schizophrenia 조현병 탐구 2024 네이처

[문형철]

• Article
• Published: 18 July 2024

Nutraceuticals and phytoceuticals in the treatment of schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis “Nutra NMA SCZ”

• Michele Fornaro, 
• Claudio Caiazza, 
• Martina Billeci, 
• Michael Berk, 
• Wolfgang Marx, 
• Vicent Balanzá-Martinez, 
• Michele De Prisco, 
• Rosanna Pezone, 
• Giuseppe De Simone, 
• Niccolò Solini, 
• Felice Iasevoli, 
• Fabrice Berna, 
• Guillaume Fond, 
• Laurent Boyer, 
• Andre Fèrrer Carvalho, 
• Elena Dragioti, 
• Jess G. FIEDOROWICZ, 
• Andrea de Bartolomeis, 
• Christoph U. Correll & 
• Marco Solmi 

Molecular Psychiatry volume 30, pages168–187 (2025)Cite this article

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Abstract

Sub-optimal response in schizophrenia is frequent, warranting augmentation strategies over treatment-as-usual (TAU). We assessed nutraceuticals/phytoceutical augmentation strategies via network meta-analysis. Randomized controlled trials in schizophrenia/schizoaffective disorder were identified via the following databases: PubMed, MEDLINE, EMBASE, Scopus, PsycINFO, CENTRAL, and ClinicalTrials.gov. Change (Standardized Mean Difference = SMD) in total symptomatology and acceptability (Risk Ratio = RR) were co-primary outcomes. Secondary outcomes were positive, negative, cognitive, and depressive symptom changes, general psychopathology, tolerability, and response rates. We conducted subset analyses by disease phase and sensitivity analyses by risk of bias and assessed global/local inconsistency, publication bias, risk of bias, and confidence in the evidence. The systematic review included 49 records documenting 50 studies (n = 2384) documenting 22 interventions. Citicoline (SMD =−1.05,95%CI = –1.85; −0.24), L-lysine (SMD = –1.04,95%CI = –1.84; −0.25), N-acetylcysteine (SMD = –0.87, 95%CI = –1.27; −0.47) and sarcosine (SMD = –0.5,95%CI = –0.87–0.13) outperformed placebo for total symptomatology. High heterogeneity (tau2 = 0.10, I2 = 55.9%) and global inconsistency (Q = 40.79, df = 18, p = 0.002) emerged without publication bias (Egger’s test, p = 0.42). Sarcosine improved negative symptoms (SMD = –0.65, 95%CI = –1.10; −0.19). N-acetylcysteine improved negative symptoms (SMD = –0.90, 95%CI = –1.42; −0.39)/general psychopathology (SMD = –0.76, 95%CI = –1.39; −0.13). No compound improved total symptomatology within acute phase studies (k = 7, n = 422). Sarcosine (SMD = –1.26,95%CI = –1.91; −0.60), citicoline (SMD = –1.05,95%CI = –1.65;-0.44), and N-acetylcysteine (SMD = –0.55,95%CI = –0.92,−0.19) outperformed placebo augmentation in clinically stable participants. Sensitivity analyses removing high-risk-of-bias studies confirmed overall findings in all phases and clinically stable samples. In contrast, the acute phase analysis restricted to low risk-of-bias studies showed a superior effect vs. placebo for N-acetylcysteine (SMD = −1.10, 95%CI = –1.75,−0.45), L-lysine (SMD = –1.05,95%CI = –1.55, −0.19), omega-3 fatty acids (SMD = –0.83,95%CI = –1.31, −0.34) and withania somnifera (SMD = –0.71,95%CI = –1.21,−0.22). Citicoline (SMD = –1.05,95%CI = –1.86,−0.23), L-lysine (SMD = –1.04,95%CI = –1.84,−0.24), N-acetylcysteine (SMD = –0.89,95%CI = –1.35,−0.43) and sarcosine (SMD = –0.61,95%CI = –1.02,−0.21) outperformed placebo augmentation of TAU (“any phase”). Drop-out due to any cause or adverse events did not differ between nutraceutical/phytoceutical vs. placebo+TAU. Sarcosine, citicoline, and N-acetylcysteine are promising augmentation interventions in stable patients with schizophrenia, yet the quality of evidence is low to very low. Further high-quality trials in acute phases/specific outcomes/difficult-to-treat schizophrenia are warranted.

조현병에서 치료 반응이 기대에 미치지 못하는 경우가 빈번하여 표준치료(TAU)에 대한 증강 전략이 필요하다. 네트워크 메타분석을 통해 기능성식품/식물성기능성식품 증강 전략을 평가하였다. 정신분열증/정신분열정동장애에 대한 무작위 대조 시험은 PubMed, MEDLINE, EMBASE, Scopus, PsycINFO, CENTRAL, ClinicalTrials.gov 데이터베이스를 통해 식별하였다. 총 증상 변화(표준화 평균 차이=SMD)와 수용성(위험비=RR)을 공동 1차 결과로 설정하였다. 부차적 결과는 양성, 음성, 인지 및 우울 증상 변화, 일반적 정신병리, 내약성 및 반응률이었다. 우리는 질병 단계별 하위집단 분석과 비뚤림 위험별 민감도 분석을 수행하고, 전역/지역적 불일치, 출판 편향, 비뚤림 위험 및 증거 신뢰도를 평가했다.

체계적 문헌고찰에는

22개 중재를 기록한 50개 연구(n = 2384)를 포함한 49개 기록이 포함되었다.

시티콜린(SMD = -1.05, 95% CI = -1.85; -0.24),

L-라이신(SMD = -1.04, 95% CI = -1.84; -0.25),

N-아세틸시스테인(SMD = -0.87, 95% CI = -1.27; −0.47) 및

사르코신(SMD = −0.5, 95% CI = −0.87–0.13)은

전체 증상학 측면에서 위약을 능가하는 것으로 나타났다.

출판 편향(Egger의 검정, p = 0.42) 없이 높은 이질성(tau2 = 0.10, I2 = 55.9%)과 전체적 불일치(Q = 40.79, df = 18, p = 0.002)가 나타났다.

사르코신은

부정적 증상(SMD = –0.65, 95% CI = –1.10; –0.19)을 개선했습니다.

N-아세틸시스테인은

음성 증상(SMD = –0.90, 95% CI = –1.42; –0.39) 및 일반 정신병리(SMD = –0.76, 95% CI = –1.39; –0.13)를 개선했습니다.

급성기 연구(k=7, n=422) 내에서

총 증상학은 개선된 화합물이 없었습니다.

사르코신(SMD=–1.26, 95% CI=–1.91; −0.60),

시티콜린(SMD＝－1.05, 95% CI＝－1.65;－0.44),

N-아세틸시스테인(SMD＝－0.55, 95% CI＝－0.92,－0.19)은

임상적으로 안정된 참가자에서 위약 보강 요법보다 우수한 효과를 보였다.

편향 위험이 높은 연구를 제외한 민감도 분석은

모든 단계와 임상적으로 안정된 표본에서 전반적인 결과를 확인했습니다.

반면, 낮은 비뚤림 위험 연구로 제한된 급성기 분석에서는

N-아세틸시스테인(SMD = −1.10, 95% CI = −1.75, −0.45),

L-라이신(SMD = −1.05, 95% CI = –1.55, –0.19),

오메가-3 지방산(SMD = –0.83, 95% CI = –1.31, –0.34) 및

위다니아 솜니페라(SMD = –0.71, 95% CI = –1.21, –0.22)에서 위약 대비 우수한 효과를 보였다.

시티콜린(SMD＝–1.05, 95% CI＝–1.86, –0.23),

L-라이신(SMD＝–1.04, 95% CI＝–1.84, –0.24),

N-아세틸시스테인(SMD=–0.89, 95% CI=–1.35, –0.43) 및

사르코신(SMD=–0.61, 95% CI=–1.02, –0.21)은

TAU(“모든 단계”)에 대한 위약 보강 요법보다 우수한 효과를 보였다.

영양제/식물성 의약품 대 위약+TAU 간에 모든 원인 또는 부작용으로 인한 중도 탈락률 차이는 없었다. 사르코신, 시티콜린 및 N-아세틸시스테인은 안정기 정신분열증 환자에게 유망한 보강 치료법이지만, 증거의 질은 낮거나 매우 낮은 수준이다. 급성기/특정 결과/치료가 어려운 정신분열증에 대한 추가적인 고품질 임상시험이 필요하다.

ai 요약정리

1. 목적
조현병(schizophrenia) 환자에서 약물치료 보조(augmentation)로 사용되는 nutraceutical(영양기반 보충제) 및 phytoceutical(식물성 보충제) 치료의 효과와 안전성을 네트워크 메타분석으로 평가.

2. 방법
PubMed, MEDLINE, EMBASE, Scopus, PsycINFO 등 주요 데이터베이스와 ClinicalTrials.gov를 통해 RCT(무작위 대조시험) 중심으로 조현병/분열정동장애 대상 연구 50편(총 2384명, 22종 보조요법) 포함.

주요 평가: 전체 증상(standardized mean difference, SMD) 변화, 수용성(acceptability, risk ratio), 양성/음성/인지/우울/일반 정신병리 변화, 내약성, 반응률 등

질환 단계별, 연구질 평가, 출판바이어스, 증거 신뢰도까지 분석.

3. 주요 결과
전반적 증상 호전 효과가 가장 뚜렷한 보조요법:

Citicoline(SMD: –1.05, 95%CI –1.85~–0.24)

L-lysine(SMD: –1.04, 95%CI –1.84~–0.25)

N-acetylcysteine (NAC)(SMD: –0.87, 95%CI –1.27~–0.47)

Sarcosine(SMD: –0.5, 95%CI –0.87~–0.13)

음성증상: Sarcosine (SMD –0.65), NAC (SMD –0.90)이 가장 효과적.

임상적 안정기 환자: Sarcosine, citicoline, NAC 모두 전체 증상에서 대조군(위약+기존치료) 대비 효과적.

급성기: NAC, L-lysine, 오메가-3, 와이드니아(W. somnifera)만 통계적 유의성 확인(일부 분석에서).

안전성: 중도탈락/부작용 발생률(acceptability, tolerability)는 위약군과 유의한 차이 없음.