[학술정보] BioNTech/Pfizer 의 BNT162b2 코로나-19 백신 임상연구에 대해서

[케이]

안녕하세요

저는 임상, 면역학, 백신 전문가가 아니지만, 우리 시대 초유의 코로나-19 바이러스 대유행에 대응해 인류의 반격카드 중 하나라고 할 수 있는 BioNTech & Pfizer BNT162b2 (INN: tozinameran, Brand name: Cominarty, Molar mass: ~1,388 kDa) 백신의 긴급사용승인에 근거가 된 임상논문을 아주 가볍게 약사님들과 함께 들여다보고자 글을 드립니다. 임상자료를 많이 보고 좋아하는 편이긴 하지만, 임상에 대해 전문적인 교육을 받거나 project 를 수행했던 것이 아니기 때문에 수박겉핡기식이라고 생각하실 수도 있겠고, 약사 커뮤니티에서 아무도 이런 굵직한 임상연구에 대해 의견을 공유하거나 하지 않기 때문에 단순히 요약해서 아주 작은 주관적인 생각 몇가지만 더하는 것이니 불필요한 태클은 사양하겠습니다.

참고로, 임상연구 데이터를 보는 저만의 방식은, 논문속의 단순히 text 로서가 아니라, 전세계 43,000 여명의 피험자를 모집, 무작위화하고 152 site (미국, 독일, 브라질, 터키 등) 각 피험자들이 첫회 방문, 접종하시고 biomarker 변화를 확인하기 위해 채혈(blood sampling) 하고 21일후에 2차 접종하시는 등 실제로 현장에서 일어나는 일들을 상상(imagination) 해보는 것이긴 합니다.

이 글을 보고 계시는 최근에도 현재 진행형으로 BNT162b2 백신이 미국, 영국 등지에서 접종되고 있고, 우리나라는 조금 늦게 접종이 시작되는 것으로 알고 있지만, 우리 사회에 중대한 역할을 하는 Vaccine, Medicine, '약이 태어나는 과정' 과

'evidence-based medicine' 을 '약사' 로서 이해하시는데  모쪼록 도움이 되시길 바라는 마음입니다.

why mRNA vaccines ? —a new era in vaccinology

mRNA vaccines represent a promising alternative to conventional vaccine approaches because of their high potency, capacity for rapid development and potential for low-cost manufacture and safe administration. However, their application has until recently been restricted by the instability and inefficient in vivo delivery of mRNA. Recent technological advances have now largely overcome these issues.

https://www.nature.com/articles/nrd.2017.243

Understanding mRNA COVID-19 Vaccines

mRNA vaccines are a new type of vaccine to protect against infectious diseases. To trigger an immune response, many vaccines put a weakened or inactivated germ into our bodies. Not mRNA vaccines. Instead, they teach our cells how to make a protein—or even just a piece of a protein—that triggers an immune response inside our bodies. That immune response, which produces antibodies, is what protects us from getting infected if the real virus enters our bodies.

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html

BNT162b2 는 순수한 mRNA 가 아니고, translational capacity and biological stability를 증가시키기 위해 nucleoside-modified RNA (modRNA) 입니다.

Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001616326818

1. 미국에서 진행된 phase 1 임상시험

(독일, 미국에서도 긴급사용승인을 받은 BNT162b2 가 아니라 BNT162b1 을 가지고 younger adults 에 대해 임상시험이 먼저 이루어졌었었습니다.)

<Safety and Immunogenicity of Two RNA-Based Covid-19 Vaccine Candidates>

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2027906

placebo-controlled, observer-blinded, dose-escalation, phase 1 trial conducted in the United States

195 participants, 21일 간격으로 2회 접종

10 ug, 20 ug, 30 ug, 100 ug 로 dose-finding 설계를 해서 13개 그룹으로 나누었고, 대규모 후속임상을 통해 최종적으로 긴급사용승인을 받은 용량은 잘 아시는 것처럼 30 ug 입니다.

Immunogenicity data from a human convalescent serum panel were included as a benchmark.

코로나-19에 감염되었다가 치유, 회복기 환자의 혈액이 혈액내 면역세포 수치 등의 immunogenicity를 평가할 benchmark 로서 사용되었습니다.

primary endpoint 중의 하나인 solicited local reaction 에 대해 Figure 2. 를 보시면 pain at injection site 가 b1, b2 모두 현저하며, redness, swelling 등에서는 b2 가 좀 더 mild 한 것으로 보입니다.

참고로, 당연하게 생각하실 수도 있겠지만, placebo 군의 reactogenicity, immunogenicty 에 대해서는 전혀 언급이 없었습니다.

개인적인 막연한 추측이지만 데이터를 보면서 들었던 생각은, 주사부위의 통증 등에는 코로나-19 에 대한 사회적인 pandemic 분위기, 공포가 조금은 반영되었을거라는 점이고, 물론 이 글 뒤에 나오는 phase 2/3 임상연구의 경우 선입견 bias 를 제거하기에 충분할만큼의 표본 규모이긴 하지만, 표본 전체 또한 사회적인 분위기에 영향을 동일하게 받았었지 않을까 하는 점입니다.

They differ in the nucleotide sequences that encode the vaccine antigens and in the overall size of the RNA constructs, which results in a number of RNA molecules in 30 μg of BNT162b1 that is approximately 5 times as high as that in 30 μg of BNT162b2. The nucleotide composition of RNA has been reported to affect its immune stimulatory activity and reactogenicity profile, and this is a possible explanation for the differences in these vaccine candidates.

The primary consideration driving this decision was the milder systemic reactogenicity profile of BNT162b2, particularly in older adults, in the context of the similar antibody responses elicited by the two candidate vaccines.

위의 Visual Abstract 에서 함축되어 있듯이, Both candidates elicited similar dose-dependent SARS-CoV-2 neutralizing GMTs (Neutralizing geometric mean titers) 이지만,

second dose 후의 systemic reactogenicity 요소인 38도 이상의 fever 발생율에서 b1 보다 b2 가 더 milder 했기 때문에 BNT162b1 보다 BNT162b2 를 가지고 후속 대규모 임상을 진행하는 결정을 하겠되었다. (fever 발생율은 위의 visual abstract 참고)

The immune response and toxicity profile at the selected, relatively low, 30-μg dose level indicate that the BNT162b2 modRNA vaccine candidate has a 'favorable balance' of reactogenicity and immunogenicity.

(reactogenecity- In clinical trials, the term reactogenicity refers to the property of a vaccine of being able to produce common, "expected" adverse reactions, especially excessive immunological responses and associated signs and symptoms, including fever and sore arm at the injection site. Other manifestations of reactogenicity typically identified in such trials include bruising, redness, induration, and swelling)

immunogenecity- the ability of a foreign substance, such as an antigen, to provoke an immune response in the body of a human or other animal. In other words, immunogenicity is the ability to induce a humoral and/or cell-mediated immune responses. Distinction is made between wanted and unwanted immunogenicity)

2. 미국, 독일, 브라질, 아르헨티나, 남아공, 터키 등 152개 site 에서 진행된 대규모 phase 2/3 임상시험

<Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine>

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577?fbclid=IwAR1fwS_urRmYyMz8q3gjLs0b--7CrZYgcyFzJAYvg17lNpUJLRr7HZlY4T0

multinational, placebo-controlled(saline), observer-blinded, randomized, pivotal efficacy trial

43,548 participants, 21일 간격으로 2회 접종 (intramuscular injection to deltoid muscle 어깨 삼각근)

152 sites worldwide (United States, 130 sites; Argentina, 1; Brazil, 2; South Africa, 4; Germany, 6; and Turkey, 9)

BioNTech CEO 가 터키계 독일인이어서인지 터키 site 9곳이 포함된 것 같고, 특징적인 것은 아시아, 중동쪽 site 들은 전혀 포함되지 않았습니다. 개인적인 추측으로는 코로나-19 pandemic 양상(확진자수, 사망자수)가 현저하게 달라서 통계 data 오염? 가능성 때문은 아닌지 비전문가로서 막연히 생각해봅니다. 아시아 site 는 없지만, 전체 피험자 37,000 여명중에 4.3% (1,600 명 정도는 asia 계 입니다. Demographic Characteristics of the Participants 참고)

The safety profile of BNT162b2 was characterized by short-term, mild-to-moderate pain at the injection site, fatigue, and headache.

In general, local reactions were mostly mild-to-moderate in severity and resolved within 1 to 2 days.

BNT162b2 백신을 접종받은 경우에는 1~ 2일정도 경-중등도 주사부위통증, 피로감, 두통 등을 느낄 수도 있을거라 생각해볼 수 있습니다. placebo 효과는 미국, 독일 등 다른 나라도 마찬가지 인것 같습니다.

first dose 가 0 일이고 21일후에 second dose 를 접종하는데 그래프내에 확대된 또 다른 작은 그래프를 보시면 12일째 정도부터 그래프가 나눠지는 것을 보실 수 있습니다. 색깔이 있는 도형은 중증 case 를 의미합니다.

Between the first dose and the second dose, 39 cases in the BNT162b2 group and 82 cases in the placebo group were observed, resulting in a vaccine efficacy of 52% (95% CI, 29.5 to 68.4) during this interval and indicating early protection by the vaccine, starting as soon as 12 days after the first dose.

The cumulative incidence of Covid-19 cases over time among placebo and vaccine recipients begins to diverge by 12 days after the first dose, 7 days after the estimated median viral incubation period of 5 days, indicating the early onset of a partially protective effect of immunization.

미국 clinicatrials.gov 사이트에 4,334 개 임상연구가 검색이 되는데, 위와 같은 outcome 그래프는 쉬워보이지만 대단히 어렵고 성공한 임상연구이기 때문에 보고 계시는 것입니다.

현재 이 BNT162b2 백신은 정식 허가를 받은 것이 아니라, 여전히 긴급사용승인된 상태이며, long-term safety, efficacy (durability 면역의 지속 여부) 등에 대한 연구, 평가가 계속 진행되어지고 있습니다.

The development of BNT162b2 was initiated on January 10, 2020, when the SARS-CoV-2 genetic sequence was released by the Chinese Center for Disease Control and Prevention and disseminated globally by the GISAID (Global Initiative on Sharing All Influenza Data) initiative.

This rigorous demonstration of safety and efficacy less than 11 months later provides a practical demonstration that RNA-based vaccines, which require only viral genetic sequence information to initiate development, are a major new tool to combat pandemics and other infectious disease outbreaks. The continuous phase 1/2/3 trial design may provide a model to reduce the protracted development timelines that have delayed the availability of vaccines against other infectious diseases of medical importance.

2020년 1월경에 코로나-19 게놈 유전정보가 해독, 공개된 이후, 불과 11개월 정도만에 (project 명 lightspeed), viral genetic sequence information 만을 바탕으로 백신이 개발되었고, 다른 감염병 예방 백신의 개발시간을 단축시킬 수 있는 모델 역할을 할 수도 있을 것이라는 저자들의 표현이 인상적이고 고무적인 것 같습니다. (일반적으로 (당뇨) 치료제 등을 개발할때에는 lead compound 부터 in-vitro, in-vivo, 1상, 2상, 3상 임상시험까지 최소 5년 이상이 걸리는 것으로 알고 있습니다.)

지금 우리나라를 비롯한 전세계가 pandemic 으로 인한 봉쇄, 사회적거리두기로 문을 닫고 불이 꺼진 건물들이 많은데,

밤바다를 밝혀주는 등대처럼, 깜깜한 새벽 도시에 길을 가는 사람들을 지켜주는 가로등처럼, 약국은 사회를 유지하는 데 최소한의 필요 장소로서 기능하고 있다는 점을 환기해주시고 이토록 복잡하고 어려운 최첨단 기술의 집약체인 약물을 다루는 약사로서 자긍심을 가지실 수 있으면 좋겠습니다.

감사합니다.

케이 약사 드림

<참고자료>

https://en.wikipedia.org/wiki/Tozinameran

(According to BioNTech, the name Comirnaty "represents a combination of the terms COVID-19, mRNA, community, and immunity.")

Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel
coronavirus: implications for virus origins and receptor
binding

https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/downloads/genomic-characterization-of-2019-nCoV-Lancet-1-29-2020.pdf

Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7164637/

Expression‎ kinetics of nucleoside-modified mRNA delivered in lipid nanoparticles to mice by various routes

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4624045/

https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19

[케이]

[케이]

불임 등의 부작용을 이유로 코로나 백신 연구 중단을 요구한 전문가들
https://brunch.co.kr/@windsol/4115