-Schönbein, 1990). 최근 인간 말초 간질에서 전림프실이 발견되면서 모든 장기에 큰 간질액 구획이 존재하지만 조직학적 절차 중에 사라진다는 사실이 밝혀져 기본적인 체액 수송 연구를 위한 생체 내 현미경의 필요성이 강조되고 있습니다(Benias et al., 2018).

마지막으로,

뇌를 통한 대량의 체액 이동이

수면(Xie et al., 2013; Lundgaard et al., 2017),

마취(Benveniste et al., 2017; Gakuba et al., 2018; Hablitz et al., 2019; Lilius et al, 2019),

하루 중 시간(Taoka et al., 2018; Cai et al., 2020; Hablitz et al., 2020)의 차이로 인해

마취된 동물의 이전 연구와 뇌 활동 상태 및 시간을 중요한 변수로 포함하는

현재의 연구를 비교하는 것은 부적절합니다.

Caveats and controversies of the glymphatic hypothesis, along with their implications for neuropathology, have been reviewed at length in the recent literature (Kent and Mistlberger, 2017; Abbott et al., 2018; Rasmussen et al., 2018; Sun et al., 2018; Thomas, 2019; Nedergaard and Goldman, 2020; Troili et al., 2020; Wardlaw et al., 2020; Mestre et al., 2020a). For this reason, we place more focus in this review on important questions that remain to be addressed, fundamental questions about why the brain needs a fluid transport system, and the most exciting unexplored aspects of brain fluid transport.

In this review, we first compare and contrast the glymphatic system in the brain with the more traditional lymphatic system of the periphery, as both systems are essential for tissue homeostasis, interstitial fluid movement, immune function, and waste clearance. From there, we focus our efforts onto the perivascular space: what is known and unknown about the anatomy, and how differential regulation of the astrocytes and vasculature might alter global and local waste clearance. Then, we expand our questions beyond the perivascular space to how neuronal activity, intrinsically unique to the CNS, may alter interstitial fluid flow. In the final sections of this review, we ask the following question: does the glymphatic system have a role beyond simply “cleaning the brain”? We provide potential mechanisms of glymphatic bulk fluid signaling, whereby CSF may carry neuromodulators and/or vasoactive compounds to the perivascular space, changing interstitial fluid dynamics and brain activity. Finally, it has become increasingly clear that the brain does not work in isolation. We discuss known models of cross talk among the CNS, circulatory system, gastrointestinal (GI) track, and immune system, and how the glymphatic system may be a cornerstone in the communication between the brain and the body.

신경병리학에 대한 함의와 함께 글리프 가설의 주의 사항 및 논란은 최근 문헌에서 자세히 검토되었습니다(Kent and Mistlberger, 2017; Abbott 외, 2018; Rasmussen 외, 2018; Sun 외, 2018; Thomas, 2019; Nedergaard and Goldman, 2020; Troili 외, 2020; Wardlaw 외, 2020; Mestre 외, 2020a).

이러한 이유로 이 리뷰에서는 아직 해결되지 않은 중요한 질문,

뇌에 체액 수송 시스템이 필요한 이유에 대한 근본적인 질문,

뇌액 수송의 가장 흥미로운 미개척 측면에 더 중점을 두고 있습니다.

이 리뷰에서는

먼저

뇌의 림프계와

말초의 림프계를 비교하고 대조하는데,

두 시스템 모두 조직 항상성,

간질액 이동,

면역 기능 및 노폐물 제거에 필수적이기 때문입니다.

거기서부터 우리는

혈관 주변 공간,

즉 해부학에 대해 알려진 것과 알려지지 않은 것,

성상세포와 혈관계의 차별적 조절이

어떻게 전신 및 국소 노폐물 제거를 변화시킬 수 있는지에 초점을 맞춥니다.

그런 다음

혈관 주위 공간을 넘어

중추신경계에 고유한 신경세포 활동이

간질액 흐름을 어떻게 변화시킬 수 있는지에 대한 질문으로 확장합니다.

이 리뷰의 마지막 섹션에서는

다음과 같은 질문을 던집니다:

글리프 시스템이

단순히 “뇌를 청소하는” 것 이상의 역할을 할 수 있을까요?

CSF가

신경 조절제 및/또는 혈관 활성 화합물을 혈관 주위 공간으로 운반하여

간질액 역학 및 뇌 활동을 변화시킬 수 있는

글리프성 벌크액 신호의 잠재적 메커니즘을 제공합니다.

마지막으로,

뇌가 고립되어 작동하지 않는다는 사실이

점점 더 명확해지고 있습니다.

중추신경계,

순환계,

위장관,

면역계 사이의 알려진 상호 작용 모델과

뇌와 신체 간의 소통에 있어 글림프 시스템이

어떻게 초석이 될 수 있는지에 대해 논의합니다.

Comparison of glymphatic and lymphatic functions

Throughout the body, lymphatic fluid movement supports critical functions including clearance of excess fluid and metabolic waste and regulating tissue immunity (Miteva et al., 2010; Petrova and Koh, 2020). Tissues lacking traditional lymphatic capillaries develop alternative means of waste clearance and immune surveillance. In the eye, for example, Schlemm's canal, an endothelial-lined compartment that exhibits lymphatic markers (Grüntzig and Hollmann, 2019), drains fluid from the cornea (Petrova and Koh, 2018). Additionally, there is a glymphatic clearance system that exports intraocular fluid along the optic nerve (Wang et al., 2020). Both pathways ultimately convey fluid to the traditional lymphatic system. Based on the physiological requirements for local distribution of blood-derived nutrients and removal of metabolic waste, it is not surprising that the brain has compensated for its lack of lymphatic capillaries by developing an analogous perivascular perfusion system to maintain tissue homeostasis.

In peripheral tissue, blood capillaries provide a constant influx of an ultrafiltrate of plasma. The inflowing fluid percolates around the cells, dispersing glucose and other nutrients, while removing waste products via drainage to lymphatic vessels, which ultimately return the fluid to the venous circulation (Scallan et al., 2016; Breslin et al., 2018). In the brain, the blood–brain barrier (BBB) restricts ultrafiltration of plasma in most regions. Likely as a compensation, the CNS produces its own fluid, CSF, in the choroid plexus (Redzic et al., 2005). However, a portion of CSF production may still occur via the influx of plasma across the vast surface area of the microvasculature (Rasmussen et al., 2021). After production, CSF is, in part, circulated into the brain parenchyma along the periarterial spaces (Fig. 1; Mestre, 2018a). Thus, both in peripheral tissues and CNS, fluid entry occurs at the arterial segment of the microvascular bed, likely driven by arterial pulsatility that propels fluid influx into the tissue. However, the efflux routes of interstitial fluid differ. While lymphatic capillaries are the primary drainage path in peripheral tissues, interstitial fluid exits the CNS along the perivenous spaces and cranial/spinal nerves (Iliff et al., 2012, 2013b; Rangroo Thrane et al., 2013).

글리프와 림프 기능의 비교

림프액 이동은

신체 전반에서 과도한 체액과 대사성 노폐물 제거,

조직 면역 조절 등 중요한 기능을 지원합니다(Miteva et al., 2010; Petrova and Koh, 2020).

전통적인 림프 모세혈관이 없는 조직은

노폐물 제거와 면역 감시를 위한

대체 수단을 개발합니다.

Tissues lacking traditional lymphatic capillaries develop alternative means of waste clearance and immune surveillance.

예를 들어,

눈에는 림프 마커를 나타내는

내피로 둘러싸인 구획인 슐렘관이 있으며(Grüntzig and Hollmann, 2019),

각막에서 액체를 배출합니다(Petrova and Koh, 2018).

안압(IOP)을 낮추는 것은 한 세기가 넘는 기간 동안 녹내장 치료의 핵심이었습니다. 최소 침습 녹내장 수술(MIGS) 기기는 방수의 유출을 다양한 방식으로 활용하여 안압을 낮출 수 있습니다. 방수의 유출을 증가시키는 방법은 기존의 슐렘관 및 맥락막 상부 공간의 경로를 촉진하거나 정상 각 해부학을 우회하여 결막하 공간에 전체 두께의 누공을 만드는 것일 수 있습니다. 새로운 치료 전략을 개발하고, 현재의 치료 전략을 개선하며, 특정 녹내장 아형에 적합한 수술 목표를 더 잘 설정하려면 각도와 유출 경로에 대한 완전한 이해가 중요합니다.

슐렘관은 내피로 둘러싸인 원형 관으로 체내에서 가장 높은 수압 전도성을 가지고 있습니다[6]. 직경 0.1~3μm의 다양한 크기의 기공은 AH뿐만 아니라 세포 및 페리틴과 같은 미립자 물질도 통과할 수 있습니다. 또한 슐렘관의 내피 내벽은 압력 구배 변화에 따라 변화합니다. 안압이 상승하면 세포 배출 주머니 또는 거대 액포의 수와 크기가 모두 증가하고, 안압이 감소하면 감소합니다[11]. AH는 섬유주 그물망에서 슐렘관을 통해 원위 정맥 수집 시스템으로 전달됩니다. AH는 슐렘관 외벽에서 불규칙한 간격으로 배치된 수집기 채널을 통해 슐렘관을 빠져나갑니다. 이 채널의 수는 약 25~30개이며 주로 비강 사분면에 위치합니다[12]. 수집기 채널은 궁극적으로 공막 정맥 시스템으로 연결되며, 공막 내 채널에는 두 가지 시스템이 있습니다: 첫째, 공막 정맥 시스템으로 직접 배출되는 4~6개의 큰 아셔 정맥으로 구성된 직접 시스템과, 둘째, 공막 내 신경총을 형성하여 궁극적으로 아셔 정맥으로 배출되기 전에 더 미세하고 많은 채널로 구성된 간접 시스템입니다. 아셔의 큰 결막 정맥은 쉽게 볼 수 있지만, 공막 내 신경총은 검사하기 어렵습니다. 여러 연구에 따르면 공막내 유출 신경총의 기능 장애는 녹내장과 관련이 있으며, 질환이 더 진행된 눈은 하류의 수집기 폐쇄 또는 위축을 보이며[13], 사람의 섬유주 그물망을 통한 기능 유출은 균일하게 발생하지 않고 수집기 채널의 위치에 인접한 우선적 흐름 영역이 있다고 합니다. 이를 뒷받침하는 연구는 수집관 채널에 인접한 전체 인접관 조직이 수집관 채널 사이의 인접관 영역에 비해 거의 두 배 가까이 확장된다는 것을 보여줍니다 [14]. 운하 기반 MIGS 시술은 정맥 수집기 채널로의 AH 흐름을 개선하는 것을 목표로 하므로 수술 전 또는 수술 중 기능을 추정하면 환자 선택과 예후 모두에 유용한 정보를 제공할 수 있습니다. 정맥의 하류에서 보이는 정맥의 희미해짐으로 보이는 “공막 정맥액 파동”의 발견은 전실에서 공막 및 결막 수집기까지의 기존 유출 시스템의 해부학적 개통성을 나타내는 대리 마커가 될 수 있습니다 [15].

또한

시신경을 따라

안압을 배출하는 글림프 제 시스템도 있습니다(Wang et al., 2020).

glymphatic clearance system that exports intraocular fluid along the optic nerve

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8305763/

두 경로 모두

궁극적으로 체액을 전통적인 림프계로 전달합니다.

혈액 유래 영양소의 국소 분포와

대사성 노폐물 제거에 대한 생리적 요구 사항을 고려할 때,

뇌가 조직 항상성을 유지하기 위해

유사한 혈관 주위 관류 시스템을 개발하여

림프 모세혈관 부족을 보완한 것은 놀라운 일이 아닙니다.

말초 조직에서 혈액 모세혈관은

혈장의 초여과액을 지속적으로 유입시킵니다.

유입된 체액은

세포 주변으로 스며들어

포도당과 기타 영양분을 분산시키고

림프관으로 배출되어

노폐물을 제거하여 궁극적으로 정맥 순환으로 되돌아갑니다(Scallan 등, 2016; Breslin 등, 2018).

뇌에서는

혈액-뇌 장벽(BBB)이

대부분의 부위에서 혈장의 한외 여과를 제한합니다.

이에 대한 보상으로 중추신경계는

맥락막 신경총에서 자체 체액인 CSF를 생성합니다(Redzic et al., 2005).

그러나

CSF 생성의 일부는

미세혈관의 광대한 표면적을 가로지르는 혈장의 유입을 통해

여전히 발생할 수 있습니다(Rasmussen et al., 2021).

생성 후 CSF는

부분적으로 동맥 주변 공간을 따라

뇌실질로 순환됩니다(그림 1; Mestre, 2018a).

따라서

말초 조직과 CNS 모두

미세 혈관 층의 동맥 부분에서 체액 유입이 발생하며,

이는 조직으로의 체액 유입을 촉진하는 동맥 맥동성에 의한 것일 가능성이 높습니다.

그러나

간질액의 유출 경로는 다릅니다.

림프 모세혈관이 말초 조직의 주요 배액 경로인 반면,

간질액은 주변 공간과 뇌/척수 신경을 따라

CNS에서 빠져나갑니다(Iliff et al., 2012, 2013b; Rangroo Thrane et al., 2013).

CSF and interstitial fluid eventually drain from the CNS via a traditional lymphatic network located in the meninges (Aspelund et al., 2015; Louveau et al., 2015, 2018; Da Mesquita et al., 2018a; Ahn et al., 2019), as well as along nerve sheaths in the cribriform plate, which lead to cervical lymphatic vessels (Kida et al., 1993), with both pathways leading to the superficial and deep cervical lymphatic nodes (Raper et al., 2016; Cao et al., 2018; Zou et al., 2019). Ultimately, all CSF drains into the venous circulatory system, either indirectly through the lymphatic system or directly via the arachnoid villi. Thus, interstitial fluid transport is directional, with distinct influx and efflux routes both in peripheral tissues and the CNS. Lymphatic vessels are endowed with valves to prevent fluid backflow (Breslin, 2014). Whether the glymphatic system exhibits analogous one-way gating mechanisms within the neuropil to support directional fluid movement remains to be explored.

The glymphatic system can clear potassium, waste metabolites such as lactate, and peptides/proteins including amyloid-β and tau, along with a variety of contrast agents and tracers (Iliff et al., 2012, 2013a; Xie et al., 2013; Kress et al., 2014; Lundgaard et al., 2017; Eide and Ringstad, 2019; Monai et al., 2019). Clearance kinetics of tracer injected into the neuropil depends on the injection site (Cserr et al., 1981; Szentistványi et al., 1984), suggesting the existence of regional differences in waste clearance. Also, in support of regional differences in glymphatic function, Alzheimer's disease model mice exhibited lower CSF/ISF exchange in the rostral cortex compared with caudal cortex, which favored tau protein deposition in posterior regions (Harrison et al., 2020). These findings in brain parallel results in the gastrointestinal tract, where lymph composition and immune function differ between anatomic regions of the organ (Esterházy et al., 2019). Glymphatic clearance kinetics also vary across sleep state (Xie et al., 2013) as well as time of day (Hablitz et al., 2020), with increased clearance during both sleep and the inactive phase, demonstrating that the mechanism and routes of fluid efflux from brain are more complex than a simple plumbing system.

We still do not know precisely where in the brain interstitial fluid moves, and whether there are areas of pooling or slow flow within the brain. Additionally, details of where and how the glymphatic system connects to the lymphatic system remain unknown. Indeed, our current knowledge of the anatomic pathways of interstitial fluid clearance within the brain is rudimentary, relying on experimental procedures with invasive intracranial injections, sampling at discrete time points, and bulk transfer of tracers.

CSF와 간질액은

결국 뇌수막에 위치한 전통적인 림프 네트워크를 통해

CNS에서 배출됩니다

(Aspelund et al., 2015; Louveau et al., 2015, 2018; Da Mesquita et al., 2018a; Ahn et al, 2019),

그리고

두개골판의 신경초를 따라

경추 림프관으로 이어지는 경추 림프관(Kida et al., 1993),

표재성 및 심부 경추 림프절로 이어지는 두 경로(Raper et al., 2016; Cao et al., 2018; Zou et al., 2019)로

이어집니다.

궁극적으로

모든 CSF는 림프계를 통해 간접적으로 또는 거미막 융모를 통해

직접 정맥 순환계로 배출됩니다.

따라서

간질액 수송은

말초 조직과 중추신경계 모두에서 뚜렷한 유입 및 유출 경로를 가진 방향성입니다.

림프관에는

체액 역류를 방지하기 위한 밸브가 있습니다(Breslin, 2014).

림프계가 뉴로필 내에서 방향성 체액 이동을 지원하기 위해

유사한 단방향 게이팅 메커니즘을 보이는지 여부는 아직 연구 중입니다.

글리프 시스템은

칼륨, 젖산염과 같은 노폐물 대사산물,

아밀로이드-β 및 타우를 포함한 펩타이드/단백질과

다양한 조영제 및 추적자를 제거할 수 있습니다

(Iliff et al., 2012, 2013a, Xie et al., 2013, Kress et al., 2014, Lundgaard et al., 2017, Eide and Ringstad, 2019, Monai et al., 2019).

뉴로필에 주입된 추적자의 제거 동역학은

주입 부위에 따라 달라지며(Cserr et al., 1981; Szentistványi et al., 1984),

이는 폐기물 제거에 지역적 차이가 존재함을 시사합니다.

또한, 알츠하이머병 모델 마우스는 후부 부위의 타우 단백질 침착에 유리한 꼬리 피질에 비해 등쪽 피질에서 CSF/ISF 교환이 더 낮은 것으로 나타났습니다(Harrison et al., 2020).

뇌에서 이러한 결과는

장기의 해부학적 영역에 따라

림프 구성과 면역 기능이 다른 위장관에서도 유사하게 나타납니다(Esterházy et al., 2019).

또한

림프액 제거 동역학은

수면 상태(Xie et al., 2013)와

하루 중 시간대(Hablitz et al., 2020)에 따라 다르며,

수면과 비활동기 모두에서 제거율이 증가하여

뇌에서 체액이 유출되는 메커니즘과 경로가

단순한 배관 시스템보다 더 복잡하다는 것을 입증합니다.

뇌 간질액이 뇌의 어느 부위에서 이동하는지,

뇌 내에 고여 있거나 느린 흐름이 있는 부위가 있는지 여부는

아직 정확히 밝혀지지 않았습니다.

또한

글림프계가 림프계와 연결되는 위치와 방법에 대한

세부 사항도 아직 밝혀지지 않았습니다.

실제로

뇌 내 간질액 제거의 해부학적 경로에 대한 현재 지식은 초보적인 수준이며,

침습적 두개강 내 주사,

개별 시점의 샘플링,

추적자의 대량 전달을 통한 실험 절차에 의존하고 있습니다.

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Open questions about the perivascular space, astrocytes, and flow

The perivascular space (PVS) is distinct from the highly complex and convoluted interstitial space of the brain parenchyma, and is a critical feature of the glymphatic system. The PVS surrounds the cerebral vasculature and is lined by astrocyte end-feet plastered alongside the pericytes and endothelial cells that form the BBB (Figs. 1, ​,2;2; Simard et al., 2003; Troili et al., 2020). Estimates of the extent of astrocytic coverage around capillaries range from 64% to 100% (Sasaki and Mannen, 1981; Bertossi et al., 1993; Simard et al., 2003; Oberheim et al., 2009; Korogod et al., 2015; Munk et al., 2019), likely because of the variable effects of postmortem histologic analysis and low-resolution microscopy. For example, three-dimensional electron microscopy reconstruction of a single hippocampal capillary showed tiled and interlocking end feet covering blood vessels and pericytes (Mathiisen et al., 2010), whereas another study based on cryofixation reported a coverage of only 64% in transversely sectioned capillaries (Korogod et al., 2015).

Recent work has demonstrated a better correlation between astrocyte end foot size and vessel diameter in arteries than for veins, though these correlations were eval‎uated only in penetrating and ascending vessels (Wang et al., 2021). However, the thickness of the astrocyte ensheathment of the vasculature is relatively consistent in arteries, capillaries, and veins (McCaslin et al., 2011). Beyond these few studies limited to cerebral cortex, there is very little detailed information on end foot coverage of the arterial or venous walls, or how this may relate to the perivascular space. This lack of quantitative information about the PVS directly limits the applicability of models of glymphatic fluid flow, in which the geometry of the perivascular space dictates the calculated rate of CSF influx into the neuropil (Schain et al., 2017; Mestre et al., 2018a; Tithof et al., 2019).

혈관 주위 공간, 성상 세포 및 흐름에 대한 미해결 질문

혈관 주위 공간(PVS)은

뇌실질의 매우 복잡하고 복잡한 간질 공간과는 구별되며,

글리프계의 중요한 특징입니다.

PVS는

대뇌 혈관계를 둘러싸고 있으며

BBB를 형성하는 주변 세포 및 내피 세포와 함께

성상세포 말단이 늘어서 있습니다(그림 1, ,2;2; Simard et al., 2003; Troili et al., 2020).

모세혈관 주변의

성상세포 범위의 추정치는

64%에서 100%까지 다양하며(Sasaki and Mannen, 1981; Bertossi 등, 1993; Simard 등, 2003; Oberheim 등, 2009; Korogod 등, 2015; Munk 등, 2019),

이는 사후 조직학적 분석과 저해상 현미경의 다양한 효과 때문인 것으로 보입니다.

예를 들어, 단일 해마 모세혈관을 3차원 전자 현미경으로 재구성한 결과 혈관과 모세혈관을 덮고 있는 끝단이 타일처럼 얽혀 있는 것으로 나타난 반면(Mathiisen 등, 2010), 냉동 고정에 기반한 다른 연구에서는 가로로 절개된 모세혈관에서는 64%만 커버되는 것으로 보고되었습니다(Korogod 등, 2015).

최근 연구에서는

정맥보다 동맥에서 성상세포 말단 발 크기와 혈관 직경 사이에

더 나은 상관관계가 있음을 입증했지만,

이러한 상관관계는 관통 및 상승하는 혈관에서만 평가되었습니다(Wang et al., 2021).

그러나

혈관의 성상세포 외피 두께는

동맥, 모세혈관 및 정맥에서 비교적 일정합니다(McCaslin et al., 2011).

대뇌 피질에 국한된 이러한 몇 가지 연구 외에는 동맥 또는 정맥 벽의 말단 발 범위 또는 이것이 혈관 주위 공간과 어떤 관련이 있는지에 대한 자세한 정보는 거의 없습니다.

PVS에 대한 이러한 정량적 정보의 부족은 혈관 주변 공간의 기하학적 구조가 신경필로 유입되는 CSF의 계산된 속도를 좌우하는 림프액 흐름 모델의 적용 가능성을 직접적으로 제한합니다(Schain et al., 2017; Mestre et al., 2018a; Tithof et al., 2019).

Figure 2.

The perivascular space (PVS) can be modulated by changes to both astrocytes and the vasculature. The normal perivascular unit is composed of astrocyte end feet (green) covering smooth muscle cells (tan) and endothelial cell walls (pink) of the vascular network, promoting CSF (blue) movement along these channels. AQP4 (purple) is located in square arrays on the vascular-adjacent end feet of astrocytes. Acute changes to either the vasculature or astrocyte end feet can alter glymphatic fluid movement. Vasoconstriction increases the PVS, increasing flow (indicated by blue arrows; Mestre et al., 2020b). This is in contrast to vasodilation that is expected to decrease flow. Swelling of astrocytic end feet can alter the size of the PVS space in the setting of pathology (e.g., spreading depression; Schain et al., 2017), but it is possible that changes in the vascular end feet of astrocytes are a physiological mechanism by which glymphatic function is controlled. Chronic pathologic changes may also impair CSF influx (bottom). We hypothesize that vasculature changes such as increased tortuosity with aging alter fluid flow. Reactive gliosis (shown as a dark green color and mislocalized AQP4), is a common hallmark of neuropathology (Ikeshima-Kataoka, 2016; Verkhratsky et al., 2016; Wang and Parpura, 2016; Kovacs et al., 2018), which will, most likely decrease flow. Vascular amyloidosis, characterized by amyloid-β plaques (brown) accumulating between the smooth muscle cells and the endothelial cell wall, and small-vessel disease, characterized by altered vascular shape and enlarged perivascular spaces, both decrease glymphatic flow.

혈관 주위 공간(PVS)은

성상세포와 혈관 구조의 변화에 의해

조절될 수 있습니다.

정상적인 혈관 주위 공간은 혈관 네트워크의 평활근 세포(황갈색)와 내피 세포벽(분홍색)을 덮고 있는 성상세포 말단부(녹색)로 구성되며, 이러한 채널을 따라 CSF(파란색)의 이동을 촉진합니다. AQP4(보라색)는 성상교세포의 혈관 인접 말단부에 정사각형 배열로 위치합니다. 혈관이나 성상교세포 말단에 급격한 변화가 생기면 림프액 이동에 변화가 생길 수 있습니다. 혈관 수축은 PVS를 증가시켜 흐름을 증가시킵니다(파란색 화살표로 표시; Mestre et al., 2020b). 이는 흐름을 감소시킬 것으로 예상되는 혈관 확장과는 대조적입니다.

성상세포 말단의 부종은 병리(예: 우울증 확산; Schain et al., 2017)의 환경에서 PVS 공간의 크기를 변화시킬 수 있지만, 성상세포의 혈관 말단의 변화는 당 기능이 조절되는 생리적 메커니즘일 수 있습니다. 만성 병리학적인 변화도 CSF 유입을 방해할 수 있습니다(아래). 노화에 따른 비틀림 증가와 같은 혈관 구조의 변화가 체액 흐름을 변화시킨다는 가설을 세웠습니다. 반응성 신경교증(짙은 녹색으로 표시되고 AQP4가 잘못 국소화된 상태)은 신경 병리학의 일반적인 특징이며(Ikeshima-Kataoka, 2016; Verkhratsky 등, 2016; Wang and Parpura, 2016; Kovacs 등, 2018), 이는 대부분 흐름을 감소시킬 가능성이 높습니다. 평활근 세포와 내피 세포벽 사이에 아밀로이드-β 플라크(갈색)가 축적되는 혈관 아밀로이드증과 혈관 모양이 변하고 혈관 주위 공간이 커지는 소혈관 질환은 모두 림프 흐름을 감소시킵니다.

Acute changes in the geometry of the PVS on vasoconstriction, vasodilation, or astrocyte swelling have the potential to affect the movement of glymphatic fluid (Fig. 2). Evidence for this hypothesis comes from mouse disease models. For example, in a model of acute stroke, ischemic spreading depolarization triggers the constriction of blood vessels, thus widening the PVS (Fig. 2) and enabling a rapid influx of CSF to the parenchyma (Mestre et al., 2020b). In cortical spreading depression, a rapid neuronal depolarization event that is frequently associated with migraine aura, the PVS closes, resulting in reduced interstitial clearance of tracer (Schain et al., 2017). Spreading depression causes rapid vasodilation followed by vasoconstriction. It has been proposed that the vasoconstriction phase correlates with astrocytic end foot swelling, and underlies a reduction of flow in the PVS (Rosic et al., 2019). However, the magnitude of vasoreactivity or end foot swelling necessary to perturb glymphatic flow is unknown.

The PVS and vascular compartments are dynamic volume spaces that provide the brain with a mechanism to couple hyperemia and waste clearance. In humans, neuronal slow waves occurring during sleep are coupled to hemodynamic oscillations, which in turn are coupled to CSF flow. Specifically, a nocturnal peak in 0.2–4 Hz neuronal activity triggers increased cerebral blood flow, which reduces the amount of CSF movement in the ventricle and the brain parenchyma, directly supporting the concept of blood/CSF volume switching (Fultz et al., 2019). Acute hypertension increases the stiffness of the arterial wall, resulting in decreased pulsatility and PVS fluid flow by as much as 50% (Mestre et al., 2018a), highlighting the interplay between the vasculature and the PVS in glymphatic function. There is also evidence that posture can effect glymphatic flow (Lee et al., 2015), but whether this is related to known changes in cerebral blood flow (Foley et al., 2005; Kose and Hatipoglu, 2012), changes in intracranial pressure (Andresen et al., 2015), and/or changes in sympathetic noradrenergic tone (Stewart, 2012) remain unknown. Given that astrocytes are a critical component of the neurovascular unit and participate directly in the regulation of cerebral blood flow (Iadecola and Nedergaard, 2007), it seems likely that astrocytes regulate volume dynamics between the vasculature and perivascular spaces.

혈관 수축, 혈관 확장 또는 성상 세포 부종에 대한 PVS의 기하학적 구조의 급성 변화는 림프액의 이동에 영향을 미칠 가능성이 있습니다(그림 2). 이 가설에 대한 증거는 마우스 질병 모델에서 나옵니다. 예를 들어 급성 뇌졸중 모델에서 허혈성 확산 탈분극은 혈관의 수축을 유발하여 PVS를 넓히고(그림 2) 실질로 CSF가 빠르게 유입될 수 있게 합니다(Mestre et al., 2020b). 편두통 기운과 자주 연관되는 급속한 신경세포 탈분극 현상인 피질 확산 우울증에서는 PVS가 닫혀 추적자의 간질 제거율이 감소합니다(Schain et al., 2017). 우울증이 확산되면 빠른 혈관 확장과 혈관 수축이 이어집니다. 혈관 수축 단계는 성상세포 말단 발 부종과 상관관계가 있으며, PVS의 흐름 감소의 기초가 된다고 제안되었습니다(Rosic et al., 2019). 그러나 혈류 교란에 필요한 혈관 반응성 또는 말단 발 부종의 크기는 알려져 있지 않습니다.

PVS와 혈관 구획은 뇌에 충혈과 노폐물 제거를 결합하는 메커니즘을 제공하는 동적 체적 공간입니다. 사람의 경우 수면 중에 발생하는 신경세포 서파는 혈역학적인 진동과 결합되며, 이는 다시 CSF 흐름과 결합됩니다. 특히, 0.2~4Hz 신경 활동의 야행성 피크는 뇌 혈류 증가를 유발하여 심실과 뇌실질의 CSF 운동량을 감소시켜 혈액/CSF 체적 전환 개념을 직접적으로 뒷받침합니다(Fultz et al., 2019). 급성 고혈압은 동맥벽의 강성을 증가시켜 맥동성과 PVS 체액 흐름을 50%까지 감소시켜(Mestre et al., 2018a), 혈관계와 PVS 간의 상호작용을 강조하여 글리머 기능에 있어 혈관계의 중요성을 강조합니다. 자세가 림프액 흐름에 영향을 미칠 수 있다는 증거도 있지만(Lee et al., 2015), 이것이 알려진 뇌 혈류의 변화(Foley et al., 2005; Kose and Hatipoglu, 2012), 두개 내압의 변화(Andresen et al., 2015), 교감 신경성 톤의 변화와 관련이 있는지(Stewart, 2012)는 아직 알려지지 않았습니다. 성상교세포가 신경혈관의 중요한 구성 요소이며 뇌 혈류 조절에 직접 참여한다는 점을 고려할 때(Iadecola and Nedergaard, 2007), 성상교세포가 혈관과 혈관 주위 공간 사이의 부피 역학을 조절하는 것으로 보입니다.

The primary evidence for astrocytic regulation of glymphatic fluid movement, beyond the spatial organization of the PVS, is that AQP4 facilitates glymphatic fluid transport (Iliff et al., 2012; Mestre et al., 2018b). The expression‎ of AQP4 is normally highly polarized toward the plasma membrane of the astrocytic end feet facing the PVS (Fig. 2) and is anchored by the dystrophin-associated complex (Waite et al., 2012; Zhang et al., 2014). Mislocalization of AQP4 from astrocytic end feet has been linked to glymphatic malfunction in multiple lines of work (Kress et al., 2014; Ren et al., 2017; Lundgaard et al., 2018; Mestre et al., 2018b; Ohene et al., 2019; Wei et al., 2019; Harrison et al., 2020; Xue et al., 2020; Liu et al., 2020b). Though AQP4 polarization toward the vascular end feet constitutes a key regulatory mechanism, it is likely that astrocytes can alter glymphatic function by additional mechanisms.

It is clear that glymphatic function is highly dependent on optimized perivascular spaces with low resistance to fluid flow, yet very few studies have tested whether long-term remodeling of the shape, permeability, and patency of the PVS is linked to glymphatic dysfunction. With increased age, glymphatic flow decreases, alongside increased reactive gliosis and a reduction in the polarized expression‎ of AQP4 toward the vascular end feet of astrocytes (Fig. 2; Kress et al., 2014). Reactive gliosis, particularly manifested by increased GFAP and mislocalized AQP4, is a hallmark of neuropathology (Ikeshima-Kataoka, 2016; Verkhratsky et al., 2016; Wang and Parpura, 2016; Kovacs et al., 2018) and could potentially indicate alterations to astrocytic end foot morphology, although this conjecture has not been tested. Additionally, the tortuosity of the brain vasculature increases with aging (Fig. 2; Thore et al., 2007), which likely presents an impediment to fluid flow.

The functionality and shape of the cerebrovasculature also changes in disease. In cerebral amyloid angiopathy, Aβ1-40 accumulates in vessel walls, causing vessel weakening and collapse of the perivascular space (Smith, 2018; Gatti et al., 2020). In small-vessel disease, which is a frequent complication of hypertension and diabetes, arterial stiffening and remodeling of the cerebral arteries cause enlargement of the PVS (Fig. 2; Mestre et al., 2017; Lerman et al., 2019). The functional importance of this chronic PVS remodeling has yet to be established, leading to several unresolved questions, including the following. If the curvature and surface area of the vasculature increases, can the astrocytic end feet compensate? Would changes in astrocyte volume or morphology, such as occurring during reactive gliosis, directly impact local glymphatic flow? And, finally, do the borders of the PVS ever break down, and how would this effect polarized fluid flow?

Astrocytes are morphologically complex cells. In addition to the vascular end feet, astrocytes extend innumerable fine, irregular processes that exhibit local Ca2+ signaling independent of the soma and other processes (Tong et al., 2013; Shigetomi et al., 2016; Verkhratsky and Nedergaard, 2018). The astrocyte and its processes can change rapidly in volume, within a matter of seconds (Takano et al., 2005; Risher et al., 2009; Sherpa et al., 2016). This process appears to be independent of AQP4 and occurs under conditions of high K+ such as during increased neuronal activity (Walch et al., 2020). This is consistent with reduced interstitial space measurements during wakefulness (Xie et al., 2013), and most likely is a prime mechanism for rapid alterations in glymphatic flow. More chronic changes to astrocyte morphology have been found in the hypothalamus. Astrocytes can extend and retract fine processes across sleep states (Bellesi et al., 2015), hydration state (Hawrylak et al., 1998), during pregnancy and lactation (Theodosis, 2002; Theodosis et al., 2008), and in response to the light/dark cycle (Lavialle and Servière, 1993; Lavialle et al., 2001, 2011). Such morphologic changes can last from several hours to days and are generally reversible. In the case of lactation, glial processes retract from the supraoptic nucleus (SON) of the hypothalamus (Fig. 3) and remain retracted until pup weaning, when the glial processes extend back into the region (Hatton, 1997). It is unknown whether astrocytic morphologic changes alter glymphatic function.

성상세포의글리프액 이동 조절에 대한 주요 증거는 PVS의 공간적 조직을 넘어 AQP4가 글리프액 수송을 촉진한다는 것입니다(Iliff et al., 2012; Mestre et al., 2018b). AQP4의 발현은 일반적으로 PVS를 향한 성상세포 말단의 원형질막 쪽으로 고도로 편광되어 있으며(그림 2), 디스트로핀 관련 복합체에 의해 고정되어 있습니다(Waite et al., 2012; Zhang et al., 2014). 성상세포 말단 발에서 AQP4의 분극화는 여러 연구에서 글리프 기능 장애와 연관되어 있습니다(Kress et al., 2014; Ren et al., 2017; Lundgaard et al., 2018; Mestre et al., 2018b; Ohene et al., 2019; Wei et al., 2019; Harrison et al., 2020; Xue et al., 2020; Liu et al., 2020b). 혈관 말단을 향한 AQP4 분극화가 주요 조절 메커니즘을 구성하지만, 성상교세포는 추가적인 메커니즘에 의해 당화 기능을 변화시킬 수 있습니다.

글리프 기능이 체액 흐름에 대한 저항이 낮은 최적화된 혈관 주변 공간에 크게 의존한다는 것은 분명하지만, PVS의 모양, 투과성 및 개통성의 장기적인 리모델링이 글리프 기능 장애와 관련이 있는지 여부를 테스트한 연구는 거의 없습니다. 나이가 증가함에 따라 성상교세포의 혈관 말단을 향한 반응성 신경교증 증가 및 AQP4의 극성 발현 감소와 함께 림프액 흐름이 감소합니다(그림 2; Kress et al., 2014). 반응성 신경교증은 특히 GFAP 증가와 잘못된 위치의 AQP4로 나타나는데, 이는 신경병리학의 특징이며(Ikeshima-Kataoka, 2016; Verkhratsky 등, 2016; Wang and Parpura, 2016; Kovacs 등, 2018), 이러한 추측은 아직 검증되지 않았지만 잠재적으로 성상세포 말단 발 형태에 변화를 나타낼 수 있을 것으로 추정됩니다. 또한 뇌혈관의 비틀림은 노화에 따라 증가하며(그림 2; Thore et al., 2007), 이는 체액 흐름에 장애를 초래할 수 있습니다.

뇌혈관의 기능과 형태도 질병에 따라 변화합니다. 뇌 아밀로이드 혈관병증에서는 Aβ1-40이 혈관벽에 축적되어 혈관을 약화시키고 혈관 주위 공간을 붕괴시킵니다(Smith, 2018; Gatti et al., 2020). 고혈압과 당뇨병의 빈번한 합병증인 소혈관 질환에서 동맥 경화와 뇌동맥의 리모델링은 PVS의 비대를 유발합니다(그림 2; Mestre et al., 2017; Lerman et al., 2019). 이러한 만성 PVS 리모델링의 기능적 중요성은 아직 밝혀지지 않았으며, 다음과 같은 몇 가지 미해결 문제가 남아 있습니다. 혈관의 곡률과 표면적이 증가하면 성상세포 말단이 이를 보상할 수 있을까요? 성상교세포의 부피 또는 형태 변화(예: 반응성 신경교증 동안 발생하는 변화)가 국소 글리프 흐름에 직접적인 영향을 미칠까요? 그리고 마지막으로, PVS의 경계가 무너질 수 있으며 이것이 편광액 흐름에 어떤 영향을 미칠까요?

성상교세포는 형태학적으로 복잡한 세포입니다. 성상세포는 혈관 말단부 외에도 체세포 및 기타 과정과 무관하게 국소적인 Ca2+ 신호를 나타내는 무수히 많은 미세하고 불규칙한 과정을 확장합니다(통 등, 2013; 시게토미 등, 2016; 버크라츠키와 네더가드, 2018). 성상세포와 그 과정은 수 초 내에 그 양이 급격하게 변할 수 있습니다(Takano et al., 2005; Risher et al., 2009; Sherpa et al., 2016). 이 과정은 AQP4와는 무관한 것으로 보이며, 신경세포 활동이 증가하는 등 K+가 높은 조건에서 발생합니다(Walch et al., 2020). 이는 깨어 있는 동안의 간질 공간 측정 감소와 일치하며(Xie et al., 2013), 아마도 글리프 흐름의 빠른 변화에 대한 주요 메커니즘일 가능성이 높습니다. 시상하부에서는 성상교세포 형태에 대한 더 만성적인 변화가 발견되었습니다. 성상세포는 수면 상태(Bellesi 외, 2015), 수화 상태(Hawrylak 외, 1998), 임신과 수유 중(Theodosis, 2002; Theodosis 외, 2008), 명암 주기에 반응하여 미세한 과정을 확장 및 축소할 수 있습니다(Lavialle and Servière, 1993; Lavialle 외, 2001, 2011). 이러한 형태학적 변화는 몇 시간에서 며칠까지 지속될 수 있으며 일반적으로 가역적입니다. 수유의 경우, 신경교 돌기는 시상하부의 시상핵(SON)에서 후퇴하고(그림 3), 새끼가 젖을 뗄 때까지 후퇴한 상태로 있다가 다시 그 부위로 신경교 돌기가 확장됩니다(Hatton, 1997). 성상교세포의 형태학적 변화가 교세포 기능을 변화시키는지는 알려져 있지 않습니다.

Figure 3.

Anatomical localization of key brain regions is strategically placed around CSF reservoirs. The hypothalamus is located along the third ventricle and base of the brain above the basal cisterns, a prime position for CSF signaling. It contains the suprachiasmatic nucleus (red), arcuate nucleus (orange), paraventricular nucleus (yellow), ventromedial hypothalamus (green), and the supraoptic nucleus (navy), which is a hub of peptidergic signaling that controls basic biological functions such as circadian timing, reproduction, feeding, hydration, and more. The nucleus basalis of Meynert (blue), dorsal raphe nucleus (purple), and locus coeruleus (gray) are also primed for brain-wide CSF-mediated cholinergic, serotonergic, and noradrenaline signaling.

주요 뇌 영역의 해부학적 위치는 CSF 저장소 주변에 전략적으로 배치되어 있습니다. 시상하부는 뇌의 세 번째 심실과 기저부 위의 뇌 기저부를 따라 위치하며, CSF 신호의 주요 위치입니다. 시상하부에는 시상상핵(빨간색), 아치형 핵(주황색), 뇌실하핵(노란색), 복내측 시상하부(녹색), 시상상핵(남색)이 있으며 일주기 주기, 생식, 수유, 수분 공급 등과 같은 기본적인 생물학적 기능을 조절하는 펩티더스 신호의 허브입니다. 마이너트 기저핵(파란색), 등배핵(보라색), 코에룰레우스 유전자좌(회색)도 뇌 전체의 CSF 매개 콜린성, 세로토닌성, 노르아드레날린 신호 전달을 위한 준비 단계에 있습니다.

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Glymphatic–neuronal interactions

The brain is a unique organ because of the complexity of its neuronal networks, which signal to execute complex behaviors, tasks, and thought. Neural signaling (i.e., synaptic transmission and propagation of action potentials) requires tight regulation over interstitial ion concentrations (Rasmussen et al., 2020). For example, simply changing the interstitial ion concentration can induce arousal state changes, with lower interstitial Ca2+, Mg2+, and H+, and higher K+ inducing awake brain activity (Ding et al., 2016). Astrocytes are highly dynamic regulators of interstitial K+ concentrations and pH, and likely influence the concentrations of several other ions, as well as the interstitial space volume (Verkhratsky and Nedergaard, 2018). It is presently unknown whether the glymphatic system independently contributes to state-dependent changes in interstitial ion concentrations, but there are grounds to speculate that fluid transport and the ion composition of the interstitial fluid are intimately linked.

The strongest evidence linking brain-wide neuronal activity and glymphatic activity is derived from sleep studies. Non-rapid eye movement (NREM) sleep consists of four stages with different patterns of brain electrical activity including the phase dominated by large amplitude, synchronous, slow oscillations of 1–4 Hz. There is strong evidence that glymphatic flow increases to promote the delivery of larger CSF volumes to the brain during NREM sleep (Xie et al., 2013), and under anesthetic regimens characterized by a high preval‎ence of 1–4 Hz activity (Hablitz et al., 2019). In humans, the volume of CSF movement within the fourth ventricle is also increased during NREM sleep (Fultz et al., 2019), and AQP4 haplotype is associated with changes in NREM sleep architecture (Ulv Larsen et al., 2020), suggesting a link between fluid movement within the brain and neuronal activity. During REM sleep, the cortex exhibits low-voltage, rapid desynchronized neuronal activity that superficially resembles the pattern during wakefulness. It remains to be established whether glymphatic flow declines during REM sleep, as during waking. Mechanisms mediating the functional relationship between neuronal activity and bulk fluid movement have not been tested; nor have the above observations been applied to investigations of sleep deprivation or insomnia.

글리프-뉴런 상호작용

뇌는

복잡한 행동, 작업 및 사고를 실행하도록 신호를 보내는

신경망의 복잡성 때문에 독특한 기관입니다.

신경 신호(즉, 활동 전위의 시냅스 전달 및 전파)는

간질 이온 농도  interstitial ion concentration에 대한 엄격한 조절이 필요합니다(Rasmussen 외., 2020).

예를 들어,

간질 이온 농도를 변화시키는 것만으로도

각성 상태 변화를 유도할 수 있으며,

간질 Ca2+, Mg2+, H+는 낮아지고

K+는 높아져

각성 뇌 활동을 유도할 수 있습니다(Ding et al., 2016).

성상교세포는

간질 K+ 농도와 pH를 매우 역동적으로 조절하며,

간질 공간 부피뿐만 아니라

다른 여러 이온의 농도에도 영향을 미칠 가능성이 높습니다(Verkhratsky and Nedergaard, 2018).

현재로서는

글리프계가

간질 이온 농도의 상태 의존적 변화에 독립적으로 기여하는지는 알려지지 않았지만,

유체 수송과 간질액의 이온 구성이 밀접하게 연결되어 있다고 추측할 근거가 있습니다.

fluid transport and the ion composition of the interstitial fluid

are intimately linked.

뇌 전체의 신경세포 활동과

글리머 활동을 연결하는 가장 강력한 증거는

수면 연구에서 도출되었습니다.

비급속 안구 운동(NREM) 수면은

큰 진폭, 동기식 synchronous, 1~4Hz의 느린 진동이 지배하는 단계를 포함하여

뇌 전기 활동의 패턴이 다른 4단계로 구성됩니다.

large amplitude, synchronous, slow oscillations of 1–4 Hz

대규모 네트워크를 통한 자발적 동기화는 무생물부터 생물학적 시스템에 이르기까지 어디에나 존재합니다. In the human brain, neuronal synchronization and de-synchronization occur during sleep, with the greatest degree of neuronal synchronization during slow wave sleep (SWS).  인간의 뇌에서는 수면 중에 신경세포의 동기화 및 비동기화가 일어나며, 서파 수면(SWS) 중에 신경세포의 동기화가 가장 많이 일어납니다. 현재 수면 분류 체계는 뇌파 검사를 기반으로 하며 임상의와 연구자들이 비급속 안구 운동(NREM) 수면과 급속 안구 운동(REM) 수면의 단계를 설명할 수 있는 공통 기준을 제공합니다. 이러한 수면 단계 분류는 편리한 휴리스틱 기준에 기반한 것으로, 동일한 수면 단계에 수반되는 정상적인 생리적 변화를 거의 고려하지 않았습니다. 이러한 불일치를 해결하기 위해 먼저 NREM 수면에만 초점을 맞춰 수면 장애가 없는 건강한 사람의 SWS 출현을 설명하기 위한 간단한 군집 동기화 모델을 제안합니다. 경험적 모드 분해(EMD) 분석을 적용하여 뇌파에서 서파 활동을 정량화하고, 모델을 뒷받침하는 정량적 증거를 제공합니다. 이 동기화 모델을 기반으로 NREM 수면을 SWS와 비-SWS로 분류하여 NREM 수면을 본질적으로 이안정적인 과정으로 간주할 수 있습니다. 마지막으로 SWS 분류를 위한 자동화된 알고리즘을 개발합니다. 이 새로운 접근 방식이 뇌파 역학 및 그에 따른 생리적 변화를 통합할 수 있음을 보여줍니다.

EEG 서파 활동은 경험적 모드 분해(EMD)를 통해 독립적인 시계열로 분리할 수 있습니다. 위쪽 패널에는 서파 수면(SWS) 중 5초 분량의 단일 채널 EEG 신호가 표시됩니다. 아래쪽 5개 패널은 EMD로 추출한 처음 5개 고유 모드 함수(IMF1 ~ IMF5)를 보여줍니다. IMF3 ~ IMF5의 주파수 범위는 서파진동 주파수 내에 있으므로 이 3개의 IMF의 진폭이 크면 SWS가 있음을 나타냅니다.

NREM 수면 중에

뇌로 더 많은 양의 CSF가 전달되도록 하기 위해

혈류량이 증가한다는 강력한 증거가 있으며(Xie 등, 2013),

마취 요법 하에서 1-4Hz 활동이 높은 유병률을 보인다는 특징이 있습니다(Hablitz 등, 2019).

사람의 경우,

제4뇌실 내 CSF 이동량도 NREM 수면 중에 증가하며(풀츠 외, 2019),

AQP4 일배체형은 NREM 수면 구조의 변화와 관련이 있어(울브 라센 외, 2020)

뇌 내 체액 이동과 신경 활동 사이의 연관성을 시사합니다.

렘수면 동안 피질은

표면적으로 깨어 있는 동안의 패턴과 유사한

저전압의 빠른 비동기화 신경 활동을 보입니다.

렘수면 중에도 깨어 있을 때와 마찬가지로

혈당 흐름이 감소하는지 여부는

아직 밝혀지지 않았습니다.

신경 세포 활동과 체액 이동 사이의 기능적 관계를 매개하는 메커니즘은

테스트되지 않았으며,

위의 관찰 결과를 수면 부족이나 불면증에 대한 연구에 적용하지도 않았습니다.

Synchronizing distinct populations of neurons may influence local hemodynamics and fluid flow to ultimately change local solute transport. This phenomenon has been shown for CSF dynamics across the brain as a whole (Fultz et al., 2019), but has yet to be demonstrated for regional brain or perivascular-localized waste clearance. Sensory manipulations targeted to network activity that were reduced in different pathologic states including aging and neurodegeneration, such as gamma oscillations (∼40 Hz) seen during response to external stimuli (Jafari et al., 2020), may improve glymphatic clearance. Support for this hypothesis is found in mouse models of Alzheimer's disease, where the stimulation of sensory systems can alter local waste buildup. Inducing synchronous gamma oscillations via 40 Hz light flickers is reported to decrease amyloid burden in the visual cortex (Iaccarino et al., 2016). Entraining the auditory system via 40 Hz tone evokes decreased amyloid protein buildup across the entire cortex via a glia- and vascular-dependent mechanism (Martorell et al., 2019).

서로 다른 뉴런 집단을 동기화하면 국소 혈역학 및 체액 흐름에 영향을 미쳐 궁극적으로 국소 용질 수송을 변화시킬 수 있습니다. 이러한 현상은 뇌 전체의 CSF 역학에 대해 밝혀졌지만(풀츠 등, 2019), 국소 뇌 또는 혈관 주위 국소 노폐물 제거에 대해서는 아직 입증되지 않았습니다. 외부 자극에 반응하는 동안 나타나는 감마 진동(∼40Hz)과 같이 노화 및 신경 퇴화를 포함한 다양한 병리 상태에서 감소된 네트워크 활동을 대상으로 한 감각 조작(Jafari et al., 2020)은 글리프 제거를 개선할 수 있습니다. 이 가설은 감각 시스템의 자극이 국소 노폐물 축적을 변화시킬 수 있는 알츠하이머병의 마우스 모델에서 뒷받침됩니다. 40Hz의 빛 깜박임을 통해 동기 감마 진동을 유도하면 시각 피질의 아밀로이드 부담이 감소하는 것으로 보고되었습니다(Iaccarino 외., 2016). 40Hz 톤을 통해 청각 시스템을 자극하면 신경교세포 및 혈관 의존적 메커니즘을 통해 전체 피질에서 아밀로이드 단백질 축적이 감소합니다(Martorell et al., 2019).

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Glymphatic bulk fluid signaling

To this point, we have focused on CSF/ISF exchange and waste clearance, which is likely the primary function of the glymphatic system. Albeit less studied, glymphatic transport may fulfill additional roles, including the widespread distribution of signaling molecules within brain. CSF may also play a largely unacknowledged role in transporting CNS signaling molecules to peripheral tissues, which we shall discuss here.

CSF is primarily produced by the choroid plexus located in the ventricles and then undergoes directional transport from the lateral ventricle to the third ventricle, through the aqueduct of Sylvius, and finally to the fourth ventricle, where it exits the brain via the foramina of Magendie and Luschka. From the foramina, CSF enters the cisterna magna and is either shunted out of CNS via the meningeal lymphatic system or redirected back into the brain by the glymphatic system. The entry path for the glymphatic system is via the pontine cistern, where CSF moves along the perivascular space surrounding the basilar artery to the circle of Willis. CSF then ascends along the perivascular spaces of the anterior, middle, and posterior cerebral arteries. Rodent studies have demonstrated that during sleep, CSF transport along the glymphatic system is fast (minutes to hours; Xie et al., 2013) compared with during the active phase, where CSF redistributes to the mandibular lymph nodes in an equally fast manner (Hablitz et al., 2020).

The choroid plexus secretes or transfers from blood a host of solutes, metabolites, vitamins, and carrier proteins to CSF (please see next section for details). Remarkably, most of the brain regions that produce signaling molecules with the potential for long-range volume transmission are located along the ventricular path of CSF transport (Fig. 3). The classical neuromodulators such as acetylcholine, noradrenaline, and serotonin, which are thought to participate in volume transmission, are produced by cell groups generally lying just below the ependymal lining of the ventricles or the pial lining of the ventral brain surface. The nucleus basalis of Meynert, which contains most of the cholinergic neurons in the CNS, is located in the basal forebrain region just on top of the pial membrane facing the optic nerve, while its medial boundary meets the wall of the lateral ventricle (Liu et al., 2015). The locus coeruleus, which is the main source of norepinephrine in the CNS, is located along the lateral wall of the fourth ventricle. The serotonergic dorsal raphé nucleus is positioned centrally in the midline of the brainstem, but sends extensive ascending projections to the wall of the lateral, third, and fourth ventricles (Simpson et al., 1998). Although it remains to be demonstrated, the spatial distribution of acetylcholine-, norepinephrine-, and serotonin-secreting neurons or their projections suggests that these neuromodulators may be distributed by CSF transport following their release from the axonal terminals (Agnati et al., 1986; Vizi et al., 2010; Taber and Hurley, 2014; Veening and Barendregt, 2015). In contrast, the dopamine neurons of the substantia nigra are located in the ventral midbrain posterior to the cerebral peduncle and are thus not in direct contact with the brain surfaces. Neither do projections from these dopaminergic neurons terminate at the ventricular surface. This may reflect a necessity for local, tightly regulated dopaminergic signaling and/or a mechanism to protect the rest of the brain from CSF-driven global dopaminergic neuromodulation.

Perhaps the most important example of brain–CSF communication is presented by the hypothalamus. The hypothalamus controls fundamental physiological and behavioral functions such as eating, drinking, regulating body temperature, neuroendocrine release, and internal circadian timing. Anatomically, the hypothalamus is in prime position to access the CSF, as it surrounds the third ventricle, is ventrally in contact with the CSF pool of the basal cisterns (Fig. 3), and has specialized cells, tanycytes, that can directly interact with the CSF pool in the ventricles (Rodríguez et al., 2010). The hypothalamus is a hub of peptidergic signaling, including neuropeptide Y and pro-opiomelanocortin in the arcuate nucleus, arginine vasopressin (AVP) and vasoactive intestinal peptide (VIP) in the suprachiasmatic nucleus, and oxytocin and AVP in the supraoptic and paraventricular nuclei. Biomarkers of the melanocortin system are implicated in appetite suppression, and melanin-concentrating hormone, which is important for initiation of feeding, is present in the CSF, enabling brain- and body-wide signaling (Kim et al., 2014; Page-Wilson et al., 2017; Noble et al., 2018). Hypothalamic peptides such as VIP and AVP are present in CSF (Burbach, 1982) and can directly alter vascular tone (Henning and Sawmiller, 2001; Pelletier et al., 2014), thus potentially regulating glymphatic flow through the neuropil. The plethora of peptidergic neuromodulators that participate in CSF/ISF-mediated volume transmission, and the vasoreactive action of many of these peptides, support a model of hypothalamic bulk fluid signaling.

Nuclei of hypothalamus densely innervate the pituitary gland, an endocrine organ at the base of the brain (Spencer and Deak, 2017; Qin et al., 2018). A distinct feature of the pituitary is its localization outside the CNS barriers of the brain, spinal cord, and CSF. The pituitary gland is positioned in an indentation of the skull known as the sella turcica and is separated from the subarachnoid space by the diaphragma sellae, a dural membrane that prevents CSF from accessing the gland (Fig. 4). As a consequence of this arrangement, pituitary hormones are secreted directly into the blood, avoiding CSF transport within CNS (Patel et al., 2021; Rawindraraj et al., 2021).

림프계 벌크액 신호 전달

지금까지는

글리프 시스템의 주요 기능인

CSF/ISF 교환과 노폐물 제거에 초점을 맞추었습니다.

덜 연구되었지만, 뇌 내에서 신호 분자의 광범위한 분포를 포함한 추가적인 역할을 수행할 수도 있습니다. CSF는 또한 CNS 신호 분자를 말초 조직으로 운반하는 데 있어 거의 알려지지 않은 역할을 할 수 있으며, 이에 대해서는 여기서 논의할 것입니다.

CSF는

주로 심실에 위치한 맥락막총에서 생성된 후

측뇌실에서 제3뇌실로,

실비우스 수로를 통해 제4뇌실로,

마지막으로 마젠디와 루쉬카의 구멍을 통해 뇌 밖으로 배출되는 방향성 수송을 거칩니다.

구멍에서 CSF는 뇌수질로 들어가

수막 림프계를 통해

뇌신경계 밖으로 배출되거나

림프계를 통해 다시 뇌로 향하게 됩니다.

글리프계의 진입 경로는

뇌수막 림프관을 통해 CSF가 기저동맥을 둘러싼

혈관 주위 공간을 따라 윌리스 원으로 이동합니다.

그런 다음

CSF는

전대뇌동맥, 중대뇌동맥, 후대뇌동맥의 혈관 주위 공간을 따라 상승합니다.

설치류 연구에 따르면 수면 중에는 CSF가 하악 림프절로 똑같이 빠른 속도로 재분배되는 활동 단계와 비교하여 림프계를 따라 CSF가 빠르게(몇 분에서 몇 시간, Xie et al., 2013) 이동하는 것으로 나타났습니다(Hablitz et al., 2020).

맥락막총은

혈액에서 다양한 용질, 대사산물, 비타민, 운반 단백질 등을 분비하거나

혈액에서 CSF로 전달합니다(자세한 내용은 다음 섹션 참조).

놀랍게도,

장거리 체적 전달 가능성이 있는 신호 분자를 생성하는 대부분의 뇌 영역은

CSF 수송의 심실 경로를 따라 위치합니다(그림 3).

체적 전달에 관여하는 것으로 생각되는

아세틸콜린, 노르아드레날린, 세로토닌과 같은 고전적인 신경 조절 물질은

일반적으로 심실의 뇌실 내막 또는 복측 뇌 표면의 뇌실 내막 바로 아래에 있는

세포 그룹에 의해 생성됩니다.

CNS에서 콜린성 뉴런의 대부분을 포함하는 메이너트 기저핵은 시신경과 마주 보는 뇌실막 바로 위 기저 전뇌 영역에 위치하며, 내측 경계는 측뇌실 벽과 맞닿아 있습니다(Liu et al., 2015). CNS에서 노르에피네프린의 주요 공급원인 코에룰레우스 유전자좌는 제4뇌실의 측벽을 따라 위치합니다. 세로토닌성 등쪽 라페 핵은 뇌간 중앙의 중앙에 위치하지만 측면, 세 번째 및 네 번째 심실의 벽으로 광범위한 오름차순 돌기를 보냅니다(Simpson et al., 1998). 아직 입증되지 않았지만 아세틸콜린, 노르에피네프린, 세로토닌 분비 뉴런 또는 그 돌기의 공간적 분포는 이러한 신경 조절 물질이 축삭 말단에서 방출된 후 CSF 수송을 통해 분포할 수 있음을 시사합니다(Agnati 등, 1986; Vizi 등, 2010; Taber and Hurley, 2014; Veening and Barendregt, 2015). 대조적으로, 흑질의 도파민 뉴런은 대뇌 꽃자루 뒤쪽의 복측 중뇌에 위치하므로 뇌 표면과 직접 접촉하지 않습니다. 또한 이러한 도파민 신경세포의 돌기가 심실 표면에서 종결되지도 않습니다. 이는 국소적이고 엄격하게 조절되는 도파민 신호의 필요성 및/또는 CSF에 의한 글로벌 도파민 신경조절로부터 뇌의 나머지 부분을 보호하는 메커니즘을 반영할 수 있습니다.

아마도 뇌-CSF 통신의 가장 중요한 예는 시상하부일 것입니다. 시상하부는 식사, 음주, 체온 조절, 신경 내분비 방출, 내부 일주기 타이밍과 같은 기본적인 생리적 및 행동 기능을 제어합니다. 해부학적으로 시상하부는 제3뇌실을 둘러싸고 있고, 뇌실 기저의 CSF 저장소와 복측으로 접촉하고 있으며(그림 3), 심실의 CSF 저장소와 직접 상호작용할 수 있는 특수 세포인 타니세포를 가지고 있기 때문에 CSF에 접근하기에 최적의 위치에 있습니다(Rodríguez et al., 2010). 시상하부는 아치형 핵의 신경펩티드 Y와 프로-오피오멜라노코르틴, 시상핵의 아르기닌 바소프레신(AVP)과 혈관 활성 장 펩티드(VIP), 시상 및 뇌실상핵의 옥시토신과 AVP를 포함한 펩티드 신호의 허브로서, 뇌하수체와 뇌실상핵에서 멜라토닌이 분비됩니다. 멜라노코르틴 시스템의 바이오마커는 식욕 억제에 관여하며, 수유 시작에 중요한 멜라닌 농축 호르몬은 CSF에 존재하여 뇌와 신체 전반의 신호 전달을 가능하게 합니다(Kim et al., 2014; Page-Wilson et al., 2017; Noble et al., 2018). VIP 및 AVP와 같은 시상하부 펩타이드는 CSF에 존재하며(Burbach, 1982) 혈관 긴장도를 직접적으로 변화시켜(Henning and Sawmiller, 2001; Pelletier et al., 2014) 잠재적으로 신경필을 통한 당류 흐름을 조절할 수 있습니다. CSF/ISF 매개 체적 전달에 관여하는 수많은 펩티드성 신경 조절제와 이러한 펩타이드의 혈관 반응성 작용은 시상하부 벌크 체액 신호 모델을 뒷받침합니다.
시상하부의 핵은 뇌 기저부에 있는 내분비 기관인 뇌하수체를 조밀하게 신경 분포시킵니다(Spencer and Deak, 2017; Qin et al., 2018). 뇌하수체의 뚜렷한 특징은 뇌, 척수 및 CSF의 CNS 장벽 외부에 위치한다는 것입니다. 뇌하수체는 두개골의 움푹 패인 곳에 위치하고 있으며, 뇌척수액이 뇌하수체에 접근하는 것을 막는 경막인 횡격막 판매에 의해 지주막하 공간과 분리되어 있습니다(그림 4). 이러한 배열의 결과로 뇌하수체 호르몬은 혈액으로 직접 분비되어 CNS 내 CSF 수송을 피할 수 있습니다(Patel et al., 2021; Rawindraraj et al., 2021).

Figure 4.

The glymphatic system as an interface between the brain and body. The brain can communicate to the circulatory, digestive, and lymphatic systems by secreting signaling molecules to CSF, driving fluid to the meningeal lymphatics for antigen presentation, and ultimately draining to the lymph nodes of the lymphatic system. A unique feature of the brain is the hypothalamic signaling to the pituitary gland, where neurons can either induce neuroendocrine signaling in the anterior pituitary, or directly release peptides such as AVP and oxytocin into the blood vessels of the posterior pituitary. Feedback between these systems is potentially bidirectional when considering blood composition, feeding and fasting metabolites, and immune surveillance. The pituitary gland is uniquely shielded from direct interaction with the CSF pool and direct CNS signaling by its location in an indentation of the skull covered by the diaphragma sellae, a dural membrane.

뇌와 신체 사이의 인터페이스인 림프계. 

뇌는 신호 분자를 CSF로 분비하여 순환계, 소화계, 림프계와 소통하고, 체액을 수막 림프절로 보내 항원을 제시하며, 궁극적으로 림프계의 림프절로 배출할 수 있습니다. 뇌의 독특한 특징은 뇌하수체에 대한 시상하부 신호로, 뉴런은 뇌하수체 전엽에서 신경 내분비 신호를 유도하거나 뇌하수체 후엽의 혈관으로 AVP 및 옥시토신과 같은 펩타이드를 직접 방출할 수 있습니다. 이러한 시스템 간의 피드백은 혈액 구성, 수유 및 공복 대사산물, 면역 감시를 고려할 때 잠재적으로 양방향으로 이루어질 수 있습니다. 뇌하수체는 경막인 횡경막으로 덮인 두개골의 움푹 들어간 곳에 위치하여 CSF 풀과의 직접적인 상호 작용 및 직접적인 CNS 신호로부터 독특하게 보호됩니다.

The pituitary is divided into two lobes that are functionally and developmentally distinct (Kiecker, 2018). The posterior pituitary gland contains axonal projections from magnocellular neurosecretory neurons located in the SON and paraventricular nucleus (PVN) of hypothalamus. These neurons secrete oxytocin and AVP, which are stored in the posterior pituitary and then are released into the blood. In addition, the magnocellular neurosecretory cells can release oxytocin and AVP from their dendrites within the parenchyma of the hypothalamus. Dendrites from the SON form a plexus lying just below the pial surface of the SON, whereas the dendrites from PVN form a bundle at the subependymal region of the third ventricle, suggesting that oxytocin and vasopressin are distributed via CSF transport within the CNS (Heimer-McGinn et al., 2013), in addition to their peripheral actions. Cortical signaling by oxytocin and AVP alter social and cognitive function without having direct synaptic pathways (Ludwig and Leng, 2006; Meyer-Lindenberg et al., 2011; Abramova et al., 2020). The organization of the hypothalamus and posterior pituitary suggests that oxytocin and AVP could exert their effects on social and cognitive function through a combination of central and peripheral regulation of glymphatic function, where blood-borne peptides change vascular tone and interstitial fluid-mediated peptidergic signaling changes synaptic tone.

Parvocellular hypothalamic neurons secrete neurohormones that are exported to the anterior pituitary via hypophyseal portal blood vessels, thus avoiding CSF transport and distribution within CNS. These neurohormones control the release of growth hormone, prolactin, adrenocorticotropin, luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone, and thyroid-stimulating hormone, ultimately inducing body-wide stress, sex, and metabolic responses. Exploration of neuroendocrine regulation of glymphatic flow is in its infancy. Activation of the adrenal gland is a classic example of a hypothalamic–pituitary cascade, which initiates a concerted, body-wide stress response. Chronic stress can cause glymphatic malfunction (Wei et al., 2019; Liu et al., 2020b), but it remains unknown how acute stress changes brain fluid movement.

뇌하수체는 기능적, 발달적으로 구별되는 두 개의 엽으로 나뉩니다(Kiecker, 2018). 뇌하수체 후엽에는 시상하부의 SON과 뇌실하핵(PVN)에 위치한 자상세포 신경분비 뉴런의 축삭 돌기가 있습니다. 이 뉴런은 뇌하수체 후엽에 저장된 후 혈액으로 방출되는 옥시토신과 AVP를 분비합니다. 또한, 자성 세포 신경 분비 세포는 시상하부 실질 내의 수상 돌기에서 옥시토신과 AVP를 방출할 수 있습니다. SON의 수상돌기는 SON의 유두 표면 바로 아래에 있는 신경총을 형성하는 반면, PVN의 수상돌기는 제3뇌실의 피질하 영역에서 다발을 형성하여 옥시토신과 바소프레신이 말초 작용 외에도 CNS 내에서 CSF 수송을 통해 분포한다는 것을 시사합니다(Heimer-McGinn et al., 2013). 옥시토신과 AVP에 의한 대뇌피질 신호는 직접적인 시냅스 경로 없이도 사회적 및 인지적 기능을 변화시킵니다(Ludwig and Leng, 2006; Meyer-Lindenberg 등, 2011; Abramova 등, 2020). 시상하부와 뇌하수체 후엽의 조직은 옥시토신과 AVP가 혈액 매개 펩타이드가 혈관 톤을 변화시키고 간질액 매개 펩티드 신호가 시냅스 톤을 변화시키는 중추 및 말초 기능 조절을 통해 사회 및인지 기능에 영향을 미칠 수 있음을 시사합니다.

부세포 시상하부 뉴런은 시상하부 문맥 혈관을 통해 뇌하수체 전엽으로 수출되는 신경호르몬을 분비하여 CNS 내 CSF 수송 및 분포를 방지합니다. 이러한 신경 호르몬은 성장 호르몬, 프로락틴, 부신피질자극호르몬, 황체 형성 호르몬, 난포 자극 호르몬, 갑상선 자극 호르몬의 방출을 조절하여 궁극적으로 신체 전체의 스트레스, 성, 대사 반응을 유도합니다. 당류 흐름의 신경내분비 조절에 대한 연구는 아직 초기 단계에 있습니다. 부신의 활성화는 시상하부-뇌하수체 캐스케이드의 전형적인 예이며, 이는 신체 전반에 걸친 스트레스 반응을 유발합니다. 만성 스트레스는 림프 기능 장애를 유발할 수 있지만(Wei 외, 2019; Liu 외, 2020b), 급성 스트레스가 뇌액의 움직임을 어떻게 변화시키는지는 아직 밝혀지지 않았습니다.

Text box 1:

Bringing it all together with the circadian system

Sleep and circadian rhythmicity are evolutionarily conserved behavioral and physiological states, serving to restore bodily functions and, in the case of circadian rhythms, predicting changes in food availability, temperature, predation, and other factors essential to ensure survival. Sleep and circadian timing both regulate glymphatic function. In this section, we summarize the relevant literature and generate new hypotheses about the mechanisms and function of circadian rhythms and sleep in glymphatic function.

일주기 시스템으로 모든 것을 통합하기

수면과 일주기 리듬은 진화적으로 보존된 행동 및 생리적 상태로, 신체 기능을 회복하고 일주기 리듬의 경우 음식 가용성, 온도, 포식, 기타 생존에 필수적인 요소의 변화를 예측하는 역할을 합니다. 수면과 일주기 리듬은 모두 글리머 기능을 조절합니다. 이 섹션에서는 관련 문헌을 요약하고 일주기 리듬과 수면이 글리프 기능에 미치는 메커니즘과 기능에 대한 새로운 가설을 세웁니다.

In humans, most brain regions exhibit endogenous rhythms in neuronal excitability, with peaks in excitability occurring within a 4 h window across the brain (Muto et al., 2016). This synchronized daily activity enables complex behaviors to have phase-appropriate performance peaks, such that learning and memory capacities peak during the active phase (Iyer et al., 2014; Smarr et al., 2014). Recent work has shown that, in addition to synchronized neuronal excitability, the distribution of CSF in the brain and lymph nodes is under circadian control, with increased glymphatic influx and clearance from the brain during the rest phase, and increased lymphatic drainage during the active phase (Hablitz et al., 2020). If we consider rhythmic, synchronized neuronal activity, the circadian cycle of glymphatic flow, and the earlier hypothesis that synchronized neuronal activity can drive fluid flow, one might suppose that fluid flow in the brain may act as a circadian entrainment mediator, whereby individual brain oscillators drive rhythmic fluid flow to the next oscillator in line, thus synchronizing brain activity across the 24 h cycle.

We have already introduced the hypothesis that the hypothalamus is a key signaling area for bulk flow, based on its anatomic location and highly enriched concentrations of neuropeptides. The mammalian suprachiasmatic nucleus (SCN) of the hypothalamus is considered the circadian pacemaker; synchronizing and driving daily rhythms in gene expression‎, metabolism, physiology, and behavior (Mohawk and Takahashi, 2011). Classic work demonstrated that grafting SCNs of rhythmic animals into the third ventricle of SCN-lesioned animals restores behavioral rhythmicity (Silver and LeSauter, 1993) and showed that this effect was dependent on a diffusible factor (Silver et al., 1996), suggesting that the SCN may directly communicate with the CSF pool to synchronize circadian rhythms. The SCN has a very distinct localization of neuropeptides (Morin et al., 2006). VIP neurons, which are responsible for maintaining intrinsic rhythmicity (Aton et al., 2005; Todd et al., 2020), are located in the ventral portion above the optic chiasm. AVP neurons, which regulate plasticity of rhythms (Mieda, 2019; Rohr et al., 2020), are found in the dorsal portion of the SCN along the third ventricle. Although both VIP and AVP are present within CSF (Burbach, 1982), how these enter the CSF pool remains unknown. Based on the localization of these vasoactive peptides (Henning and Sawmiller, 2001; Pelletier et al., 2014), it is tempting to hypothesize that the mechanism of action whereby VIP released near the basal cisterns impacts vascular tone of the glymphatic system, whereas AVP release into the ventricles—upstream in the CSF pathway—is able to tune fluid flow in “downstream” areas. Whether AVP is released by the SCN into the ventricles, perhaps via direct innervation (Taub et al., 2021), a small portion of tanycytes within the SCN (Wen et al., 2020), or a separate transependymal method, remains unknown.

One such downstream area may be the pineal gland, which sits near the center of the parenchyma, is highly vascularized, and is bathed in CSF. CSF tracers accumulate in the pineal gland of mice and rats (Iliff et al., 2013a; Benveniste et al., 2017). In rodents, the SCN triggers a multisynaptic pathway that activates sympathetic preganglionic neurons in the spinal cord to release norepinephrine from terminals innervating the pineal gland, thus inducing nighttime melatonin production on demand for immediate release (Ganguly et al., 2002; Saper et al., 2005). The primary function of melatonin is to entrain circadian rhythms and improve sleep timing, along with a host of other beneficial pleiotropic effects (Aulinas, 2000; Pandi-Perumal et al., 2006). Nightly melatonin secretion is the primary biomarker for the circadian phase in humans and declines with aging, leading to alterations in sleep timing (Pace-Schott and Spencer, 2011). Though it is widely accepted that melatonin is secreted directly to the blood, this is primarily because of early literature reports correlating melatonin production in the pineal gland to blood plasma levels (Hedlund et al., 1977; Illnerova et al., 1978). Anatomical studies of the pineal gland give conflicting results, suggesting an intact BBB in fetal tissue (Moller, 1974) and, perhaps, subregion differences in pineal BBB permeability in adults (Duvernoy and Risold, 2007). Although melatonin is found in the CSF (Bruce et al., 1991; Skinner and Malpaux, 1999), it is unclear whether this melatonin pool derives from rapid diffusion from blood across lipid membranes, or whether the pineal gland directly secretes this powerful chronobiotic molecule directly to the CSF to entrain the brain.

The circadian system is just one example of several concerted biological responses that might be controlled by glymphatic—and CSF—movement. We highlight the circadian system as an example of how neuronal activity, CSF movement, and bulk fluid signaling might interact to impact neuronal function, physiology, and, ultimately, behavior.

인간의 경우 대부분의 뇌 영역은 신경세포 흥분성에서 내인성 리듬을 나타내며, 흥분성의 정점은 뇌 전체에서 4시간 이내에 발생합니다(Muto et al., 2016). 이러한 동기화된 일상 활동은 복잡한 행동이 단계에 적합한 성능 정점을 가질 수 있도록 하여 학습 및 기억 능력이 활동 단계에서 최고조에 달하도록 합니다(Iyer et al., 2014; Smarr et al., 2014). 최근 연구에 따르면 동기화된 신경세포 흥분성 외에도 뇌와 림프절의 CSF 분포는 일주기적 조절을 받으며, 휴식기에는 뇌의 림프 유입 및 제거가 증가하고 활동기에는 림프 배수가 증가하는 것으로 나타났습니다(Hablitz et al., 2020). 리듬적이고 동기화된 신경세포 활동, 일주기적 림프액 흐름, 그리고 동기화된 신경세포 활동이 체액 흐름을 주도할 수 있다는 이전의 가설을 고려하면, 뇌의 체액 흐름이 일주기적 매개체 역할을 하여 개별 뇌 진동자가 다음 진동자에게 리듬적인 체액 흐름을 유도함으로써 24시간 주기에 걸쳐 뇌 활동을 동기화할 수 있다고 가정할 수 있습니다.

우리는 이미 시상하부의 해부학적 위치와 고농도의 신경 펩타이드 농도를 근거로 시상하부가 대량 흐름의 핵심 신호 영역이라는 가설을 소개한 바 있습니다. 시상하부의 포유류 시상핵(SCN)은 유전자 발현, 신진대사, 생리학 및 행동의 일주기 리듬을 동기화하고 주도하는 일주기 리듬조절장치로 간주됩니다(Mohawk and Takahashi, 2011). 고전적인 연구에 따르면 리듬 동물의 SCN을 SCN이 절단된 동물의 제3뇌실에 이식하면 행동 리듬이 회복되며(Silver and LeSauter, 1993), 이 효과는 확산 가능한 인자에 의존한다는 사실이 밝혀져(Silver et al., 1996) SCN이 CSF 풀과 직접 소통하여 일주기 리듬을 동기화할 수 있음을 시사했습니다. SCN은 신경 펩타이드의 매우 뚜렷한 국소화를 가지고 있습니다(Morin et al., 2006). 내재적 리듬성을 유지하는 역할을 하는 VIP 뉴런(Aton et al., 2005; Todd et al., 2020)은 시교차상 위쪽 복부에 위치합니다. 리듬의 가소성을 조절하는 AVP 뉴런(Mieda, 2019; Rohr et al., 2020)은 제3뇌실을 따라 SCN의 등쪽 부분에서 발견됩니다. VIP와 AVP는 모두 CSF 내에 존재하지만(Burbach, 1982), 이들이 어떻게 CSF 풀에 유입되는지는 아직 알려지지 않았습니다. 이러한 혈관 활성 펩타이드의 국소화에 근거하여(Henning and Sawmiller, 2001; Pelletier et al., 2014), 기저 저장소 근처에서 방출되는 VIP가 림프계의 혈관 톤에 영향을 미치는 작용 메커니즘이 가설로 제기되는 반면, 뇌실로의 AVP 방출은 CSF 경로의 상류에서 “하류” 영역의 체액 흐름을 조정할 수 있다는 가설이 제기되고 있습니다. AVP가 SCN에서 심실로 방출되는 경로가 직접적인 신경 분포(Taub et al., 2021), SCN 내의 일부 신경세포(Wen et al., 2020), 또는 별도의 횡경막을 통한 방법인지 여부는 아직 밝혀지지 않았습니다.

이러한 하류 영역 중 하나는 송과선일 수 있는데, 송과선은 실질의 중앙 근처에 위치하며 혈관이 잘 발달되어 있고 CSF로 가득 차 있습니다. CSF 추적자는 생쥐와 쥐의 송과선에 축적됩니다(Iliff et al., 2013a; Benveniste et al., 2017). 설치류에서 SCN은 척수의 교감신경절 전신경절을 활성화하여 송과선을 자극하는 말단에서 노르에피네프린을 방출하는 다중 시냅스 경로를 촉발하여 즉각적인 방출 요구에 따라 야간 멜라토닌 생산을 유도합니다(Ganguly et al., 2002; Saper et al., 2005). 멜라토닌의 주요 기능은 일주기 리듬을 유지하고 수면 시간을 개선하는 것 외에도 여러 가지 유익한 유사성 효과(Aulinas, 2000; Pandi-Perumal 외., 2006)를 제공합니다. 야간 멜라토닌 분비는 인간의 일주기 주기에 대한 주요 바이오마커이며, 노화와 함께 감소하여 수면 시간의 변화를 초래합니다(Pace-Schott and Spencer, 2011). 멜라토닌이 혈액으로 직접 분비된다는 사실은 널리 알려져 있지만, 이는 송과선의 멜라토닌 생산과 혈장 수준의 상관관계에 대한 초기 문헌 보고(Hedlund 등, 1977; Illnerova 등, 1978) 때문인 것으로 알려져 있습니다. 송과선에 대한 해부학적 연구는 상반된 결과를 제시하는데, 태아 조직에는 온전한 BBB가 존재하며(Moller, 1974), 성인의 경우 송과선 BBB 투과성의 부위별 차이가 있을 수 있습니다(Duvernoy and Risold, 2007). 멜라토닌은 CSF에서 발견되지만(Bruce et al., 1991; Skinner and Malpaux, 1999), 이 멜라토닌 풀이 혈액에서 지질막을 통해 빠르게 확산되는 것인지, 송과선이 이 강력한 크로노바이오틱 분자를 CSF로 직접 분비하여 뇌에 유입시키는 것인지는 불분명합니다.

일주기 시스템은 글리프 및 CSF의 움직임에 의해 제어될 수 있는 여러 가지 생물학적 반응의 한 예일 뿐입니다. 일주기 시스템은 신경세포 활동, CSF 운동, 체액 신호가 어떻게 상호 작용하여 신경세포 기능, 생리학, 궁극적으로는 행동에 영향을 미칠 수 있는지를 보여주는 예로 강조합니다.

CSF goes to glymphatics and beyond

Above, we discussed how the glymphatic system can be regulated by the cardiovascular system, neuronal function, and, perhaps, by CSF/ISF bulk flow of neurotransmitters and peptides. We have discussed the pathway of fluid movement from the ventricles to the glymphatic and lymphatic systems of the body. Finally, we hypothesized that the while the glymphatic system clears waste, it is also a mechanism of brain-wide signaling that could dramatically impact the survival of an organism adapting to a new environment. Here, we expand on known CSF-localized signaling cues originating from the blood, gut, or immune system. We discuss how they impact glymphatic function and highlight new questions in brain–body interactions.

글리파틱과 그 너머로 가는 CSF

위에서 우리는 림프계가 심혈관계, 신경세포 기능, 그리고 아마도 신경전달물질과 펩타이드의 CSF/ISF 대량 흐름에 의해 어떻게 조절될 수 있는지에 대해 논의했습니다. 우리는 심실에서 신체의 림프계와 림프계로 체액이 이동하는 경로에 대해 논의했습니다. 마지막으로, 우리는 림프계가 노폐물을 제거하는 동시에 새로운 환경에 적응하는 유기체의 생존에 극적인 영향을 미칠 수 있는 뇌 전반의 신호 전달 메커니즘이라는 가설을 세웠습니다. 여기에서는 혈액, 장 또는 면역계에서 비롯되는 CSF 국소 신호 신호에 대해 자세히 설명합니다. 이러한 신호가 어떻게 글리머 기능에 영향을 미치는지 논의하고 뇌와 신체 간의 상호작용에 대한 새로운 질문을 강조합니다.

Cross talk between the blood and the brain

The vascular system carries oxygen and glucose along with other nutrients and immune cells throughout the body and is critical to maintain tissue homeostasis. As discussed above, the BBB limits the transfer of solutes between blood and brain. The brain obtains an ultrafiltrate of blood via the choroid plexus, a highly vascularized ependymal cell layer lining the ventricles, which is responsible for the bulk of CSF production (Redzic et al., 2005). As such, the choroid plexus may be considered the “starting point” of the glymphatic system. In addition to transferring signaling molecules like growth factors from the blood into the brain, the choroid plexus can also contribute to brain homeostasis by producing and secreting into the CSF a host of enzymes and growth factors such as transthyretin, insulin-like growth factor II, and interleukin-1β (Benarroch, 2016). Interestingly, the choroid plexus also expresses receptors for norepinephrine, melatonin, and AVP, among other hypothalamic-derived neuropeptides, which, on activation, can modulate the rate of CSF production (Nilsson et al., 1992). How CSF production rates impact glymphatic flow in rodent brain remains unexplored because of a lack of proper techniques (Orešković et al., 2003; Orešković and Klarica, 2014). Recent work has shown that physiological processes that reduce glymphatic function like age and wakefulness also suppress CSF production, yet other manipulations showed that there is no correlation between CSF production and glymphatic fluid transport (Liu et al., 2020a). It thus remains unknown whether CSF production and glymphatic function are interdependent, but it is clear that the choroid plexus is a key player in the feedback loop among the brain, glymphatic system, and CSF production from the blood (Fig. 4).

It is important to note that BBB restriction to influx of an ultrafiltrate of plasma is not consistent across brain regions, specifically in the circumventricular organs in the hypothalamus where the interstitial fluid of these regions are barricaded by defined glial borders from the rest of the brain (Rodríguez et al., 2010). Also, the BBB does not necessarily preclude the regulation of transport between the blood and parenchyma of ions, oxygen, molecules, and even cells under pathologic conditions (Daneman and Prat, 2015). Although the BBB is clearly necessary for brain health, how the BBB alters or interacts with glymphatic fluid flow is at this point completely unknown.

There is bidirectional signaling between the vascular compartment and the brain. As discussed above, the vascular compartment uses the choroid plexus as a gateway to provide access for signaling molecules to the CNS. The brain communicates directly with the vascular compartment via the posterior pituitary gland (Fig. 4). Peptidergic neuronal projections in the posterior pituitary from oxytocin and AVPergic neurons arising from the paraventricular nucleus (Fig. 3) release neuropeptides directly into the vascular system, with downstream effects on cardiovascular tone, kidney function, and other functions (Palkovits, 1984). Feedback from this peripheral pathway can alter cerebral blood flow at a more global level compared with local/bulk hypothalamic signaling, perhaps altering PVS volume to increase or decrease glymphatic flow depending on brain state.

혈액과 뇌의 상호 소통

혈관계는 산소와 포도당을 다른 영양소 및 면역 세포와 함께 몸 전체에 운반하며 조직의 항상성을 유지하는 데 매우 중요합니다. 위에서 설명한 것처럼 BBB는 혈액과 뇌 사이의 용질 이동을 제한합니다. 뇌는 심실을 감싸고 있는 고도로 혈관화된 내배엽 세포층인 맥락막 신경총을 통해 혈액의 초여과물을 얻으며, 이 신경총은 CSF 생성의 대부분을 담당합니다(Redzic 외., 2005). 따라서 맥락막 신경총은 림프계의 “시작점”으로 간주할 수 있습니다. 맥락막총은 성장 인자와 같은 신호 분자를 혈액에서 뇌로 전달하는 것 외에도 트랜스시레틴, 인슐린 유사 성장 인자 II, 인터루킨-1β와 같은 여러 효소와 성장 인자를 생산하고 CSF로 분비하여 뇌 항상성에 기여할 수 있습니다(Benarroch, 2016). 흥미롭게도 맥락막 신경총은 노르에피네프린, 멜라토닌, AVP 등 시상하부 유래 신경펩티드에 대한 수용체도 발현하며, 이 수용체가 활성화되면 CSF 생성 속도를 조절할 수 있습니다(Nilsson et al., 1992). CSF 생성 속도가 설치류 뇌의 당류 흐름에 어떤 영향을 미치는지는 적절한 기술의 부족으로 인해 아직 밝혀지지 않았습니다(Orešković et al., 2003; Orešković and Klarica, 2014). 최근 연구에 따르면 나이와 각성 상태와 같은 글리프 기능을 감소시키는 생리적 과정이 CSF 생성을 억제하는 것으로 나타났지만, 다른 조작을 통해 CSF 생성과 글리프액 수송 사이에는 상관관계가 없는 것으로 나타났습니다(Liu et al., 2020a). 따라서 CSF 생산과 림프계 기능이 상호 의존적인지는 아직 밝혀지지 않았지만 맥락막 신경총이 뇌, 림프계 및 혈액에서 CSF 생산 사이의 피드백 루프에서 핵심적인 역할을 하는 것은 분명합니다(그림 4).

혈장 초여과액의 유입에 대한 BBB의 제한은 뇌 영역, 특히 뇌의 나머지 부분과 명확한 신경교 경계로 막혀 있는 시상하부의 뇌간질 기관에서 일관되지 않다는 점에 유의하는 것이 중요합니다(Rodríguez et al., 2010). 또한 BBB가 병리학적인 조건에서 이온, 산소, 분자, 심지어 세포의 혈액과 실질 사이의 수송 조절을 반드시 배제하는 것은 아닙니다(Daneman and Prat, 2015). BBB는 뇌 건강에 분명히 필요하지만, BBB가 어떻게 림프액의 흐름을 변화시키거나 상호 작용하는지는 현재로서는 완전히 알려지지 않았습니다.

혈관 구획과 뇌 사이에는 양방향 신호가 있습니다. 위에서 설명한 바와 같이 혈관 구획은 맥락막 신경총을 게이트웨이로 사용하여 신호 분자가 중추신경계로 접근할 수 있도록 합니다. 뇌는 뇌하수체 후엽을 통해 혈관 구획과 직접 소통합니다(그림 4). 뇌하수체 후엽의 옥시토신과 뇌실 주위 핵에서 발생하는 펩티드성 신경세포 돌기(그림 3)는 신경 펩티드를 혈관계로 직접 방출하여 심혈관 긴장도, 신장 기능 및 기타 기능에 영향을 미칩니다(Palkovits, 1984). 이 말초 경로의 피드백은 국소/대량의 시상하부 신호와 비교하여 보다 전체적인 수준에서 뇌 혈류를 변화시킬 수 있으며, 뇌 상태에 따라 PVS 부피를 변경하여 혈류량을 증가 또는 감소시킬 수 있습니다.

The gut–brain axis

Above, we have discussed how the glymphatic system clears metabolic waste from the brain. One might anticipate that this fluid pathway would be receptive to satiety and hunger cues. We now discuss modes of cross talk between the gastrointestinal tract itself and the brain (Fig. 4). Intravenous administration of triglycerides alters the composition of CSF lipids (Hanson et al., 2019), and glymphatic transport can distribute lipids across the brain (Rangroo Thrane et al., 2013). Alterations in the blood/brain/CSF distribution of triglycerides also cause a dysregulation of central leptin signaling (Banks et al., 2018), which controls appetitive behavior. These pathways support the hypothesis that after absorption in the GI tract and passage through the liver, food-derived lipids and other hydrophobic molecules can enter the CSF from the blood via the choroid plexus and across the BBB. In the brain, the major carrier of cholesterol is apolipoprotein E (APOE), which is abundantly produced by astrocytes as well as by the choroid plexus (Xu et al., 2006), suggesting that APOE might be distributed in brain by fluid movement in the perivascular space. APOE isoforms, when delivered by the CSF, enter periarterial spaces with different efficacy (Achariyar et al., 2016). Interestingly, APOE genotype is the strongest genetic risk factor known for late-onset sporadic Alzheimer's disease (Belloy et al., 2019), and glymphatic function is reduced in mouse models of AD (Peng et al., 2016; Da Mesquita et al., 2018b; Harrison et al., 2020). Thus, it is possible that differential distribution of lipids derived from the gut along the perivascular spaces directly contributes to brain pathology.

The vagus nerve provides a direct neural connection from the gut to the brain. Upon feeding, the visceral branches of the vagus nerve are activated by a variety of neuroendocrine cues, including cholecystokinin (CCK) and glucagon-like peptide 1 (GLP-1), that are produced by enteroendocrine cells of the gut (Dockray, 2009; Krieger et al., 2015). Upon food deprivation, grehlin, orexin-a, and reduced CCK levels can reduce firing and retrograde signaling by the vagus nerve (Dockray, 2009). Vagus nerve stimulation leads to increased glymphatic influx (Cheng et al., 2020). Feeding may inherently increase glymphatic function to promote the intracerebral circulation of hypothalamic satiety cues. The gut peptide GLP-1 has also gained significant attention in neurodegeneration research (Grieco et al., 2019), and it is a matter of interest that treatment with a GLP-1 receptor agonist reduced CSF production (Botfield et al., 2017). Similarly, fibroblast growth factor 21 (FGF21) is produced by the liver (von Holstein-Rathlou and Gillum, 2019) and, when injected into the CSF, can inhibit sugar and alcohol appetite (von Holstein-Rathlou et al., 2016) via activation of the paraventricular nucleus and regulation of the hypothalamic–pituitary–thyroid axis (Yilmaz et al., 2018).

Vagal nerve stimulation, GLP-1 signaling, and CSF-derived FGF21 regulation of the hypothalamic–pituitary–thyroid access provide additional putative links among gut, brain, and glymphatic function extending beyond traditional cues such as insulin, leptin, and glucagon signaling.

When discussing the gut–brain axis, it would be impossible not to mention the microbiome, which is the host of bacteria present within the digestive tract that is essential not only for digestion, but can also impact neuroendocrine and inflammatory responses in the gut. The microbiome has been implicated in almost every disease of the nervous system, although the mechanisms of action are relatively unclear (Martin et al., 2018). There is some evidence that APOE isoform influences microbiota composition (Parikh et al., 2020). The microbiota can regulate factors such as GLP-1, thus ultimately changing vagus nerve activity (Everard and Cani, 2014; Martin et al., 2018). Finally, microbiota composition can somehow alter tight junctions at the BBB (Braniste et al., 2014), potentially dysregulating the composition of CSF/ISF that the choroid plexus normally maintains. Presently available evidence makes it tempting to suggest a link between the microbiome and glymphatic function, though we cannot yet propose a pathway other than via vagal retrograde signaling or BBB–glymphatic interactions.

장-뇌 축

위에서 글리프계가 뇌에서 대사 노폐물을 제거하는 방법에 대해 설명했습니다. 이 체액 경로가 포만감과 배고픔 신호를 잘 받아들일 것이라고 예상할 수 있습니다. 이제 위장관 자체와 뇌 사이의 상호 작용 방식에 대해 논의하겠습니다(그림 4). 트리글리세리드의 정맥 투여는 CSF 지질의 구성을 변화시키고(Hanson et al., 2019), 당질 수송은 뇌 전체에 지질을 분배할 수 있습니다(Rangroo Thrane et al., 2013). 중성지방의 혈액/뇌/CSF 분포에 변화가 생기면 식욕 행동을 조절하는 중추 렙틴 신호의 조절 장애가 발생하기도 합니다(Banks et al., 2018). 이러한 경로는 위장관에서 흡수되어 간을 통과한 후 음식에서 유래한 지질과 기타 소수성 분자가 맥락막 신경총을 통해 혈액에서 CSF로 유입되어 BBB를 통과할 수 있다는 가설을 뒷받침합니다. 뇌에서 콜레스테롤의 주요 운반체는 성상세포와 맥락막 신경총에 의해 풍부하게 생성되는 아포지단백 E(APOE)로, 이는 혈관 주위 공간의 체액 이동에 의해 APOE가 뇌에 분포할 수 있음을 시사합니다(Xu et al., 2006). APOE 동형체는 CSF에 의해 전달될 때 다른 효능을 가지고 동맥 주위 공간으로 들어갑니다(Achariyar et al., 2016). 흥미롭게도 APOE 유전자형은 후기 발병 산발성 알츠하이머병에 대해 알려진 가장 강력한 유전적 위험 인자이며(Belloy et al., 2019), 알츠하이머병 마우스 모델에서 글리머 기능이 감소합니다(Peng et al., 2016; Da Mesquita et al., 2018b; Harrison et al., 2020). 따라서 혈관 주위 공간을 따라 장에서 유래한 지질의 차등 분포가 뇌 병리에 직접적으로 기여할 수 있습니다.

미주 신경은 장에서 뇌로 직접 신경 연결을 제공합니다. 음식을 섭취하면 미주 신경의 내장 분지는 장의 장내 내분비 세포에서 생성되는 콜레시스토키닌(CCK)과 글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1)을 비롯한 다양한 신경 내분비 신호에 의해 활성화됩니다(Dockray, 2009; Krieger et al., 2015). 음식이 부족하면 그렐린, 오렉신-a, CCK 수치가 감소하여 미주 신경의 발화 및 역행 신호가 감소할 수 있습니다(Dockray, 2009). 미주 신경 자극은 당류 유입을 증가시킵니다(Cheng et al., 2020). 먹이는 본질적으로 시상하부 포만 신호의 대뇌 내 순환을 촉진하기 위해 글리프 기능을 증가시킬 수 있습니다. 장 펩타이드 GLP-1은 신경 퇴화 연구에서도 상당한 주목을 받고 있으며(Grieco et al., 2019), GLP-1 수용체 작용제로 치료하면 CSF 생성이 감소한다는 사실도 관심의 대상이 되고 있습니다(Botfield et al., 2017). 마찬가지로 섬유아세포 성장인자 21(FGF21)은 간에서 생성되며(von Holstein-Rathlou and Gillum, 2019), CSF에 주입하면 시상실하핵의 활성화와 시상하부-뇌하수체-갑상선 축 조절을 통해 설탕과 알코올 식욕을 억제할 수 있습니다(von Holstein-Rathlou et al.,2016).

시상하부-뇌하수체-갑상선 접근의 미주 신경 자극, GLP-1 신호 및 CSF 유래 FGF21 조절은 인슐린, 렙틴 및 글루카곤 신호와 같은 전통적인 단서를 넘어 장, 뇌 및 글림프 기능 간의 추가적인 추정 연결 고리를 제공합니다.

장-뇌 축을 논할 때 소화관 내에 존재하는 박테리아의 숙주이자 소화뿐만 아니라 장의 신경내분비 및 염증 반응에도 영향을 미칠 수 있는 마이크로바이옴을 언급하지 않을 수 없을 것입니다. 마이크로바이옴은 신경계의 거의 모든 질환과 관련이 있지만, 그 작용 메커니즘은 비교적 불분명합니다(Martin et al., 2018). APOE 이소폼이 미생물군집 구성에 영향을 미친다는 증거도 있습니다(Parikh et al., 2020). 미생물총은 GLP-1과 같은 인자를 조절하여 궁극적으로 미주 신경 활동을 변화시킬 수 있습니다(Everard and Cani, 2014; Martin et al., 2018). 마지막으로, 미생물총 구성은 어떻게든 BBB의 긴밀한 접합부를 변화시켜 맥락막 신경총이 정상적으로 유지하는 CSF/ISF의 조성을 조절하지 못하게 할 수 있습니다(Braniste et al., 2014). 현재 이용 가능한 증거는 미생물 군집과 글리프 기능 사이의 연관성을 제안하고 있지만, 아직 미주 역행 신호 또는 BBB-글리프 상호 작용 이외의 경로를 제안할 수는 없습니다.

Immune surveillance between the brain and the CNS

A primary feature of the traditional lymphatic system is to monitor the state of tissue inflammation. It is thus no surprise that immune surveillance is at play at every point of the pathway for CSF production and movement (Fig. 4). The choroid plexus is host to numerous leukocyte immune cells residing in the space between the leaky vessels and the ependymal cells, which provide continuous immune surveillance and enable macrophage invasion to the CSF after brain tissue damage (Shechter et al., 2013; Schwartz and Baruch, 2014). Perivascular macrophages associated with large brain vessels clear cellular debris and monitor CSF (Faraco et al., 2017). In the interstitial space, microglia and astrocytes clear debris locally, and can secrete chemokines and cytokines to the ISF/CSF (Pranzatelli, 2018; Afridi et al., 2020). Ultimately, CSF drains to the cervical lymphatic vessels and nodes (Kida et al., 1993; Louveau et al., 2018; Da Mesquita et al., 2018a; Ahn et al., 2019), which modulate the recruitment of immune cells from the blood (Breslin et al., 2018). In addition to blood-derived immune cells, the meninges contain a pool of myeloid immune cells from the bone marrow in the skull and vertebra (Cugurra et al., 2021), and this new discovery may alter our understanding of immune cell recruitment to perivascular spaces during CNS repair.

Though immune cross talk between the brain and periphery is anatomically possible, it remains completely unexplored whether/how glymphatic function may change systemic immune responses. Immune challenges, such as acute lipopolysaccharide injections, impairs glymphatic function (Manouchehrian et al., 2021). There is evidence that CSF distribution between the lymph nodes and brain is dependent on AQP4 and is controlled by circadian timing (Hablitz et al., 2020). Perhaps such a pathway for increasing CSF delivery directly to the lymph nodes is the key to mobilization of immune responses during the day (Haspel et al., 2020). Additionally, we note that AQP4 knock-out mice have reduced neuroimmune pathology in models of meningitis and experimental autoimmune encephalomyelitis (Papadopoulos and Verkman, 2005; Li et al., 2009). Glymphatic–lymphatic cross talk may also occur in the dural sinuses, where brain-derived antigens accumulate in the dural sinuses, are captured by antigen precursor cells, and trigger a local immune response (Rustenhoven et al., 2021). Recent work in meningeal lymphatic biology has demonstrated that γδ17 T cells can regulate anxiety-like behavior, while CD4+ T-cell signaling alters learning (Radjavi et al., 2014; Alves de Lima et al., 2020), suggesting that cross talk among the lymphatic system, the glymphatic system, and the brain as a whole may do more than simply protect against disease, but may also regulate fundamental animal behaviors.

뇌와 중추신경계 사이의 면역 감시

전통적인 림프계의 주요 특징은 조직 염증 상태를 모니터링하는 것입니다. 따라서 CSF 생성 및 이동 경로의 모든 지점에서 면역 감시가 작동하는 것은 놀라운 일이 아닙니다(그림 4). 맥락막 신경총은 누출된 혈관과 뇌내막 세포 사이의 공간에 존재하는 수많은 백혈구 면역 세포의 숙주로, 지속적인 면역 감시를 제공하고 뇌 조직 손상 후 대식세포의 CSF 침입을 가능하게 합니다(Shechter et al., 2013; Schwartz and Baruch, 2014). 큰 뇌혈관과 관련된 혈관 주위 대식세포는 세포 파편을 제거하고 CSF를 모니터링합니다(Faraco et al., 2017). 간질 공간에서 미세아교세포와 성상교세포는 국소적으로 파편을 제거하고 케모카인과 사이토카인을 ISF/CSF로 분비할 수 있습니다(Pranzatelli, 2018; Afridi et al., 2020). 궁극적으로 CSF는 자궁경부 림프관과 마디로 배출되어(Kida et al., 1993; Louveau et al., 2018; Da Mesquita et al., 2018a; Ahn et al., 2019) 혈액에서 면역 세포의 모집을 조절합니다(Breslin et al., 2018). 혈액 유래 면역 세포 외에도 수막에는 두개골과 척추의 골수에서 나온 골수성 면역 세포 풀이 포함되어 있으며(쿠구라 등, 2021), 이 새로운 발견은 CNS 복구 중 혈관 주위 공간으로의 면역 세포 모집에 대한 우리의 이해를 바꿀 수 있습니다.

뇌와 말초 사이의 면역 교차는 해부학적으로 가능하지만, 글리프 기능이 전신 면역 반응을 어떻게 변화시킬 수 있는지 여부는 아직 완전히 밝혀지지 않았습니다. 급성 지질 다당류 주사와 같은 면역 문제는 글리프 기능을 손상시킵니다(마누체리안 외., 2021). 림프절과 뇌 사이의 CSF 분포는 AQP4에 의존하며 일주기적 타이밍에 의해 제어된다는 증거가 있습니다(Hablitz et al., 2020). 아마도 림프절로 직접 CSF 전달을 증가시키는 이러한 경로가 낮 동안 면역 반응의 동원의 핵심일 것입니다(Haspel et al., 2020). 또한, AQP4 녹아웃 마우스는 수막염 및 실험적 자가면역 뇌척수염 모델에서 신경면역 병리가 감소한 것으로 나타났습니다(Papadopoulos and Verkman, 2005; Li et al., 2009). 뇌 유래 항원이 경막동에 축적되고 항원 전구체 세포에 포획되어 국소 면역 반응을 유발하는 경막동에서도 림프-림프 교차 대화가 발생할 수 있습니다(Rustenhoven et al., 2021). 최근 뇌수막 림프계 생물학 연구에 따르면 γδ17 T 세포는 불안과 유사한 행동을 조절할 수 있고, CD4+ T 세포 신호는 학습을 변화시키는 것으로 나타났습니다(Radjavi 외, 2014; Alves de Lima 외, 2020). 이는 림프계, 림프계 및 뇌 전체 간의 교차 대화가 단순히 질병으로부터 보호할 뿐만 아니라 근본적인 동물 행동도 조절할 수 있음을 시사하는 결과입니다.

Closing remarks

We have shown how the glymphatic system is the lymphatic analog of the brain, with a central role in regulating directional interstitial fluid movement, waste clearance, and potentially brain immunity. Astrocytes and blood vessels determine the shape of the PVS, ultimately controlling the movement of perivascular fluid. Glymphatic fluid movement has the potential to alter local (within a brain region) as well as global (brain-wide) transport of signaling molecules as well as metabolites known to be implicated in homeostasis and specific behaviors. There is a potential for cross talk among the glymphatic system, cardiovascular system, gastrointestinal tract, and the lymphatic system. Much remains to be studied, but we are of the opinion that the glymphatic/lymphatic system acts as a cornerstone in the architecture of the brain and body signaling.

To harness therapeutically the glymphatic system to reduce disease burden, we must first better understand the full range of biological functions of CSF flow. Specifically, future work should focus on how to manipulate the availability of CSF to supply the glymphatic system, and to elucidate the underlying physiological mechanisms that redistribute CSF between the brain and body.

마무리 말

지금까지 우리는 림프계가 뇌의 림프계와 유사하며 방향성 간질액 이동, 노폐물 제거 및 잠재적으로 뇌 면역을 조절하는 데 중심적인 역할을 한다는 것을 보여주었습니다. 성상세포와 혈관은 PVS의 모양을 결정하여 궁극적으로 혈관 주위액의 움직임을 제어합니다. 혈관주위액의 움직임은 항상성 및 특정 행동에 관여하는 것으로 알려진 대사물질뿐만 아니라 신호 분자의 국소적(뇌 영역 내) 및 전역적(뇌 전체) 수송을 변화시킬 수 있는 잠재력을 가지고 있습니다. 글리프계, 심혈관계, 위장관 및 림프계 간에 상호 작용이 일어날 가능성이 있습니다. 아직 연구해야 할 부분이 많이 남아있지만, 림프계는 뇌와 신체 신호의 구조에서 초석 역할을 하는 것으로 생각됩니다.

질병 부담을 줄이기 위해 글리프 시스템을 치료적으로 활용하려면 먼저 CSF 흐름의 전체 생물학적 기능을 더 잘 이해해야 합니다. 특히, 향후 연구는 CSF의 가용성을 조작하여 글리프 시스템에 공급하는 방법과 뇌와 신체 간에 CSF를 재분배하는 근본적인 생리적 메커니즘을 규명하는 데 초점을 맞춰야 합니다.

Footnotes

This research was supported by Department of Health and Human Services/National Institutes of Health/National Institute of Neurological Disorders and Stroke Grants R01-NS-100366 (to M.N.) and RF1-AG-057575 (to M.N.); US Department of Defense, US Army, US Army Research, Development and Engineering Command, Army Research Office Grant MURI W911NF1910280 (to M.N.); Fondation Leducq Transatlantic Networks of Excellence Program; Novo Nordisk Foundation; Lundbeck Foundation; and the EU Horizon 2020 Research and Innovation Program Grant 666881 (to M.N.). We thank Dan Xue for graphic illustrations.

The authors declare no competing financial interests.

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References

• Abbott NJ, Pizzo ME, Preston JE, Janigro D, Thorne RG (2018) The role of brain barriers in fluid movement in the CNS: is there a “glymphatic” system? Acta Neuropathol 135:387–407. 10.1007/s00401-018-1812-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
• Abramova O, Zorkina Y, Ushakova V, Zubkov E, Morozova A, Chekhonin V (2020) The role of oxytocin and vasopressin dysfunction in cognitive impairment and mental disorders. Neuropeptides 83:102079. 10.1016/j.npep.2020.102079 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]